PT1509300E - Produção de materiais cristalinos utilizando ultrassons de alta intensidade - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "Produção de materiais cristalinos utilizando ultrassons de alta intensidade"

Esta invenção refere-se a um processo para cristalização de ingredientes que possam ser adequados para utilização em produtos farmacêuticos. A utilização de ultrassons de alta intensidade para desencadear a nucleação numa solução supersaturada, para que ocorra a cristalização, é conhecida e um dispositivo para esta fim é descrito, por exemplo, em GB 2276567 A. Os benefícios de desencadear a nucleação desta forma têm particular relevância quando é pretendido que se formem produtos cristalinos muito puros, uma vez que a pureza da solução e a limpeza das superfícies do vaso significam que os núcleos de cristalização não estão, de outra forma, presentes. Certos compostos poderiam ser desejáveis para utilização em produtos farmacêuticos, mas revelaram ser particularmente difíceis de cristalizar; isto refere-se, em particular, aos dissacáridos tais como D-glucose ou D-xilose. Surgem problemas similares com outros compostos orgânicos tais como o ácido aspártico e o composto éster metílico de α-L-aspartil-L-fenilalanina (aspartame). Verificou-se ser frequentemente necessário adicionar modificadores de cristais a uma solução saturada desses compostos para encorajar a formação de cristais, uma vez que uma solução saturada pode necessitar de ser arrefecida consideravelmente abaixo da temperatura de saturação antes de ocorrer a cristalização; com alguns materiais orgânicos este subarrefecimento pode ser de até 100 K. Isto é o mesmo que dizer que uma solução supersaturada pode permanecer num estado metastável durante um período prolongado que pode ser de vários meses. A utilização de uma sonda ou ponteira ultrassónica imersa para submeter uma solução saturada a ultrassons é utilizada vulgarmente, mas verificou-se que ocorre alguma cavitação na superfície da ponteira, provocando erosão da ponteira e a geração consequente de partículas de metal muito pequenas (de cerca de 0,1 mm de diâmetro); consequentemente, este processo não será aceitável para gerar material cristalino para utilização como ingrediente farmacêutico. 2

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Assim, a presente invenção proporciona um processo para produção de material cristalino, o processo compreendendo a formação de uma solução saturada do material, a mudança da temperatura da solução de modo que esta se torne supersaturada e a sujeição da solução a irradiação por ultrassons de alta intensidade, sendo os ultrassons aplicados apenas enquanto a solução está supersaturada e sendo aplicados apenas até os cristais estarem formados e deixando, em seguida os cristais na solução crescerem sem irradiação.

Preferivelmente, os ultrassons são aplicados durante um tempo de não mais do que 10 segundos, por exemplo 2 segundos ou 3 segundos. Os ultrassons, muito preferivelmente, são aplicados durante um intervalo breve de, por exemplo, menos do que 5 segundos e, em seguida, a solução é inspeccionada para ver se se formaram alguns cristais; se não se formaram nenhuns cristais então os ultrassons podem ser novamente aplicados durante um intervalo breve e a solução é novamente inspeccionada. Isto pode ser repetido até aparecerem cristais após o que não se aplicam mais ultrassons. 0 arrefecimento gradual, adicional, da solução, subsequente à aplicação dos ultrassons, conduzirá ao crescimento dos cristais formados durante a estimulação ultrassónica. Assim, este processo permite que se façam crescer cristais grandes.

Os ultrassons podem ser aplicados à solução supersaturada num vaso utilizando uma multiplicidade de transdutores ultrassónicos ligados a uma parede do vaso numa disposição que se estende circunferencialmente e longitudinalmente, estando cada transdutor ligado a um gerador de sinal de tal forma que cada transdutor radia não mais do que 3 W/cm2, estando os transdutores suficientemente próximos uns dos outros e sendo o número de transdutores suficientemente elevado para que a dissipação dentro do vaso esteja compreendida entre 25 e 150 W/litro. Os valores de potência apresentados aqui são os da potência eléctrica fornecida aos transdutores, uma vez que esta é relativamente fácil de determinar. Um vaso de irradiação desse tipo é descrito em WO 00/35579. Surpreendentemente, verificou-se que com um vaso desse tipo não há cavitação na superfície da parede, pelo que não há erosão da parede e, consequentemente, não há formação de pequenas partículas de metal. O material 3 ΕΡ 1 509 300 /PT cristalino preparado por este processo pode ser muito puro, uma vez que não são necessários aditivos e o procedimento de cristalização não introduz contaminantes, pelo que será adequado para utilização alimentar e para utilização farmacêutica. É desejável assegurar que não ocorre focalização dos ultrassons e isto pode ser assegurado por energização de grupos de transdutores adjacentes em sucessão. Quando o vaso é cilíndrico é particularmente preferível evitar energizar transdutores diametralmente opostos ao mesmo tempo. A não focalização pode também ser assegurada por energização de transdutores adjacentes, ou de grupos adjacentes de transdutores, a diferentes frequências; e, em particular, variando a frequência com que cada transdutor ou grupo de transdutores é energizado num intervalo limitado, por exemplo, entre 19,5 kHz e 20,5 kHz. A invenção será agora adicionalmente e mais particularmente descrita, a título de exemplo apenas e com referência ao desenho acompanhante que mostra uma vista da secção transversal de um irradiador de cristalização descontínuo.

Fazendo referência ao desenho, um irradiador de cristalização descontínuo 10, inclui um vaso de aço inoxidável 12 de diâmetro interno 0,31 me com uma espessura de parede de 2 mm. Ao exterior da parede estão ligados sessenta módulos transdutores 14 empacotados numa disposição em quadrado. Cada módulo transdutor 14 compreende um transdutor piezoeléctrico 16 que entra em ressonância a 20 KHz, ligado a um bloco de acoplamento de titânio expandido conicamente 18, por meio do qual está ligado à parede, tendo o lado mais largo de cada bloco um diâmetro de 63 mm. Os módulos transdutores definem cinco anéis de circunferência cada com doze módulos 14, estando os centros dos blocos de acoplamento 18 num passo quadrado de 82 mm. O irradiador 10 incorpora também três geradores de sinal 20 (apenas um é mostrado), cada um dos quais acciona os transdutores 16 num par de filas longitudinais adjacentes e outro desses pares de filas um terço de circunferência afastado do primeiro par. 4

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Na utilização do irradiador 10, o vaso 12 é cheio com uma solução e a temperatura do vaso é gradualmente diminuída (assumindo que a solubilidade diminui à medida que a temperatura diminui) utilizando uma camisa de arrefecimento 22 e o conteúdo do vaso 12 é agitado. Consequentemente, a solução tornar-se-á saturada e, em seguida supersaturada. Quando a temperatura é cerca de 10 K inferior àquela a que ocorre saturação, os transdutores são energizados de forma breve, cada gerador 20 sendo energizado durante 0,8 segundos sucessivamente. Cada transdutor irradia 50 W sobre um círculo de 63 mm de diâmetro, isto é com uma intensidade de 1,6 W/cm2. A energia ultrassónica é dissipada sobre o volume cilíndrico do vaso 12, que é de cerca de 31 litros, pelo que se todos os transdutores 16 tivessem sido energizados simultaneamente, a densidade de potência seria de cerca de 100 W/litro. Para evitar focalização, apenas um gerador de sinal 20 é energizado de cada vez, pelo que a deposição de energia é de cerca de 33 W/litro. Após 0,8 segundos, um gerador diferente 20 é energizado e assim por diante. Após 2,4 segundos, cada transdutor foi energizado e a aplicação de ultrassons é terminada. 0 conteúdo do vaso 12 é então inspeccionado, para ver se se formaram alguns cristais. Se não existirem cristais este procedimento de activação é repetido. Uma vez observados os cristais, a aplicação dos ultrassons é terminada e a temperatura do vaso 12 é gradualmente diminuída.

Numa modificação, os geradores de sinal 20 podem gerar sinais a uma frequência que varia entre 19,5 e 20,5 kHz, os sinais de diferentes geradores de sinal variando independentemente uns dos outros.

Com este irradiador 10 a intensidade de potência é tal que não ocorre cavitação à superfície da parede, pelo que não ocorre erosão do vaso 12. No entanto, a densidade de potência é suficiente para assegurar nucleação numa solução saturada.

Realizou-se uma experiência para investigar o efeito dos ultrassons sobre a cristalização, como se segue. Preparou-se uma solução aquosa de D-xilose que continha 25 g de D-xilose por 10 ml de água, a qual fica saturada a 50°C. Esta solução foi então arrefecida a uma velocidade de 0,2 K/minuto para 5 ΕΡ 1 509 300 /PT 20°C e os produtos sólidos resultantes foram separados e isolados. Como controlo, num caso, os transdutores 14 não foram energizados; neste caso não apareceram cristais até a temperatura ter caído para 36°C. Se os transdutores 14 fossem energizados durante um período de 2 minutos, iniciando a 46°C, então apareciam cristais a 43°C. Se os transdutores 14 fossem energizados continuamente, iniciando a 50°C, então os cristais resultantes eram muito pequenos e não foi obtida informação sobre os tamanhos. A Tabela 1 dá a temperatura T à qual apareceram os primeiros sólidos e mostra também o efeito sobre a distribuição de tamanhos dos cristais por indicação do tamanho do cristal (em pm) para diferentes percentis cumulativos (em massa):

Tabela 1

Condições T/°C 10% 50% 90% S/ ultrassons 36 27 67 149 2 minutos de ultrassons 43 43 106 211 Ultrassons 46 - - -

Uma vez que as soluções estavam saturadas a 50°C, idealmente a cristalização devia começar assim que a temperatura descesse abaixo de 50°C. A aplicação breve de ultrassons reduz marcadamente a largura da zona metastável para apenas cerca de 7 K (em comparação com cerca de 14 K) na ausência de ultrassons). Confere também um aumento significativo nos tamanhos dos cristais que se formam. A aplicação contínua de ultrassons reduz a largura da zona metastável ainda mais, para cerca de 4 K.

Será apreciado que as condições que foram aplicadas nesta experiência particular não correspondem exactamente ao processo da presente invenção, mas que os resultados indicam que será apropriado arrefecer a solução para cerca de 43°C antes de a sujeitar a uma irradiação breve.

Na realização da presente invenção, a temperatura à qual a solução deve ser arrefecida antes da aplicação breve de ultrassons será diferente para diferentes soluções, dependendo do material, do solvente e da concentração e deve, portanto, ser encontrada por experimentação. Pode ser estabelecida por experiências similares às descritas acima. A 6

ΕΡ 1 509 300 /PT solução é primeiramente submetida a ultrassons contínuos à medida que é arrefecida e a temperatura a que os cristais se formam (T, que no exemplo acima era 46°C) é observada. Realizam-se então mais testes, arrefecendo a solução para diferentes temperaturas, uns quantos graus acima ou abaixo de T para encontrar a temperatura mais elevada a que os cristais se formam, por aplicação de um breve pulso de ultrassons. Tipicamente, isto acontece na gama de 5 K em relação à temperatura T observada com ultrassons contínuos. O aspartame é o éster de α-dipéptido, éster metílico de L-aspartil-L-fenilalanina e é um agente edulcorante sintético de baixas calorias importante. É cerca de 200 vezes mais doce que o açúcar e não deixa um sabor amargo pelo que é utilizado numa vasta gama de produtos. É, no entanto, difícil de cristalizar sem a utilização de modificadores de cristais, particularmente a partir de uma solução aquosa.

Surpreendentemente, verificou-se ser possível produzir cristais satisfatórios de aspartame directamente a partir de uma solução aquosa, utilizando o presente processo. Prepara-se uma solução saturada de aspartame em água pura quente e introduz-se no vaso 12. A temperatura da solução é gradualmente arrefecida para cerca de 10 K abaixo da temperatura a que ela estaria saturada e é submetida a irradiação ultrassónica como descrito cima, durante um período de tempo curto, por exemplo 2,4 s. A solução é então inspeccionada e, se se tiverem formado cristais como resultado da irradiação ultrassónica, então a temperatura do vaso é gradualmente arrefecida durante um período de algumas horas, até à temperatura ambiente.

Este processo revelou produzir cristais de aspartame com um tamanho compreendido entre 100 e 250 pm, os quais são fáceis de separar do líquido remanescente, por exemplo por filtração. Evitando a necessidade de aditivos, a pureza do produto é assegurada. A inspecção, para verificar se se formaram alguns cristais em resultado da irradiação ultrassónica pode ser uma inspecção a olho nu, enquanto se faz incidir uma luz na solução uma vez que os cristais cintilam. 7

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Será apreciado que o processo é aplicável utilizando diferentes dispositivos e pode ser aplicado numa base continua, em vez de descontinua. Por exemplo, uma solução saturada pode ser obrigada a fluir ao longo de uma conduta na qual a sua temperatura diminui gradualmente, a conduta incorporando um módulo de irradiação ultrassónica do fluxo que a atravessa, numa posição na qual a solução atingiu já a temperatura apropriada, pelo que a solução é irradiada brevemente à medida que flui através do módulo. Neste caso, os transdutores do módulo de irradiação ultrassónica podem ser activados continuamente ou de um modo pulsado. O processo é aplicável a muitos compostos químicos diferentes. Por exemplo, pode ser utilizado para proteínas e aminoácidos e para antibióticos. A título de exemplo, foram realizadas as medições que se seguem com os três aminoácidos L-leucina, L-fenilalanina e L-histadina.

Prepararam-se soluções saturadas em água a 75°C, sendo as concentrações de 3,3, 6,2 e 11,3 g/100 g de água, respectivamente (após 24 horas em contacto com material sólido). Tomaram-se quatro amostras de cada solução e foram então arrefecidas em estado estacionário a 0,2°C/minuto. Em metade dos casos, as amostras foram sujeitas a um choque de ultrassons a cada 5 minutos até se observarem cristais. Não foram aplicados ultrassons às outras. A temperatura T, à qual apareceram os primeiros cristais é apresentada na Tabela 2, representando Tu os casos com ultrassons e Tx os casos sem ultrassons. TABELA 2 Tx/°C Tx/°C Tu/°C Tu/°C L-leucina 52,9 52,2 66,0 64,5 L-fenilalanina 65,2 66,4 69,1 71,0 L-histadina 65,5 67, 0 69,0 70,1

Será apreciado que, em cada caso, a aplicação de ultrassons reduz a largura da zona metastável, pelo que os cristais aparecem a uma temperatura mais elevada. O efeito é mais dramático no caso da leucina, onde a zona metastável é diminuída desde cerca de 22,5 K para cerca de 9,8 K. Adicionalmente, os ultrassons têm um efeito sobre a distribuição do tamanho dos cristais, pelo que os cristais 8 ΕΡ 1 509 300 /PT são maiores. Por exemplo, a Tabela 3 mostra medições das distribuições de tamanho dos cristais resultantes, conforme medido com um Malvern Mastersizer 2000, para histadina e fenilalanina, mostrando os tamanhos de partículas (em pm) para diferentes percentis cumulativos (em massa). TABELA 3 10% 50% 90% Histadina s/ ultrassons 15, 8 59,9 166,3 Histadina c/ ultrassons 20,6 89,6 370, 8 Fenilalanina s/ ultrassons 133,9 352, 4 655, 9 Fenilalanina c/ ultrassons 159,9 420,9 776, 1

Como outra aplicação, uma solução saturada pode receber ultrassons de forma a gerar cristais e, em seguida, ser adicionada a um volume maior de solução de modo que os cristais actuem como cristais de sementeira para a totalidade do volume. Por exemplo, podem estar 4000 litros de uma solução saturada num tanque de cristalização, a qual é gradualmente arrefecida ou à qual é adicionado anti-solvente. Quando está suficientemente supersaturada, uma pequena quantidade (por exemplo 40 1) é transferida para uma câmara de irradiação (por exemplo, aspirada através de uma conduta) à mesma temperatura que o tanque; aí é submetida a ultrassons para que se formem cristais; é então transferida de novo para o tanque. Se não se formarem cristais, esta operação pode ser repetida.

Lisboa,

Claims (8)

1. ΕΡ 1 509 300 /PT 1/2 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para produção de um material cristalino, processo que compreende a formação de uma solução saturada do material, a mudança gradual da temperatura da solução de modo a que ela se torne supersaturada, e a sujeição da solução a irradiação por ultrassons de alta intensidade, em que o processo envolve: a) encontrar a temperatura que proporciona o menor grau de supersaturação ao qual os cristais se formam a partir da solução, por aplicação breve de ultrassons e, em seguida, b) sujeitar a solução enquanto está supersaturada, a esta temperatura, a ultrassons durante um breve intervalo, de modo que se formem cristais e, em seguida c) permitir que os cristais na solução cresçam sem irradiação, continuando a modificar a temperatura da solução.
2. 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a solução é submetida a ultrassons durante menos do que 10 s.
3. 3. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que os ultrassons são proporcionados à solução supersaturada num vaso, por utilização de uma multiplicidade de transdutores ultrassónicos ligados a uma parede do vaso numa disposição que se estende tanto circunferencial como longitudinalmente, estando cada transdutor ligado a um gerador de sinal de tal forma que o transdutor radia não mais do que 3 W/cm2, estando os transdutores suficientemente próximos uns dos outros e sendo o número de transdutores suficientemente elevado para que a dissipação de potência dentro do vaso esteja entre 25 e 150 W/litro.
4. 4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que os ultrassons são aplicados de tal forma que não ocorre focalização dos ultrassons.
5. 5. Processo de acordo com a reivindicação 4, em que a focalização é evitada por energização de grupos de ΕΡ 1 509 300 /PT 2/2 transdutores adjacentes em sucessão.
6. 6. Processo de acordo com a reivindicação 4 ou com a reivindicação 5, em que a focalização é evitada por energização de transdutores adjacentes ou de grupos adjacentes de transdutores, a diferentes frequências.
7. 7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o material cristalino é aspartame.
8. 8. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o material cristalino é um aminoácido. Lisboa,