ES2277941T3 - Compuestos cefem y reactivos para la deteccion de esbl que los contienen. - Google Patents
Compuestos cefem y reactivos para la deteccion de esbl que los contienen. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2277941T3 ES2277941T3 ES01970184T ES01970184T ES2277941T3 ES 2277941 T3 ES2277941 T3 ES 2277941T3 ES 01970184 T ES01970184 T ES 01970184T ES 01970184 T ES01970184 T ES 01970184T ES 2277941 T3 ES2277941 T3 ES 2277941T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- cefem
- aminothiazol
- mmol
- acetamido
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
- G01N21/75—Systems in which material is subjected to a chemical reaction, the progress or the result of the reaction being investigated
- G01N21/77—Systems in which material is subjected to a chemical reaction, the progress or the result of the reaction being investigated by observing the effect on a chemical indicator
- G01N21/78—Systems in which material is subjected to a chemical reaction, the progress or the result of the reaction being investigated by observing the effect on a chemical indicator producing a change of colour
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
Compuesto cefem o su sal farmacéuticamente aceptable representado por la fórmula I en la que R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes, y cada uno representan un átomo de hidrógeno, nitro o ciano; R3 representa un alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con carboxilo; R4 representa un átomo de hidrógeno o amino; X representa -S- o -SO-, no existiendo ningún caso en el que ambos R1 y R2 sean simultáneamente un átomo de hidrógeno.
Description
Compuestos cefem y reactivos para la detección
de ESBL que los contienen.
La presente invención se refiere a un nuevo
compuesto cefem efectivo para la detección de bacterias productoras
de \beta-lactamasa de espectro ampliado (ESBL),
para las cuales los antibióticos relacionados con cefem de tercera
generación son inefectivos. Más específicamente, la invención se
refiere a un compuesto cefem o a una de sus sales farmacéuticamente
aceptables, para la detección de bacterias productoras de ESBL y
representado por la fórmula I:
en la que R_{1} y R_{2} pueden
ser iguales o diferentes, y cada uno representa un átomo de
hidrógeno, nitro o ciano; R_{3} representa alquilo
C_{1}-C_{6}, que puede estar sustituido con
carboxilo; R_{4} representa un átomo de hidrógeno o amino; X
representa -S- o -SO-, no existiendo ningún caso en el que R_{1} y
R_{2} sean simultáneamente un átomo de
hidrógeno.
Desde mediados de los 80, la infección
nosocomial a través de Klebsiella pneumoniae y Escherichia
coli productoras de ESBL se ha reconocido como un problema grave
en Europa y posteriormente en EE.UU. Recientemente, tales bacterias
tienden a incrementarse gradualmente también en Japón.
Las ESBLs hidrolizan incluso antibacterianos de
\beta-lactama de tercera generación, de amplio
espectro, como cefotaxima (CTX), ceftazidima (CAZ) y aztreonam
(AZT), que son estables frente al tipo convencional de
\beta-lactamasas, y tienen una susceptibilidad
reducida a estas medicamentos. La administración continuada de tales
medicamentos frente a bacterias productoras de ESBL, no sería sólo
inútil desde el punto de vista de la curación, sino que podría
conducir perjudicialmente a la expansión de bacterias productoras de
ESBL y al desarrollo de nuevas bacterias resistentes.
Por tanto, es necesario identificar las
bacterias productoras de ESBL, a través de ensayos rápidos y
apropiados, y usar antibióticos apropiados.
Actualmente, los ensayos de detección de ESBL se
pueden realizar, por ejemplo, mediante 1) un método para medir MICs
(concentraciones inhibidoras mínimas) frente a CTX, CAZ, AZT, en
presencia y ausencia de ácido clavulánico (CVA), 2) método de ensayo
de sinergia de disco doble, usando dos tipos de discos, uno de los
cuales es para CVA y el otro para CTX, CAZ y AZT, observándose una
zona de inhibición alrededor de cada disco, o 3) método de
ensayo-E, usando las proporciones MIC de CAZ solo y
CAZ con CVA.
Sin embargo, cualquiera de estos métodos
requiere medición MIC mediante ensayo de susceptibilidad a
medicamentos para determinar la presencia de bacterias productoras
de ESBL, lo cual tarda varios días para el aislamiento y cultivo de
bacterias, impidiendo actualmente una determinación rápida. Bajo
tales circunstancias, se ha querido proporcionar un procedimiento de
ensayo que no requiera ninguna operación o dispositivo especial
distinto del cultivo de organismos, y que sea más breve para la
detección que la medición MIC.
La detección rápida de
\beta-lactamasas de tipo convencional, como
penicilinasa (Pcasa) y cefalosporinasa (CE-Pasa)
está relacionada con el anillo de sustrato de
\beta-lactama descompuesto, y se puede realizar,
por ejemplo, mediante (1) método acidimétrico para captar los
cambios de pH en términos de cambio de color de un indicador de pH,
(2) método de yodometría para utilizar el cambio de color en la
reacción de almidón-yodo como medida, (3) método
cromogénico para captar el cambio en un sistema conjugado, en
términos de cambio de absorción en la región visible directamente y
(4) método UV para captar el cambio en un sistema conjugado, en
términos de cambio de absorción en la región ultravioleta; entre
estos métodos, el método cromogénico se dice que es el más
fácilmente accesible desde el punto de vista de la sensibilidad y en
cuanto a que no se requieren dispositivos especiales para medición.
Actualmente, están disponibles comercialmente productos que utilizan
el método cromogénico, siendo el sustrato nitrocefina
(JP-56-18197B, Patente de EE.UU.
3830700 y Patente Británica 1408391); sin embargo, estos reaccionan
con todas las \beta-lactamasas, y no hay ninguna
esperanza de que se apliquen selectivamente para bacterias
productoras de ESBL.
Bajo tales circunstancias, se realizaron
investigaciones exhaustivas para sintetizar compuestos de
\beta-lactama que se descompongan selectivamente
sólo mediante ESBLs y, por tanto, se puedan usar para detección
rápida de ESBLs, y se descubrió que los nuevos compuestos de
\beta-lactama de fórmula I tienen la
característica ideal de ser un sustrato detectable bajo luz visible
en el método cromogénico, logrando por tanto la presente
invención.
Los compuestos de la presente invención se
representan mediante la fórmula I, mostrada debajo. Los términos
usados para la definición de las letras en esta fórmula se definirán
y ejemplificarán a continuación.
El término
"C_{1}-C_{6}" se refiere a un grupo que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono, a no ser que se indique otra
cosa.
El término "grupo alquilo
C_{1}-C_{6}" se refiere a un grupo alquilo de
cadena recta o ramificada, como metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
terc-butilo, n-pentilo o
n-hexilo.
En los compuestos I de la presente invención, al
menos uno de los sustituyentes de R_{1} y R_{2} tiene que ser
nitro o ciano, que son grupos extractores de electrones, de forma
que el cambio en el sistema conjugado puede estar implicado en la
producción del cambio de absorción en la región visible, tras la
descomposición del anillo de \beta-lactama. Por
tanto, no hay ningún caso en el que R_{1} y R_{2} sean
simultáneamente un átomo de hidrógeno.
Los compuestos según la presente invención
pueden ser como sigue, aunque la presente invención no está limitada
a estos compuestos:
Ácido
7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-(2,4-dinitroestiril)-3-cefem-4-car-
boxílico
boxílico
Ácido
7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-(2,6-dinitroestiril)-3-cefem-4-car-
boxílico
boxílico
Ácido
7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-(4-nitroestiril)-3-cefem-4-carboxílico
Ácido
7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-(2,4-dicianoestiril)-3-cefem-4-carboxílico
Ácido
7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-(4-cianoestiril)-3-cefem-4-carboxílico
Ácido
7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-(2-cianoestiril)-3-cefem-4-carboxílico
Ácido
7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-(2-cianoestiril)-3-cefem-4-carboxílico
Ácido
7-[2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)-2-(tiazol-4-il)acetamido]-3-(2,4-dinitroestiril)-3-cefem-4-carboxílico
Ácido
7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-(2,4-dinitroestiril)-3-cefem-4-car-
boxílico-1-óxido
boxílico-1-óxido
Ácido
7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxiiminoacetamido]-3-(4-nitroestiril)-3-cefem-4-carboxílico
Ácido
7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxiiminoacetamido]-3-(2,4-dicianoestiril)-3-cefem-4-carboxílico
Ácido
7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxiiminoacetamido]-3-(2,6-dicianoestiril)-3-cefem-4-carboxílico
Ácido
7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxiiminoacetamido]-3-(2-cianoestiril)-3-cefem-4-carboxílico
Ácido
7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-carboximetoxiiminoacetamido]-3-(2,4-dinitroestiril)-3-cefem-4-carboxílico
Ácido
7-[2-(2-aminotiazol-4-l)-2-carboximetoxiiminoacetamido]-3-(2,6-dinitroestiril)-3-cefem-4-carboxílico
Ácido
7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-carboximetoxiiminoacetamido]-3-(4-nitroestiril)-3-cefem-4-carboxílico
Ácido
7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-carboximetoxiiminoacetamido]-3-(2-nitroestiril)-3-cefem-4-carboxílico
Ácido
7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-carboximetoxiiminoacetamido]-3-(2,4-dicianoestiril)-3-cefem-4-carboxílico
Ácido
7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-carboximetoxiiminoacetamido]-4-(4-cianoestiril)-3-cefem-4-carboxílico
Ácido
7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-carboximetoxiiminoacetamido]-4-(2-cianoestiril)-3-cefem-4-carboxílico
Ácido
7-[2-carboximetoxiimino-2-(tiazol-il)acetamido]-3-(2,4-dinitroestiril)-3-cefem-4-carboxílico
Ácido
7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-carboximetoxiiminoacetamido]-3-(2,4-dinitroestiril)-3-cefem-4-carboxílico-1-óxido.
Debido a que los compuestos de fórmula I tienen
un grupo vinilo en posición 3, existen los siguientes isómeros cis
(i) y trans (ii), estando incluidos los isómeros respectivos y sus
mezclas en los compuestos de la presente invención.
Respecto al grupo imino en posición 7, existen
los siguientes isómeros sin (iii) y anti (iv), estando incluidos los
isómeros respectivos y sus mezclas en los compuestos de la presente
invención. Los isómeros sin son preferibles
en donde R_{3} es como se definió
anteriormente.
Además, los compuestos de la invención pueden
estar en forma de sales farmacéuticamente aceptables como sales
alcalinas, sales de amonio orgánico o sales de adición ácidas. Las
sales alcalinas apropiadas que se pueden usar incluyen, por ejemplo,
sal de potasio, sal de sodio, sal de calcio, sal de magnesio, sal de
bario y sal de amonio. Las sales de adición ácidas apropiadas que se
pueden usar incluyen sales ácidas inorgánicas como hidrocloruro,
hidrobromuro, sulfato, nitrato y fosfato, así como sales ácidas
orgánicas como acetato, oxalato, propionato, glicolato, lactato,
piruvato, malonato, succinato, maleato, fumarato, malato, tartrato,
citrato, benzoato, cinamato, metanosulfonato, bencenosulfonato,
p-toluenosulfonato y salicilato.
Los compuestos de la presente invención se
pueden preparar mediante el siguiente procedimiento.
Los compuestos I de la presente invención se
obtienen eliminando el grupo protector de un intermediario sintético
(7) en un disolvente, en presencia de un reactivo que escinde el
grupo protector, como ácido clorhídrico, cloruro de aluminio, ácido
fórmico, ácido trifluoroacético, ácido
p-toluenosulfónico. Por ejemplo, se puede usar como
disolvente tetrahidrofurano (THF), diclorometano, cloroformo,
benceno, acetato de etilo, dimetilformamida (DMF), acetona o una de
sus mezclas. La reacción se realiza en el intervalo de temperaturas
desde enfriamiento a la temperatura del hielo hasta temperatura
ambiente, durante 1-6 horas, usando
1-200 veces el número de moles del ácido mencionado
anteriormente, por mol del compuesto de fórmula (7). Cuando se va a
usar ácido trifluoroacético, se hace reaccionar preferiblemente en
presencia de, por ejemplo, anisol, tioanisol o fenol, de forma que
se acelere la reacción y se suprima cualquier reacción
secundaria.
El compuesto de la presente invención así
obtenido se puede separar y purificar según las necesidades, de
acuerdo con un método ordinario como extracción, condensación,
neutralización, filtración, recristalización o cromatografía sobre
columna.
El intermediario sintético (7) de la presente
invención se puede obtener mediante un método del siguiente Esquema
de reacción 1. Más específicamente, el compuesto
7-amino-3-clorometilcefem
representado mediante la fórmula (3), se hace reaccionar con ácido
2-aminotiazolcarboxílico, representado mediante la
fórmula (4), en un disolvente como diclorometano, DMF o THF, en
presencia de una sustancia condensadora, como
diciclohexilcarbodiimida o N,N'-carboxildiimidazol,
en el intervalo de temperatura de -20 a 40ºC durante
1-24 horas, para obtener así el compuesto
representado mediante la fórmula (5). Luego, el compuesto de fórmula
(5) se hace reaccionar con yoduro sódico y trifenilfosfina en un
disolvente durante 1-6 horas, y luego con aldehído
de fórmula (6), en presencia de una base, para obtener el compuesto
de fórmula (7).
Como disolvente, se pueden usar, por ejemplo,
acetona, diclorometano, una mezcla de diclorometano con agua, DMF,
THF, benceno o acetato de etilo. Como base, se pueden usar, no sólo
una base inorgánica como hidrógenocarbonato sódico, carbonato
sódico, hidrato sódico, terc-butóxido potásico,
etóxido sódico o metóxido sódico, sino también una base orgánica
como
1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno
(DBU) o
1,5-diazabiclico[4.3.0]non-5-eno
(DBN).
Esquema de reacción
1
en donde R_{1}, R_{2}, R_{3}
y X son como se definieron
anteriormente.
\newpage
A continuación, se describe la reactividad de
los compuestos de la presente invención, representados por la
fórmula I, frente a \beta-lactamasas, para
demostrar su utilidad como reactivos de detección. Los números de
compuestos de ensayo en el Ejemplo de ensayo corresponden a los de
los Ejemplos a los que se hace referencia más adelante. Se usó como
compuesto de referencia un reactivo inespecífico sobre
\beta-lactamasa, p.ej., nitrocefina [compuesto A:
ácido
3-(2,4-dinitroestiril)-7-(2-tienilacetamido)-3-cefem-4-carboxílico)].
Ejemplo de ensayo
1)
Cada uno de los compuestos de ensayo se disuelve
en dimetilsulfóxido. Se prepararon discos de papel con un diámetro
de 8 mm, que contenían los compuestos de ensayo en una cantidad de 5
o 25 \mug por disco, y se secaron al aire. A cada uno de estos
discos se le añadió gota a gota una solución de
\beta-lactamasas (50 \mul), preparada hasta una
concentración de 1 U/ml con agua destilada y que se dejó reposar
durante 10 minutos. A continuación, se observaron los cambios de
color para demostrar las reactividades de los compuestos de ensayo
respectivos frente a las \beta-lactamasas, según
se muestra en la Tabla 1, debajo.
Como queda claro de los anteriores resultados de
la Tabla 1, los compuestos de la presente invención no reaccionaban
con PCasa y CEPasa, que son \beta-lactamasas
convencionales, y reaccionaban con ESBL en un período corto,
cambiando el color de amarillo pálido a un color de amarillo dorado
hasta rojo, de forma que se descubrió que eran efectivos para la
detección selectiva de ESBL, lo cual ha sido imposible en el caso de
los compuestos de referencia, que son reactivos de detección de
\beta-lactamasas convencionales.
Se confirmó que los compuestos I de la presente
invención tenían resultados similares frente a bacterias productoras
de PCasa, CEPasa o ESBL; su aplicación como reactivos de detección
de bacterias productoras de ESBL es muy probable.
Cuando los compuestos I de la presente invención
se usan como reactivos de detección de bacterias productoras de
ESBL, no sólo las bacterias cultivadas y aisladas, sino también las
bacterias cultivadas de un espécimen productor de flema pueden ser
suficientes como muestras para detección.
Cuando los compuestos de la presente invención
se usan como reactivos de detección de ESBL, la presencia de ESBL se
puede detectar rápidamente añadiendo gota a gota una solución de
cultivo de bacterias (5-10 \mul) a un disco blanco
o pálido de celulosa absorbente, como papel de filtro o dextrano
impregnado con el compuesto de la presente invención disuelto en un
disolvente como N,N-dimetilformamida o
dimetilsulfóxido; se puede observar un cambio de color 10 minutos
después del goteo o 30 minutos después como máximo, para determinar
fácilmente la presencia o ausencia de ESBL. A este respecto, es
preferible un cambio de color a un color fuerte como rojo o naranja,
ya que el color de los compuestos de la presente invención antes de
la reacción es amarillo pálido.
Los compuestos de la presente invención, que son
característicos en el desarrollo de color en un período corto,
debido a la descomposición del anillo de
\beta-lactama, y utilizables para determinación
sin necesidad de dispositivos de medición óptica, como un
espectrofotómetro UV-VIS, se pueden utilizar como
reactivos de detección simple y rápida para ESBLs.
Además, la estandarización de la concentración
de reactivos de detección y del período de tiempo de incubación de
las muestras para detección, permitirá la medición cuantitativa.
La presente invención se puede ilustrar más
específicamente mediante referencia a los siguientes Ejemplos. Hay
que señalar, no obstante, que la presente invención no está limitada
a éstos.
(1) Se disolvió éster benzhidrílico del ácido
7-[2-(1-metil-1-terc-butoxicarbonil-etoxiimino)-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)acetamido]-3-clorometil-3-cefem-4-carboxílico
(940 mg, 0,97 mmoles) en acetona (10 ml) y se añadió a yoduro sódico
(145,4 mg, 0,97 mmoles) y trifenilfosfina (254,4 mg, 0,97 mmoles),
se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de
reacción se condensó a presión reducida hasta un punto en el que la
acetona se redujo a la mitad. Luego, a la mezcla de reacción se le
añadió diclorometano (10 ml), agua (10 ml),
2,4-dinitrobenzaldehído (760,9 mg, 3,88 mmoles) e
hidrógenocarbonato sódico (244,4 mg, 2,91 mmoles) y se agitó a
temperatura ambiente durante la noche. La capa de diclorometano se
eliminó y la capa de agua se extrajo con diclorometano (20 ml) y se
combinó con la última capa de diclorometano, y se secó sobre
sulfato magnésico. El filtrado obtenido se añadió a Gel Wako®
C-200 (10 g) y el disolvente se eliminó a presión
reducida para adsorción, y se sometió a cromatografía mediante
cromatografía sobre columna seca, rellena con gel Wako®
C-200. Las impurezas se eliminaron con 400 ml de
acetato de hexano-etilo (4:1) y el objeto elegido
como objetivo se eluyó con acetato de hexano-etilo
(1:1). El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se
cristalizó con hexano-éter (1:1), para obtener 730 mg (rendimiento:
67,7%) de éster benzhidrílico del ácido
7-[2-(1-metil-1-terc-butoxicarbonil-etoxiimino)-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)acetamido]-3-(2,4-dinitroestiril)-3-cefem-4-carboxílico,
en forma de polvo de color naranja.
El espectro de NMR indicaba que este espécimen
era el isómero Z.
1H-NMR (CDCl_{3})
\delta:
1,36 (3H,s), 1,37 (3H,s), 1,41 (9H,s), 2,92 (1H,
d, J=18,3Hz), 5,04 (1H, d, J=5,0Hz), 6,05 (1H, dd, J=8,6Hz, 5,0Hz),
6,70 (1H, s), 6,80 (1H, d, J=13,0Hz), 6,84 (1H, d, J=13,0Hz), 6,89
(1H, ancho), 6,93 (1H, s), 7,2-7,4 (25H, m), 7,47
(1H, d, J=8,6Hz), 8,19 (1H, d, J=8,6Hz), 8,29 (1H, dd, J=8,6Hz,
2,3Hz), 8,85 (1H, d, J=2,3Hz).
(2) Se añadió gota a gota una mezcla del
compuesto obtenido (500 mg, 0,45 mmoles) con anisol (1ml, 9,0
mmoles) a ácido trifluoroacético (5,2 ml, 67,5 mmoles) con
enfriamiento en agua helada, y se agitó a la temperatura durante 2,5
horas. La mezcla de reacción se añadió a éter isopropílico (50 ml) y
el precipitado resultante se eliminó por filtración, se lavó con
éter isopropílico y se secó para obtener 160 mg (rendimiento: 46,7%)
del compuesto del epígrafe, en forma de polvo amarillo.
El espectro NMR indicaba que este espécimen era
el isómero E.
1H-NMR(DMSO-d_{6})
\delta:
1,48 (3H, s), 1,49 (3H, s), 3,75 (1H, d, J=17,5
Hz), 4,09 (1H, d, J=17,5Hz), 5,30 (1H, d, J=5,0Hz), 5,90 (1H, dd,
J=8,2Hz, 5,0Hz), 6,78 (1H, s), 7,17 (1H, d, J=16,5Hz), 7,60 (1H, d,
J=16,5Hz), 7,70 (2H, d, J=8,7Hz), 8,23 (2H, d, J=8,7Hz), 9,52 (1H,
d, J=8,2Hz).
(1) Se usaron éster benzhidrílico del ácido
7-[2-(1-metil-1-terc-butoxicarbonil-etoxiimino)-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)acetamido]-3-clorometil-3-cefem-4-carboxílico
(775 mg, 0,8 mmoles), yoduro sódico (120 mg, 0,8 mmoles),
trifenilfosfina (210 mg, 0,8 mmoles),
4-nitrobenzaldehído (483 mg, 3,2 mmoles) e
hidrógenocarbonato sódico (200 mg, 2,4 mmoles), para realizar el
procedimiento similar al mostrado en (1) del Ejemplo 1, para obtener
568 mg (rendimiento: 66%), de éster benzhidrílico del ácido
7-[2-(1-metil-1-terc-butoxicarboniletoxiimino)-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)acetamido]-3-(4-nitroestiril)
-3-cefem-4-carboxílico,
en forma de polvo amarillo.
El espectro de NMR indicaba que este espécimen
era una mezcla de isómeros Z y E (aproximadamente 3:1).
1H-NMR (CDCl_{3})
\delta:
(isómero Z)
1,43 (9H, s), 1,61 (3H, s), 1,63 (3H, s), 3,11
(1H, d, J=18,3 Hz), 3,32 (1H, d, J=18,3Hz), 5,08 (1H, d, J=5,1Hz),
6,09 (1H, dd, J=8,7Hz, 5,1Hz), 6,58 (1H, d, J=12,2Hz), 6,65 (1H, d,
J=12,2Hz), 6,73 (1H, s), 6,88 (1H, ancho), 6,92 (1H, s),
7,2-7,5 (24H, m), 8,14 (1H, d, J=8,6Hz), 8,27 (1H,
d, J=8,7Hz).
(isómero E)
1,41 (9H, s), 1,60 (6H, s), 3,64 (1H, d,
J=17,5Hz), 3,77 (1H, d, J=17,5Hz), 5,14 (1H, d, J=5,1Hz), 6,04 (1H,
dd, J=8,7Hz, 5,1Hz), 6,74 (1H, d, J=16,3Hz), 6,75 (1H, s), 6,73 (1H,
s), 6,88 (1H, ancho), 6,92 (1H, s), 7,2-7,5 (27H,
m), 8,14 (1H, d, J=8,6Hz), 8,27 (1H, d, J=8,7Hz).
(2) Se usaron el compuesto obtenido (400 mg,
0,38 mmoles), anisol (1 ml, 9,0 mmoles) y ácido trifluoroacético (5
ml), para realizar el procedimiento similar al mostrado en (2) del
Ejemplo 1, para obtener 175 mg (rendimiento: 65%) del compuesto del
epígrafe, en forma de polvo amarillo.
El espectro NMR indicaba que este espécimen era
una mezcla de isómeros Z y E (aproximadamente 3:1).
1H-NMR(DMSO-d_{6})
\delta:
(isómero Z)
1,43 (3H, s), 1,47 (3H, s), 3,16 (1H, d,
J=17,5Hz), 3,59 (1H, d, J=17,5Hz), 5,31 (1H, d, J=5,0Hz), 5,86 (1H,
dd, J=8,1Hz, 5,0Hz), 6,66 (1H, d, J=12,2Hz), 6,72 (1H, d, J=12,2Hz),
6,77 (1H, s), 7,52 (2H, d, J=8,7Hz), 8,16 (2H, d, J=8,7Hz), 9,45
(1H, d, J=8,1Hz).
(isómero E)
1,48 (3H, s), 1,49 (3H, s), 3,75 (1H, d,
J=17,5Hz), 4,09 (1H, d, J017,5Hz), 5,30 (1H, d, J=5,0Hz), 5,90 (1H,
dd, J=8,2Hz, 5,0Hz), 6,78 (1H, s), 7,17 (1H, d, J=16,5Hz), 7,60 (1H,
d, J=16,5Hz), 7,70 (2H, d, J=8,7Hz), 8,23 (2H, d, J=8,7Hz), 9,52
(1H, d, J=8,2Hz).
(1) Se usaron éster benzhidrílico del ácido
7-[2-(1-metil-1-terc-butoxicarbonil-etoxiimino)-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)acetamido]-3-clorometil-3-cefem-4-carboxílico
(775 mg, 0,8 mmoles), yoduro sódico (120 mg, 0,8 mmoles),
trifenilfosfina (210 mg, 0,8 mmoles),
4-cianobenzaldehído (428 mg, 3,2 mmoles) e
hidrógenocarbonato sódico (200 mg, 2,4 mmoles), para realizar el
procedimiento similar al mostrado en (1) del Ejemplo 1, para obtener
464 mg (rendimiento: 55%) de éster benzhidrílico del ácido
7-[2-(1-metil-1-terc-butoxicarboniletoxiimino)-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)acetamido]-3-(4-cianoestiril)-3-cefem-4-carboxílico,
en forma de un polvo de color crema.
El espectro NMR indicaba que este espécimen era
una mezcla de isómeros Z y E (aproximadamente 1:1).
1H-NMR(CDCl_{3})
\delta:
(isómero Z)
1,43 (9H, s), 1,60 (6H, s), 3,10 (1H, d,
J=18,1Hz), 3,30 (1H, d, J=18,1Hz), 5,08 (1H, d, J=5,0Hz),
6,0-6,1 (1H, m), 6,57 (2H, dx2, J=12,2Hz), 6,73 (1H,
s), 6,89 (1H, ancho), 6,92 (1H, s), 7,2-7,6 (29H,
m), 8,18 (1H, d, J=8,7Hz).
(isómero E)
1,41 (9H, s), 1,61 (6H, s), 3,63 (1H, d,
J=17,5Hz), 3,75 (1H; d, J=17,5Hz), 5,14 (1H, d, J=5,0Hz),
6,0-6,1 (1H, m), 6,75 (1H, s), 6,89 (1H; ancho),
7,07 (1H, s), 7,2-7,6 (31H, m), 8,25 (1H, d,
J=8,7Hz).
\newpage
(2) Se usaron este compuesto (398 mg, 0,38
mmoles), anisol (1 ml, 9,0 mmoles) y ácido trifluoroacético (5 ml,
67,5 mmoles), para realizar el procedimiento similar al mostrado en
(2) del Ejemplo 1, para obtener 154 mg (rendimiento: 58%) del
compuesto del epígrafe, en forma de polvo de color crema.
El espectro NMR indicaba que este espécimen era
una mezcla de isómeros Z y E (1:1).
(1) Se usaron éster benzhidrílico del ácido
7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)acetamido]-3-clorometil-3-cefem-4-carboxílico
(395 mg, 0,47 mmoles), yoduro sódico (70 mg, 0,47 mmoles),
trifenilfosfina (123 mg, 0,47 mmoles),
4-nitrobenzaldehído (284 mg, 1,88 mmoles) e
hidrógenocarbonato sódico (120 mg, 1,4 mmoles), para realizar el
procedimiento similar al mostrado en (1) del Ejemplo 1, para
obtener 242 mg (rendimiento: 55%) de éster benzhidrílico del ácido
7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)acetamido]-3-(4-cianoestiril)-3-cefem-4-carboxílico,
en forma de un polvo amarillo.
El espectro NMR indicaba que este espécimen era
una mezcla de isómeros Z y E (aproximadamente 2:1).
1H-NMR(CDCl_{3})
\delta:
(isómero Z)
3,12 (1H, d, J=18,3Hz), 3,35 (1H, d, J=18,3Hz),
4,07 (3H, s), 5,09 (1H, d, J=4,9Hz), 5,9-6,0 (1H,
m), 6,62 (2H, dx2, J=12,0Hz), 6,74 (1H, s), 6,79 (1H, d, J=8,9Hz),
6,93 (1H, s), 7,02 (1H, ancho), 7,2-7,5 (27H, m),
8,16 (2H, d, J=8,9Hz).
(isómero E)
3,66 (1H, d, J=17,5Hz), 3,79 (1H, d, J=17,5Hz),
4,09 (3H, s), 5,15 (1H, d, J=5,0Hz), 5,9-6,0 (1H,
m), 6,75 (1H, d, J=16,3Hz), 6,76 (1H, s), 6,88 (1H, d, J=8,6Hz),
7,09 (1H, s), 7,2-7,5 (27H, m), 7,53 (1H, d,
J=16,3Hz), 8,10 (1H, d, J=8,9Hz).
(2) Se usaron este compuesto (210 mg, 0,22
mmoles), anisol (0,5 ml, 4,5 mmoles) y ácido trifluoroacético (2,5
ml, 33,8 mmoles) para realizar un procedimiento similar al mostrado
en (2) del Ejemplo 1, para obtener 100 mg (rendimiento: 70%) del
compuesto del epígrafe, en forma de un polvo amarillo.
El espectro NMR indicaba que este espécimen era
una mezcla de isómeros Z y E (aproximadamente 2:1).
1H-NMR(DMSO-d_{6})
\delta:
(isómero Z)
3,18 (1H, d, J=17,8Hz), 3,57 (1H, d, J=17,8Hz),
3,87 (1H, s), 5,28 (1H, d, J=4,8Hz), 5,82 (1H, dd, J=8,2Hz, 4,8Hz),
6,69 (2H, sx2, J=12,0Hz), 6,79 (1H, s), 7,52 (2H, d, J=8,7Hz), 8,16
(2H, d, J=8,7Hz), 9,65 (1H, d, J=8,2Hz).
(isómero E)
3,75 (1H, d, J=17,0Hz), 4,05 (1H, d, J=17,0Hz),
3,89 (1H, s), 5,28 (1H, d, J=4,8Hz), 5,82 (1H, dd, J=8,2Hz, 4,8Hz),
6,60-6,75 (2H, dx2, J=12,0Hz), 6,80 (1H, s), 7,16
(1H, d, J=16,3Hz), 7,61 (1H, d, J=16,3Hz), 7,70 (2H, d, J=8,7Hz),
8,23 (2H, d, J=8,7Hz), 9,71 (1H, d, J=8,2Hz).
(1) Se usaron éster benzhidrílico del ácido
7-[2-terc-butoxicarbonilmetoxiimino-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)acetamido]-3-clorometil-3-cefem-4-carboxílico
(500 mg, 0,53 mmoles), 2,4-dinitrobenzaldehído (416
mg, 2,12 mmoles), yoduro sódico (79,4 mg, 0,53 mmoles),
trifenilfosfina (139 mg, 0,53 mmoles), e hidrógenocarbonato sódico
(133,6 mg, 1,59 mmoles), para realizar el procedimiento similar al
mostrado en (1) del Ejemplo 1, para obtener 350 mg (rendimiento:
61%) de éster benzhidrílico del ácido
7-[2-carboximetoxiimino-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)acetamido]-3-(4-dinitroestiril)-3-cefem-4-carboxílico,
en forma de un polvo amarillo.
El espectro NMR indicaba que este espécimen era
el isómero Z.
\newpage
1H-NMR(CDCl_{3})
\delta:
(isómero Z)
1,42 (9H, s), 2,94 (1H, d, J=18,1Hz), 3,23 (1H,
d, J=18,1Hz), 4,73 (2H; s), 5,04 (1H, d, J=5,0Hz), 5,93 (1H, dd,
J=7,9Hz, 5,0Hz), 6,77 (1H, s), 6,82 (2H, s), 6,92 (1H, s), 6,99 (1H,
ancho), 7,2-7,4 (25H, m), 7,50 (1H, d, J=8,7Hz),
8,31 (1H, dd, J=8,7Hz, 2,3Hz), 8,56 (1H, d, J=7,9Hz), 8,85 (1H, d,
J=2,3Hz).
(2) Se usaron este compuesto (238 mg, 0,22
mmoles), anisol (0,5 ml, 4,5 mmoles) y ácido trifluoroacético (2,5
ml, 33,8 mmoles), para realizar un procedimiento similar al mostrado
en (2) del Ejemplo 1, para obtener 120 mg (rendimiento: 73%) del
compuesto del epígrafe, en forma de polvo amarillo.
El espectro NMR indicaba que este espécimen era
el isómero E.
1H-NMR(DMSO-d_{6})
\delta:
3,75 (1H, d, J=17,6Hz), 4,00 (1H, d, J=17,6Hz),
4,63(2H, s), 5,30(1H, d, J=4,8Hz), 5,90 (1H, dd,
J=8,1Hz, 4,8Hz), 6,86 (1H, s), 7,26(1H, d, J=16,0Hz), 7,56
(1H, d, J=16,0Hz), 8,00 (1H, d, J=8,7Hz), 8,51 (1H, dd, J=8,7Hz,
2,3Hz), 8,74 (1H, d, J=2,3Hz), 9,64 (1H, d, J=8,1Hz).
(1) Se usaron éster benzhidrílico del ácido
7-[2-terc-butoxicarbonilmetoxiimino-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)acetamido]-3-clorometil-3-cefem-4-carboxílico
(470 mg, 0,5 mmoles), yoduro sódico (75 mg, 0,5 mmoles),
trifenilfosfina (131 mg, 0,5 mmoles),
4-nitrobenzaldehído (302 mg, 2 mmoles) e
hidrógenocarbonato sódico (126 mg, 1,5 mmoles), para realizar el
procedimiento similar al mostrado en (1) del Ejemplo 1, para obtener
260 mg (rendimiento: 50%) de éster benzhidrílico del ácido
7-[2-carboximetoxi-imino-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)acetamido]-3-(4-nitroestiril)-3-cefem-4-carboxílico,
en forma de un polvo amarillo.
El espectro NMR indicaba que este espécimen era
una mezcla de los isómeros Z y E (aproximadamente 2:1).
1H-NMR(CDCl_{3})
\delta:
(isómero Z)
1,44 (9H, s), 3,12 (1H, d, J=18,3Hz), 3,29 (1H,
d, J=18,3Hz), 4,76 (2H, s), 5,09 (1H, d, J=5,0Hz), 5,98 (1H, dd,
J=8,3Hz, 5,0Hz), 6,58 (1H, d, J=12,0Hz), 6,65 (1H, d, J=12,0Hz),
6,80 (1H, s), 6,91 (1H, s), 7,00 (1H, ancho),
7,2-7,5 (27H, m), 8,15 (2H, d, J=8,7Hz), 8,66 (2H,
d, J=8,3Hz).
(isómero E)
1,42 (9H, 2), 3,63 (1H, d, J=17,2Hz), 3,76 (1H,
d, J=17,2Hz), 4,78 (2H, s), 5,15 (1H, d, J=5,0Hz), 5,92 (1H, dd,
J=8,3Hz, 5,0Hz), 6,74 (1H, d, J=16,3Hz), 6,83 (1H, s), 7,00 (1H, s),
7,2-7,5 (27H, m), 7,51 (1H, d, J=16,3Hz), 8,10 (2H,
d, J=8,7Hz), 8,79 (2H, d, J=8,3Hz).
(2) Se usaron este compuesto (257 mg, 0,25
mmoles), anisol (0,5 ml, 4,5 mmoles) y ácido trifluoroacético (2,5
ml, 33,8 mmoles) para realizar un procedimiento similar al mostrado
en (2) en el Ejemplo 1, para obtener 126 mg (rendimiento: 73%) del
compuesto del epígrafe, en forma de polvo amarillo.
El espectro NMR indicaba que este espécimen era
una mezcla de isómeros Z y E (aproximadamente 2:1).
1H-NMR(DMSO-d_{6})
\delta:
(isómero Z)
3,19(1H, d, J=18,0Hz), 3,59 (1H, d,
J=18,0Hz), 4,61 (1H, s), 5,29 (1H, d, J=5,0Hz), 5,84 (1H, dd,
J=8,3Hz, 5,0Hz), 6,60-6,75 (2H, dx2, J=12,0Hz), 6,83
(1H, s), 7,51 (2H, d, J=8,9Hz), 8,16 (2H, d, J=8,9Hz), 9,57 (1H, d,
J=8,3Hz).
(isómero E)
3,75 (1H, d, J=17,2Hz), 4,06 (1H, d, J=17,2Hz),
4,62 (1H, s), 5,29 (1H, d, J=5,0Hz), 5,54 (1H, dd, J=8,6Hz, 5,0Hz),
6,85 (2H, s), 7,16 (1H, d, J=16,3Hz), 7,61 (1H, d, J=16,3Hz), 7,70
(2H, d, J=8,9Hz), 8,23 (2H, d, J=8,9Hz), 9,62 (1H, d, J=8,6Hz).
Los compuestos cefem según la presente
invención, que pueden desarrollar color en un corto período, debido
a la descomposición del anillo de \beta-lactama,
se pueden usar para la detección selectiva de ESBLs, sin necesidad
de dispositivos de medición óptica, como espectrofotómetro de
UV-VIS y, por tanto, se pueden usar como reactivos
de detección simple y rápida para ESBLs. Adicionalmente, la
estandarización de la concentración de reactivos de detección y del
período de tiempo de incubación para muestras para detección,
permitirá la medición cuantitativa.
Claims (9)
1. Compuesto cefem o su sal farmacéuticamente
aceptable representado por la fórmula I
en la que R_{1} y R_{2} pueden
ser iguales o diferentes, y cada uno representan un átomo de
hidrógeno, nitro o ciano; R_{3} representa un alquilo
C_{1}-C_{6} que puede estar sustituido con
carboxilo; R_{4} representa un átomo de hidrógeno o amino; X
representa -S- o -SO-, no existiendo ningún caso en el que ambos
R_{1} y R_{2} sean simultáneamente un átomo de
hidrógeno.
2. El compuesto según la reivindicación 1, en el
que X es -S-.
3. El compuesto según la reivindicación 1, en el
que R_{3} es metilo, que puede estar sustituido con carboxilo, o
propilo sustituido con carboxilo.
4. El compuesto según la reivindicación 1, en el
que R_{4} es amino.
5. El compuesto según la reivindicación 1, en el
que X es -S- y R_{3} es metilo, que puede estar sustituido con
carboxilo, o propilo sustituido con carboxilo y R_{4} es
amino.
6. El compuesto según la reivindicación 1, en el
que el compuesto representado por la fórmula I es
ácido
7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-(2,4-dinitroestiril)-3-cefem-4-carboxílico
ácido
7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-(4-nitroestiril)-3-cefem-4-carboxílico
ácido
7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-(4-cianoestiril)-3-cefem-4-carboxílico
ácido
7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxiiminoacetamido]-3-(4-nitroestiril)-3-cefem-4-carboxílico,
ácido
7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-carboximetoxiiminoacetamido]-3-(2,4-dinitroestiril)-3-cefem-4-carboxílico
o
ácido
7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-carboximetoxiiminoacetamido]-3-(4-nitroestiril)-3-cefem-4-carboxílico
7. El compuesto según la reivindicación 1, en el
que el compuesto representado por la fórmula I es ácido
7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxi-imino)acetamido]-3-(2,4-dinitroestiril)-3-cefem-4-carboxílico.
8. El compuesto según la reivindicación 1, en el
que el compuesto representado por la fórmula I es ácido
7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-carboximetoxiimino-acetamido]-3-(2,4-dinitroestiril)-3-cefem-4-carboxílico.
9. Un reactivo de detección de
\beta-lactamasas de espectro ampliado (ESBL), que
contiene un compuesto según se reivindica en cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, como colorante.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000288719 | 2000-09-22 | ||
| JP2000-288719 | 2000-09-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2277941T3 true ES2277941T3 (es) | 2007-08-01 |
Family
ID=18772253
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES01970184T Expired - Lifetime ES2277941T3 (es) | 2000-09-22 | 2001-09-21 | Compuestos cefem y reactivos para la deteccion de esbl que los contienen. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6897304B2 (es) |
| EP (1) | EP1325923B1 (es) |
| JP (1) | JP4475868B2 (es) |
| KR (1) | KR100785155B1 (es) |
| CN (1) | CN1225468C (es) |
| AT (1) | ATE347558T1 (es) |
| AU (2) | AU2001290256B2 (es) |
| CA (1) | CA2423328C (es) |
| DE (1) | DE60125053T2 (es) |
| DK (1) | DK1325923T3 (es) |
| ES (1) | ES2277941T3 (es) |
| WO (1) | WO2002024707A1 (es) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2504183A1 (en) * | 2002-10-29 | 2004-05-13 | Showa Yakuhin Kako Co., Ltd. | .beta.-lactamase detecting reagent composition, detection kit and dectection method |
| JP2004166694A (ja) * | 2002-10-29 | 2004-06-17 | Showa Yakuhin Kako Kk | β−ラクタマーゼ検出試薬組成物、検出キット及び検出方法 |
| FR2881755B1 (fr) * | 2005-02-10 | 2012-11-30 | Biomerieux Sa | Milieux pour la detection specifique de micro-organismes resistants |
| WO2008076452A1 (en) | 2006-12-19 | 2008-06-26 | Becton, Dickinson And Company | Chromogenic medium for the detection and identification of vancomycin resistant enterococci and method therfor |
| US8883772B2 (en) * | 2007-10-09 | 2014-11-11 | Sopharmia, Inc. | Broad spectrum beta-lactamase inhibitors |
| US8097434B2 (en) | 2007-10-19 | 2012-01-17 | Becton, Dickinson And Company | Methods for the detection of beta-lactamases |
| US9834807B2 (en) | 2008-10-20 | 2017-12-05 | Becton, Dickinson And Company | Compositions for the detection of intracellular bacterial targets and other intracellular micororganism targets |
| GB0915196D0 (en) | 2009-09-01 | 2009-10-07 | King S College London | Therapeutic compounds and their use |
| FR2956868B1 (fr) | 2010-03-01 | 2014-01-10 | Bio Rad Pasteur | Procede rapide de detection d'enzymes et de microorganismes |
| ES2700575T3 (es) * | 2013-03-12 | 2019-02-18 | Gladius Pharmaceuticals Corp | 3-Estiril-cefalosporinas derivadas |
| GB201712671D0 (en) * | 2017-08-07 | 2017-09-20 | Mast Group Ltd | Chromogenic Carbapenemase detection method |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE789817A (fr) | 1971-10-07 | 1973-04-06 | Glaxo Lab Ltd | Perfectionnements aux composes de cephalosporine |
| IE58487B1 (en) * | 1984-09-07 | 1993-09-22 | Kaisha Maiji Seika | New cephalosporin compounds and the production thereof |
| JPH0635464B2 (ja) * | 1988-09-02 | 1994-05-11 | 明治製菓株式会社 | 新規セフェム化合物、その製造法及び抗菌剤 |
| JP4437849B2 (ja) * | 1999-05-14 | 2010-03-24 | 栄研化学株式会社 | 基質拡張型β−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）産生菌の鑑別方法 |
| JP2004166694A (ja) * | 2002-10-29 | 2004-06-17 | Showa Yakuhin Kako Kk | β−ラクタマーゼ検出試薬組成物、検出キット及び検出方法 |
-
2001
- 2001-09-21 WO PCT/JP2001/008235 patent/WO2002024707A1/ja active IP Right Grant
- 2001-09-21 DK DK01970184T patent/DK1325923T3/da active
- 2001-09-21 US US10/380,628 patent/US6897304B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-21 JP JP2002529117A patent/JP4475868B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-21 CA CA002423328A patent/CA2423328C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-21 DE DE60125053T patent/DE60125053T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-21 AT AT01970184T patent/ATE347558T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-09-21 EP EP01970184A patent/EP1325923B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-21 AU AU2001290256A patent/AU2001290256B2/en not_active Ceased
- 2001-09-21 AU AU9025601A patent/AU9025601A/xx active Pending
- 2001-09-21 ES ES01970184T patent/ES2277941T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-21 KR KR1020037004165A patent/KR100785155B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-09-21 CN CNB018190790A patent/CN1225468C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1474823A (zh) | 2004-02-11 |
| KR20030040485A (ko) | 2003-05-22 |
| ATE347558T1 (de) | 2006-12-15 |
| JPWO2002024707A1 (ja) | 2004-01-29 |
| DE60125053D1 (de) | 2007-01-18 |
| EP1325923A4 (en) | 2005-08-03 |
| WO2002024707A1 (fr) | 2002-03-28 |
| CA2423328A1 (en) | 2003-03-20 |
| US6897304B2 (en) | 2005-05-24 |
| CA2423328C (en) | 2010-01-12 |
| DK1325923T3 (da) | 2007-04-02 |
| US20040019202A1 (en) | 2004-01-29 |
| DE60125053T2 (de) | 2007-06-21 |
| AU2001290256B2 (en) | 2006-04-06 |
| EP1325923A1 (en) | 2003-07-09 |
| AU9025601A (en) | 2002-04-02 |
| CN1225468C (zh) | 2005-11-02 |
| JP4475868B2 (ja) | 2010-06-09 |
| EP1325923B1 (en) | 2006-12-06 |
| KR100785155B1 (ko) | 2007-12-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6351511B2 (ja) | 非対称Ｓｉローダミン及びロドールの合成 | |
| JP4899046B2 (ja) | 新規ルシフェリン誘導体 | |
| ES2277941T3 (es) | Compuestos cefem y reactivos para la deteccion de esbl que los contienen. | |
| D’Ascenzio et al. | Design, synthesis and evaluation of N-substituted saccharin derivatives as selective inhibitors of tumor-associated carbonic anhydrase XII | |
| US8143069B2 (en) | Fluorescent probe and method of measuring hypochlorite ion | |
| US6903226B2 (en) | Fluorescent probe for the quantitation of zinc | |
| ES2552311T3 (es) | Derivados heterocíclicos | |
| Carta et al. | Mono-/dihydroxybenzoic acid esters and phenol pyridinium derivatives as inhibitors of the mammalian carbonic anhydrase isoforms I, II, VII, IX, XII and XIV | |
| KR20030031468A (ko) | 활성산소 측정용 시약 | |
| US7939330B2 (en) | Fluorescent probe | |
| Emandi et al. | Fluorescent imidazole-based chemosensors for the reversible detection of cyanide and mercury ions | |
| JPWO2007055364A1 (ja) | パーオキシナイトライト蛍光プローブ | |
| Woo et al. | Fluorescence ratiometric zinc sensors based on controlled energy transfer | |
| JP2006219453A (ja) | キノリン環を母核とする金属識別型二波長性蛍光分子 | |
| WO2008059910A1 (fr) | Sonde fluorescente sensible au ph | |
| US7696245B2 (en) | Fluorescent probe for zinc | |
| JPWO2015125892A1 (ja) | 蛋白質の標識化合物 | |
| EP3870044B1 (en) | Complexes and ligands | |
| IJEOMAH et al. | SYNTHESIS, CHARACTERISATION AND ANTIBACTERIAL ACTIVITY OF 2-(PHENYL SULFONYL) AMINO PYRIDINE. | |
| US5128069A (en) | Luciferin derivatives | |
| JP2004315501A (ja) | 亜鉛蛍光プローブ | |
| KR20240063873A (ko) | 단백질 표지를 위한 광활성 형광 화합물로서 2-디아조-3-옥소-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,9'-크산텐] 유도체 및 유사한 화합물 | |
| JPS58225092A (ja) | ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベンゾオキサジン−６−カルボン酸誘導体 | |
| JP4175608B2 (ja) | メタロ−β−ラクタマーゼ測定用試薬 | |
| JP2012020978A (ja) | 近赤外生物発光基質 |