ES2275091T5 - Produccion de materiales cristalinos mediante el uso de ultrasonidos de alta intensidad. - Google Patents

Abstract

Método de producción de material cristalino, comprendiendo el método la formación de una solución saturada del material cambiando gradualmente la temperatura de la solución para que ésta llegue a estar sobresaturada, y sometiendo la solución a irradiación mediante ultrasonidos de alta intensidad, en el que el método implica: a) encontrar la temperatura que proporciona el menor grado de sobresaturación a la que se forman los cristales a partir de la solución en una aplicación breve de ultrasonidos, y después b) someter la solución mientras se sobresatura, a esta temperatura, a ultrasonidos durante un intervalo breve de modo que se forman los cristales, y después c) permitir que los cristales crezcan en la solución sin irradiación continuando cambiando la temperatura de la solución.

Description

Producción de materiales cristalinos mediante el uso de ultrasonidos de alta intensidad.

Esta invención se refiere a un método para la cristalización de ingredientes que pueden ser adecuados para su uso en productos farmacéuticos.

Se conoce el uso de ultrasonidos de alta intensidad para desencadenar la nucleación en una solución supersaturada, de modo que se produzca la cristalización, y se describe un aparato para este fin, por ejemplo, en el documento GB 2 276 567 A. Los beneficios de desencadenar la nucleación de esta forma son de particular relevancia cuando han de formarse productos cristalinos puros, ya que la pureza de la solución y la limpieza de las superficies del recipiente significan que los núcleos de cristalización no están, por otra parte, presentes. Determinados compuestos serían deseables para su uso en productos farmacéuticos, pero se ha encontrado que son particularmente difíciles de cristalizar; esto se refiere, en particular, a disacáridos tales como D-glucosa o D-xilosa. Problemas similares aparecen con otros compuestos orgánicos tales como ácido aspártico y el compuesto éster metílico de \alpha-L-aspartil-L-fenilalanina (aspartamo). A menudo se ha encontrado necesario añadir modificadores de cristales a una solución saturada de compuestos de este tipo para fomentar la formación de cristales, ya que una solución saturada puede tener que enfriarse considerablemente por debajo de la temperatura de saturación antes de que se produzca la cristalización; con algunos materiales orgánicos, este sub-enfriamiento puede ser de hasta 100 K. Es decir, una solución supersaturada puede permanecer en un estado metaestable durante un periodo prolongado, que puede ser de muchos meses. Se utiliza comúnmente una sonda o trompa ultrasónica sumergida para someter una solución saturada a ultrasonidos, pero se ha encontrado que se produce cierta cavitación en la superficie de la trompa, produciendo esto la erosión de la trompa y la generación consiguiente de partículas metálicas muy pequeñas (digamos de aproximadamente 0,1 mm de diámetro); por consiguiente, este proceso no sería aceptable para generar material cristalino para su uso como un ingrediente farmacéutico.

En Chemical Engineering Progress (Sept. 1) (C J. Price) pp 34-43 se describen procedimientos para mejorar la cristalización y se menciona el uso de ultrasonidos para iniciar la nucleación. En la Conference on the Scale-Up of chemical Processes (21-24 Sept. 1998) (Scientific Update), presentada por P. Martin, se menciona la sononucleación conseguida con ultrasonido con una intensificación de 2 s.

Por tanto, la presente invención proporciona un método para la producción de material cristalino, de acuerdo con la reivindicación 1.

El enfriamiento gradual de la solución en la etapa (c) de la reivindicación 1 después de la aplicación de ultrasonido, conducirá al crecimiento de los cristales formados durante la insonación ultrasónica. Por tanto, este método permite el crecimiento de cristales grandes.

El ultrasonido se aplica a la solución supersaturada en un recipiente usando una multiplicidad de transductores ultrasónicos unidos a una pared del recipiente en una disposición que se extiende tanto de manera circunferencial como longitudinal, conectándose cada transductor a un generador de señales de modo que el transductor no irradia más de 3 W/cm^{2}, estando los transductores juntos suficientemente cerca y siendo el número de transductores suficientemente alto como para que la disipación de energía dentro del recipiente sea de entre 25 y 150 W/litro. Los valores de potencia dados en el presente documento son los de la potencia eléctrica suministrada a los transductores, ya que ésta es relativamente fácil de determinar. Se describe un recipiente de irradiación de este tipo en el documento WO 00/35579. Sorprendentemente se ha encontrado que con un recipiente de este tipo no hay cavitación en la superficie de la pared, de modo que no hay erosión de la pared y, por consiguiente, no hay formación de partículas pequeñas de metal. El material cristalino obtenido mediante este método puede ser muy puro, ya que no se requieren aditivos y el procedimiento de cristalización no introduce contaminantes, de modo que sería adecuado tanto para uso alimentario como para uso farmacéutico.

Es conveniente garantizar que no se produzca focalización alguna del ultrasonido, y esto puede conseguirse activando grupos de transductores adyacentes consecutivos. Cuando el recipiente es cilíndrico, es preferible evitar la activación al mismo tiempo de transductores diametralmente opuestos. También puede conseguirse dicha no focalización activando transductores adyacentes, o grupos adyacentes de transductores, en diferentes frecuencias; y en particular variar la frecuencia a la que cada transductor o grupo de transductores se activa en un intervalo limitado, por ejemplo entre 19,5 kHz y 20,5 kHz.

La invención se describirá ahora adicionalmente y más particularmente, sólo a modo de ejemplo, y con referencia al dibujo adjunto el cual muestra una vista en sección transversal de un irradiador de cristalización por etapas.

Con referencia al dibujo, un irradiador 10 de cristalización por etapas incluye un recipiente 12 de acero inoxidable de diámetro interno de 0,31 m y de espesor de pared de 2 mm. En el exterior de la pared están unidos sesenta módulos transductores 14 dispuestos de forma próxima en una configuración cuadrada. Cada módulo transductor 14 comprende un transductor piezoeléctrico 16 de 50 W que resuena a 20 kHz, unido a un bloque de acoplamiento 18 de titanio abocardado de manera cónica mediante el que se conecta a la pared, siendo el extremo más ancho de cada bloque de 63 mm de diámetro. Los módulos transductores definen cinco anillos circunferenciales cada uno de doce módulos 14, estando los centros de los bloques de acoplamiento 18 en un paso geométrico cuadrado de 82 mm. El irradiador 10 incorpora también tres generadores de señales 20 (sólo se muestra uno) cada uno de los cuales acciona los transductores 16 en un par de filas longitudinales adyacentes y el otro de tales pares de filas está separado en un tercio de la circunferencia del primer par.

A la hora de emplear el irradiador 10, se llena el recipiente 12 con una solución y se baja gradualmente la temperatura del recipiente (asumiendo que la solubilidad disminuye cuando también lo hace la temperatura) usando una camisa de refrigeración 22, y se agita el contenido del recipiente 12. En consecuencia, llegará a saturarse la solución y luego a superesaturarse. Cuando la temperatura es de aproximadamente 10 K por debajo de aquella a la que se produce la saturación, se activan brevemente los transductores, activándose cada generador 20 durante 0,8 segundos sucesivamente. Cada transductor irradia 50 W sobre un círculo de 63 mm de diámetro, es decir una intensidad de 1,6 W/cm^{2}. La energía ultrasónica se disipa por el volumen cilíndrico del recipiente 12, que es de aproximadamente de 31 litros, de modo que si se activaran todos los transductores 16 simultáneamente, la densidad de potencia sería aproximadamente de 100 W/litro. Para evitar la focalización, sólo se activa un generador de señales 20 en cualquier momento dado, de modo que la deposición de energía es de aproximadamente 33 W/litro. Tras 0,8 segundos, se activa un generador diferente 20, y así sucesivamente. Tras 2,4 segundos, se ha activado cada transductor y se termina la aplicación de ultrasonidos. Luego se examina el contenido del recipiente 12, para ver si se han formado algunos cristales. Si no hay cristales se repite el procedimiento de activación. Una vez que se observan cristales, se termina la aplicación de ultrasonidos, y se baja gradualmente la temperatura del recipiente 12.

En una modificación, los generadores de señales 20 pueden generar señales a una frecuencia que varía entre 19,5 y 20,5 kHz, variando las señales de los generadores de señales 20 diferentes independientemente unas de otras.

Con este irradiador 10, la intensidad de la potencia es tal que no se produce la cavitación en la superficie de la pared, de modo que no se produce erosión del recipiente 12. No obstante, la densidad de la potencia es suficiente para garantizar la nucleación en una solución saturada.

Se ha realizado un experimento para investigar el efecto de ultrasonidos sobre la cristalización, tal como sigue. Se preparó una solución acuosa de D-xilosa que contenía 25 g de D-xilosa por 10 ml de agua, que se saturaría a 50ºC. Luego se enfrió a una velocidad de 0,2 K/min hasta 20ºC, y se separaron y aislaron los productos sólidos resultantes. Como control, no se activan los transductores 14 en un caso; en este caso no aparecieron los cristales hasta que la temperatura había disminuido hasta 36ºC. Si se activaron los transductores 14 durante un periodo de 2 minutos, empezando a 46ºC, entonces aparecieron los cristales a 43ºC. Si se activaron los transductores 14 de manera continua, empezando a 50ºC, entonces los cristales resultantes fueron muy pequeños, y no se obtuvo información sobre los tamaños. La tabla 1 da la temperatura T a la que apareció primero sólido y muestra también el efecto sobre la distribución del tamaño de los cristales indicando el tamaño de los cristales (en \mum) para diferentes percentiles acumulativos (en masa):

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TABLA 1

1

Debido a que las soluciones se saturaron a 50ºC, idealmente la cristalización debería comenzar tan pronto como la temperatura descienda por debajo de 50ºC. Esta corta aplicación de ultrasonidos reduce de forma notable la anchura de la zona metaestable hasta sólo aproximadamente 7 K (comparándose con aproximadamente 14 K en ausencia de ultrasonidos). Esto produce también un aumento significativo en los tamaños de los cristales que se forman. La aplicación continua de ultrasonidos reduce más incluso la anchura de la zona metaestable, hasta aproximadamente
4 K.

Se apreciará que las condiciones que se aplican en este experimento en particular no se corresponden exactamente con el método de la presente invención, pero que los resultados indican que sería apropiado enfriar la solución hasta aproximadamente 43ºC antes de someterla a irradiación breve.

Al realizar la presente invención; la temperatura a la que la solución ha de enfriarse antes de la aplicación breve de ultrasonidos diferirá para soluciones diferentes, dependiendo del material, el disolvente y la concentración, y debe encontrarse por tanto mediante experimento. Puede determinarse mediante experimentos similares a los descritos anteriormente. La solución se somete primero a ultrasonidos continuos a la vez que ésta se enfría, y se observa la temperatura a la que se forman los cristales (T, la que en el ejemplo anterior fue 46ºC). Después se llevan a cabo pruebas adicionales, enfriando la solución a diferentes temperaturas dentro de algunos grados por encima o por debajo de T para encontrar la temperatura más alta a la que se forman los cristales con aplicación de un pulso breve de ultrasonidos. Normalmente, esta está dentro de los 5 K de temperatura T observada con ultrasonidos continuos.

El aspartamo es el éster de \alpha-dipéptido - éster metílico de L-aspartil-L-fenilalanina y es un agente edulcorante bajo en calorías importante. Es aproximadamente 200 veces más dulce que el azúcar y no deja un sabor amargo, y por tanto se usa en una amplia variedad de productos. Sin embargo es difícil de cristalizar sin el uso de modificadores de cristales, particularmente en solución acuosa. Sorprendente se ha encontrado posible producir de manera satisfactoria cristales de aspartamo directamente de una solución acuosa usando el presente método. Se prepara una solución saturada de aspartamo en agua pura templada, y se introduce en el recipiente 12. Se enfría gradualmente la temperatura de la solución hasta aproximadamente 10 K por debajo de la temperatura a la que ésta debería saturarse, y se somete a irradiación ultrasónica, tal como se describe anteriormente, durante un corto tiempo, por ejemplo 2,4 s. Después se examina la solución, y si se han formado los cristales como resultado de la irradiación ultrasónica, entonces se enfría gradualmente la temperatura del recipiente en un periodo de algunas horas bajándola hasta temperatura ambiente.

Se ha encontrado que el proceso produce cristales de aspartamo de entre 100 y 250 \mum de tamaño, que son fáciles de separar del líquido que quedaba, por ejemplo mediante filtración. Al evitarse la necesidad de aditivos, se garantiza la pureza del producto.

La inspección para comprobar si se han formados cristales como resultado de la irradiación ultrasónica puede ser una inspección ocular, alumbrando con una luz en la solución, de modo que los cristales pequeños brillan.

Se apreciará que el método es aplicable usando aparatos diferentes, y puede aplicarse de manera continua en lugar de por etapas. Por ejemplo, puede hacerse que una solución saturada fluya a lo largo de un conducto en el que su temperatura desciende gradualmente, incorporando el conducto un módulo de irradiación ultrasónica de flujo que atraviesa en una posición en la que la solución ha alcanzado la temperatura apropiada, de modo que la solución se irradia brevemente cuando ésta fluye a través del módulo. En este caso, los transductores del módulo de irradiación ultrasónica pueden activarse continuamente o de un modo pulsado.

El método es aplicable a muchos compuestos químicos diferentes. Por ejemplo, puede usarse para proteínas y aminoácidos, y para antibióticos. A modo de ejemplo, se han hecho las siguientes mediciones con los tres aminoácidos L-leucina, L-fenilalanina y L-histidina.

Se prepararon soluciones saturadas en agua a 75ºC, siendo las concentraciones de 3,3, 6,2 y 11,3 g/100 g de agua respectivamente (tras 24 horas en contacto con el material sólido). Se tomaron cuatro muestras de cada solución, y luego se enfriaron a una velocidad constante de 0,2ºC/min. En la mitad de los casos se sometieron las mezclas a 10 s de ráfagas de ultrasonidos cada 5 minutos hasta que se observaron cristales. No se aplicaron ultrasonidos a los otros. En la tabla 2 se muestra la temperatura T a la que primero aparecieron los cristales, siendo Tu los casos con ultrasonidos y Tx aquellos sin ultrasonidos.

2

Se apreciará que en cada caso la aplicación de ultrasonidos reduce la anchura de la zona metaestable, de modo que los cristales aparecen a una temperatura más alta. El efecto es más drástico en el caso de leucina, en la que la zona metaestable se disminuye desde aproximadamente 22,5 hasta aproximadamente 9,8 K. Además, el ultrasonido tiene un efecto sobre la distribución del tamaño de los cristales, debido a que los cristales son más grandes. Por ejemplo, la tabla 3 muestra mediciones de las distribuciones del tamaño de los cristales resultantes, tal como se mide con un Malvern Mastersizer 2000 (analizador de partículas), para histidina y fenilalanina, que muestra los tamaños de partículas (\mum) para diferentes percentiles acumulativos (en masa).

3

Como otra aplicación, una solución saturada puede insonarse para generar así cristales, y añadirse después a un volumen mayor de solución de modo que los cristales actúen como cristales de siembra para el volumen total. Por ejemplo, puede haber 4000 litros de una solución saturada en un tanque de cristalización, que se enfría gradualmente o al que se añade un antidisolvente. Cuando ésta está suficientemente supersaturada, se transfiere una pequeña cantidad (por ejemplo 40 l) a una cámara de irradiación (por ejemplo, aspirada a través de un tubo) a la misma temperatura del tanque; allí se somete a ultrasonidos de modo que se formen los cristales; luego se transfiere de nuevo al tanque. Si no se han formado cristales, debe repetirse esta operación.

Claims (6)

1. Método de producción de material cristalino, comprendiendo el método la formación de una solución saturada del material cambiando gradualmente la temperatura de la solución para que ésta llegue a estar supersaturada, y sometiendo la solución a irradiación mediante ultrasonidos de alta intensidad, en donde el método implica:

a)

encontrar la temperatura que proporciona el menor grado de supersaturación a la que se forman los cristales a partir de la solución tras una aplicación breve de ultrasonidos, y después

b)

someter la solución mientras esta supersaturada, a esta temperatura, a ultrasonidos durante menos de5 segundos de modo que se forman los cristales, y después

c)

permitir que los cristales crezcan en la solución sin irradiación continuando cambiando la temperatura de la solución,

en donde el ultrasonido se proporciona a la solución supersaturada en un recipiente usando una multiplicidad de transductores ultrasónicos unidos a una pared del recipiente en una disposición que se extiende tanto de manera circunferencial como longitudinal, conectándose cada transductor a un generador de señales de modo que el transductor no irradia más de 3 W/cm^{2}, estando los transductores próximos entre si y siendo el número de transductores suficientemente alto como para que la disipación de energía dentro del recipiente esté comprendida entre 25 y 150 W/litro.

2. Método según la reivindicación 1, en donde se aplica ultrasonido de tal modo que no se produce focalización alguna del ultrasonido.

3. Método según la reivindicación 2, en donde se evita la focalización mediante la activación de grupos de transductores adyacentes, en sucesión.

4. Método según la reivindicación 2 o 3, en donde se evita la focalización mediante la activación de transductores adyacentes, o grupos adyacentes de transductores, a distintas frecuencias.

5. Método según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el material cristalino es aspartamo.

6. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el material cristalino es un aminoácido.