KR20050016476A - 고강도 초음파를 사용한 결정성 물질의 제조방법 - Google Patents

Abstract

약제학적 용도로 사용하기에 충분히 순수한 결정성 물질을, 당해 물질의 포화액을 형성하고, 용액의 온도를 변화시켜 용액을 과포화시키고, 용액에 고강도 초음파를 투사시킨 후, 추가의 투사없이 점진적으로 냉각시킴으로써 제조될 수 있다. 초음파는 벽에 부착된 초음파 변환기의 배열을 갖는 용기를 사용하여 적용될 수 있으며, 각각의 변환기는 3W/cm² 이하로 방출하고, 용기 내의 전력 손실은 25 내지 150W/l이다. 당해 방법은 준안정성 영역의 폭을 10K 미만으로 감소시킬 수 있다. 벽에 부식이 일어나지 않으며, 그 결과 작은 금속 입자가 형성되지 않는다. 이는, 예를 들면, 아스파르탐 및 아미노산에 적용 가능하다.

Description

고강도 초음파를 사용한 결정성 물질의 제조방법{Production of crystalline materials by using high intensity ultrasound}

본 발명은 약제학적 용도로 사용하기에 적합할 수 있는 성분들의 결정화 방법에 관한 것이다.

결정화가 일어나도록 과포화액 속에서 핵 생성을 유발하기 위한 고강도 초음파의 용도가 공지되어 있으며, 이러한 목적의 장치가, 예를 들면, 영국 공개특허공보 제2 276 567호에 기술되어 있다. 이러한 방식으로 핵 생성을 유발하는 잇점은 매우 순수한 결정성 생성물이 형성될 경우, 특히 관련이 있는데, 이는 용액의 순도와 용기 표면의 청결도가 결정화 핵이 존재하지 않음을 의미하기 때문이다. 특정 화합물은 약제학적 용도에 바람직하나, 결정화가 특히 어려운 것으로 밝혀졌으며, 이는 특히, D-글루코스 또는 D-크실로스와 같은 이당류에 관한 것이다. 아스파르트산과 같은 기타 유기 화합물 및 화합물 α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(아스파르탐)에 대해 유사한 문제가 발생한다. 결정 형성을 촉진하기 위해 이러한 화합물의 포화액에 결정 개질제를 첨가할 필요가 있음이 종종 밝혀졌는데, 이는 포화액이 결정화가 일어나기 전에 포화 온도 이하로 상당히 냉각되어야 하고, 몇몇 유기 물질에 대해 이러한 과냉이 100K 만큼 될 수 있기 때문이다. 즉, 과포화액은 수 개월일 수 있는 연장된 기간 동안 준안정 상태로 잔존할 수 있다. 침지된 초음파 탐침 또는 포화액에 초음파를 가하는 호른(horn)이 일반적으로 사용되나, 호른의 부식 및 이로 인한 매우 작은 금속 입자(직경 약 0.1mm)의 발생을 야기하는 몇몇 캐비테이션(cavitation)이 호른의 표면에서 발생함이 밝혀졌다. 따라서, 당해 공정은 약제학적 성분으로서 사용하기 위한 결정성 물질을 생성하기 위해 허용될 수 없다.

따라서, 본 발명은, 결정성 물질의 포화액을 형성하는 단계, 당해 용액의 온도를 변화시켜 용액을 과포화시키는 단계, 용액이 과포화되는 동안만 그리고 결정이 형성될 때까지만 적용되는 고강도 초음파를 용액에 투사시키는 단계 및 용액 속의 결정을 투사시키지 않고 성장시키는 단계를 포함하는, 결정성 물질의 제조방법을 제공한다.

바람직하게는, 초음파는 당분간 10초 이하, 예를 들면, 2초 또는 3초 적용된다. 가장 바람직하게는, 초음파는 5초 미만의 짧은 간격 동안 적용되며, 이 후, 당해 용액을 결정이 형성되었는지를 검사하고, 아무런 결정도 형성되지 않은 경우, 초음파를 다시 짧은 간격 동안 적용하고, 용액을 다시 검사하였다. 이는 결정이 나타날 때까지 반복될 수 있으며, 그 후 초음파는 더 이상 적용되지 않는다. 초음파의 적용에 이은, 용액의 추가의 점진적인 냉각은 초음파 입사 동안 형성된 결정의 성장을 초래할 것이다. 따라서, 당해 방법은 큰 결정이 성장되게 할 수 있다.

원주방향 및 세로방향 둘 다로 연장된 배열로 용기의 벽에 부착된 다수의 초음파 변환기를 사용하여 용기 속의 과포화액에 초음파를 적용할 수 있으며, 각각의 변환기는 3W/cm² 이하로 투사하도록 단일 발생기에 연결되어 있고, 변환기들은 함께 충분히 인접하고 있으며, 변환기의 수는 용기 내의 전력 손실이 25 내지 150W/l로 되도록 충분히 많다. 본원에서, 소정의 전력 값은 변환기에 운반된 전력의 값인데, 이는 측정이 비교적 용이하다. 이러한 투사 용기는 국제공개공보 제00/35579호에 기술되어 있다. 놀랍게도, 이러한 용기에 대해, 벽의 표면에 캐비테이션이 존재하지 않아, 벽의 부식 및 그에 따른 작은 금속 입자의 형성이 존재하지 않음이 밝혀졌다. 이러한 방법으로 제조된 결정성 물질은 매우 순수할 수 있는데, 첨가제가 필요하지 않고 결정화 방법이 오염 물질을 도입하지 않기 때문이며, 이는 식용과 약제학적 용도 둘 다에 적합할 것이다.

초음파의 집중화가 발생하지 않게 하는 것이 바람직하며, 이는 인접한 변환기 그룹에 연속하여 전압을 가함으로써 달성될 수 있다. 용기가 원통형인 경우, 직경 방향으로 마주하는 변환기에 동시에 전압을 가하는 것을 피하는 것이 특히 바람직하다. 비집중화는 또한, 상이한 주파수에서 인접한 변환기 또는 인접한 변환기 그룹에 전압을 가함으로써 달성될 수 있으며, 특히, 각각의 변환기 또는 변환기 그룹을 한정된 범위에 걸쳐서, 예를 들면, 19.5 내지 20.5kHz 사이에서 전압을 가하는 주파수를 변화시키는 것이 바람직하다.

이제, 본 발명이 추가로 기술될 것이며, 보다 특히, 단지 실시예에 의해, 그리고 뱃치 결정화 투사장치의 단면도를 나타내는 첨부된 도면을 참조하여 기술될 것이다.

도면을 참조하면, 뱃치 결정화 투사장치(10)는 내부 직경 0.31m 및 벽 두께 2mm의 스테인레스-강 용기(12)를 포함한다. 벽의 외측에 정사각형 배열로 빽빽하게 충전된 60개의 변환기 모듈이 부착되어 있다. 각각의 변환기 모듈(14)은, 이를 벽에 연결하는 원뿔형으로 플레어링(flaring)된 티탄 결합 블록(18)에 부착되어 있는, 20kHz에서 공명되는 50W 압전 변환기(16)를 포함하며, 각각의 블록의 보다 넓은 말단은 직경이 63mm이다. 변환기 모듈은 12개의 모듈(14)의 5개의 원주 환 각각을 한정지으며, 결합 블록(18)의 중심은 82mm의 정사각형 피치 위에 있다. 투사장치(10)는 또한 3개의 신호 발생기(20)(하나만 도시함)를 포함하는데, 이들 각각은 최초의 쌍과는 별개로 원주의 1/3을 인접한 세로 열 및 또 다른 쌍의 열의 쌍으로 변환기(16)를 구동한다.

투사장치(10)의 사용시, 용기(12)는 용액으로 충전되고, 용기의 온도는 냉각 쟈켓(22)을 사용하여 점진적으로 저하되고(온도가 감소함에 따라 용해도가 감소하는 것으로 가정한다), 용기(12)의 함유물이 교반된다. 그 결과, 용액은 포화된 후, 과포화될 것이다. 온도가, 포화가 일어나는 약 10K 이하인 경우, 변환기는 간단하게 전압이 가해지며, 각각의 발생기(20)는 0.8초 동안 연속적으로 전압이 가해진다. 각각의 변환기는 강도가 1.6W/cm²인, 직경 63mm의 원에 걸쳐서 50W를 투사한다. 초음파 에너지는 약 31ℓ인 원통형 용적의 용기(12)에 걸쳐서 방산되어, 모든 변환기(16)에 동시에 전압을 가하는 경우, 전력 밀도는 약 100W/ℓ가 될 것이다. 집중화를 피하기 위해, 단지 하나의 신호 발생기(20)가 임의의 하나의 시간에서 전압이 가해져 에너지 축적이 약 33W/ℓ이다. 0.8초 후, 상이한 발생기(20)에 전압이 가해진다. 2.4초 후, 각각의 변환기에 전압이 가해지고, 초음파 적용이 종결된다. 이 후, 용기(12)의 함유물을 검사하고, 결정이 형성되었는지를 관찰한다. 아무런 결정도 존재하지 않는 경우, 이러한 활성화 방법을 반복한다. 일단 결정이 관찰되고 나면, 초음파 적용이 종결되고, 용기(12)의 온도가 점진적으로 저하된다.

변경시, 신호 발생기(20)는 19.5 내지 20.5kHz 사이에서 변화하는 주파수에서 신호를 발생시킬 수 있으며, 상이한 신호 발생기(20)로부터의 신호는 서로 독립적으로 변화한다.

당해 투사장치(10)에 있어서, 전력 강도는, 벽의 표면에서 캐비테이션이 발생하지 않아 용기(12)의 부식이 일어나지 않도록 한다. 그럼에도 불구하고, 전력 밀도는 포화액 속에서의 핵 생성을 보장하기에 충분하다.

결정화에 대한 초음파의 영향을 조사하기 위한 실험을 다음과 같이 수행하였다. 물 10ml당 D-크실로스 25g을 함유하는 D-크실로스의 수용액을 제조하였는데, 이는 50℃에서 포화될 것이다. 이는 0.2K/분의 속도로 20℃까지 냉각되었으며, 생성된 고체 생성물은 분리 및 격리되었다. 대조군으로서, 하나의 경우에 변환기(14)에 전압이 가해지지 않았으며, 당해 경우에, 온도가 36℃로 강하되었을 때까지 결정이 보이지 않았다. 변환기(14)에 2분 동안 전압이 가해지는 경우, 46℃에서 출발하면, 이 후 43℃에서 결정이 보였다. 변환기(14)에 연속적으로 전압이 가해지는 경우, 50℃에서 시작하면, 이 후 생성된 결정은 매우 작으며, 크기에 대한 정보가 수득되지 않는다. 표 1은 고체가 먼저 나타나는 온도(T)를 제공하고, 또한 상이한 누적 (질량)백분위수에 대해 결정 크기(㎛)를 나타냄으로써 결정 크기 분포에 대한 영향을 나타낸다.

조건	T/℃	10%	50%	90%
초음파 없음	36	27	67	149
2분간 초음파	43	43	106	211
초음파	46	-	-	-

용액이 50℃에서 포화되기 때문에, 이상적인 결정화는 온도가 50℃ 이하로 떨어지자 마자 시작되어야 한다. 초음파의 단기간 적용은 준안정성 영역 폭을 (초음파의 부재하의 약 14K와 비교하여) 단지 약 7K로 현저하게 감소시킨다. 이는 또한 형성된 결정 크기의 상당한 증가를 제공한다. 초음파의 연속적인 적용은 준안정화 영역 폭을 약 4K로 더욱 감소시킨다.

당해 특정 실험에 적용된 조건은 본 발명의 방법에 정확하게 상응하지 않으나, 결과가, 용액을 간단하게 투사시키기 전에 약 43℃로 냉각시키기에 적당함을 나타내는 것으로 생각될 것이다.

본 발명의 수행시, 초음파의 간단한 적용 전에 용액이 냉각될 온도는 상이한 용액에 대해 물질, 용매 및 농도에 따라 상이할 것이며, 따라서 실험에 의해 밝혀져야 한다. 이는 위에서 기술한 실험과 유사한 실험으로 확인할 수 있다. 용액은 우선, 냉각된 채로 연속적인 초음파가 가해지고, 결정이 형성되는 온도(T, 위의 실시예에서는 46℃이었다)가 관측되었다. 이 후, T 이상 또는 이하의 수 도 내의 상이한 온도에서 용액을 냉각하는 추가의 시험을 수행하여, 간단한 펄스의 초음파의 적용시 결정이 형성되는 최고 온도를 발견한다. 통상적으로, 이는 연속적인 초음파가 관찰되는 온도(T)인 5K 내에 있다.

아스파르탐은 α-디펩타이드 에스테르 L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸 에스테르이고, 중요한 합성 저칼로리 감미료이다. 이는 당보다 약 200배 달고, 쓴 뒷맛을 남기지 않아 광범위한 제품에 사용된다. 그러나, 특히 수용액으로부터 결정 개질제를 사용하지 않고 결정화하는 것이 어렵다. 놀랍게도, 본 발명을 사용하여 수용액으로부터 직접 아스파르탐의 만족스러운 결정을 생성하는 것이 가능함이 밝혀졌다. 순수한 미온수에서 아스파르탐의 포화액을 제조하고 용기(12)에 도입하였다. 용액의 온도는 용액이 포화될 온도 이하인 약 10K로 점진적으로 냉각되고, 단시간 동안, 예를 들면, 2.4초 동안 위에서 기술한 바와 같이 초음파 투사시킨다. 이 후, 용액을 검사하고, 결정이 초음파 투사의 결과로서 형성되는 경우, 이 때 용기의 온도는 수 시간에 걸쳐서 실온 이하로 점진적으로 냉각된다.

당해 방법은, 예를 들면 여과에 의해 잔여 액체로부터 분리되는 것이 용이한, 크기 100 내지 250㎛의 아스파르탐 결정을 생성하는 것으로 밝혀졌다. 첨가제를 필요로 하지 않으므로, 생성물의 순도가 보장된다.

초음파 투사의 결과로서 임의의 결정이 형성되었는지를 조사하기 위한 검사는 시각적으로 수행될 수 있으며, 작은 결정들이 반짝이기 때문에 용액이 빛난다.

당해 방법은 상이한 장치를 사용하여 적용가능한 것으로 생각될 것이며, 뱃치식에 기초한 것보다 오히려 연속식에 적용될 수 있다. 예를 들면, 포화액은 이의 온도가 점진적으로 감소하는 덕트(duct)를 따라 유동하도록 야기될 수 있으며, 당해 덕트는 용액이 적당한 온도에 도달한 위치에서 유체 통과 초음파 투사 모듈을 포함하여 용액이 모듈을 통해 유동하면서 간단하게 투사되게 한다. 이러한 경우, 초음파 투사 모듈의 변환기는 연속적으로 또는 펄스 모드로 활성화될 수 있다.

당해 방법은 다수의 상이한 화학적 화합물에 적용 가능하다. 예를 들면, 당해 화합물은 단백질 및 아미노산, 및 항생물질에 사용될 수 있다. 실시예에 의해, 3개의 아미노 산인 L-로이신, L-페닐알라닌 및 L-히스타딘을 사용하여 이하의 측정을 수행하였다.

물 속의 포화액을 75℃에서 제조하고, 농도는 (고체 물질과 접촉한 지 24시간 후) 각각 물 100g당 3.3, 6.2 및 11.3이었다. 각각의 용액의 4개의 시료를 취하고 나서, 0.2℃/분의 꾸준한 속도로 냉각시켰다. 당해 경우의 절반에, 결정이 관찰될 때까지 시료를 5분 마다 10초 버스트(burst)의 초음파를 가했다. 나머지에는 초음파를 적용하지 않았다. 결정이 먼저 나타난 온도(T)를 표 2에 나타내며, Tu는 초음파를 사용한 경우이고, Tx는 초음파를 사용하지 않은 경우이다.

	Tx/℃	Tx/℃	Tu/℃	Tu/℃
L-로이신	52.9	52.2	66.0	64.5
L-페닐알리닌	65.2	66.4	69.1	71.0
L-히스타딘	65.5	67.0	69.0	70.1

각각의 경우, 초음파의 적용이 준안정성 영역의 폭을 감소시켜 결정이 보다 고온에서 나타나는 것으로 생각될 것이다. 효과는 로이신인 경우에 가장 극적이며, 준안정성 영역은 약 22.5K에서 약 9.8K로 감소한다. 게다가, 초음파가 결정 크기 분포에 영향을 미쳐 결정이 보다 커진다. 예를 들면, 표 3은, 히스타딘 및 페닐알라닌에 대해, Malvern Mastersizer 2000을 사용하여 측정한 바와 같이, 생성된 결정의 크기 분포의 측정값을 나타내며, 이는 상이한 누적 (중량)백분위수에 대한 입자 크기(㎛)를 나타낸다.

	10%	50%	90%
초음파를 사용하지 않은 히스타딘	15.8	59.9	166.3
초음파를 사용한 히스타딘	20.6	89.6	370.8
초음파를 사용하지 않은 페닐알라닌	133.9	352.4	655.9
초음파를 사용한 페닐알라닌	159.9	420.9	776.1

또 다른 적용으로서, 포화액은 결정을 생성하도록 초음파 입사하고 나서, 다량의 용액에 가하여 결정이 전체 용적에 대해 씨드 결정으로서 작용하도록 할 수 있다. 예를 들면, 결정화 탱크 속에, 점진적으로 냉각되거나 역용매가 첨가된, 포화액 4000ℓ가 존재할 수 있다. 용액이 충분히 과포화되는 경우, 소량(예를 들면, 40ℓ)이 동일 온도에서 탱크로서 투사 챔버에 전달되며(예를 들면 파이프를 통해 흡수된다), 용액에 초음파를 가하여 결정이 형성된 후, 탱크로 반송된다. 아무런 결정이 형성되지 않은 경우, 이러한 작업을 반복할 수 있다.

Claims (8)

1. 결정성 물질의 포화액을 형성하는 단계, 당해 용액의 온도를 변화시켜 용액을 과포화시키는 단계, 용액이 과포화되는 동안만 그리고 결정이 형성될 때까지만 적용되는 고강도 초음파를 용액에 투사시키는 단계 및 용액 속의 결정을 투사시키지 않고 성장시키는 단계를 포함하는, 결정성 물질의 제조방법.
2. 제1항에 있어서, 용액에 10초 미만 동안 초음파가 투사되는 방법.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 원주방향 및 세로방향 둘 다로 연장된 배열로 용기의 벽에 부착된 다수의 초음파 변환기를 사용하여 용기 속의 과포화액에 초음파가 제공되며, 각각의 변환기가 3W/cm² 이하로 투사하도록 단일 발생기에 연결되어 있고, 변환기들이 함께 충분히 인접하고 있으며, 변환기의 수가 용기 내의 전력 손실이 25 내지 150W/l로 되도록 충분히 많은 방법.
4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 초음파가, 초음파의 집중화가 발생하지 않는 방식으로 적용되는 방법.
5. 제4항에 있어서, 초음파의 집중화가, 인접한 변환기 그룹에 지속적으로 전압을 가함으로써 방지되는 방법.
6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 초음파의 집중화가, 상이한 주파수에서 인접한 변환기 또는 인접한 변환기 그룹에 전압을 가함으로써 방지되는 방법.
7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 결정성 물질이 아스파르탐인 방법.
8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 결정성 물질이 아미노산인 방법.