ES2278511A1

ES2278511A1 - Comprimidos con perfil de disolucion mejorado.

Info

Publication number: ES2278511A1
Application number: ES200501852A
Authority: ES
Inventors: Jose Luis Fabregas Vidal; Nuria Garcia Gonzalez; Pere Guiro Coll; Antoni Masso Carbonell
Original assignee: Laboratorios Almirall SA
Current assignee: Almirall SA
Priority date: 2005-07-28
Filing date: 2005-07-28
Publication date: 2007-08-01
Anticipated expiration: 2025-07-28
Also published as: ES2278511B1; WO2007017028A3; EP1916999A2; WO2007017028A2; JP2009502823A; CN101252919B; US20080233192A1; CN101252919A

Abstract

Comprimidos con perfil de disolución mejorado. La presente invención se refiere a comprimidos que se caracterizan por una buena disolución y absorción de fármacos muy poco solubles, contenidos en los mismos y a un procedimiento para su producción. Se ha encontrado que se pueden obtener comprimidos con un buen perfil de disolución y/o absorción por compresión directa de una mezcla que comprende al menos 5% en peso de un diluyente y gránulos que comprenden un fármaco muy poco soluble, consistiendo los gránulos en un núcleo de perlas de sacarosa que tienen (antes del recubrimiento) un tamaño medio de partículas mayor que 150 \mum y una capa de recubrimiento que comprende el fármaco muy poco soluble y al menos una sustancia formadora de película de alto peso molecular.

Description

Comprimidos con perfil de disolución mejorado.

La presente invención se refiere a comprimidos que se caracterizan por una buena disolución y absorción de fármacos muy poco solubles contenidos en los mismos y a un procedimiento para su producción.

Se ha observado que no es suficiente que los comprimidos se desintegren rápidamente para garantizar una rápida disolución de fármacos muy poco solubles contenidos en los mismos. En concreto, cuando se forman comprimidos por compresión directa o compresión por vía húmeda usando fármacos relativamente muy poco solubles, los comprimidos así obtenidos presentan con frecuencia un mal perfil de disolución, es decir, se disuelven demasiado lentamente.

Esto es un inconveniente puesto que es preferible una rápida disolución de los comprimidos para conseguir un buen perfil de absorción del fármaco contenido en el mismo.

Resumen de la invención

Por consiguiente, un objeto de la presente invención es proporcionar comprimidos que comprenden un fármaco muy poco soluble que presentan características de buena disolución.

A la vista de las circunstancias anteriores, los autores de la presente invención han llevado a cabo una extensa investigación con el deseo de obtener comprimidos que contengan un fármaco muy poco soluble y que tenga un buen perfil de disolución.

Como resultado, se ha encontrado que se pueden obtener comprimidos con un buen perfil de disolución y/o absorción por compresión directa de una mezcla que comprende al menos 5% en peso de un diluyente y gránulos que comprenden un fármaco muy poco soluble, consistiendo los gránulos en un núcleo de perlas de sacarosa que tienen (antes del recubrimiento) un tamaño medio de partículas mayor que 150 \mum y una capa de recubrimiento que comprende el fármaco muy poco soluble y al menos una sustancia formadora de película de alto peso molecular.

La presente invención también proporciona un procedimiento para producir comprimidos que comprenden fármacos muy poco solubles, que comprende dispersar el fármaco muy poco soluble en una disolución de al menos una sustancia formadora de película de alto peso molecular, formando una solución o suspensión; recubrir perlas de sacarosa de un tamaño medio de partículas mayor que 150 \mum con la dispersión de fármaco anteriormente citada; secar opcionalmente las perlas recubiertas; mezclar las perlas recubiertas con ingredientes convencionales para compresión y comprimir la mezcla formando comprimidos.

Los comprimidos obtenidos empleando el proceso de producción conforme a la presente invención tienen una buena disolución.

Descripción detallada de la invención y realizaciones preferidas

Como se ha descrito antes en la presente memoria, los comprimidos de la presente invención se fabrican por compresión de una mezcla que comprende al menos 5% de un diluyente y perlas de sacarosa recubiertas. Las perlas de sacarosa recubiertas se producen recubriendo perlas de sacarosa que tienen un tamaño medio de partículas mayor que 150 \mum con una solución o suspensión del fármaco muy poco soluble en una solución de al menos una sustancia formadora de película. Las perlas de sacarosa se pueden recubrir usando cualquier procedimiento convencional de recubrimiento tal como recubrimiento en lecho fluido, recubrimiento en cubeta o similares.

Tal y como se usa en la presente memoria, el término perlas de sacarosa designa esferas de sacarosa como se define en la farmacopea de Estados Unidos (con el encabezado "Sugar Spheres") que comprenden de 62,5% a no más de 91,5% en peso de sacarosa calculada en una base seca. Las perlas están disponibles comercialmente en una diversidad de tamaños de partículas que varían de 180 a 1700 micrómetros. Se ha encontrado que las perlas de sacarosa que tienen un tamaño de partículas mayor que 150 \mum, en particular de 200 a 425 \mum y, más preferiblemente, de 250 a 355 \mum se adaptan particularmente bien para la fabricación de comprimidos de la presente invención.

Con preferencia, las perlas de sacarosa se pueden usar en cantidades de 5 a 20 veces en peso como máximo del fármaco muy poco soluble, siendo preferido 8 a 18 veces en peso y siendo particularmente preferido de 11 a 14 veces en peso.

Tal y como se usa en la presente memoria, el término fármaco muy poco soluble designa fármacos que tienen una solubilidad en agua no mayor que 0,1 mg/ml en las condiciones definidas en la sección 5.11 de la Farmacopea Europea 5.0.

Como se ha descrito antes, las perlas de sacarosa se recubren con el fármaco muy poco soluble dispersado o disuelto en una solución de una sustancia formadora de película. Se prefiere que la solución sea una solución acuosa.

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Tal y como se usa en la presente memoria, el término sustancia formadora de película designa una sustancia de alto peso molecular soluble en agua que tiene la capacidad de formar películas de recubrimiento. Por alto peso molecular se entiende un peso molecular superior a 300 Dalton.

Las sustancias formadoras de película se añaden a la solución usada para dispersar o disolver el fármaco muy poco soluble con el fin de obtener la composición usada para recubrir las perlas de sacarosa. Ejemplos de sustancias formadoras de película son goma acacia, goma arábiga, pectina, gelatina, polivinilpirrolidona, almidón (en pasta y pregelatinizado), alginato sódico y derivados de alginato, tragacanto, celulosas solubles como metilcelulosa, etilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa; polietilenglicoles; polímero de poli(alcohol vinílico) tales como poli(alcohol vinílico) y poli(acetato de vinilo) y polímeros acrílicos tales como polimetacrilatos. En una realización preferida, la solución comprende de 0,1 a 30% en peso de las sustancias formadoras de película. La solución formadora de película puede comprender una o más sustancias formadoras de película. En una realización preferida la solución comprende solo una sustancia formadora de película.

Además de las sustancias formadoras de película, la solución en la que se dispersa o disuelve el fármaco muy poco soluble puede contener adyuvantes de película que ayudan a la formación de una capa de recubrimiento cohesiva y plástica. Ejemplos de tales adyuvantes son plastificantes como los polietilenglicoles líquidos y citrato de trietilo.

Además de las sustancias formadoras de película y los adyuvantes de película, la solución usada para dispersar o disolver el fármaco muy poco soluble puede, cuando se desee, contener también un tensioactivo tal como ésteres de ácidos grasos de sorbitan, ésteres de ácidos grasos de polioxietileno (es decir, aceite de ricino hidrogenado con PEG-40 (Cremophor® RH40)), sulfatos de ácidos grasos (es decir, laurilsulfato sódico) y dioctil sulfosuccinato sódico; pigmentos tales como dióxido de titanio y óxidos de hierro; antiadherentes y agentes deslizantes tales como talco y estearato de magnesio y antiespumantes como aceites de silicona.

Aunque se prefiere usar agua como disolvente para la preparación de la solución de recubrimiento, se puede emplear cualquier otro disolvente a estos efectos sin limitación particular siempre que éste sea farmacéuticamente aceptable y pueda disolver la sustancia de alto peso molecular soluble en agua en el mismo. Ejemplos de tales disolventes incluyen disolventes orgánicos como etanol, isopropanol y cloruro de metileno. Entre ellos, se prefiere de forma particular el agua y el etanol, tomando en consideración el hecho de que el producto final es un medicamento.

Para la producción de comprimidos conforme a la presente invención, las perlas de sacarosa recubiertas se mezclan con el diluyente y con el resto de ingredientes opcionales. No existen limitaciones especiales con respecto al diluyente usado en la presente invención. Ejemplos de diluyentes que se pueden usar son sustancias orgánicas tales como sacáridos, polvo de celulosa, celulosa microcristalina, almidón y similares, sustancias inorgánicas tales como fosfato de calcio anhidro, carbonato de calcio precipitado, silicato de calcio, fosfato de calcio dibásico y similares. La mezcla de las perlas de sacarosa y el diluyente se puede llevar a cabo preferiblemente en un tambor giratorio, un mezclador del tipo agitador tal como un granulador vertical o un mezclador de doble cilindro.

Además de los diluyentes descritos en el párrafo anterior se pueden añadir otros ingredientes convencionales a las perlas de sacarosa recubiertas antes de realizar la compresión de la mezcla resultante. Ejemplos no limitantes de estos ingredientes son lubricantes tales como talco y fumarato de estearilo; disgregantes tales como crospovidona; ligantes como polivinilpirrolidona, polietilenglicoles, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa y almidón; aromas; agentes enmascaradores del sabor; colorantes y similares.

La mezcla obtenida se somete entonces a compresión, gracias a lo cual se pueden obtener los comprimidos de la presente invención. Se prefiere el uso de compresión directa.

Para el fármaco muy poco soluble que se va a usar en la presente invención no existen limitaciones particulares en tanto que la sustancia que se use sea un ingrediente farmacéutico activo y tenga una solubilidad en agua no mayor que 0,1 mg/ml en las condiciones definidas en la sección 5.11 de la Farmacopea Europea 5.0. Ejemplos de ingredientes farmacéuticos activos incluyen: hipnóticos sedantes, inductores del sueño, ansiolíticos, antiepilépticos, antidepresivos, antiparkinsonianos, fármacos psiconeurálgicos, fármacos que actúan sobre el sistema nervioso central, anestésicos locales, relajantes del músculo esquelético, fármacos del sistema nervioso autónomo, analgésicos antipiréticos, fármacos antiinflamatorios, anticonvulsionantes, fármacos antivertiginosos, fármacos cardíacos, fármacos antiarrítmicos, diuréticos, fármacos hipotensores, vasoconstrictores, vasodilatadores, fármacos para los órganos de la circulación, fármacos hipolipemiantes, estimulantes respiratorios, expectorantes antitusígenos, broncodilatadores, antidiarreico, fármacos para la úlcera péptica, fármacos digestivos para el estómago, antiácidos, laxantes, coleréticos, fármacos para el tracto digestivo, fármacos hormonas suprarrenales, fármacos hormonas, fármacos para el tracto urinario, vitaminas, hemostáticos, fármacos para el hígado, fármacos para el tratamiento de gota, antidiabéticos, antihistamínicos, antibióticos, antibacterianos, fármacos antitumorales, fármacos quimioterápicos, medicamentos multipropósito para el resfriado, medicamentos tónicos, fármacos para la osteoporosis y similares. Fármacos muy poco solubles muy preferidos para uso en la presente invención son los seleccionados del grupo que consiste en 3-(2,4-difluorofenoxi)-2-(4-metanosulfonilfenil)-6-metilpiran-4-ona, 4-difenilmetoxi-1-[3-(4-terc-butil-benzoil)propil]piperidina 3-(4-clorofenil)-1-propilxantina, 3-[2-(dimetil-amino)etil]-5-(pirrolidin-1-ilsulfonilmetil)-1H-indol y ácido 2-[4-[4-[4-(difenilmetoxi)piperidin-1-il]butiril]fenil]-2-metilpropionico.

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La cantidad de diluyente usado en la presente invención es mayor que 5% y se ajusta según las necesidades conforme a la dosis de fármaco y/o el tamaño del comprimido. La cantidad añadida se ajusta según necesidades de modo que se obtiene el comprimido del tamaño deseado aumentando la cantidad añadida cuando la dosis de fármaco es pequeña, reduciendo la cantidad añadida cuando la dosis de fármaco es grande y similares, aunque por lo general varia de 5 a 99,5% en peso, preferiblemente de 20 a 95% en peso, tomando como base al peso del comprimido.

Ejemplos

La presente invención se describirá a continuación con detalle por los siguientes ejemplos. Sin embargo, se sobreentiende que esta invención no está en absoluto limitada a, o por los ejemplos.

A continuación se describen los ingredientes usados en los siguientes ejemplos:

Fármaco muy poco soluble 1: 3-(2,4-difluorofenoxi)-2-(4-metanosulfonilfenil)-6-metilpiran-4-ona.

Fármaco muy poco soluble 2: ebastina (4-Difenilmetoxi-1-[3-(4-terc-butil-benzoil)propil]piperidina).

Sepifilm 003 (comercializado por SEPPIC): Producto preparado granulado para recubrimiento acuoso que comprende 45-55% de HPMC (hidroxipropilmetilcelulosa), 35-45% de MCC (celulosa microcristalina) y 8-12% de Macrogol-40-estearato.

Polyglycol 6000 P: Polietilenglicol sólido con un peso molecular promedio de 6000.

Cremophor RH 40 (comercializado por BASF): Un agente emulsionante no iónico producido dejando que reaccione 1 mol de aceite de ricino con 40-45 moles de óxido de etileno.

AVICEL PH 102 (comercializado por FMC): una celulosa microcristalina.

EMCOMPRESS (comercializado por JRS Pharma): Fosfato de calcio dibásico. dihidratado.

Poliplasdone XL (comercializado por ISP): crospovidona que cumple los requisitos de monografía de la Farmacopea Europea.

Pruv (comercializado por JRS Pharma): estearil fumarato sódico.

Formulación 1

	Ingrediente	Cantidad (en mg)
1	Fármaco muy poco soluble 1	25,0
2	Sacarosa	337,0
3	Sepifilm 003	8,6
4	Polyglycol 6000 P	1,6
5	Cremophor RH40	5,0
6	Avicel PH 102	153,5
7	Encompress	15,0
8	Poliplasdone XL	35,3
9	Talco	12,0
10	Pruv	7,0
	Total	600,0

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Ejemplo 1 Procedimiento

De los ingredientes anteriores, se disolvieron en agua, Polyglycol 6000P y Cremophor RH40. Se mezclaron el fármaco muy poco soluble 1 y Sepifilm 003 y se añadieron a la solución citada anteriormente. La suspensión resultante se homogeneizó durante 1 minuto en un homogeneizador Ultra-Turrax funcionando a 4000 r.p.m. Se mantuvo la suspensión resultante agitada hasta su uso en la etapa de recubrimiento en lecho descrita más adelante.

Se equipó con boquillas de 0,8 mm un recubridor de lecho fluido Uni-Glatt con sistema Würster. Se dejó funcionar el aparato mientras estaba vacío durante 5 minutos con el fin de precalentarlo. Se detuvo el aparato seguidamente y se colocaron en la cesta las perlas de sacarosa. Se puso de nuevo el aparato en funcionamiento y se realizó el recubrimiento usando la suspensión previamente preparada en las siguientes condiciones de trabajo:

: Presión de pulverización: 1,25 bars

: Compuerta de aspiración: 35%

: Temperatura de entrada: 3 5-45°C

: Temperatura de salida: 45-55°C

: Caudal de la bomba peristáltica: 10,4 g/min/kg.

Las perlas recubiertas se secaron durante 3 minutos a 40°C y luego se tamizaron usando una malla n° 30 ASTM. Se mezclaron 378,2 mg de gránulos tamizados con los ingredientes 6 a 10 en un tambor giratorio y luego se comprimieron en una máquina KORSCH equipada con punzones bicóncavos de 17x17,5 mm a una dureza de 60-80 N.

Ejemplo comparativo 2

Se usan los mismos ingredientes y proporciones del ejemplo 1 pero se modifica el procedimiento porque se añade el fármaco muy poco soluble 1, junto con los ingredientes 6 a 10, a las perlas de sacarosa una vez que éstas se han recubierto con una composición que consiste en los ingredientes 3 a 5.

Ejemplo comparativo 3

Se usan los mismos ingredientes y proporciones del ejemplo 1 salvo porque las perlas de sacarosa se muelen hasta un tamaño medio de partículas de 30 \mum y seguidamente se granulan con los ingredientes 1, 3, 4 y 5 en un granulador Lödige.

Ejemplo comparativo 4

Se usan los mismos ingredientes, proporciones y procedimiento del ejemplo 1 con la excepción de que las perlas de sacarosa se muelen hasta un tamaño medio de partículas de 30 \mum una vez que éstas se han recubierto con los ingredientes 3, 4 y 5 y antes de mezclar con el resto de ingredientes.

Ejemplo comparativo 5

Se usan los mismos ingredientes y proporciones del ejemplo 1 salvo porque se mezcla el fármaco muy poco soluble con las perlas de sacarosa una vez que éstas se han recubierto con una composición que consiste en los ingredientes 3 a 5. Seguidamente, se mezclan los ingredientes 6 a 10 con la composición resultante.

Solo el procedimiento seguido en el ejemplo 1 produce gránulos que consisten en un núcleo de perlas de sacarosa que tienen (antes del recubrimiento) un tamaño medio de partículas mayor que 150 \mum y una capa de recubrimiento que comprende un fármaco muy poco soluble y una sustancia formadora de película de alto peso molecular. En el resto de los ejemplos, o bien se ha destruido la integridad de las perlas de sacarosa o el fármaco muy poco soluble no forma parte de la capa que recubre las perlas.

Formulación 2

	Ingrediente	Cantidad (en mg)
1	Fármaco muy poco soluble 2	20,0
2	Sacarosa	337,0
3	Sepifilm 003	8,6
4	Polyglycol 6000 P	1,6
5	Cremophor RH40	5,0
6	Avicel PH 102	158,8
7	Encompress	15,0
8	Poliplasdone XL	35,0
9	Talco	12,0
10	Pruv	7,0
	Total	600,0

Ejemplo 6

Los comprimidos se prepararon siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 usando la formulación 2.

Ejemplo comparativo 7

Se usan los mismos ingredientes y proporciones del ejemplo 6 pero se modifica el procedimiento porque se añade el fármaco muy poco soluble 2, junto con los ingredientes 6 a 10, a las perlas de sacarosa una vez que éstas se han recubierto con una composición que consiste en los ingredientes 3 a 5.

Ensayo de disolución

El ensayo de disolución se lleva a cabo sobre comprimidos que se ensayan usando el Aparato 2 descrito en el Capítulo 711 ("Dissolution") de la Farmacopea de los Estados Unidos en las siguientes condiciones:

: Velocidad de agitación: 50 r.p.m.

: Temperatura: 37°C \pm 0,5°C.

: Disolvente: Tampón acetato pH = 3,8 con SDS al 0,25% (Dodecil Sulfato Sódico) cuando el fármaco muy poco soluble es 3-(2,4-difluorofenoxi)-2-(4-metanosulfonilfenil)-6-metilpiran-4-ona y HCl 0,01 N cuando el fármaco muy poco soluble es 4-difenilmetoxi-1-[3-(4-terc-butil-benzoil)propil]piperidina.

: Volumen de disolvente: 900 ml cuando el fármaco muy poco soluble es 3-(2,4-difluorofenoxi)-2-(4-metanosulfonilfenil)-6-metilpiran-4-ona o 1000 ml cuando el fármaco muy poco soluble es 4-difenilmetoxi-1-[3-(4-terc-butilbenzoil)propil]piperidina.

: Tiempo total: 60 min.

: Intervalo de muestreo: 5 min.

Para establecer el perfil de disolución se tomaron alícuotas a intervalos regulares de 5 minutos de los recipientes y se determinó la concentración del fármaco muy poco soluble en los mismos por espectrometría usando una longitud de onda de 280 nm cuando el fármaco muy poco soluble es 3-(2,4-difluorofenoxi)-2-(4-metanosulfonilfenil)-6-metilpiran-4-ona y 258 nm cuando el fármaco muy poco soluble es 4-difenilmetoxi-1-[3-(4-terc-butil-benzoil)propil]piperidina.

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Ensayo de disgregación

El ensayo de disgregación se lleva a cabo siguiendo el procedimiento descrito en el Capítulo 2.9 ("Disintegration of tablets and capsules") de la Farmacopea Europea 5.0.

Resultados

Ejemplo	Disolución A 10 min (en %)	Tiempo de desintegración (en s)
1	83,9	31
Comp 2	57,0	77
Comp 3	69,5	182
Comp 4	52,8	292
Comp 5	58,3	76
6	78,3	33
Comp 7	55,0	71

Claims

1. Comprimidos obtenidos por compresión de una mezcla que comprende al menos 5% en peso de un diluyente y gránulos que comprenden un fármaco muy poco soluble, consistiendo los gránulos en un núcleo de perlas de sacarosa que tienen, antes del recubrimiento, un tamaño medio de partículas mayor que 150 \mum y una capa de recubrimiento que comprende el fármaco muy poco soluble y al menos una sustancia formadora de película de alto peso molecular.

2. Comprimidos según la reivindicación 1, en los que las perlas de sacarosa tienen un tamaño medio de partículas en el intervalo comprendido entre 200 y 425 \mum.

3. Comprimidos según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que la relación en peso de perlas de sacarosa a fármaco muy poco soluble está comprendida entre 8 y 18.

4. Comprimidos según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que la capa de recubrimiento comprende un derivado de la celulosa soluble en agua.

5. Procedimiento para fabricar comprimidos que comprende las etapas de:

i): dispersar o disolver el fármaco muy poco soluble en una solución que comprende al menos una sustancia formadora de película de alto peso molecular

ii): recubrir las perlas de sacarosa de un tamaño medio de partículas mayor que 150 \mum con la dispersión o solución de fármaco anteriormente citada

iii): opcionalmente, secar las perlas recubiertas

iv): mezclar las perlas recubiertas con ingredientes convencionales para compresión, comprendiendo dichos ingredientes al menos 5% en peso de un diluyente; y

v): comprimir la mezcla para formar comprimidos.

6. Procedimiento según la reivindicación 5, en el que las perlas de sacarosa tienen un tamaño medio de partículas en el intervalo comprendido entre 200 y 425 \mum.

7. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 5 ó 6, en el que la relación en peso de perlas de sacarosa a fármaco muy poco soluble está comprendida entre 8 y 18.

8. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, en el que la capa de recubrimiento comprende un derivado de celulosa soluble en agua.

9. Uso de gránulos que consisten en un núcleo de perlas de sacarosa que tienen, antes del recubrimiento, un tamaño medio de partículas mayor que 150 \mum y una capa de recubrimiento que comprende el fármaco muy poco soluble y al menos una sustancia formadora de película de alto peso molecular para la fabricación de comprimidos por compresión de una mezcla de dichos gránulos y al menos 5% en peso de un diluyente.

10. Uso según la reivindicación 9, en el que las perlas de sacarosa tienen un tamaño medio de partículas en el intervalo comprendido entre 200 y 425 \mum.

11. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 9 ó 10, en el que la relación en peso de perlas de sacarosa a fármaco muy poco soluble está comprendida entre 8 y 18.

12. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en el que la capa de recubrimiento comprende un derivado de la celulosa soluble en agua.