ES2275933T3 - Tratamiento de enfermedades oftalmologicas neovasculares. - Google Patents
Tratamiento de enfermedades oftalmologicas neovasculares. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2275933T3 ES2275933T3 ES02787238T ES02787238T ES2275933T3 ES 2275933 T3 ES2275933 T3 ES 2275933T3 ES 02787238 T ES02787238 T ES 02787238T ES 02787238 T ES02787238 T ES 02787238T ES 2275933 T3 ES2275933 T3 ES 2275933T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- ilk
- use according
- neovascularization
- inhibitor
- administered
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0057—Photodynamic therapy with a photosensitizer, i.e. agent able to produce reactive oxygen species upon exposure to light or radiation, e.g. UV or visible light; photocleavage of nucleic acids with an agent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0057—Photodynamic therapy with a photosensitizer, i.e. agent able to produce reactive oxygen species upon exposure to light or radiation, e.g. UV or visible light; photocleavage of nucleic acids with an agent
- A61K41/0071—PDT with porphyrins having exactly 20 ring atoms, i.e. based on the non-expanded tetrapyrrolic ring system, e.g. bacteriochlorin, chlorin-e6, or phthalocyanines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/0004—Screening or testing of compounds for diagnosis of disorders, assessment of conditions, e.g. renal clearance, gastric emptying, testing for diabetes, allergy, rheuma, pancreas functions
- A61K49/0008—Screening agents using (non-human) animal models or transgenic animal models or chimeric hosts, e.g. Alzheimer disease animal model, transgenic model for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Uso de un inhibidor de quinasa vinculada a integrinas (ILK) capaz de modular directamente la expresión de ILK o bloquear directamente la actividad catalítica o de enlace de la ILK en la preparación de un medicamento para el tratamiento de neovascularización ocular
Description
Tratamiento de enfermedades oftalmológicas
neovasculares.
La invención se refiere al uso de inhibidores de
quinasa vinculada a integrinas (ILK) en el tratamiento de varias
enfermedades oculares con una marcada patología de
neovascularización de córnea, iris, retina o coroides.
La visión es fundamentalmente importante durante
la vida. Sin embargo, el ojo puede ser un órgano frágil, y es
susceptible de una serie de afecciones degenerativas hereditarias
y/o relacionadas con la edad. En los Estados Unidos, una causa
común de ceguera irreversible o severa pérdida de visión es la
distrofia retinal. La retina es la túnica sensorial del ojo, que
contiene receptores sensibles a la luz, un complejo de neuronas, y
epitelio pigmentado, dispuesto en capas discretas. En los seres
humanos, la mácula es la parte de la retina que se haya
directamente detrás del cristalino. Los conos, las células
fotorreceptoras responsables de la visión central, se concentran
mucho en la mácula. La retina periférica se compone principalmente
de bastoncillos, que son los responsables de la visión lateral y
nocturna.
La neovascularización se produce en muchas
enfermedades oculares. Debido a su importante impacto epidemiológico
especialmente entre la población mayor, se está convirtiendo en un
importante problema de salud pública. La neovascularización, un
cambio patológico caracterizado por un crecimiento incontrolado del
tejido vascular, puede producirse en varias partes del ojo,
incluyendo córnea, iris, retina, y coroides. Las consecuencias de
la neovascularización en estos delicados tejidos oculares son
fibrosis, exudación, y/o hemorragia que son responsables de pérdida
de la visión en muchas enfermedades oculares comunes.
La neovascularización corneal se caracteriza por
la invasión de capilares vasculares del plexo vascular limbal en
una córnea normalmente avascular. En algunos casos, la
neovascularización corneal está asociada a una disminución de la
agudeza visual. La etiología de la neovascularización corneal no se
comprende totalmente. Sin embargo, en general se considera como
consecuencia de una lesión mecánica o química, o secundaria a la
infección. La neovascularización corneal está asociada a una
variedad de afecciones clínicas incluyendo el uso de lentes de
contacto, trauma e infecciones previas a la cirugía (por ejemplo,
trasplante de córnea), víricas, bacterianas o por protozoos,
quemaduras por álcali y ciertas enfermedades inmunológicas.
La neovascularización del iris se caracteriza
por la formación de nuevos vasos sanguíneos agujereados en la
superficie anterior del iris y en la cavidad del ángulo camerular.
En la última etapa de la enfermedad, los vasos se ensanchan y van
acompañados de tejido fibroso, ocluyendo así el ángulo y provocando
un glaucoma neovascular secundario, una afección caracterizada por
una elevada presión intraocluar, la neovascularización del iris y
la red trabecular. La neovascularización del iris y el consiguiente
glaucoma neovascular responden poco a las terapias y son causas
frecuentes de ceguera y enucleación. La neovascularización del iris
está asociada a una variedad de enfermedades sistémicas y oculares
y secundarias a trauma o terapias que incluyen cirugía y radiación.
La obstrucción de la vena retinal central y la diabetes mellitus se
consideran como causas que conducen a la neovascularización del
iris.
La neovascularización de la retina implica el
crecimiento de capilares nuevos de los vasos que surgen del disco
óptico o la retina interna. En la fase posterior, puede producirse
la pérdida de la visión debido al desarrollo de varias
complicaciones incluyendo la cicatrización, desprendimiento
traccional de la retina, y hemorragia.
La neovascularización retinal está asociada a
una variedad de enfermedades oculares y sistémicas. Entre aquellas,
la diabetes mellitus, retinopatía de prematuridad, oclusión de la
vena retinal central, oclusión de rama de vena central y enfermedad
de células falciformes se asocian más frecuentemente a la
neovascularización retinal.
La neovascularización coroidal (CNV) se
caracteriza por una invasión de los vasos sanguíneos nuevos a través
de la membrana de Bruch. La consecuencia de la CNV es una pérdida
severa e irreversible de la visión. La CNV está asociada a una
variedad de enfermedades oculares que incluyen afecciones
degenerativas, enfermedades inflamatorias o infecciosas y trauma.
La degeneración macular relacionada con la edad (AMD), estrías
angioides, miopía patológica, síndrome de histoplasmosis ocular,
sarcoidosis y uveítis crónica son sólo algunos ejemplos de
afecciones oculares con neovascularización coroidal como un
importante y marcado cambio patológico.
El tratamiento actual para muchas formas de
neovascularización ocular implica fotocoagulación o crioterapia. La
fotocoagulación panretinal o focal es la terapia estándar actual
para la retinopatía diabética. Es parcialmente eficaz en la
reducción del índice de pérdida de visión en pacientes con
retinopatía diabética. La fotocoagulación es también un tratamiento
destructivo con efectos secundarios indeseados, tales como CNV,
fibrosis subretinal, expansión de cicatrices de fotocoagulación, y
quemaduras foveolares involuntarias, que pueden causar pérdida de
agudeza visual central y formación de escotoma. Es menos probable
que pacientes con una buena agudeza visual reconozcan las ventajas
de este tratamiento agresivo y es más probable que noten sus efectos
secundarios, que pueden incluir una cierta pérdida de visión
central y periférica, y una reducción de la visión del color y
nocturna.
La terapia Visudyne®, una aplicación ocular de
la terapia fotodinámica (PDT) utilizando un fotosensibilizador como
la verteporfina (Visudyne®, Novartis Ophthalmics) y luz roja (690
nm) es un tratamiento de elección para pacientes con lesiones
predominantemente clásicas de la forma húmeda de AMD. También es
eficaz para el tratamiento de una neovascularización coroidal
subfoveal oculta secundaria a la AMD. Sin embargo, en muchos
pacientes es necesario que el tratamiento se repita en intervalos
de tres meses en uno o dos años siguientes, debido a la CNV
recurrente. Las causas del crecimiento vascular recurrente no se
comprenden totalmente y puede implicar múltiples factores
incluyendo la inducción de factores de crecimiento o mediadores
inflamatorios tras la PDT.
Oikawa y otros, Eur. J. Pharmacol.
318:93-96 (1996) describe la Wortmanina como un
inhibidor de PI3K potente y selectivo con potenciales usos en el
tratamiento de afecciones que dependen de angiogénesis. Asimismo,
WO01/83481 describe el uso de una nueva clase de inhibidores PI3K
que pueden utilizarse para inhibir un crecimiento celular anómalo
en el cual el PI3K juega un papel.
El desarrollo adicional de tratamientos para la
enfermedad oftálmica neovascular es de gran interés.
La presente invención dispone el uso de un
inhibidor de quinasa vinculada a integrinas (ILK) capaz de modular
directamente la expresión ILK o bloquear directamente la actividad
catalítica o de enlace de la ILK en la preparación de un
medicamento para el tratamiento de la neovascularización ocular.
Los inhibidores son agentes que intervienen en
la trayectoria de señalización de la ILK, incluyendo agentes de
bloqueo de la quinasa vinculada a integrinas (ILK); compuestos que
de otro modo evitan el enlace de ligandos ILK naturales a ILK; o
compuestos que evitan la expresión de ILK, o señalización a través
de ésta. Dicho tratamiento se utiliza sólo como terapia única o en
combinación con una segunda terapia como complemento para evitar,
reducir o invertir la pérdida de agudeza visual así como la pérdida
de visión secundaria a la neovascularización de córnea, iris, retina
o coroides.
En un aspecto, la invención se dirige al uso de
un inhibidor de ILK tal como se ha descrito anteriormente para la
fabricación de un medicamento para impedir, reducir o invertir la
neovascularización ocular en un ojo de un animal que tiene una
lesión neovascular, el cual comprende las etapas de identificar
dicha lesión en el ojo del animal, administrar al animal una
cantidad de un inhibidor de molécula pequeña de ILK suficiente para
permitir que el citado compuesto se localice en dicha lesión.
En otro aspecto, la prevención, reducción o
inversión es de una pérdida de la agudeza visual o pérdida de la
visión en un paciente que tiene una lesión de neovascularización
corneal, del iris, retinal, o coroidal asociada a varias
enfermedades de los ojos, que comprende las etapas de administrar
una cantidad de un inhibidor de ILK suficiente para permitir que el
citado inhibidor se localice en dicha lesión. En una realización
preferida, se administrará un inhibidor de ILK solo como terapia
única. En otra realización preferida, se administrará un inhibidor
de ILK en un momento apropiado, antes, simultáneamente o después, en
relación con una segunda terapia que incluye terapia fotodinámica,
aunque no se limita a ésta, tal como la terapia Visudyne®,
fotocoagulación o termoterapia transpupilar como tratamiento
complementario para la neovascularización ocular.
Las figuras 1A-1D muestran
células endoteliales humanas HUVEC cultivadas en un soporte de
Matrigel en presencia o ausencia del inhibidor de ILK
MC-1 (figuras 1A y 1C), MC-2
(figuras 1B y D) o disolvente de control (sulfóxido de dimetilo,
DMSO).
Tal como se describe aquí, los compuestos que
modulan la actividad de la quinasa vinculada a integrinas (ILK) se
administran sistémicamente o localmente para tratar enfermedades
oftálmicas con una marcada patología que es característica de la
neovascularización ocular. Dicho tratamiento se utiliza solo como
terapia única o en combinación con una segunda terapia como
complemento para evitar, reducir o invertir la pérdida de agudeza
visual así como la pérdida de visión secundaria a la
neovascularización de córnea, iris, retina o coroides.
En un aspecto, la invención se dirige al uso de
un medicamento para evitar, reducir o invertir la neovascularización
ocular en el ojo de un animal que tiene una lesión neovascular, el
cual comprende las etapas de identificar dicha lesión en el ojo del
animal, administrar al animal una cantidad de inhibidor de ILK de
molécula pequeña suficiente para permitir que dicho compuesto se
localice en la citada lesión. Son de particular interés los
procedimientos que utilizan administración local que disponen una
concentración localizada prolongada, que pueden utilizar implantes
de liberación mantenida, soluciones viscosas, u otra formulación
tópica. Un inhibidor de ILK puede administrarse solo como terapia
única, o en combinación con una segunda terapia, por ejemplo en un
momento apropiado, antes, simultáneamente o después, en relación con
una segunda terapia que incluye la terapia fotodinámica, aunque no
se limita a ésta, que incluye terapia Visudyne®, fotocoagulación o
termoterapia transpupilar, aunque no se limita a éstas, como
tratamiento complementario para la neovascularización ocular.
Algunos ejemplos de afecciones oculares que se
pueden tratar mediante distintas realizaciones de la presente
invención incluyen, sin limitación: enfermedades retinales,
(retinopatía diabética, edema macular diabético, glaucoma crónico,
desprendimiento de retina, retinopatía de células falciformes,
degeneración macular relacionada con la edad (AMD) debido a
neovascularización subretinal); rubeosis iritis; enfermedades
inflamatorias; uveitis crónica; neoplasias (retinoblastoma,
pseudoglioma); iridociclitis heterocrómica de Fuchs; glaucoma
neovascular; neovascularización corneal (hipoplasia de desarrollo
del iris de trasplante inflamatoria); neovascularización que
resulta tras una vitrectomía y lensectomía combinada; enfermedades
vasculares (isquemia retinal, insuficiencia vascular coroidal,
trombosis coroidal, isquemia de arteria carótida);
neovascularización del nervio óptico; y neovascularización debida a
penetración del ojo o lesión ocular de tipo contusivo.
La ILK es una quinasa serina/treonina de 59 kDa
que se asocia a los extremos citoplásmicos de las integrinas
\beta1 y \beta3. La actividad enzimática para la ILK está
modulada por la interacción de células con el agrupamiento de
fibronectinas e integrinas componentes de la matriz extracelular, y
una serie de factores de crecimiento. Debido a su íntima asociación
a una amplia variedad de rutas de señalización que han estado
directamente o indirectamente implicadas en distintos procesos
patológicos, las ILK pueden representar un objetivo terapéutico
para una variedad de afecciones clínicas incluyendo angiogénesis,
cáncer, inflamación y autoinmunidad. La secuencia genética de la
ILK humana se describe en las patentes americanas nº 6.013.782 y
6.001.622.
Los agentes que bloquean la actividad de la ILK
proporcionan un punto de intervención en una ruta de señalización
importante. Numerosos agentes resultan útiles para la reducción de
la actividad de la ILK, incluyendo los agentes que modulan
directamente la expresión de la ILK, por ejemplo vectores de
expresión, antisentido específico para la ILK, anticuerpos
específicos de la ILK, y sus análogos, moléculas orgánicas pequeñas
que bloquean la actividad catalítica de la ILK, etc. Por ejemplo,
los inhibidores de molécula pequeña de la quinasa vinculada a
integrinas se describen en las patentes americanas nº 6.214.813 y
6.436.915, 6.420.400 y en los respectivos ejemplos. Los inhibidores
antisentido de la ILK se describen en la patente americana 6.177.
273.
Los agentes que bloquean la actividad de la ILK
se utilizan en el tratamiento de la enfermedad ocular relativa a la
neovascularización. Numerosos agentes son útiles en la reducción de
la actividad de la ILK, incluyendo agentes que modulan directamente
la expresión de la ILK, por ejemplo antisentido específico para la
ILK, anticuerpos específicos de la ILK, y sus análogos, las
pequeñas moléculas orgánicas que bloquean la actividad catalítica o
de enlace de la ILK, etc. En la patente americana nº 6.214.813, en
la solicitud de patente americana también pendiente de número de
serie 09/747.563 y en la solicitud de patente también pendiente
titulada "Hydrazonopyrazole derivatives and their use as
anti-proliferativa agents" se describen, por
ejemplo, inhibidores de molécula pequeña de la quinasa vinculada a
integrinas. Los inhibidores antisentido de la ILK se describen en la
patente americana nº 6.177.273.
Agentes de interés para reducir la expresión de
la actividad de la ILK incluyen el bloqueo directo de sitios de
enlace [Ptdins(3,4,5)P_{3}] a través de enlace
competitivo, impedimento estérico, etc. De interés particular son
los anticuerpos que se enlazan a dominios pH, bloqueando de este
modo el sitio. Los anticuerpos incluyen fragmentos, por ejemplo,
F(Ab), la F(Ab)', y otros miméticos del sitio de
enlace. Dichos anticuerpos pueden aumentar por medio de
inmunización con la proteína o el dominio específico. Los miméticos
se identifican mediante procedimientos de rastreo. Los análogos de
[Ptdins(3,4,5)P_{3}] que compiten por sitios de
enlace pero no dan lugar a la activación de la ILK son también de
interés.
Debido a que la actividad de la ILK se ve
favorecida por la presencia del lípido
[Ptdins(3,4,5)P_{3}], la actividad de la ILK se
puede manipular por agentes que bloquean el enlace de
[Ptdins(3,4,5)P_{3}] a la ILK. La secuencia de
aminoácidos de la ILK contiene un motivo de secuencia encontrado en
los dominios de la homología de pleckstrin (PH), que están
implicados en el enlace de fosfatos fosfatidilinositol. Los
inhibidores se administran in vivo o in vitro en una
dosis suficiente para prever estas concentraciones en el tejido
objetivo.
Puede utilizarse el rastreo de fármacos para
identificar agentes que modulan la función de la ILK. Pueden
identificarse ligandos o substratos que inhiben la acción de la ILK.
Para este fin puede utilizarse una amplia variedad de ensayos,
incluyendo ensayos de unión proteína-proteína in
vitro marcados, ensayos de movilidad electroforética, ensayos
inmunológicos para enlace de proteínas, y similares. El conocimiento
de la estructura tridimensional de la ILK, derivada de la
cristalización de proteína ILK recombinante purificada, da lugar al
diseño racional de pequeños fármacos que inhiben específicamente la
actividad de la ILK. Estos fármacos pueden ir dirigidos a dominios
específicos de ILK, por ejemplo el dominio de quinasa catalítica,
dominios de repeticiones anquirina, dominios de la homología de
pleckstrin, etc. Entre los agentes de interés para el rastreo de
fármacos están aquellos que interfieren con el enlace de extremos de
integrina citoplásmicas a ILK; la actividad de la quinasa de la
ILK; el enlace de [Ptdins(3,4,5)P_{3}] a los
dominios PH de la ILK.
El término "agente" tal como se utiliza
aquí describe cualquier molécula, por ejemplo proteína o producto
farmacéutico, con capacidad para alterar la función fisiológica de
la ILK. Agentes candidato comprenden numerosas clases químicas,
aunque típicamente se trata de moléculas orgánicas, preferiblemente
pequeños compuestos orgánicos que tienen un peso molecular de más
de 50 y menos de aproximadamente 2.500 daltons. Agentes candidato
comprenden grupos funcionales necesarios para la interacción
estructural con proteínas, particularmente el enlace de hidrógeno,
y típicamente incluyen por lo menos un grupo amina, carbonilo,
hidroxilo u oxhidrilo, preferiblemente por lo menos dos de los
grupos químicos funcionales. Los agentes candidato a menudo
comprenden carbono cíclico o estructuras heterocíclicas y/o
estructuras aromáticas o poliaromáticas substituidas por uno o más
de los grupos funcionales anteriores. Los agentes candidato también
se encuentran entre biomoléculas que incluyen péptidos, sacáridos,
ácidos grasos, esteroides, purinas, pirimidinas, derivados, análogos
estructurales o sus combinaciones.
Los ensayos de interés pueden detectar los
agentes que bloqueen la función de la ILK, tal como enlace de
integrina, actividad de la quinasa, reducir la expresión de la
E-cadherina, favorecer la expresión de
LEF-1, propiedades de enlace, etc. Por ejemplo,
puede introducirse una estructura de expresión que comprenda un gen
de ILK en una línea celular bajo unas condiciones que permitan la
expresión. El nivel de actividad de la ILK viene determinado por un
ensayo funcional, tal como se ha descrito anteriormente. En un
análisis de rastreo, se añaden agentes candidato, y se detecta la
formación de la matriz de fibronectina. En otro análisis se
determina la capacidad de los agentes candidato para mejorar la
función de la ILK.
Los procedimientos se utilizan para fines
profilácticos o terapéuticos para tratar enfermedades oculares para
prevenir, reducir o invertir la pérdida de la agudeza visual así
como la pérdida de visión secundaria a la neovascularización de
córnea, iris, de la retina o coroides. Tal como se utiliza aquí, el
término "tratamiento" se utiliza para referirse tanto a la
prevención de la enfermedad como al tratamiento de afecciones
preexistentes. Aunque el tratamiento durante las primeras fases es
deseable, los síntomas adversos de la enfermedad pueden por lo
menos parcialmente aliviados por el tratamiento durante fases más
posteriores.
En la práctica del uso de la presente invención,
se administra una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor
de ILK a un sujeto aquejado de una enfermedad o una afección
relacionada con la neovascularización, o a un tejido que ha sido
neovascularizado. El inhibidor se puede administrar de acuerdo con
el procedimiento de la invención solo o bien en combinación con
otras terapias conocidas para la neovascularización. Cuando se
coadministra con unas o más otras terapias, el inhibidor se puede
administrar simultáneamente con el(los) otro(s)
tratamiento(s), o secuencialmente. Si se administra
secuencialmente, el médico responsable decidirá acerca de la
secuencia apropiada de administración, que puede ser antes o después
de una segunda terapia.
Las terapias secundarias de interés incluyen
terapia fotodinámica, que incluye la terapia de verteporfina
(VISUDYNE®), si bien no se limita a ésta, véase, por ejemplo,
Madreperla (2001) Arch Ophthalmol.
119(11):1606-1610; Harding (2001) Eye 15
(Pt3); 407-12; Sharma (2001) Can Farm Pysician.
47:955,963, US 55.756.541 "Vision through photodynamic therapy of
the eye", Photocoagulation or transpupillary thermotherapy, véase
por ejemplo, Rogers y otros (2001) Curr Opin Ophthalmol. 12 (3):
212-5; Ardjomand y otros (2001) Ophthalmologica. 215
(3): 241-4; Mainster y otros. (2000) Ophthalmic
Surg Lasers 31(5):359-73. Otras terapias
incluyen, sin limitación, aquellas expuestas en US. 6.297.228,
"Use of angiostatic steroids in photodynamic therapy", US.
6.271.233 "Method for treating ocular neovascular diseases";
US. 6.248.734 "Use of photodynamic therapy for prevention of
secondary cataracts"; US. RE37.180 "Photochemotherapeutical
obstruction of newly-formed blood vessels"; US.
6.225.303 y 5.798.349 "Use of geen porphyrins to treat
neovasculature in the eye"; US. 6.217.895 "Method for treating
and/or preventing retinal diseases with sustained release
corticosteroids"; US. 6.214.819 " Method for treating ocular
neovascular diseases", y similares.
Cuando se utiliza la terapia fotodinámica en
combinación con inhibidores de ILK en el tratamiento de enfermedades
oculares neovascular, puede utilizarse una amplia gama de
fotosensibilizadores, que incluyen, aunque no se limitan a éstos,
derivados de hematoporfirina, feoforbidos, cloros, bacteriocloros,
ftalocianinas, purpurinas, merocianinas, texafirinas y porfirinas
verdes, así como precursores de protoporfirina tales como ácido
aminolevulínico (ALA) y sus derivados. Cada fotosensibilizador se
puede activar con luz que contenga una longitud de onda absorbida
por el fotosensibilizador. Los fotosensibilizadores se pueden
administrar localmente o sistémicamente, preferiblemente por
inyección. La dosis de inhibidor ILK en la composición farmacéutica
de la presente invención dependerá de la naturaleza y la severidad
de la afección que se está tratando, y de la naturaleza de
tratamientos anteriores que ha experimentado el paciente. En última
instancia, el médico responsable decidirá la dosis con la cual
tratar a cada paciente individual. Inicialmente, el médico
responsable puede administrar dosis bajas y observar la respuesta
del paciente. Pueden administrarse dosis más elevadas hasta que se
obtenga el efecto terapéutico óptimo para el paciente, y en ese
punto la dosificación no se aumenta más.
Algunas enfermedades se prestan a un tratamiento
agudo mientras que otras requieren una terapia a más largo plazo.
La retinopatía proliferativa puede alcanzar un límite en cuestión de
días tal como se aprecia en la ROP, algunos casos de retinopatía
diabética y glaucoma neovascular. Los bebés prematuros se encuentran
en peligro para la neovascularización alrededor de lo que sería 35
semanas de gestación, algunas semanas después del nacimiento, y
permanecerán en peligro durante un corto período de tiempo hasta que
la retina llegue a vascularizarse.
Existen modelos animales apropiados para la
determinación de la dosificación adecuada, aunque la eficacia de un
efecto terapéutico para diferentes mamíferos varía mucho, por
ejemplo las dosis son típicamente 20, 30 o incluso 40 veces más
pequeñas (por peso corporal unitario) en el hombre que en la rata.
De manera similar, el modo de administración puede tener un gran
efecto en la dosificación. Se ha establecido que un modelo de
murina de neovascularización retinal inducida por oxígeno se produce
en el 100% de los animales tratados y es cuantificable (Smith y
otros (1994) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.
35:101-111). La bioactividad puede determinarse por
procedimientos que incluyen el ensayo de Miles de permeabilidad
vascular (Miles y Miles (1952) J. Physio. (Lond. ) 118:228), que
mide la permeabilidad vascular, y la mitogenicidad endotelial
celular, que mide el crecimiento celular. En los ejemplos se
exponen otros modelos apropiados.
Los compuestos de esta invención pueden
incorporarse en una variedad de formulaciones para administración
terapéutica. La administración de un inhibidor de ILK puede ser por
suministro empleando cualquier medio apropiado incluyendo, pero sin
limitarse a éstos, la vía sistémica, local, o incluso la aplicación
directa al tejido de destino. El suministro local de un inhibidor
de ILK proporciona una alta concentración local a la vez que reduce
la probabilidad de efectos secundarios
anti-angiogénicos no específicos u otros efectos no
deseables que pueden darse tras la administración sistémica de un
inhibidor de ILK.
Para una aplicación local, se administra una
gama de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,2 o de
aproximadamente 0,5 a 2,0 mg/ml de un inhibidor de ILK en una
formulación apropiada por vía intraocular (intravítrea, subretinal,
en la cámara anterior, intraescleral), o bien por vía periocular
(tópicamente sobre la córnea, subconjuntival, subtenon,
transcleral). Para una aplicación sistémica, se administra una gama
de aproximadamente 0,05 a 100 mg/kg de peso corporal,
preferiblemente menos de aproximadamente 10 mg/kg.
Para una administración intra o periocular,
puede administrarse un inhibidor de ILK en una formulación
inyectable por inyección intraocular en las concentraciones que se
han descrito anteriormente y a una frecuencia de una vez cada
2-6 meses o bien por implantación intraocular de un
dispositivo o una formulación específica de un inhibidor de ILK que
permita la liberación sostenida del inhibidor de ILK durante un
período de tiempo. Para una aplicación corneal, puede aplicarse
tópicamente un inhibidor de ILK en una formulación apropiada sobre
la córnea a una frecuencia de una vez cada 4-6
horas. Para una aplicación sistémica puede administrarse un
inhibidor de ILK en una formulación apropiada por vía oral
1-3 veces al día.
Los compuestos de la presente invención se
formulan en composiciones farmacéuticas por combinación con
excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables apropiados, y
pueden formularse en preparaciones en formas sólidas, semisólidas,
líquidas o gaseosas, tales como pastillas, cápsulas, polvos,
gránulos, pomadas, soluciones, supositorios, inyecciones,
inhalantes, geles, microesferas, y aerosoles. Como tal, la
administración de los compuestos puede conseguirse de varias
maneras, incluyendo la administración oral, bucal, rectal,
parenteral, intraperitoneal, intradérmica, transdérmica,
intratraqueal, etc. La ILK puede ser sistémica tras la
administración o se puede ser localizada mediante el uso de un
implante que actúe para retener la dosis activa en el sitio de
implantación.
Los compuestos de la presente invención se
pueden administrar solos, en combinación entre sí, o pueden
utilizarse en combinación con otros compuestos y terapias
conocidos. En formas de dosificación farmacéutica, los compuestos
pueden administrarse en forma de sus sales farmacéuticamente
aceptables, o pueden utilizarse también solos o en asociación
apropiada, así como en combinación con otros compuestos
farmacéuticamente activos.
Para preparaciones orales, los compuestos pueden
utilizarse solos o en combinación con aditivos apropiados para
preparar pastillas, polvos, gránulos o cápsulas, por ejemplo, con
aditivos convencionales, tales como lactosa, manitol, almidón de
maíz o almidón de patata; con ligantes, tales como celulosa,
derivados de celulosa, acacia, almidón de maíz o gelatinas; con
disgregadores, tales como almidón de maíz, almidón de patata o
carboximetilcelulosa de sodio; con lubricantes, tales como
estearato de talco o magnesio; y si se desea, con diluyentes,
agentes tampón, agentes humectantes, conservantes y agentes
aromáticos.
Los compuestos pueden formularse en
preparaciones para inyecciones disolviéndolos, suspendiéndolos o
emulsionándolos en un disolvente acuoso o no acuoso, tal como
aceites vegetales u otros similares, glicéridos de ácidos alifáticos
sintéticos, ésteres de ácidos alifáticos superiores o el
propilenglicol; y si se desea, con aditivos convencionales tales
como solubilizadores, agentes isotónicos, agentes de suspensión,
agentes emulsionantes, estabilizadores y conservantes.
Los implantes para formulaciones de liberación
sostenida son bien conocidos en la técnica. Los implantes se
formulan como microesferas, tabletas, etc. con polímeros
biodegradables o no biodegradables. Por ejemplo, polímeros de ácido
láctico y/o glicólico forman un polímero susceptible de erosión que
es bien tolerado por el hospedador. El implante se coloca en
proximidad al sitio de infección, para aumentar la concentración
local de agente activo respecto al resto del cuerpo.
El término "forma de dosificación unitaria"
tal como aquí se utiliza, se refiere a unidades físicamente
discretas apropiadas como dosificaciones unitarias para sujetos
humanos y animales, conteniendo cada unidad una cantidad
predeterminada de compuestos de la presente invención calculada en
la cantidad suficiente para producir el efecto deseado en
colaboración con un diluyente, excipiente o portador
farmacéuticamente aceptable. Las especificaciones para las nuevas
formas de dosificación unitaria de la presente invención dependen
del particular compuesto empleado y del efecto a obtener, y de la
farmacodinámica asociada a cada compuesto en el hospedador.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables,
tales como excipientes, adyuvantes, portadores o diluyentes, se
encuentran fácilmente disponibles al público. Además, se encuentran
fácilmente disponibles al público sustancias auxiliares
farmacéuticamente aceptables, tales como agentes reguladores del pH
y tampón, agentes de regulación de la tonicidad, estabilizadores,
agentes humectantes y similares.
Los expertos en la materia apreciarán fácilmente
que los niveles de dosis puedan variar en función del compuesto
específico, la severidad de los síntomas y la susceptibilidad del
sujeto a efectos secundarios. Algunos de los compuestos específicos
son más potentes que otros. Las dosificaciones preferidas para un
compuesto dado son fácilmente determinables por los expertos en la
materia a través de una variedad de medios. Un medio preferido es
medir la potencia fisiológica de un compuesto determinado.
Debe comprenderse que esta invención no queda
limitada a la metodología, protocolos, líneas celulares, especies o
géneros animales, constituciones, y reactivos particulares
descritos, ya que éstos pueden variar. Debe entenderse también que
la terminología que aquí se utiliza es con el objetivo de describir
realizaciones particulares solamente, y no pretende limitar el
alcance de la presente invención cuyo ámbito vendrá determinado por
el lenguaje de las reivindicaciones.
Debe observarse que, tal como aquí se utiliza, y
en las reivindicaciones que se adjuntan, las formas singulares
"a", "y", y "el/la" incluyen referentes plurales
salvo que el contexto dicte claramente lo contrario. Así, por
ejemplo, la referencia a "un ratón" incluye una pluralidad de
dichos ratones y la referencia a "citoquina" incluye la
referencia a una o más citoquinas y sus equivalentes conocidos por
los expertos en la materia, etcétera.
Salvo que se defina de otra manera, todos los
términos técnicos y científicos que aquí se utilizan tienen el
mismo significado tal como comúnmente entiende el experto en la
materia a la cual pertenece esta invención. Aunque puede utilizarse
cualquier procedimiento, dispositivo y material similar o
equivalente a los descritos aquí en la práctica o ensayo de la
invención, se describen ahora los procedimientos, dispositivos y
materiales preferidos.
Los siguientes ejemplos se presentan para
proporcionar a los expertos en la materia una divulgación y una
descripción completa de cómo preparar y utilizar la invención, y no
pretenden limitar el alcance de que se considera como la invención.
Se han realizado esfuerzos para asegurar la exactitud respecto a los
números utilizados (por ejemplo, cantidades, temperatura,
concentraciones, etc.) pero deben admitirse ciertos errores y
desviaciones experimentales. Salvo que se indique lo contrario, las
partes son partes por peso, el peso molecular es el peso molecular
medio, la temperatura es en grados centígrados; y la presión es
atmosférica o aproximadamente atmosférica.
El efecto terapéutico de un inhibidor de ILK en
AMD se evalúa utilizando la agudeza visual como resultado clínico
principal. Se examinan pacientes con lesiones CNV subfoveales
causadas por AMD para determinar la presencia de lesiones que
cumplan los criterios de inclusión. Los criterios de inclusión se
definen como la presencia de lesiones que miden 5400 \mum o menos
en la mayor dimensión lineal con evidencia de CNV clásico y una
agudeza visual mejor corregida de aproximadamente 20/40 a 20/200 en
base a un examen angiográfico con fluoresceína y de agudeza visual.
A los que se les determinó como cualificados para el tratamiento de
AMD se asignan aleatoriamente a 4 grupos. Los grupos A, B, y C se
tratan con terapia Visudyne® estándar con una terapia
complementaria utilizando un inhibidor de ILK. Los pacientes del
grupo D se tratan con la terapia estándar de Visudyne® en
combinación con un placebo del inhibidor de ILK.
Para la terapia de Visudyne® estándar, a los
pacientes se les administra 30 ml de Visudyne® (0,15 mg por
kilogramo de peso corporal). El ingrediente activo en Visudyne® es
la verteporfina, también conocida como BPD-MA (US.
5.095.030). La administración es por infusión intravenosa en un
periodo de 10 minutos. Quince minutos tras el final de la infusión,
se aplica luz láser durante 83 segundos a la lesión CNV a través de
una lente de contacto fundus de aumento conocido para producir una
exposición luminosa de 50 J/cm^{2}. Un punto circular de
aproximadamente 6000 micras que encierra el área de la lesión se
expone a la luz láser.
Para la terapia complementaria, los pacientes de
los grupos A, B, y C reciben una administración oral diaria de un
inhibidor de ILK descrito en la patente americana nº 6.214.813, en
la solicitud americana también pendiente número de serie
09/747.563, o en la solicitud también pendiente titulada
"Hydrazonopyrazole derivatives and their use as
anti-proliferativa agents" en dosis de 5, 10, 20
mg por kilogramo de peso corporal, respectivamente. El tratamiento
complementario comienza tres días después de que el paciente recibe
la terapia estándar de Visudyne® y continúa durante un período de
un mes.
Como seguimiento, los pacientes se examinan cada
tres meses. En cada visita de seguimiento programada regularmente,
se realiza una medición de la agudeza visual mejor corregida, una
medición del umbral de contraste, un examen oftalmoscópico,
fotografía estereoscópica del fundus, y angiografía con
fluoresceína.
Alternativamente, los pacientes que tienen
lesiones CNV subfoveales causadas por AMD reciben una dosis oral
diaria de un inhibidor de ILK tal como se ha descrito anteriormente
como terapia independiente, pero no reciben terapia de
Visudyne®.
El efecto terapéutico de un inhibidor de ILK en
la retinopatía diabética proliferativa se evalúa utilizando la
agudeza visual como resultado clínico principal. Los pacientes con
retinopatía diabética proliferativa y una agudeza visual de 20/100
o mejor en cada ojo se incluyen en la evaluación clínica. Los
pacientes se asignan aleatoriamente a 3 grupos de tratamiento y a 1
grupo de placebo. Los grupos A, B, y C se tratan con una
administración oral diaria de un inhibidor de ILK tal como se ha
descrito en el Ejemplo 1 en una dosis de 5, 10, 20 mg por kilogramo
de peso corporal. Los pacientes del grupo D reciben placebo. El
tratamiento continúa durante un período de 24 meses.
Como seguimiento, los patentes se examinan cada
4 meses. En cada visita de seguimiento programada regularmente, se
realiza una medición de la agudeza visual mejor corregida, una
medición del umbral de contraste, un examen oftalmoscópico
indirecto, fotografía estereoscópica del fundus, angiografía con
fluoresceína y examen con lámpara de hendidura utilizando una lente
de 78 o 90 dioptrías.
Este ejemplo documenta el descubrimiento de que
la ILK es un objetivo terapéutico para enfermedades con una marcada
patología de neovascularización ocular.
Las muestras del ojo de un babuino post
mortem se sometieron a un análisis inmunohistológico para la
expresión de ILK en la vasculatura ocular. Los tejidos recién
obtenidos fueron congelados sobre nieve carbónica sumergiendo en un
Dewar de nitrógeno líquido. Se prepararon secciones de
5-10 micras y se fijaron en acetona fría (-20ºC). Se
realizó una inmunohistología utilizando un anticuerpo
anti-ILK de conejo (Upstate Biotechnology Institute,
NY, Cat.# 06-550) y un kit Histostatin® plus de
Zymed (Zymed, Cat.#85-9743).
Se detectó una abundante expresión de ILK en el
endotelio coronario y retinal en muestras del ojo de un babuino
post mortem. Bajo una condición similar no se detectó ningún
nivel significativo de la expresión de ILK en células epiteliales
retinales pigmentadas. Además, no se observó ninguna expresión
significativa de ILK en neuronas y fotorreceptores.
Se utilizó el siguiente modelo para evaluar la
actividad antiangiogénica de los inhibidores de la ILK. Este modelo
proporciona una medida in vitro cuantificable a corto plazo
adecuada de la actividad antiangiogénica del inhibidor de ILK. Se
cultivaron células endoteliales humanas de HUVEC en un soporte de
Matrigel (catálogo VWR nº CACB 354234) en presencia o ausencia del
inhibidor de ILK MC-1 (figura 1, grupos A y C),
MC-2 (figura X, grupos B y D) o control disolvente
(sulfóxido de dimetilo, DMSO). La formación de tubo fue cuantificada
a través de un procedimiento de análisis de imagen asistido por
ordenador utilizando Image Pro Plus (Media Cibernetics, ML)
midiendo la longitud total del tubo según se capturaba a través del
microscopio en cada cavidad 5 h después del uso del inhibidor de
ILK. La viabilidad de la célula se determinó midiendo la actividad
de la deshidrogenasa mitocondrial en el sobrenadante del cultivo en
8 h utilizando el análisis de proliferación de MTS (3-(4, 5
dimetiltiozol-2-il)-5-(3-carboximetoxifenil-2-(4-sulfofenil)-2H-tetrazolio)
(Promega Corporation, FL, USA, Pat. nº TB169). El reactivo MTS se
añadió al cultivo 5 h después del uso del inhibidor de ILK. Las
células se incubaron a 37ºC durante otras 3 h y el sobrenadante del
cultivo fue recogido y se midió la absorbencia a 490 nm con un
lector de placas de ELISA. Con MC-2 se detectó un
efecto inhibidor sobre la formación de tubo endotelial. Se observó
aproximadamente una inhibición de un 35, 60 o 70% de la formación
del tubo 5 h después del uso de 50, 100 o 150 \muM de
MC-2, respectivamente. Sin embargo, la viabilidad de
la célula medida mediante la actividad metabólica de las células no
se vio afectada de manera significativa por el inhibidor de ILK
MC-2 en base a toda la medida de MTS del
sobrenadante recogido en 8 h desde el mismo cultivo. Para el
MC-2, la actividad metabólica fue de aproximadamente
un 90, 80, y 75% de los niveles de control a estas
concentraciones.
El siguiente modelo proporciona un análisis
in vivo cuantificable que puede utilizarse para evaluar la
actividad antiangiogénica de un inhibidor de ILK. A través de un
procedimiento conocido como cauterización con nitrato de plata se
induce una neovascularización corneal. El procedimiento implica
aplicaciones tópicas de nitrato de plata sobre la córnea tocando
cuidadosamente la conjuntiva/limbo durante un segundo y seguidamente
tocando la córnea central de un ratón anestesiado durante 8
segundos con un aplicador de nitrato de plata
(Graham-Field, NY, Item # 1590 75% nitrato de
plata, 25% nitrato de potasio). Inmediatamente después, el ojo se
enjuaga con 10 ml de una solución salina seguido de una aplicación
tópica de pomada oftálmica Gentak (0,3% sulfato de Gentamicina) en
el ojo para evitar infecciones bacterianas.
La neovascularización corneal se registra y se
evalúa examinando y fotografiando la córnea diariamente empleando
un microscopio estéreo de disección conectado a una cámara de vídeo
a color y a un ordenador. La angiogénesis se evalúa en base al
crecimiento de nuevos vasos sanguíneos dentro de la córnea avascular
anterior utilizando un sistema de puntuación (puntuación de
0-4) que puntúa de no neovascularización a
neovascularización muy severa en la córnea. Además, tras la
terminación del experimento (día 5-7), se cuantifica
la neovascularización corneal utilizando un análisis de imagen
asistido por ordenador (Image Pro Plus, Media Cibernetics,
ML) de vasos sanguíneos tintados en soportes corneales enteros
post mortem. La vasculatura corneal se tiñe por inyección
intravenosa de FITC-dextrán de alto peso molecular
en ratones anestesiados antes de la eutanasia.
Los animales reciben una administración
intraperitoneal diaria de un inhibidor de ILK en una dosis de 5, 25
o 50 mg/kg que comienza en el día -2 después del procedimiento de
cauterización con nitrato de plata hasta 24 h antes del final del
experimento. La neovascularización corneal de los animales tratados
con inhibidor de ILK se compara con la de animales tratados con
portador.
El modelo siguiente proporciona un análisis
in vivo que se puede utilizar para evaluar el potencial
terapéutico de los inhibidores de ILK para el tratamiento de CNV.
La CNV se induce a través de quemaduras de láser verde de argón que
se aplican en máculas de monos cinomolgos utilizando una
modificación del modelo de Ryan, tal como se describe en US
5.798.349. Se induce una quemadura láser de un tamaño de 50 \mum
de diámetro mediante la exposición a luz láser de
350-450 mW a 514 nm durante 0,1 segundos utilizando
un láser argón (Coherent Argon Dye Laser #920, Coherent Medical
Laser, Palo Alto, CA).
La CNV se controla a través de un examen semanal
con fotografía del fundus y angiografía con fluoresceína. Al
terminar el experimento (2-3 meses después de la
inducción de la CNV), los ojos son enucleados bajo anestesia
profunda y fijados en un fijador Kanovsky modificado. La bisección
se realiza 20 minutos después de la fijación. Después se insertan
los tejidos y se generan secciones para un análisis histológico e
inmunohistológico utilizando anticuerpos contra marcadores
específicos de vasculatura incluyendo CD-31 y
VE-Cadherina. El grado de neovascularización se
cuantifica utilizando un sistema de análisis de imagen asistido por
ordenador con Image Pro PLus (Media Cibernetics, ML).
Los animales reciben una administración oral
diaria de un inhibidor de ILK en dosis de 10, 50 o 100 mg/kg para
comenzar tras la aparición de la CNV (2-3 semanas
después del tratamiento con láser). Como control, un grupo de monos
recibe un tratamiento oral diario solamente con portador. La CNV en
animales tratados con inhibidor de ILK se compara con la de los
animales tratados con portador para determinar la prueba
angiográfica e inmunohistológico de la CNV.
El siguiente modelo proporciona un análisis
in vivo que se puede utilizar para evaluar el potencial
terapéutico de inhibidores de ILK para el tratamiento de
retinopatía. Se trata de un modelo de ratón de retinopatía de
prematuridad. La retinopatía en ratones se induce utilizando madres
y ratones neonatales. Los ratones se exponen con sus madres de
amamantamiento a 75% oxígeno/25% nitrógeno desde el día postnatal 7
al día 12, y después se ponen de nuevo a aire ambiente.
En el día 17, todas las crías se pesan, se les
practica la eutanasia y son perfundidas con 1 ml de fijador (4%
paraformaldehído/8% sacarosa/búfer de fosfato sódico, pH 7,2) a
través del ventrículo izquierdo del corazón. Los ojos se enuclean y
se disponen en el fijador. Los tejidos fijados se insertan en
parafina y se cortan secciones de 4- \mum. Se realiza un
procedimiento de inmunohistología para evaluar el grado de
neovascularización retinal utilizando anticuerpos contra marcadores
específicos del endotelio incluyendo CD-31 y
VE-Cadherina. La tinción vascular específica se
cuantifica empleando el procedimiento de análisis de imágenes
asistido por ordenador (Image Pro Plus, Media Cibernetics,
ML).
Se administra el inhibidor de ILK en una dosis
de 5, 25 o 50 mg/kg diariamente por inyección intraperitoneal del
día 12 al día 16. El grupo de control recibe la inyección diaria del
portador. El efecto inhibidor del inhibidor de ILK en la
neovascularización retinal se determina comparando el grado de
tinción vascular en ratones tratados con el inhibidor de ILK y
aquellos tratados solamente con portador.
Claims (17)
1. Uso de un inhibidor de quinasa vinculada a
integrinas (ILK) capaz de modular directamente la expresión de ILK
o bloquear directamente la actividad catalítica o de enlace de la
ILK en la preparación de un medicamento para el tratamiento de
neovascularización ocular.
2. Uso según la reivindicación 1,
caracterizado por el hecho de que dicho tratamiento reduce o
invierte la pérdida de agudeza visual secundaria a la
neovascularización de córnea, iris, retina o coroides.
3. Uso según la reivindicación 1 o 2,
caracterizado por el hecho de que comprende además la
administración de una segunda terapia para neovascularización.
4. Uso según la reivindicación 3,
caracterizado por el hecho de que la segunda terapia se
selecciona del grupo que consiste en terapia Visudyne®,
fotocoagulación y termoterapia transpupilar.
5. Uso según la reivindicación 1 o 3,
caracterizado por el hecho de que dicha neovascularización
ocular se selecciona del grupo que consiste en retinopatía
diabética, glaucoma crónico, desprendimiento de retina, retinopatía
de células falciformes, degeneración macular relacionada con la edad
(AMD) debido a neovascularización subretinal; rubeosis iritis;
enfermedades inflamatorias; uveitis crónica; neoplasias;
iridociclitis heterocrómica de Fuchs; glaucoma neovascular;
neovascularización corneal; neovascularización que resulta tras una
vitrectomía y lensectomía combinada; isquemia retinal,
insuficiencia vascular coroidal, trombosis coroidal, isquemia de
arteria carótida; neovascularización del nervio óptico; y
neovascularización debida a penetración del ojo o una terapia ocular
de tipo contusivo.
6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 5, caracterizado por el hecho de que dicho inhibidor de
ILK se administra sistémicamente.
7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 5, caracterizado por el hecho de que dicho inhibidor de
ILK se administra localmente.
8. Uso según la reivindicación 7,
caracterizado por el hecho de que dicha administración local
utiliza implantes de liberación sostenida.
9. Uso según la reivindicación 7,
caracterizado por el hecho de que dicha administración local
utiliza una formulación tópica.
10. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 6, caracterizado por el hecho de que dicho inhibidor de
ILK se administra intraocularmente.
11. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 6, caracterizado por el hecho de que dicho inhibidor de
ILK se administra periocularmente.
12. Uso según la reivindicación 9,
caracterizado por el hecho de que dicho inhibidor de ILK se
administra tópicamente sobre la córnea.
13. Uso según la reivindicación 10,
caracterizado por el hecho de que dicho inhibidor de ILK se
administra por inyección intraocular.
14. Uso según la reivindicación 10,
caracterizado por el hecho de que dicho inhibidor de ILK se
administra por implante intraocular.
15. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 14, caracterizado por el hecho de que dicho inhibidor de
ILK es un antisentido específico para la ILK.
16. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 14, caracterizado por el hecho de que dicho inhibidor de
ILK es un anticuerpo específico de ILK y su análogo.
17. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 14, caracterizado por el hecho de que dicho inhibidor de
ILK es una molécula orgánica pequeña que bloquea la actividad
catalítica o de enlace de la ILK.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US33528701P | 2001-11-30 | 2001-11-30 | |
| US335287P | 2001-11-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2275933T3 true ES2275933T3 (es) | 2007-06-16 |
Family
ID=23311112
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES02787238T Expired - Lifetime ES2275933T3 (es) | 2001-11-30 | 2002-11-29 | Tratamiento de enfermedades oftalmologicas neovasculares. |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20050074455A1 (es) |
| EP (1) | EP1467761B1 (es) |
| AT (1) | ATE344054T1 (es) |
| AU (1) | AU2002351908A1 (es) |
| CA (1) | CA2466864A1 (es) |
| DE (1) | DE60215864T2 (es) |
| DK (1) | DK1467761T3 (es) |
| ES (1) | ES2275933T3 (es) |
| PT (1) | PT1467761E (es) |
| WO (1) | WO2003045432A1 (es) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2454976C (en) * | 2001-07-26 | 2011-05-10 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Therapeutic agent for glaucoma comprising compound having pi3 kinase inhibitory action as active ingredient |
| US7479277B2 (en) * | 2005-02-24 | 2009-01-20 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Method for reducing intraocular pressure using integrin-linked kinase inhibitor |
| WO2010129775A1 (en) | 2009-05-06 | 2010-11-11 | University Of Virginia Patent Foundation | Self-illuminated handheld lens for retinal examination and photography and related method thereof |
| IT201800005693A1 (it) * | 2018-05-24 | 2019-11-24 | Apparecchiatura per trattamenti biofotonici tissutali |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6001622A (en) * | 1995-12-21 | 1999-12-14 | Sunnybrook Health Science Centre | Integrin-linked kinase and its use |
| US6833436B2 (en) * | 1997-05-21 | 2004-12-21 | Children's Medical Center Corporation | Short peptides which selectively modulate the activity of serine/threonine kinases |
| CA2245029A1 (en) * | 1998-03-13 | 1999-09-13 | University Of British Columbia | Granulatimide compounds as g2 checkpoint inhibitors |
| WO2004073708A1 (en) * | 1998-12-17 | 2004-09-02 | Dean Thomas R | Brinzolamide and brimonidine for treating ocular conditions |
| US6177273B1 (en) * | 1999-10-26 | 2001-01-23 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Antisense modulation of integrin-linked kinase expression |
| US7022702B2 (en) * | 2000-04-07 | 2006-04-04 | Qlt Inc. | Antiproliferative 1,2,3-thiadiazole compounds |
| US6436915B1 (en) * | 2000-04-07 | 2002-08-20 | Kinetek Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazole compounds |
| US6214813B1 (en) * | 2000-04-07 | 2001-04-10 | Kinetek Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazole compounds |
| US6420400B1 (en) * | 2000-04-07 | 2002-07-16 | Kinetek Pharmaceuticals, Inc. | Antiproliferative 1,2,3-thiadiazole compounds |
| KR100830859B1 (ko) * | 2000-04-27 | 2008-05-21 | 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 | 이미다조피리딘 유도체 및 이를 함유하는 의약 조성물 |
| US6403588B1 (en) * | 2000-04-27 | 2002-06-11 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazopyridine derivatives |
-
2002
- 2002-11-29 AT AT02787238T patent/ATE344054T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-11-29 EP EP02787238A patent/EP1467761B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-29 PT PT02787238T patent/PT1467761E/pt unknown
- 2002-11-29 ES ES02787238T patent/ES2275933T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-29 AU AU2002351908A patent/AU2002351908A1/en not_active Abandoned
- 2002-11-29 US US10/495,675 patent/US20050074455A1/en not_active Abandoned
- 2002-11-29 DE DE60215864T patent/DE60215864T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-29 CA CA002466864A patent/CA2466864A1/en not_active Abandoned
- 2002-11-29 WO PCT/CA2002/001859 patent/WO2003045432A1/en active IP Right Grant
- 2002-11-29 DK DK02787238T patent/DK1467761T3/da active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2003045432A1 (en) | 2003-06-05 |
| DE60215864D1 (de) | 2006-12-14 |
| DE60215864T2 (de) | 2007-05-31 |
| EP1467761A1 (en) | 2004-10-20 |
| ATE344054T1 (de) | 2006-11-15 |
| AU2002351908A1 (en) | 2003-06-10 |
| AU2002351908A8 (en) | 2003-06-10 |
| US20050074455A1 (en) | 2005-04-07 |
| PT1467761E (pt) | 2007-02-28 |
| EP1467761B1 (en) | 2006-11-02 |
| WO2003045432A8 (en) | 2003-08-14 |
| DK1467761T3 (da) | 2007-02-05 |
| CA2466864A1 (en) | 2003-06-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20200289534A1 (en) | Method Of Treating, Reducing, Or Alleviating A Medical Condition In A Patient | |
| ES2428354T3 (es) | Rapamicina para usar en la inhibición o prevención de la neovascularización coroidea | |
| TWI260327B (en) | Pharmaceutical compositions for treating ocular neovascular diseases | |
| JP4943324B2 (ja) | 新生血管病の治療のための組成物および方法 | |
| ES2322030T3 (es) | Procedimientos y composiciones de tratamiento de la neovascularizacion y lesiones nerviosas oculares. | |
| ES2374336T3 (es) | Agente profiláctico o terapéutico para una enfermedad ocular posterior que comprende un agonista selectivo no ergótico del receptor d2 como principio activo. | |
| US6984655B1 (en) | Photodynamic therapy for selectively closing neovasa in eyeground tissue | |
| ES2333339T3 (es) | Tratamiento de trastornos de la retina causados por la disminucion del flujo sanguineo con derivados de quinoxalina. | |
| ES2949382T3 (es) | Inhibidores multicinasa y usos en fibrosis ocular | |
| KR20160135372A (ko) | 리셉터 티로신 키나제 저해(ＲＴＫｉ) 화합물을 눈에 전달하기 위한 약학 조성물 | |
| Wong et al. | Intravitreal VEGF and bFGF produce florid retinal neovascularization and hemorrhage in the rabbit | |
| ES2307498T3 (es) | Farmacos para tratar o prevenir trastornos oculares, administrados por via intravitrea. | |
| US20150297675A1 (en) | Use of a vegf antagonist in treating ocular vascular proliferative diseases | |
| KR20190093626A (ko) | 황반변성의 신규 치료 방법 | |
| WO2015135306A1 (zh) | 青蒿素及其衍生物在制备防治眼科血管性疾病药物中的应用及药物组合物 | |
| ES2315312T3 (es) | Procedimiento y composiciones para el tratamiento de enfermedades del ojo. | |
| JP2019513713A (ja) | ポリエチレングリコール修飾血管新生阻害剤ｈｍ−１及びその使用 | |
| Berezovsky et al. | In vivo ocular fluorophotometry: delivery of fluoresceinated dextrans via transscleral diffusion in rabbits | |
| US20090163432A1 (en) | Therapeutic Agent for Corneal Diseases | |
| ES2275933T3 (es) | Tratamiento de enfermedades oftalmologicas neovasculares. | |
| PT1105136E (pt) | Método para tratar doenças oculares neovasculares | |
| Hao et al. | Suprachoroidal injection of polyzwitterion hydrogel for treating glaucoma | |
| EP0565897B1 (en) | Argatroban preparations for ophthalmic use | |
| CN108902013A (zh) | 一种视网膜水肿动物模型的建立方法 | |
| RU2393824C1 (ru) | Способ лечения макулярных отеков различного генеза |