ES2273448T3 - Uso medicinal de fenilalcanoles y sus derivados. - Google Patents

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Colin Charles Duke
Van Hoan Tran
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o un derivado del mismo farmacéuticamente aceptable: donde R1 es H, OH, Oalquilo C1-4 o NO2; R2 es OH, Oalquilo C1-4, OC=Oalquilo C1-4 o OC=OPh, donde el Ph puede estar eventualmente substituido por halógeno, alquilo C1-3 o NO2; R1 y R2, junto con los dos átomos de carbono del anillo de fenilo al que se unen, pueden combinarse para formar un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, S o N; R3 es alquilo C2-12, alquenilo C2-12 o alquinilo C2-12, cada uno eventualmente substituido por uno o más substituyen- tes seleccionados entre -OR, =O, nitro, halógeno, -NRR'', -COOR o -CONRR'', donde R y R'' son H o alquilo C1-4; R3 puede ser un grupo de unión de un compuesto bis en el que R3 es alquileno C2-12, alquenileno C2-12 o alquinileno C2-12, cada uno eventualmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados entre -OR, =O, nitro, haló- geno, -NRR'', -COOR o -CONRR'', donde R y R'' son H o alqui- lo C1-4; R4 es H,CH3, OH o =O; cuando R4 es =O, entonces el carbo- no al que se une R4 no se une a H; W es C(=O)-CH2, CH=CH, CH2CO, CH(OH)-CH2, C(CH3)(OH)CH2, CH2CH(OH), CH2C(CH3)OH, CO, CHOH, C(CH3)(OH), CH2 o CH2CH2; X es CHOH, C(CH3)OH, CH2, CH(CH3) o C=O, e Y es CHOH, C(CH3)OH, CH2, CH(CH3) o C=O; siempre que uno de W, X o Y tenga un grupo OH y siempre que, cuando (1) R1 sea Oalquilo C1-4 y R2 sea OH u Oacilo, W sea CH2CH2 y X sea C=O, R3 sea alquilo C2-12 y R4 sea H, entonces Y no sea CHOH (gingero- les) (Mustafa y col., 1993); (2) R1 sea OCH3, R2 sea OH, W es CH2CH2, R3 sea alquilo C5 o C7, R4 sea H y X sea CHOH, enton- ces Y no sea CHOH (gingerdiol) (Mustafa y col., 1993); (3) R1 sea OCH3, R2 sea OH, W es CH=CH, R3 sea alquilo C2-12, R4 sea H y X sea C=O, entonces Y no sea CHOH (deshidrogingeroles); (4) R1 sea OCH3, R2 sea OH, W sea CH2CH2, X sea CHOH, R4 sea H y R3 sea alquilo C5, enton- ces Y no sea CH2 (paradol reducido) (Young- Joon y col., 1992); (5) R1 sea OCH3, R2 sea OH, W sea CH2CH2, X sea C=O y R4 sea H, entonces Y no sea C(OH)CH3 (Sawamura y col.); (6) R1 sea Oalquilo C1-4, R2 sea OH u Oacilo, W sea CH=CH, X sea C=O, R3 sea alquilo C2-8 y R4 sea H, entonces Y no sea CHOH; (7) R1=R2 sea OH, W sea CH=CH, X sea C=O, R3 sea alquilo C9 y R4 sea H, entonces Y no sea CHOH ([10]-nordeshidrogingeroles) (Terumo Corporation, 1992); (8) R1=R2 sea OH, W sea CH2CH2, X sea C=O, R3 sea alquilo C2-12 y R4 sea H, entonces Y no sea CHOH; (9) R1 sea Oalquilo C1-4 u OH, R2 sea OH, W sea CH2CH2, R3 sea alquilo C2-12, R4 sea H y X sea CHOH, entonces Y no sea CHOH (gingerdio- les o norgingerdioles) (Merrel Dow Pharmaceu- ticals, EP 516082); (10) R1 sea OCH3, R2 sea OCH3, W sea CH2CH2, R3 sea alquilo C5, R4 sea H y X sea C=O, enton- ces Y no sea CHOH (Compuesto 5, Kikuzaki y col., ACS Symposium Series (1994) 547, 237- 243); (11) R1 sea H, R2 sea OH, W sea CH2CH2, R3 sea alquilo C6, R4 sea H y X sea C=O, entonces Y no sea CHOH (Compuesto 6, Kikuzaki y col., ACS Symposium Series (1994) 547, 237-243).

Description

Uso medicinal de fenilalcanoles y sus derivados.
Campo técnico
La presente invención se relaciona con el uso de fenilalcanoles (análogos de gingerol) en el tratamiento o la profilaxis de enfermedades por inhibición de la agregación plaquetaria. La presente invención se relaciona además con el uso de fenilalcanoles (análogos de gingerol) en el tratamiento o la profilaxis del dolor por acción sobre los nervios sensoriales y/o a través de una acción antiinflamatoria.
Técnica anterior
Los agentes que controlan directa o indirectamente el calcio son potencialmente útiles para el tratamiento del fallo cardíaco congestivo, la hipertensión, el dolor, la diabetes y el cáncer (Vincenzi, 1981), o pueden tener propiedades cardioprotectoras o neuroprotectoras. Otros agentes de interés son los que se sabe afectan a la captación de Ca^{2+} mediada por los canales del calcio por las células, tales como el fármaco terapéutico 1,4-dihidropiridina y el verapamilo (Triggle, 1984). Son fármacos anti-angina útiles, así como antihipertensores. Los agentes que tienen propiedades antiinflamatorias y propiedades antiplaquetarias son potencialmente útiles para el tratamiento de la inflamación, del dolor, del ictus y de las enfermedades isquémicas.
Los gingeroles son una serie de homólogos naturales aislados del jengibre, Zingiber officinale. Los gingeroles se clasifican según la longitud de su cadena de alquilo, v.g., [6]-gingerol, [8]-gingerol (Deniff y col., 1981). Kikuzaki y col. (ACS Symposium Series 1994, 547, 237-243) se relaciona con el análisis estructural de compuestos antioxidantes del jengibre. Un resumen de patente Japonesa (JP61134338) describe la producción de un compuesto de fenollactona protegiendo un grupo hidroxilo fenólico de la gingerona con un grupo bencilo, haciendo reaccionar al compuesto resultante con una base fuerte de un contraión de un metal alcalino y luego con n-hexanol para formar el correspondiente aldol y eliminando a continuación el grupo protector. Hay una patente publicada (Takeda y col., 1992) sobre la preparación de gingeroles racémicos (v.g., [6]-gingerol) y sus derivados deshidratados (v.g., [6]-shogaol) y su uso como agentes antipiréticos y analgésicos (sin datos). Hay otra patente publicada (Tanaka y col., 1987) sobre un derivado shogaol en el que el grupo carbonilo de la cadena lateral se reduce a un grupo hidroxi y su uso en el tratamiento de la trombosis y del dolor. Además, se ha publicado una Solicitud de Patente Europea (EP 0532759A1) y describe un derivado de alcohol alílico que es útil para el tratamiento del dolor, de enfermedades hepáticas, de la psoriasis, del cáncer, de la arteriosclerosis y de la trombosis.
Los agentes que inhiben la agregación plaquetaria pueden ser usados para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y del ictus. Las plaquetas juegan un papel esencial en la coagulación de la sangre en sitios de lesión por heridas, pero la activación no deseada de las plaquetas en la circulación puede dar lugar a formación de trombos y está implicada en la aparición del ictus, del infarto de miocardio y de otras enfermedades. El ictus y las enfermedades isquémicas que afligen a millones de personas en todo el mundo están entre las enfermedades más comunes que afectan a las personas en los países industrializados. Los esfuerzos actuales dirigidos a reducir la morbilidad y la mortalidad de estas condiciones de la enfermedad están encauzados hacia terapias de alivio y de prevención. Las modalidades terapéuticas dirigidas a la prevención secundaria del ictus y de las enfermedades isquémicas incluyen la cirugía vascular, la anticoagulación y la inhibición de la agregación plaquetaria. Entre éstas, la inhibición de la agregación plaquetaria parece ser la más prometedora, ya que, en los vasos de flujo rápido, los trombos se componen principalmente de plaquetas con poca fibrina. Recientes pruebas clínicas han indicado que la terapia antiplaquetaria protege a un amplio rango de pacientes que tienen un alto riesgo de enfermedad vascular oclusiva (Antiplatelet Trialists' Collaboration, 1994). La aspirina a dosis medias es el régimen antiplaquetario más ampliamente usado y ningún otro régimen pareció ser significativamente más efectivo en la prevención del infarto de miocardio y del ictus. Sin embargo, el trastorno del tracto gastrointestinal, particularmente la úlcera péptica, es un problema común asociado al uso de la aspirina (Roderick, 1993). Además, complicaciones en algunas condiciones de enfermedad, tales como la diabetes y el asma, son de gran preocupación en el uso de la aspirina. Se requiere, por lo tanto, una nueva terapia antiplaquetaria segura. Un resumen de patente Japonesa (JP 60372625) se relaciona con la preparación de un inhibidor de la aglutinación de las plaquetas de la sangre que contiene (6)-shogaol como principio activo.
Se necesitan agentes seguros y efectivos para el tratamiento del dolor y de la inflamación, particularmente de la artritis. El uso de analgésicos tales como los agentes antiinflamatorios no esteroideos (FAINE), el paracetamol y la morfina aún sigue siendo una terapia primaria para dichas condiciones. Cada uno de estos agentes, sin embargo, tiene limitaciones. La aspirina y agentes antiinflamatorios no esteroideos más nuevos pueden causar incomodidad gastrointestinal y eventualmente el desarrollo de úlcera péptica. El paracetamol puede producir toxicidad hepática y renal con el uso crónico. La morfina, aunque efectiva, puede ser adictiva y exhibir tolerancia. Recientemente, se ha desarrollado un analgésico tópico a partir de la capsaicina para el control del dolor (antinocicepción). La capsaicina ha sido también utilizada extensamente para investigación en neurociencias, donde tiene beneficios en la modulación de la actividad de los nervios sensoriales (nervios que transmiten sensaciones de estímulos causantes de dolor desde la periferia hasta el cerebro). La capsaicina ha proporcionado también un importante conocimiento acerca de las rutas del dolor. Sin embargo, la capsaicina es irritante y no puede ser administrada sistémicamente, debido a su potencial para causar neuroinflamación. Su uso como agente tópico está también limitado por varias razones: produce sensación de quemazón de leve a moderada, eritema y escozor tras la aplicación; irritación grave de los órganos sensitivos, tales como los ojos; no puede ser usada sobre piel rota o irritada; y una excesiva inhalación de crema seca aerosolizada puede provocar tos, que es el efecto colateral sistémico más habitualmente descrito asociado al uso de preparaciones de capsaicina. Dosis más altas pueden producir efectos neurotóxicos por mecanismos no completamente entendidos. El desarrollo de agentes antinociceptivos más efectivos es imperativo.
Existe una gran necesidad de desarrollar fármacos más efectivos con nueva acción. Las substancias que forman el objeto de la presente invención son típicamente substancias que ejercen acciones medicinales útiles a través de mecanismos en los que el calcio está directa o indirectamente implicado. Por ejemplo, la hipertensión, incluyendo el ictus, es un trastorno común con una tasa de mortalidad extremadamente alta. Su incidencia aumenta constantemente a pesar de un mejoramiento substancial de la hemostasia por una serie de regímenes terapéuticos (Salmo, 1995).
Descripción de la invención
En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo:
1
donde
R_{1} es H, OH, Oalquilo C_{1-4} o NO_{2};
R_{2} es OH, Oalquilo C_{1-4}, OC=Oalquilo C_{1-4} o OC=OPh, donde el Ph puede estar eventualmente substituido por halógeno, alquilo C_{1-3} o NO_{2};
R_{1} y R_{2}, junto con los dos átomos de carbono del anillo de fenilo al que se unen, pueden combinarse para formar un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, S o N;
R_{3} es alquilo C_{2-12}, alquenilo C_{2-12} o alquinilo C_{2-12}, cada uno eventualmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados entre -OR, =O, nitro, halógeno, -NRR', -COOR o -CONRR', donde R y R' son H o alquilo C_{1-4};
R_{3} puede ser un grupo de unión de un compuesto bis en el que R_{3} es alquileno C_{2-12}, alquenileno C_{2-12} o alquinileno C_{2-12}, cada uno eventualmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados entre -OR, =O, nitro, halógeno, -NRR', -COOR o -CONRR', donde R y R' son H o alquilo C_{1-14};
R_{4} es H, CH_{3}, OH o =O; cuando R_{4} es =O, entonces el carbono al que se une R_{4} no se une a H;
W es C(=O)-CH_{2}, CH=CH, CH_{2}CO, CH(OH)-CH_{2}, C(CH_{3})(OH)CH_{2}, CH_{2}CH(OH), CH_{2}C(CH_{3})OH, CO, CHOH, C(CH_{3})(OH), CH_{2} o CH_{2}CH_{2};
X es CHOH, C(CH_{3})OH, CH_{2}, CH(CH_{3}) o C=O, e
Y es CHOH, C(CH_{3})OH, CH_{2}, CH(CH_{3}) o C=O;
siempre que uno de W, X o Y tenga un grupo OH y siempre que, cuando
(1)
R_{1} sea Oalquilo C_{1-4} y R_{2} sea OH u Oacilo, W sea CH_{2}CH_{2} y X sea C=O, R_{3} sea alquilo C_{2-12} y R_{4} sea H, entonces Y no sea CHOH (gingeroles) (Mustafa y col., 1993);
(2)
R_{1} sea OCH_{3}, R_{2} sea OH, W es CH_{2}CH_{2}, R_{3} sea alquilo C_{5} o C_{7}, R_{4} sea H y X sea CHOH, entonces Y no sea CHOH (gingerdiol) (Mustafa y col., 1993);
(3)
R_{1} sea OCH_{3}, R_{2} sea OH, W es CH=CH, R_{3} sea alquilo C_{2-12}, R_{4} sea H y X sea C=O, entonces Y no sea CHOH (deshidrogingeroles);
(4)
R_{1} sea OCH_{3}, R_{2} sea OH, W sea CH_{2}CH_{2}, X sea CHOH, R_{4} sea H y R_{3} sea alquilo C_{5}, entonces Y no sea CH_{2} (paradol reducido) (Young-Joon y col., 1992);
(5)
R_{1} sea OCH_{3}, R_{2} sea OH, W sea CH_{2}CH_{2}, X sea C=O y R_{4} sea H, entonces Y no sea C(OH)CH_{3} (Sawamura y col.);
(6)
R_{1} sea Oalquilo C_{1-4}, R_{2} sea OH u Oacilo, W sea CH=CH, X sea C=O, R_{3} sea alquilo C_{2-8} y R_{4} sea H, entonces Y no sea CHOH;
(7)
R_{1}=R_{2} sea OH, W sea CH=CH, X sea C=O, R_{3} sea alquilo C_{9} y R_{4} sea H, entonces Y no sea CHOH ([10]-nordeshidrogingeroles) (Terumo Corporation, 1992);
(8)
R_{1}=R_{2} sea OH, W sea CH_{2}CH_{2}, X sea C=O, R_{3} sea alquilo C_{2-12} y R_{4} sea H, entonces Y no sea CHOH;
(9)
R_{1} sea Oalquilo C_{1-4} u OH, R_{2} sea OH, W sea CH_{2}CH_{2}, R_{3} sea alquilo C_{2-12}, R_{4} sea H y X sea CHOH, entonces Y no sea CHOH (gingerdioles o norgingerdioles) (Merrel Dow Pharmaceuticals, EP 516082);
(10)
R_{1} sea OCH_{3}, R_{2} sea OCH_{3}, W sea CH_{2}CH_{2}, R_{3} sea alquilo C_{5}, R_{4} sea H y X sea C=O, entonces Y no sea CHOH (Compuesto 5, Kikuzaki y col., ACS Symposium Series (1994) 547, 237-243);
(11)
R_{1} sea H, R_{2} sea OH, W sea CH_{2}CH_{2}, R_{3} sea alquilo C_{5}, R_{4} sea H y X sea C=O, entonces Y no sea CHOH (Compuesto 6, Kikuzaki y col., ACS Symposium Series (1994) 547, 237-243).
En un segundo aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o de un derivado del mismo farmacéuticamente aceptable:
2
donde
R_{1} es H, OH, Oalquilo C_{1-4} o NO_{2};
R_{2} es OH, Oalquilo C_{1-4}, OC=Oalquilo C_{1-4} o OC=OPh, donde el Ph puede estar eventualmente substituido por halógeno, alquilo C_{1-3} o NO_{2};
R_{1} y R_{2}, junto con los dos átomos de carbono del anillo de fenilo al que se unen, pueden combinarse para formar un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, S o N;
R_{3} es alquilo C_{2-12}, alquenilo C_{2-12} o alquinilo C_{2-12}, cada uno eventualmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados entre -OR, =O, nitro, halógeno, -NRR', -COOR o -CONRR', donde R y R' son H o alquilo C_{1-4};
R_{3} puede ser un grupo de unión de un compuesto bis en el que R_{3} es alquileno C_{2-12}, alquenileno C_{2-12} o alquinileno C_{2-12}, cada uno eventualmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados entre -OR, =O, nitro, halógeno, -NRR', -COOR o -CONRR', donde R y R' son H o alquilo C_{1-14};
R_{4} es H, CH_{3}, OH o =O; cuando R_{4} es =O, entonces el carbono al que se une R_{4} no se une a H;
W es C(=O)-CH_{2}, CH=CH, CH_{2}CO, CH(OH)-CH_{2}, C(CH_{3})(OH)CH_{2}, CH_{2}CH(OH), CH_{2}C(CH_{3})OH, CO, CHOH, C(CH_{3})(OH), CH_{2} o CH_{2}CH_{2};
X es CHOH, C(CH_{3})OH, CH_{2}, CH(CH_{3}) o C=O, e
Y es CHOH, C(CH_{3})OH, CH_{2}, CH(CH_{3}) o C=O,
siempre que uno de W, X o Y tenga un grupo OH, para la fabricación de un medicamento para inhibir la agregación plaquetaria.
En un tercer aspecto, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica consistente en un compuesto de fórmula (I) según se define en el primer aspecto o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo en un soporte farmacéuticamente aceptable.
En un cuarto aspecto, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado entre el grupo consistente en:
1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-3-ol,
1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-5-ol,
3-metil-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)undecan-3-ol,
3-metil-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)tridecan-3-ol,
3-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-5-ona,
3-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)decan-1-ona,
3-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-1-ona,
1-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)undecan-2-ona,
2-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)undecan-1-ona,
5-hidroxi-1-(2-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-3-ona ([8]-ortogingerol),
5-hidroxi-1-(4-hidroxifenil)dodecan-3-ona,
5-hidroxi-1-(4-hidroxifenil)dodecan-1-en-3-ona,
5-hidroxi-1-(3,4-metilendioxifenil)dodecan-3-ona,
5,12-dihidroxi-1,16-bis(4-hidroxi-3-metoxifenil)hexadecano-3,14-diona,
2-hidroxi-1-(3,4-dimetoxifenil)dodecan-3-ona,
2-hidroxi-1-(3,4-dimetoxifenil)undecan-4-ona y
1-(3,4-dimetoxifenil)dodecan-2-ol.
Todas las cadenas carbonadas de alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno y alquinileno pueden ser una cadena lineal o ramificada.
Halógeno incluye bromo, cloro, fluoro o yodo.
Como derivados farmacéuticamente aceptables se incluyen sales de adición de ácido.
En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) según el primer aspecto de la presente invención o de un derivado del mismo farmacéuticamente aceptable para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis del dolor por acción sobre los nervios sensoriales y/o a través de una acción antiinflamatoria y/o a través de una acción inhibidora de la neurokinina.
Preferiblemente, el uso de un compuesto de fórmula (I) o de un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo en el tratamiento o la profilaxis del dolor por acción sobre los nervios sensoriales es como analgésico.
En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) según el segundo aspecto de la presente invención o de un derivado del mismo farmacéuticamente aceptable para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de la enfermedad cardiovascular.
En aún otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar compuestos que tienen la siguiente fórmula:
3
que consiste en tratar un extracto de jengibre con calor y/o ácido, seguido luego de un tratamiento con un microorganismo o una enzima.
Modos de practicar la invención
Los materiales de partida para preparar los compuestos de fórmula (I) pueden ser adquiridos comercialmente o son preparados según procedimientos de la literatura.
La siguiente descripción proporciona métodos de preparación de compuestos de fórmula (I).
(1) Cuando W es -CH=CH-, X es C=O, Y es -CHOH y R_{3} es alquilo, alquenilo o alquinilo,
(i)
tratar el benzaldehído apropiado con acetona,
(ii)
proteger cualquier grupo hidroxi,
(iii)
tratar el compuesto resultante con un aldehído alifático apropiado en presencia de LDA como sigue
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
y desproteger según sea necesario.
(2) Cuando W es -CH_{2}CH_{2}-, X es C=O, Y es -CHOH- y R_{3} es alquilo, o cuando R_{3} es un grupo de unión de un compuesto bis y R_{3} es alquileno, reducir el producto obtenido antes en (1); o cuando R_{3} es alquilo, alquenilo o alquinilo, o cuando R_{3} es un grupo de unión de un compuesto bis y R_{3} es alquenileno o alquinileno, reducir el compuesto cetona intermediario de (1) anterior antes de la condensación con el aldehído apropiado como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
(3) Cuando W es CH=CH, X es CHOH e Y es C=O, partir del cinamaldehído apropiado y hacer reaccionar para proteger cualesquiera grupos hidroxi si es necesario y tratar luego con una cetona apropiada en LDA como sigue
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\vskip1.000000\baselineskip
y desproteger según sea necesario.
(4) Cuando W es CH_{2}CH_{2}, X es CHOH, Y es C=O y R_{3} es alquilo, reducir el producto de (3) anterior; o cuando R_{3} es alquilo, alquenilo o alquinilo, partir del cinamaldehído apropiado y reducir como para (2) anterior antes de condensar con la cetona apropiada, o alternativamente oxidar el alcohol apropiado, seguido de condensación con la cetona apropiada como sigue
7
(5) Cuando W es C(=O)-CH_{2}, X es CHOH e Y es CH_{2}, partir del compuesto acetofenona apropiado y proteger cualesquiera grupos hidroxi si es necesario y tratar con el compuesto aldehído apropiado como sigue
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\vskip1.000000\baselineskip
y desproteger según sea necesario.
\vskip1.000000\baselineskip
(6) Cuando W es CH_{2}, X es CO e Y es CHOH
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\newpage
(7) cuando W es CHOHCH_{2}, X es CO e Y es CH_{2}
\vskip1.000000\baselineskip
10 
\vskip1.000000\baselineskip
(8) Cuando W es CH_{2}, X es CHOH e Y es CO
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\vskip1.000000\baselineskip
(9) Cuando W es CO y COCH_{2}, X es CH_{2} e Y es CHOH
\vskip1.000000\baselineskip
12 
\vskip1.000000\baselineskip
(10) Cuando W es CH_{2}CO, X es CH_{2} e Y es CHOH
\vskip1.000000\baselineskip
13 
\vskip1.000000\baselineskip
(11) Cuando W es CHOH y CHOHCH_{2}, X es CH_{2} e Y es C=O
\vskip1.000000\baselineskip
14 
\newpage
(12) Cuando W es CH_{2}CHOH, X es CH_{2} e Y es CO
\vskip1.000000\baselineskip
15 
\vskip1.000000\baselineskip
Se pueden preparar substancias con el grupo \alpha-hidroxicetona mediante el siguiente procedimiento general (Organic Syntheses 3, 562).
\vskip1.000000\baselineskip
16 
\vskip1.000000\baselineskip
(13) Cuando W es CO, X es CHOH e Y = CH_{2}
\vskip1.000000\baselineskip
17 
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(14) Cuando W es CH_{2}CO, X es CHOH e Y es CH_{2}
\vskip1.000000\baselineskip
18 
\vskip1.000000\baselineskip
(15) Cuando W es CHOH, X es CO e Y es CH_{2}
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19 
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(16) Cuando W es CH_{2}CHOH, X es CO e Y es CH_{2}
\vskip1.000000\baselineskip
20 
\vskip1.000000\baselineskip
(17) Cuando W es CH_{2}, CH_{2}CH_{2} u otro que tenga un grupo OH, Y es CHOH o CH_{2} y X es CH_{2} o CHOH, pero uno de W, X o Y tiene un grupo OH
\vskip1.000000\baselineskip
21 
\vskip1.000000\baselineskip
o alternativamente, cuando W no tiene un grupo OH y X es CHOH o CH_{2} e Y es CHOH o CH_{2}, pero uno de X o Y es CHOH
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22 
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(18) Cuando W es CHOH o CH_{2}CHOH, X es CH_{2} e Y es CH_{2}
23 
\vskip1.000000\baselineskip
(19) Cuando W es CH_{2}CH_{2}, X es CHOH e Y es CH_{2}, entonces en la fórmula en (18) n=2.
(20) Cuando W es CH_{2} o CH_{2}CH_{2} y X es CH_{2} e Y es CHOH, entonces en la fórmula en (18) n=3 ó 4.
Para la condensación de Grignard o similar, el aldehído puede ser substituido por la metilcetona para dar el producto metílico ramificado.
En la preparación de \alpha-hidroxicetonas, la cianohidrina puede ser preparada a partir de una metilcetona.
Se llevan a cabo típicamente las etapas de reducción con hidrógeno usando un catalizador adecuado, tal como Pd/C, o con NaBH_{4} o NaCNBH_{3}.
Se llevan a cabo típicamente las etapas de oxidación usando clorocromato de piridinio.
Los grupos protectores son típicamente tetrahidropirano (THP) o acilos.
Síntesis asimétrica de análogos de gingerol
Se puede conseguir la síntesis asimétrica del gingerol y análogos por química orgánica o por reacción catalizada por enzimas. Las características más atractivas de la utilización de enzimas en la síntesis asimétrica son que las enzimas son inherentemente quirales y tienen capacidad para catalizar reacciones con alta selectividad, conduciendo a la síntesis de estereoisómeros sencillos. La transformación asimétrica de un grupo cetona proquiral (mostrado en el esquema de reacción que se da a continuación) en un isómero R o S altamente puro ópticamente puede ser conseguida por síntesis orgánica o por reacción catalizada con enzimas. En la síntesis orgánica, se puede formar exclusivamente un isómero R o S por hidrogenación catalítica catalizada por una forma enantiomérica de complejos de metales de transición. En la presente invención, se emplearán complejos de rutenio (R)-(+)-BINAP y rutenio (S)-(-)-BINAP como catalizadores quirales (Noyori y Takaya, 1990). Alternativamente, se pueden formar los isómeros R y S de los análogos de gingerol por reducción catalizada por enzimas. En este caso, se puede emplear un sistema enzimático aparte para producir enantiómeros ópticamente puros. Dos sistemas enzimáticos que pueden ser usados en esta reacción son las alcohol deshidrogenasas de Aspergillus niger y Thermoanaerobium brockii (Belan y col., 1987), (Faber, 1995; Turner, 1996), como se muestra en el siguiente esquema de reacción.
24
Síntesis asimétrica de análogos de tipo capsaicina
Se puede conseguir la síntesis asimétrica de análogos de tipo capsaicina por condensación de un aldehído con un \alpha-cetoácido. La reacción es conocida como condensación de aciloína, que es efectivamente catalizada mediante un sistema enzimático, la piruvato descarboxilasa (Crout y col., 1991), (Faber, 1995; Turner, 1996). La ventaja de usar esta enzima es una notable tolerancia por el sistema enzimático con respecto a un rango de estructuras del aldehído. Más significativamente desde un punto de vista sintético, los compuestos \alpha-hidroxicetona pueden ser convertidos química o enzimáticamente en la diona o los compuestos diólicos quirales correspondientes.
25
R puede ser: alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilalquilo, fenilalquenilo, fenilalquinilo, etc. R puede tener ramas y/o substituciones de metilo.
Transformación de preparaciones de jengibre, gingeroles, análogos de gingerol y substancias relacionadas usando enzimas o microorganismos para producir productos terapéuticamente útiles
El extracto de jengibre contiene numerosas substancias fenólicas. Muchas de estas substancias están presentes como isómeros ópticamente puros; por ejemplo [6]- y [8]-gingeroles, los compuestos acres más abundantes presentes en el extracto fresco de jengibre, han sido identificados como los isómeros (-)-(S). Los gingeroles poseen un grupo funcional \beta-hidroxiceto que los hace vulnerables a la degradación por deshidratación para formar shogaoles. Esta degradación es quizá la causa principal de pérdida de efecto terapéutico potencial de los gingeroles y de las variaciones y los cambios en los efectos terapéuticos de preparaciones de jengibre. La degradación del gingerol, sin embargo, da lugar a la formación del componente biológicamente activo, el shogaol, que tiene actividades farmacológicas diferentes al gingerol. Este componente biológicamente activo puede ser enzimáticamente transformado en diversos componentes del jengibre que aún han de ser completamente determinados. Se dice que la conversión catalizada por enzimas del [6]-shogaol in vitro usando una fracción de sobrenadante aislada de hígado de rata da lugar a la formación de [6]-paradol, [6]-deshidro- y [6]-dihidroparadol. Se sintetizó químicamente un homólogo del [6]-dihidroparadol en nuestro laboratorio, a saber, el 1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-3-ol [3.93], que resultó tener un abanico de actividades biológicas terapéuticamente útiles. El extracto de jengibre puede ser tratado con levadura o enzima aislada para formar dihidroshogaol, dihidroparadol y otros derivados reducidos, incluyendo el 1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-3-il [3.93]. También se pueden preparar compuestos de fórmula (I) tratando el extracto de jengibre con calor, ácido, enzimas o microorganismos, o por una combinación o secuencia de éstos, para producir productos que contienen cantidades óptimas de dihidroshogaol, dihidroparadol (particularmente 1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-3-ol y homólogos) u otras substancias con acciones terapéuticas similares. El extracto de jengibre óptimamente transformado puede ser usado para producir medicinas herbarias terapéuticamente útiles y agentes farmacéuticos.
El procedimiento antes descrito permite derivar un producto más estable, potente y efectivo de preparaciones de jengibre en base a las acciones terapéuticamente útiles de los gingeroles y de substancias de tipo gingerol que entran dentro del alcance de la fórmula general (I). Este procedimiento es particularmente adecuado para la producción de productos herbarios.
Transformación de una preparación de jengibre usando levadura
La levadura es una fuente conveniente de enzimas que ha sido extensamente explotada en síntesis asimétrica. Sus reacciones catalizadas por enzimas son consideradas como procesos naturales y normalmente se producen en condiciones suaves y con selectividad concomitante, tal como quimio-, regio- y estereoselectividad, conduciendo a la formación de isómeros naturales.
Aparte de las substancias naturales, tales como gingeroles, shogaoles, gingerdioles, etc., se pueden producir los siguientes compuestos a partir del extracto de jengibre en presencia de levadura:
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26 
\vskip1.000000\baselineskip
donde n = 1-10.
Nota: tanto la levadura de pan como la enzima aislada, tal como la ADH de Thermoanaerobium brockii, producirán isómeros naturales, típicamente los isómeros (S) (Belan y col., 1987).
Preferiblemente, el ácido es un ácido fuerte, tal como HCl, H_{2}SO_{4}, H_{3}PO_{4} y similares.
Análogos sintéticos de gingerol como agentes antiplaquetarios
Se han preparado gingeroles racémicos y aproximadamente 30 análogos por síntesis y se han investigado sus actividades biológicas, particularmente sobre el sistema cardiovascular (Tran, 1997). El análogo de gingerol, 3-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecano [3.93], fue estudiado sobre un cribado farmacológico con ácido araquidónico como substrato en plasma de conejo rico en plaquetas y se vio que tenía una potente actividad de agregación antiplaquetaria, siendo tres veces más potente que el compuesto de referencia indometacina. Sin embargo, el análogo tenía poco o ningún efecto sobre el tiempo de sangría en ratones. Se estudiaron los gingeroles y los análogos sintéticos en plasma rico en plaquetas de sangre humana y se vio que inhibían la agregación plaquetaria.
Efectos de los análogos de gingerol sobre las neuronas sensorias
También se sabe que el aumento en el calcio intracelular es importante para la desensibilización inducida por capsaicina en neuronas de ganglios de la raíz dorsal cultivadas de rata (Cholewinski y col., 1993) y se cree, in vivo, que da lugar a un efecto analgésico. Se sabe que la capsaicina excita un subgrupo de neuronas sensoriales abriendo canales catiónicos no selectivos (Bevan y Szolcsanyl, 1990), lo que permite preferencialmente la entrada de iones Ca^{2+}, dando lugar a una desensibilización pronunciada. Se vio que un análogo sintético del gingerol antagonizaba el efecto de la capsaicina y viceversa en el lecho arterial mesentérico de rata. Se propone que el gingerol y sus análogos actúan sobre un así llamado "receptor de gingerol", que previamente no estaba definido, o sobre el receptor de capsaicina o una subclase de receptor de capsaicina. Se ha hecho una comparación farmacológica entre la capsaicina y el [6]-shogaol, un producto de deshidratación del [6]-gingerol (Suekawa y col., 1986). Las propiedades neurofarmacológicas del gingerol y de sus análogos sintéticos pueden ser investigadas por medición específica del Ca^{2+} en el citosol, el núcleo y la mitocondria o de las corrientes de Ca^{2+}. Las mediciones específicas de la acción del gingerol y de sus análogos sintéticos en las neuronas sensoriales han conducido al descubrimiento de nuevos agentes farmacológicos con menos efecto acre y poco o ningún efecto neuroinflamatorio en comparación con la capsaicina, que pueden ser desarrollados como un agente analgésico superior. Estos agentes pueden ser útiles para el tratamiento del dolor o de condiciones tales como la artritis.
Acción antiinflamatoria de los análogos del gingerol
Los análogos del gingerol ejercen una acción antiinflamatoria a través de la inhibición de las enzimas lipoxigenasa y de la ciclooxigenasa y a través de sus propiedades antioxidantes (Musuda y col., 1995). Los análogos del gingerol pueden ser usados para tratar condiciones inflamatorias tales como la artritis y pueden ser también usados para proteger frente al ictus (Munsiff y col., 1992).
Actividad sobre el receptor de neurokinina-1 del análogo del gingerol
Un análogo del gingerol, el 1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-3-ol [3.93], ejercía una inhibición relativamente potente del receptor de neurokinina-1 (NK-1) mediada por la substancia P. Los análogos del gingerol pueden ejercer sus actividades antinociceptivas y antiinflamatorias a través de este mecanismo y, por lo tanto, pueden ser útiles en el tratamiento del dolor y de condiciones inflamatorias tales como el dolor de cabeza de migraña y el dolor interno.
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Substancias conocidas
5-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)decan-3-ona ([6]-gingerol)
5-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-3-ona ([8]-gingerol)
5-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-1-en-3-ona ([8]-deshidrogingerol)
1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-4-en-3-ona ([8]-shogaol)
1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-3-ona ([8]-paradol)
1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecano-3,5-diol ([8]-gingerdiol)
5-hidroxi-1-(3-hidroxi-4-metoxifenil)dodecan-3-ona ([8]-isogingerol)
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Nuevas entidades químicas
1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-3-ol
1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-5-ol
3-metil-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)undecan-3-ol
3-metil-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)tridecan-3-ol
3-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-5-ona
3-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)decan-1-ona
3-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-1-ona
1-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)undecan-2-ona
2-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)undecan-1-ona
5-hidroxi-1-(2-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-3-ona ([8]-ortogingerol)
5-hidroxi-1-(4-hidroxifenil)decan-3-ona
5-hidroxi-1-(4-hidroxifenil)dodecan-3-ona
5-hidroxi-1-(4-hidroxifenil)dodecan-1-en-3-ona
5-hidroxi-1-(3,4-metilendioxifenil)dodecan-3-ona
5,12-dihidroxi-1,16-bis(4-hidroxi-3-metoxifenil)hexadecano-3,14-diona
1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecano-1,4-dien-3-ona
2-hidroxi-1-(3,4-dimetoxifenil)dodecan-3-ona
2-hidroxi-1-(3,4-dimetoxifenil)undecan-4-ona
1-(3,4-dimetoxifenil)dodecan-2-ol
Se preparó una serie de análogos estructurales de hidroxicetonas fenólicas llamadas gingeroles (enumeradas anteriormente) por síntesis. El 1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-3-ol [3.93] emergió como una de las substancias más interesantes. Se le identificó inicialmente como el agente inotrópico más potente en el atrio de cobaya y se pensó que su actividad inotrópica era el resultado del aumento de la SR Ca^{2+}-ATPasa, ya que exhibía una activación relativamente potente de la SR Ca^{2+}-ATPasa. Se vio, sin embargo, que el efecto inotrópico positivo en la serie podía disociarse del aumento de la estimulación de la bomba SR Ca^{2+} (Tran, 1997). Esto se opone a las publicaciones previas (Kobayashi y col., 1988), que habían llevado a la conclusión de que el efecto inotrópico positivo (mayor fuerza de contracción) del [8]-gingerol sobre el atrio de cobaya se asociaba a la estimulación de la captación de Ca^{2+} por el retículo sarcoplásmico ("SR") de las células a través de la bomba SR Ca^{2+}, permitiendo así una mayor liberación de Ca^{2+} (y por ello una mayor fuerza de contracción) al estimular el miocardio. Un mayor trabajo con el 1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-3-ol mostró que el efecto inotrópico positivo del compuesto se producía a través de acciones sobre los nervios sensoriales que inervan la liberación de neuropéptidos y posiblemente de histamina. Lo que es más importante, el efecto inotrópico del compuesto quedaba bloqueado por pretratamiento del atrio con capsaicina y el pretratamiento del atrio con el compuesto provocaba una pérdida del efecto inotrópico de la capsaicina. Un antagonista putativo del receptor de la capsaicina, la capsazepina (10 \muM) (Bevan y col., 1992) resultó bloquear la respuesta inotrópica al 1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-3-ol por completo. Estos resultados son consistentes con un mecanismo mediante el cual tanto la capsaicina como el 1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-3-ol [3.93] provocan un aumento en el ritmo y la fuerza del atrio de cobaya liberando proteína relacionada con el gen de la calcitonina (cGRP) (y posiblemente otros neuropéptidos) de los nervios sensoriales, lo que a su vez actúa directamente sobre el atrio y/o indirectamente mediante la liberación de histamina (Imamura col., 1996). Sin embargo, no está claro si la capsaicina y el compuesto ejercen sus efectos a través del mismo receptor, por diferentes subgrupos de receptores de capsaicina o por una ruta diferente aún por describir. Una relación entre la capsaicina y el 1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-3-ol está apoyada por una comparación de las estructuras de los dos compuestos, que son vainilloides que muestran similitudes significativas (pero también diferencias). La actividad inotrópica del 1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-3-ol resultó ser enantioespecífica, ya que un enantiómero exhibía una acción 100 veces más potente que el otro en el aumento de la fuerza de contracción en el atrio de cobaya.
El mecanismo propuesto de liberación de neuropéptidos por el 1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-3-ol, similar al de la capsaicina, quedó respaldado por estudios en vasos sanguíneos. Se vio que el compuesto era muy potente en la relación de las pequeñas arterias mesentéricas (200-300 \mum de diámetro) de ratas contraídas por la vasopresina a 10^{-8} a 10^{-6} M. Este efecto resultó antagonizado mediante pretratamiento con capsaicina (3 x 10^{-7} M). Es interesante el hecho de que este efecto sobre la relajación de la arteria mesentérica no pudiera ser explicado por la liberación de cGRP, usando un antagonista selectivo de cGRP, incluso aunque se sabe que el cGRP relaja este lecho arterial. La potencia (CE_{50}) del compuesto para la relajación de la arteria mesentérica era 100 veces mayor que para el efecto inotrópico en el atrio de cobaya. Esto contrasta con la capsaicina, que tiene una actividad similar sobre el atrio de cobaya (fuerza y ritmo) y en la relajación de la arteria mesentérica.
En contraste con la actividad inotrópica del 1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-3-ol, que es enantioespecífico, ambos enantiómeros mostraron una potencia similar en la relajación del lecho vascular mesentérico de rata. La investigación preliminar sobre la propiedad de vasodilatación de otros análogos del gingerol tales como la 3-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-5-ona, la 5-hidroxi-1-(3,4-metilendioxi)fenil)dodecan-3-ona y el [8]-paradol, mostró en todos los casos potencia en la relajación de la arteria mesentérica de rata.
Resumiendo, estos resultados sugieren que el 1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-3-ol [3.93] actúa como la capsaicina liberando una o más substancias vasorrelajantes de los nervios sensoriales.
El análogo del gingerol, 3-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecano [3.93], fue estudiado sobre un cribado farmacológico con ácido araquidónico como substrato en plasma de conejo rico en plaquetas y se vio que tenía una potente actividad antiagregante de plaquetas, tres veces más potente que el compuesto de referencia indometacina. Sin embargo, el análogo tenía poco o ningún efecto sobre el tiempo de sangría en ratones. La actividad antiplaquetaria del compuesto resultó ser específica para el ácido araquidónico, ya que la substancia no afectaba a la función plaquetaria a través de los mecanismos tanto del difosfato de adenosina como del tromboxano A_{2}. Se piensa, por lo tanto, que el compuesto ha interferido con el metabolismo del ácido araquidónico, probablemente inhibiendo la enzima ciclooxigenasa. Los gingeroles y los análogos sintéticos fueron estudiados en plasma rico en plaquetas de sangre humana y resultaron inhibir la agregación plaquetaria iniciada por el ácido araquidónico.
El 3-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecano [3.93] también mostró inhibición de la 5-lipoxigenasa de células de leucemia basofílica de rata (RBL-1) con el ácido araquidónico como substrato.
El análogo del gingerol, 3-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecano [3.93], fue estudiado en membrana submaxilar de cobaya en cuanto a la actividad antagonista de la neurokinina-1 (NK-1) con [^{3}H]-Substancia P marcada con tritio y se vio que tenía una inhibición relativamente potente de la unión de la Substancia P al receptor de NK-1.
Se evaluó la toxicidad aguda del análogo de gingerol, 3-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecano [3.93], en ratones durante 3 días y se vio, para la administración intraperitoneal, que provocaba un ligero descenso en la actividad espontánea, en la respuesta al tacto y en el tono de los miembros en ratones. Sin embargo, no se vio toxicidad hacia los ratones para la dosis por vía oral. El compuesto mostró baja toxicidad hacia el camarón de agua salada. La toxicidad para el camarón de agua salada para los gingeroles y los análogos del gingerol estudiados varía de baja a moderada.
Discusión de los resultados
Hemos revisado la evidencia y el trabajo preliminar que muestran que los gingeroles y la capsaicina, que son miembros de la familia química de los vainilloides, pueden actuar por mecanismos similares en la producción de efectos inotrópicos positivos sobre el corazón de cobaya y la vasorrelajación en la arteria mesentérica de rata. Sin embargo, no se sabe si actúan sobre los mismos receptores, sobre subtipos de receptores relacionados o sobre receptores diferentes aunque emparentados. Existe una considerable información sobre la naturaleza de los receptores de capsaicina, pero no se sabe nada acerca del sitio de acción de los gingeroles. En ambos grupos de compuestos, la substitución 4-hidroxi-3-metoxi (vainilloide) es esencial para la actividad biológica. Mostramos que la cadena lateral podía ser modificada cambiando la relación entre el substituyente ceto e hidroxi.
El efecto vasorrelajante del análogo del gingerol 3-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecano [3.93] parece no estar relacionado con la liberación de cGRP, el péptido vasorrelajante principal con otros vasorrelajantes estudiados. Se sugiere mediante estos resultados la operación de una nueva ruta vasorrelajante.
La acción establecida de la capsaicina en la antinocicepción, probablemente relacionada con la depleción del neurotransmisor Substancia P de los nervios sensoriales, y por ello la tolerancia del relé de la sensación de dolor a través de las rutas de los nervios aferentes al sistema nervioso central, indica un papel para los derivados de la capsaicina (incluyendo potencialmente el 3-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecano [3.93] y otros derivados) como agentes analgésicos candidatos y para la inhibición de la inflamación neurogénica (Wrigglesworth y col., 1996). Además, los análogos del gingerol, como muestra el 3-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecano [3.93], pueden ejercer su actividad antinociceptiva por inhibición de la unión de la Substancia P al receptor NK-1.
Se ha descubierto una serie de substancias nuevas (análogos del gingerol) que son mucho más estables químicamente que los gingeroles, que son relativamente inestables en condiciones tanto químicas (Mustafa y col., 1993) como biológicas (Young-Joon, 1992, 1994), formando substancias inactivas. La función \beta-hidroxicarbonilo de los gingeroles es vulnerable a la oxidación o deshidratación (Mustafa y col., 1993), para formar productos inactivos. Los gingeroles son particularmente proclives a una rápida deshidratación en condiciones ácidas (Mustafa y col., 1993), de tal forma que incluso la substancia pura es difícil de almacenar durante largos períodos. La simple dosificación oral de los gingeroles para una acción medicinal no sería posible debido al ambiente ácido del estomago y del tracto intestinal superior. Es también probable que la inestabilidad química y biológica sea un grave problema para las dosis intravenosas.
Otras bioactividades y propiedades útiles han sido descritas para gingeroles y substancias relacionadas, por ejemplo actividades antipiréticas, antihepatotóxicas (Hikino y col., 1985) y antiesquistosómicas (Young-Joon, 1992, 1994; Suekawa y col., 1984), actividades antiulcerosas (Yamahara y col., 1992; Yoshikawa y col., 1992) y antioxidantes (Aeschbach y col., 1994). También se ha descrito la acción de los gingeroles y de substancias químicamente relacionadas en la supresión de las espigas espontáneas del calcio y la contracción en venas portales aisladas de ratones (Kimura y col., 1988).
En el trabajo llevado a cabo en nuestros laboratorios, las pruebas de baño de órganos con atrios de cobaya no dieron los resultados predichos, lo que sugiere que el modo de acción propuesto de esta clase de compuestos (Kobayashi y col., 1988) necesita ser reinvestigado. Un análogo del gingerol, 3-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)decanona [3.92], un isómero del [6]-gingerol, tiene una potente actividad estimulatoria hacia la SR Ca^{2+}-ATPasa de corazón de perro (200% a 3 \muM y 95% a 25 \muM para el análogo del gingerol [3.92]), mientras que los resultados preliminares de los estudios de baño de órganos con atrio de cobaya mostraron una actividad inotrópica negativa y una actividad cronotrópica negativa. En estudios posteriores, se observó una actividad inotrópica positiva como un aumento del 50% sobre el atrio izquierdo de cobaya accionado a 10 \muM.
Se observó una actividad inotrópica y cronotrópica positiva para otros análogos del gingerol [véase la Tabla 1]. La 3-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)decanona [3.92] mostró un aumento del 50% sobre el atrio izquierdo accionado de cobaya a 10 \muM y el 3-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecano [3.93] mostró un aumento del 50% a 1 \muM, seguido de arritmia. Ninguno bloqueó el ATP o los receptores \alpha_{1} en el vaso deferente. No se observó ningún efecto sobre la estimulación nerviosa en el atrio.
La 3-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)decanona [3.92] a hasta 10 \muM mostró sólo un pequeño efecto sobre la velocidad de elevación del potencial de acción dependiente de Na^{+}, la amplitud del potencial de acción y la duración del potencial de acción (a un 50% o un 90% de recuperación).
Substancias cardiotónicas de interés
Son de particular interés los análogos de gingerol de la nueva estructura que muestran actividad cardiotónica (Tabla 1), es decir:
3-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-5-ona ([8]-inversogingerol) [3.90],
3-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecanona [3.91],
3-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)decanona [3.92] y
1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-3-ol [3.93].
Es de particular interés la 3-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecanona [3.91]. Esta substancia es un homólogo de la 3-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)decanona [3.92] cardiotónica.
Las actividades ATPasa son un objeto de esta investigación. El llenado de los almacenes del SR por estimulación de la SR Ca^{2+}-ATPasa puede ser beneficioso en el aumento de la contractilidad cardíaca, mientras que la estimulación simultánea de la PM Ca^{2+}-ATPasa puede ayudar a la relajación durante la diástole. Los compuestos de esta clase pueden ser de un considerable interés.
Nuestra investigación incluye mecanismos que directamente controlan el nivel del calcio intracelular, que es importante para el acoplamiento excitación-contracción. Ha habido informes de que el [8]-gingerol, aislado del jengibre, activa específicamente la Ca^{2+}-ATPasa del retículo sarcoplásmico (SR) a bajas concentraciones, pero inhibe la enzima a altas concentraciones (Kobiyashi y col., 1987). También se vio que el [8]-gingerol exhibía una cardiotonicidad relativamente potente hacia el atrio de cobaya.
Esta observación fue confirmada por nuestro laboratorio tanto para el [6]- como para el [8]-gingerol. Aunque se ha descrito que el mecanismo de la acción cardiotónica es el resultado de la activación de la SR Ca^{2+}-ATPasa, la evidencia de esto es circunstancial o indirecta, por lo que el mecanismo de acción es incierto. La evidencia de que la SR Ca^{2+}-ATPasa puede no estar directamente implicada en la acción cardiotónica procede de la observación de una respuesta dosis-dependiente muy rápida 15-20 segundos después de la adición del gingerol al baño de órganos del atrio de cobaya. Una muy rápida aparición de la acción es improbable que se deba a la activación de la SR Ca^{2+}-ATPasa, que se localiza en la profundidad de la célula. Otra evidencia procede de estudios de análogos del gingerol donde la acción cardiotónica no guarda correlación con la activación de la SR Ca^{2+}-ATPasa y, en algunos casos, los análogos cardiotónicos del gingerol mostraron actividad inhibitoria frente a la SR Ca^{2+}-ATPasa.
Los análogos del gingerol pueden ser útiles para el tratamiento del fallo cardíaco por aumento en la fuerza de contracción del corazón. También de particular interés con respecto a la actividad cardiotónica de los análogos del gingerol (y de los gingeroles) es el aumento en la relajación del atrio de cobaya observado en la fase diastólica (observado como una disminución en la tensión basal tras la adición del compuesto en el ensayo). Esta actividad puede ser de uso en el tratamiento del fallo cardíaco diastólico.
Experimental I. Síntesis de gingeroles y sus derivados 
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1. Preparación de deshidrogingerona
A una solución de vainillina (5 g) en acetona (20 ml), se añadió una solución de hidróxido de sodio al 10% (20 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4 días (Normura, 1917). Tras la acidificación, se extrajo el producto con EtOAc dos veces y se lavó con agua. La evaporación del solvente dejó un líquido marrón obscuro, que, al ser cristalizado a con EtOAc-petróleo, dio el compuesto del título (85%).
2. Preparación de deshidrogingerona-THP (2)
Se agitó una mezcla de deshidrogingerona (5 g) y p-toluensulfonato de piridinio (PPTS) (0,1 g) en diclorometano (20 ml) a temperatura ambiente durante 24 h (Miyashita y col., 1977). Tras la eliminación del solvente, se sometió el producto bruto a cromatografía en gradiente para obtener un sólido incoloro (92%), que era suficientemente puro para la siguiente reacción.
3. Preparación de 5-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)decan-3-ona ([6]-gingerol)
A una solución agitada de LDA (0,15 moles, preparada tratando diisopropilamina con butil-litio 2,5 M en hexano), bajo N_{2}, en THF (4 ml) y HMPA (1 ml) a -78ºC, se añadió gota a gota una solución de 2 (0,1 moles) en THF (2 ml). Tras agitar durante 20 minutos, se añadió gota a gota un aldehído apropiado (0,12 moles) en THF (1 ml). Se agitó la mezcla de reacción a -78ºC durante la noche, se extrajo con Et_{2}O dos veces y se lavó con HCl diluido y luego con agua. La evaporación del solvente dejó un líquido amarillento, que fue sometido a cromatografía en gradiente para obtener el deshidrogingerol-THP. El producto sufrió a continuación hidrogenación en condiciones ambientales con hidrógeno y Pd-C y desprotección del éter THP, usando PPTS en etanol, para obtener un líquido amarillo claro que fue purificado por cromatografía en gradiente para obtener un líquido incoloro. Rendimiento 60%.
^{1}H-RMN: \delta 6,81 (1H, d, J=8 Hz), 6,67 (2H, m), 4,02 (1H, m), 3,86 (3H, s, OCH_{3}), 2,77 (4H, m), 2,52 (2H, m), 1,28 (8H, m), 0,88 (3H, t, amplio). ^{13}C-RMN: \delta 14,03, 22,59, 25,13, 29,27, 31,72, 36,41, 45,43, 49,34, 55,86, 67,66, 110,97, 114,38, 120,71, 132,62, 143,95, 146,43.
CI-MS {M+1}^{+} 295 (15), {M+1-H_{2}O}^{+} 277(100), {C_{10}H_{11}O_{3}}^{+} 179(30), {C_{8}H_{9}O_{2}}^{+} 137(35).
Se aplicó un procedimiento similar a la síntesis de otros derivados de gingerol.
5-Hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-1-en-3-ona ([8]-desidrogingerol): pf. ^{1}H-RMN: \delta 7,56 (1H, d, J=15 Hz), 7,11 (1H, dd, J=8,2 Hz), 7,06 (1H, d, J=2 Hz), 6,94 (1H, d, J=8 Hz), 6,58 (1H, d, J=15 Hz), 4,02 (1H, m), 3,87 (3H, s, OCH_{3}), 2,78 (2H, m), 1,51 (2H, m), 1,29 (10H, m), 0,89 (3H, t, amplio).
5-Hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-3-ona ([8]-gingerol): Líquido.
^{1}H-RMN: \delta 6,81 (1H, d, J=8 Hz), 6,67 (2H, m), 4,02 (1H, m), 3,86 (3H, s, OCH_{3}), 2,77 (4H, m), 2,52 (2H, m), 1,28 (12H, m), 0,88 (3H, t, amplio). ^{13}C-RMN: \delta 14,03, 22,64, 25,45, 29,27, 29,24, 29,28, 29,49, 31,79, 36,45, 45,43, 49,34, 55,86, 67,66, 110,97, 114,38, 120,71, 132,62, 143,95, 146,43.
CI-MS: {M+1}^{+} 323(15), {M+1-H_{2}O}^{+} 305(100), {C_{10}H_{11}O_{3}}^{+} 179(20), {C_{8}H_{9}O_{2}}^{+} 137(20).
5-Hidroxi-1-(2-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-3-ona ([8]-o-gingerol): preparado usando o-vainillina en lugar de vainillina como material de partida.
Líquido. ^{1}H-RMN: \delta 6,75 (3H, m), 4,02 (1H, m), 3,86 (3H, s, OCH_{3}), 2,77 (4H, m), 2,52 (2H, m), 1,28 (12H, m), 0,88 (3H, t, amplio). ^{13}C-RMN: \delta 14,03, 22,70, 25,51, 29,29, 29,56, 31,85, 36,45, 43,41, 49,08, 49,99, 56,02, 67,66, 108,92, 119,55, 122,34, 126,57, 143,56, 146,54.
CI-MS: {M+1-H_{2}O}^{+} 305(30), {C_{10}H_{9}O_{3}}^{+} 177(100).
EI-MS: {M} 322(5), {M-H_{2}O} 304(20), {C_{12}H_{13}O_{3}} 205(30), {C_{12}H_{18}O_{2}} 194(20), {C_{10}H_{10}O_{3}} 178(25), {C_{8}H_{9}
O_{2}} 137(60), {C_{5}H_{5}O} 81(25), {C_{5}H_{9}} 69(60), {C_{4}H_{9}} 57(40), {C_{3}H_{5}} 41(100).
HRMS: C_{19}H_{30}O_{4}. Calculado 322,214, encontrado 322,214.
5-Hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-3-ona ([8]-isogingerol): preparado usando isovainillina en lugar de vainillina como material de partida.
Líquido. ^{1}H-RMN: \delta 6,75 (2H, m), 6,64 (1H, dd, J=8,2 Hz), 4,02 (1H, m), 3,86 (3H, s, OCH_{3}), 2,77 (4H, m), 2,52 (2H, m), 1,26 (12H, m), 0,88 (3H, t, amplio). ^{13}C-RMN: \delta 14,15, 22,70, 25,51, 28,99, 29,29, 29,55, 31,85, 36,48, 45,21, 49,31, 56,04, 67,68, 110,73, 114,44, 119,68, 134,01, 145,03, 145,61.
CI-MS: {M+1)^{+} 323(10), {M+1-H_{2}O}^{+} 305(100), {C_{10}H_{11}O_{3}}^{+} 179(40), {C_{8}H_{9}O_{2}}^{+} 137(18).
5-Hidroxi-1-(4-hidroxifenil)decan-3-ona ([6]-desmetoxigingerol): preparado usando 4-hidroxibenzaldehído en lugar de vainillina como material de partida.
Pf 43-45ºC. ^{1}H-RMN: \delta 7,02 (2H, d, J=8 Hz), 6,73 (2H, d, J=8 Hz), 4,03 (1H, m), 2,77 (4H, m), 2,52 (2H, m), 1,28 (8H, m), 0,88 (3H, t, amplio). ^{13}C-RMN: \delta 14,07, 22,63, 25,13, 28,73, 31,72, 36,41, 45,37, 49,29, 67,81, 115,41, 129,42 (2C), 132,70 (2C), 154,11.
CI-MS: {M+1-H_{2}O}^{+} 247(30), {C_{11}H_{13}O_{2}}^{+} 177(100).
EI-MS: {M} 264(10), {M-H_{2}O} 246(20), {C_{11}H_{11}O_{2}} 175(80), {C_{8}H_{8}O} 120(40), {C_{7}H_{7}O} 107(100), {C_{4}H_{7}} 55(100), {C_{3}H_{5}} 41(55).
HRMS: C_{16}H_{24}O_{3}. Calculado 264,173, encontrado 264,172.
5-Hidroxi-1-(4-hidroxifenil)dodecan-3-ona ([8]-desmetoxigingerol): preparación similar a la del [6]-desmetoxigingerol.
Pf 81-82ºC. ^{1}H-RMN: \delta 6,81 (2H, d, J=8 Hz), 6,67 (2H, d, J=8 Hz), 4,02 (1H, m), 3,86 (3H, s, OCH_{3}), 2,77 (4H, m), 2,52 (2H, m), 1,28 (12H, m), 0,88 (3H, t, amplio). ^{13}C-RMN: \delta 14,03, 22,64, 25,45, 29,27, 29,24, 29,28, 29,49, 31,79, 36,45, 45,43, 49,34, 55,86, 67,66, 110,97, 114,38, 120,71, 132,62, 143,95, 146,43.
CI-MS: {M+1-H_{2}O}^{+} 275(60), {C_{9}H_{9}O_{2}}^{+} 149(25), {C_{7}H_{7}O}^{+} 107(100).
EI-MS: {M} 292(18), {M-H_{2}O} 274(18), {C_{11}H_{11}O_{2}} 175(65), {C_{9}H_{9}O_{2}} 149(20), {C_{8}H_{8}O} 120(60), {C_{7}H_{7}O} 107(100), {C_{5}H_{9}} 69(30), {C_{4}H_{7}} 55(60), {C_{3}H_{7}} 43(90).
HRMS: C_{18}H_{28}O_{3}. Calculado 292,204, encontrado 292,205.
5-Hidroxi-1-(3,4-metilendioxifenil)dodecan-3-ona:
[preparada usando piperonal en lugar de vainillina como material de partida]
Pf 48-50ºC. ^{1}H-RMN: \delta 6,72 (1H, d, J=8 Hz), 6,66 (1H, d, J=2 Hz), 6,62 (1H, dd, J=8,2 Hz), 5,92 (2H, s, OCH_{2}O), 4,03 (1H, m), 2,75 (4H, m), 2,53 (2H, m), 1,27 (12H, m), 0,88 (3H, t, amplio). ^{13}C-RMN: \delta 14,14, 22,69, 25,50, 29,28, 29,31, 29,54, 31,84, 36,51, 45,35, 49,36, 67,68, 100,89, 108,32, 108,80, 121,08, 134,55, 145,92, 147,70.
CI-MS: {M+1-H_{2}O}^{+} 303(50), {C_{11}H_{13}O_{3}}^{+} 193(25), {C_{8}H_{7}O_{2}}^{+} 135(100), {C_{8}H_{15}}^{+} 111(50).
EI-MS: {M} 320(40), {M-H_{2}O} 302(60), {C_{12}H_{11}O_{3}} 203(70), {C_{9}H_{8}O_{2}} 148(40), {C_{8}H_{7}O_{2}} 135(100), {C_{5}H_{9}} 69(30), {C_{4}H_{6}} 54(50), {C_{3}H_{6}} 42(45).
5,12-Dihidroxi-1,16-bis(4-hidroxi-3-metoxifenil)hexadeca-no-3,14-diona:
[preparada usando 1,8-ocatanodial en lugar de aldehído alifático como material de partida]
Pf 65-68ºC. ^{1}H-RMN: (CD_{3}COCD_{3}) \delta 6,82 (2H, d, J=2 Hz), 6,71 (2H, d, J=8 Hz), 6,65 (2H, dd, J=8, 2 Hz), 4,01 (2H, m), 3,81 (6H, s, OCH_{3}), 2,77 (8H, m), 2,52 (4H, m), 1,30 (12H, m). ^{13}C-RMN: (CD_{3}COCD_{3}) \delta 26,18 (2C), 38,1 (2C), 38,14 (2C), 45,86 (2C), 50,89 (2C), 50,94 (2C), 56,14 (2C), 68,15 (1C), 68,28 (1C), 112,72 (2C), 115,51 (2C), 115,6 (2C), 121,39 (2C), 133,61 (2C).
CI-MS: {M+1}^{+} 531(100), {M+1-H_{2}O)^{+}513(70), {M+1-2H_{2}O)^{+} 495(15), {C_{19}H_{27}O_{4}}^{+} 319(50), {C_{10}H_{11}O_{3}}^{+} 179(10), {C_{8}H_{9}O_{2}}^{+} 137(80).
EI-MS: {C_{12}H_{13}O_{3}} 205(10), {C_{11}H_{14}O_{3}} 194(15), {C_{9}H_{10}O_{2}} 150(15), {C_{8}H_{9}O_{2}} 137(100), {C_{4}H_{7}} 55(25), {C_{3}H_{7}} 43(80).
II. Síntesis de 3-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-5-ona
28
1. Preparación de 4-benciloxi-3-metoxicinamaldehído
Se añadió 4-hidroxi-3-metoxicinamaldehído (0,6 g) a una mezcla de cloruro de bencilo (1 ml), K_{2}CO_{3} (1 g) y NaI (1 g) en acetona (20 ml). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 24 h. Se eliminó el sólido por filtración y se lavó con acetona. Tras la evaporación del solvente, se purificó el producto bruto por cromatografía en gradiente para obtener un sólido amarillento. Rendimiento 85%.
2. Preparación de 3-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-5-ona
A una solución agitada de LDA (0,15 moles, preparada tratando diisopropilamina con butil-litio 2,5 M en hexano) bajo N_{2} en THF (4 ml) y HMPA (1 ml) a -78ºC, se añadió gota a gota una solución de 2-nonanona (0,1 moles) en THF (1 ml). Después de agitar durante 20 minutos, se añadió 4-benciloxi-3-metoxicinamaldehído (0,11 moles) en THF (2 ml) gota a gota. Se agitó la mezcla de reacción a -78ºC durante la noche, se detuvo entonces con HCl diluido y se extrajo con Et_{2}O dos veces. La evaporación del solvente dejó un líquido amarillento, que fue sometido a cromatografía en gradiente para obtener un sólido amarillo. El producto sufrió a continuación hidrogenación a temperatura ambiente y presión atmosférica con hidrógeno y Pd-C durante 2 h para dar el compuesto del título, que fue entonces purificado por cromatografía en gradiente para dar un sólido incoloro. Rendimiento 60%, pf 42-43ºC. ^{1}H-RMN: \delta 6,84 (1H, d, J=8 Hz), 6,72 (1H, d, J=2 Hz), 6,70 (1H, dd, J=8, 2 Hz), 4,05 (1H, m), 3,88 (3H, s, OCH_{3}), 2,60 (4H, m), 2,41 (2H, t, J=6 Hz), 1,60 (4H, m), 1,27 (8H, m), 0,88 (3H, t, amplio). ^{13}C-RMN: \delta 14,11, 22,64, 23,67, 29,08, 29,16, 31,50, 31,69, 38,41, 43,72, 48,93, 55,92, 66,92, 111,10, 114,26, 120,95, 133,83, 143,73, 146,41.
CI-MS: {M+1}^{+} 323(100), {M+1-H_{2}O}^{+} 305(60), {C_{10}H_{11}O_{2}}^{+} 163(20), {C_{8}H_{9}O_{2}}^{+}, 137(40), {C_{8}H_{15}O}^{+} 127(30).
EI-MS: {M} 322(80), {M-H_{2}O} 304(50), {C_{12}H_{13}O_{3}} 205(10), {C_{11}H_{13}O_{2}} 177(18), {C_{10}H_{11}O_{2}} 163(25), {C_{9}H_{10}
O_{2}} 150(20), {C_{8}H_{9}O_{2}} 137(100), {C_{8}H_{15}O} 127(25).
HRMS: C_{19}H_{30}O_{4}. Calculado 322,214, encontrado 322,215.
III. Síntesis de 3-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)decanona
29
A una solución agitada de LDA (0,15 moles, preparada tratando diisopropilamina con butil-litio 2,5 M en hexano) bajo N_{2} en THF a -78ºC, se añadió gota a gota una solución de acetovainillona-THP (0,1 moles), que fue preparada como se ha descrito para la deshidrogingerona-THP, en THF (4 ml). Después de agitar durante 20 minutos, se añadió octanal (0,12 moles) en THF (2 ml) gota a gota. La mezcla de reacción fue agitada a -78ºC durante la noche, se detuvo luego con HCl diluido y se extrajo con éter dos veces. La evaporación del solvente dejó un líquido amarillento, que fue sometido a cromatografía en gradiente para obtener el producto. Se desprotegió éste a continuación usando PPTS en etanol, para obtener un líquido amarillo claro, que fue de nuevo sometido a cromatografía en gradiente para obtener el compuesto del título como un sólido incoloro. Rendimiento 70-80%. Pf 77-78ºC. ^{1}H-RMN: \delta 7,53 (2H, m), 6,94 (1H, d, J=8 Hz), 4,19 (1H, m), 3,96 (3H, s, OCH_{3}), 3,10 (2H, m), 1,30 (12H, m), 0,88 (3H, t, amplio). ^{13}C-RMN: \delta 14,15, 22,71, 25,66, 29,33, 29,64, 31,88, 36,62, 44,41, 56,13, 68,07, 109,63, 113,94, 123,74, 129,84, 146,73, 150,83, 199,64.
EI-MS: {M} 294(10), {M-H_{2}O} 276(10), {C_{10}H_{11}O_{4}} 195(15), {C_{9}H_{10}O_{3}} 166(40), {C_{8}H_{7}O_{3}} 151(100), {C_{7}H_{7}
O_{2}} 123(10).
HRMS: C_{17}H_{26}O_{4}. Calculado 294,183, encontrado 294,185.
Se aplicó un procedimiento similar al anterior para sintetizar el siguiente compuesto.
3-Hidroxi-1-(4-hidroxi-1-metoxifenil)dodecanona: pf 74-76ºC. ^{1}H-RMN: \delta 7,53 (2H, m), 6,94 (1H, d, J=8 Hz), 4,19 (1H, m), 3,96 (3H, s, OCH_{3}), 3,10 (2H, m), 1,30 (16H, m), 0,88 (3H, t, amplio). ^{13}C-RMN: \delta 14,15, 22,71, 25,66, 29,33, 29,64, 29,67, 29,74, 31,85, 36,62, 44,41, 56,13, 68,07, 109,63, 113,94, 123,74, 129,84, 146,73, 150,84.
CI-MS: {M+1}^{+} 323(100), {M+1-H_{2}O}^{+} 305(25), {C_{8}H_{7}O_{3}}^{+} 151(20).
MS-EI: {M} 322(20), {M-H_{2}O} 304(15), {M-47} 279(15), {C_{10}H_{11}O_{4}} 195(25), {C_{9}H_{10}O_{3}} 166(40), {C_{8}H_{7}O_{3}} 151(100), {C_{7}H_{7}O_{2}} 123(10).
HRMS: C_{19}H_{30}O_{4}. Calculado 322,214, encontrado 322,213.
IV. Síntesis de 1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-3-ol
30
A una solución de 8-deshidrogingerol (0,1 g) en diclorometano (20 ml), se añadió ácido p-toluensulfónico anhidro (0,05 g). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. La evaporación del solvente dejó un líquido marrón obscuro, que fue a continuación hidrogenado con H_{2}/Pd-C y luego reducido con borohidruro de sodio en etanol para producir el compuesto del título en un rendimiento cuantitativo.
Pf 66-68ºC. ^{1}H-RMN: \delta 6,84 (1H, d, J=8 Hz), 6,72 (1H, d, J=2 Hz), 6,69 (1H, dd, J=8, 2 Hz), 3,69 (3H, s, OCH_{3}), 3,63 (1H, m), 2,70 (2H, m), 1,74 (2H, m), 1,47 (2H, m), 1,27 (14H, m), 0,89 (3H, t, amplio). ^{13}C-RMN: \delta 14,17, 22,73, 25,68, 29,37, 29,61, 29,67, 29,74, 31,85, 31,94, 37,70, 39,43, 55,91, 71,49, 111,00, 114,26, 120,91, 134,17, 143,68, 146,41.
CI-MS: {M+1}^{+} 309(10), {M+1-H_{2}O)^{+} 291(100), {C_{8}H_{9}O_{2}}^{+} 137(55).
EI-MS: {M} 308(65), {M-H_{2}O} 290(25), {C_{9}H_{10}O_{2}} 150(25), {C_{8}H_{10}O_{2}} 138(100), {C_{7}H_{8}O_{2}} 124(12), {C_{4}H_{7}} 55(20), {C_{3}H_{7}} 43(55).
HRMS: C_{19}H_{32}O_{3}. Calculado 308,235, encontrado 308,234.
1-(4-Hidroxi-3-metoxifenil)dodecano-1,4-dieno-3-ona: aislada como un producto intermediario). Líquido. ^{1}H-RMN: \delta 7,59 (1H, d, J=15 Hz), 7,14 (1H, dd, J=8, 2 Hz), 7,08 (1H, d, J=2 Hz), 7,02 (1H, m), 6,93 (1H, d, J=8 Hz), 6,82 (1H, d, J=15 Hz), 6,45 (1H, m), 3,94 (3H, s, OCH_{3}), 2,29 (2H, m), 1,51 (2H, m), 1,31 (8H, m), 0,88 (3H, t, amplio).
^{13}C-RMN: \delta 14,14, 22,69, 28,27, 29,14, 29,26, 31,8, 32,78, 56,01, 109,74, 114,88, 122,83, 123,34, 127,41, 129,08, 143,37, 146,88, 148,08, 148,21, 189,35.
EI-MS: {M} 302(100), {M-17} 285(15), {M-31] 271(10), {C_{14}H_{15}O_{3}} 231(10), {C_{13}H_{13}O_{3}} 217(100), {C_{12}H_{12}O_{3}} 204(30), {C_{12}H_{9}O_{2}} 185(20), {C_{10}H_{9}O_{3}} 177(40), 145(30), {C_{8}H_{9}O_{2}} 137(60), 117(20), 89(20), 49(15), {C_{4}H_{7}} 55(60), {C_{3}H_{7}} 43(90).
HRMS: C_{19}H_{26}O_{3}. Calculado 302,188, encontrado 302,189.
Se aplicó un procedimiento similar al anterior para preparar su homólogo.
1-(4-Hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-5-ol: pf 54-55ºC. ^{1}H-RMN: \delta 6,82 (1H, d, J= 8 Hz), 6,67 (2H, m), 3,88 (3H, s, OCH_{3}), 3,60 (1H, m), 2,56 (2H, t, J=6 Hz), 1,65 (2H, m), 1,35 (16H, m), 0,88 (3H, t, amplio). ^{13}C-RMN: \delta 14,16, 22,72, 25,36, 25,71, 29,35, 29,72, 31,89, 31,91, 35,67, 37,35, 37,58, 55,90, 71,99, 111,01, 114,20, 120,91, 134,64, 143,59, 146,37.
EI-MS: {M} 308(100), {M-H_{2}O} 290(50), {C_{8}H_{9}O_{2}} 137(75), {C_{5}H_{9}} 69(10), {C_{4}H_{7}} 55(25).
HRMS: C_{19}H_{32}O_{3}. Calculado 308,235, encontrado 308,236.
V. Síntesis de 1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecano-3,5-diol ([8]-gingerdiol)
31
A una solución de [8]-gingerol (0,1 g) en EtOH (15 ml), se añadió gota a gota una solución de NaBH_{4} (0,02 g en 1 ml de H_{2}O), Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 h. Después de la acidificación, se añadió EtOAc y se lavó la capa orgánica con agua dos veces. La evaporación del solvente dejó un sólido blanco, que fue purificado por cromatografía en gradiente para obtener el compuesto del título como un líquido incoloro en rendimiento cuantitativo.
^{1}H-RMN: \delta 6,82 (1H, d, J=8 Hz), 6,71 (1H, d, J=2 Hz), 6,67 (1H, dd, J=8, 2 Hz), 3,97 (2H, m), 3,86 (3H, s, OCH_{3}), 2,65 (2H, m), 1,81 (2H, m), 1,69 (14H, m), 0,87 (3H, t, amplio).
^{13}C-RMN: \delta 14,13, 22,69, 24,99, 29,29, 29,34, 29,55, 30,90, 31,84, 37,22, 39,22, 55,91, 71,77, 72,74, 111,20, 114,34, 120,98, 133,73, 143,74, 146,47.
CI-MS: {M+1}^{+} 325(25), {M+1-H_{2}O)^{+} 307(45), {M+1-2H_{2}O)^{+} 289(100), {C_{10}H_{11}O_{2}}^{+} 163(20), {C_{8}H_{9}O_{2}}^{+} 137(50).
Preparación de 3-metil-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)undecan-3-ol
32
A una solución de Grignard de bromuro de octilmagnesio, preparada a partir de Mg (0,05 g) y 1-bromo-octano (0,36 g) en THF (5 ml) bajo N_{2}, se añadió gingerona-THP (0,5 g) en THF (5 ml), que fue preparada como se ha descrito para la deshidrogingerona-THP anteriormente. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se extrajo el producto con éter dietílico (50 ml), se lavó con una solución de salmuera y se purificó por cromatografía en columna, para obtener un líquido incoloro (rendimiento 60%).
^{1}H-RMN: \delta 6,82 (1H, dd, J=8, 2 Hz), 6,7 (2H, m), 5,47 (1H, s), 3,88 (3H, s), 2,6 (2H, m), 1,73 (2H, m), 1,5 (2H, m), 1,2-13 (16H, m), 0,88 (3H, t, amplio). ^{13}C-RMN: \delta 14,17, 22,73, 24,03, 26,93, 29,34, 29,66, 30,05, 30,28, 31,94, 42,13, 43,98, 55,91, 72,67, 110,93, 114,23, 120,81, 134,57, 143,55, 146,36.
CI-MS: {M+1]^{+} 291, {C_{8}H_{9}O_{2}}^{+} 137; EI-MS: {M} 290.
Se usó un procedimiento similar para sintetizar 3-metil-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)tridecan-3-ol.
^{1}H-RMN: \delta 6,82 (1H, dd, J=8, 2 Hz), 6,7 (2H, m), 5,49 (1H, s), 3,88 (3H, s), 2,6 (2H, m), 1,73 (2H, m), 1,5 (2H, m), 1,2-13 (20H, m), 0,88 (3H, t, amplio). ^{13}C-RMN: \delta 14,18, 22,74, 24,04, 26,99, 29,4, 29,68 (3C), 30,06, 30,28, 31,96, 42,18, 44,02, 55,91, 72,8, 110,93, 114,3, 120,81, 134,59, 143,65, 146,43.
CI-MS: {M+1}^{+} 319, {C_{8}H_{9}O_{2}}^{+} 137; Ei-MS: {M} 318.
Preparación de 2-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)undecan-1-ona
33
1. Preparación de 1-(N,N-dimetilamino)-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)acetonitrilo
La síntesis siguió un método publicado (Hauser y col., 1960). Resumiendo, a una solución agitada de NaHSO_{3} (0,7 g) en agua (4 ml), se añadió vainillina-THP (1,4 g), preparada como se ha descrito para la deshidrogingerona-THP anteriormente, en MeOH (20 ml), seguido de adición de dimetilamina anhidra (0,5 g) en MeOH frío (30 ml). Se enfrió la mezcla antes de la adición de una solución acuosa de NaCN (0,5 g, 2 ml). Después de 24 h de agitación a temperatura ambiente, se extrajo la mezcla con Et_{2}O (50 ml), se lavó con agua (2 x 20 ml) y se evaporó para obtener un líquido incoloro (rendimiento > 90%), que era lo suficientemente puro para la siguiente reacción.
2. Preparación de 2-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-undecan-1-ona
Bajo una atmósfera de N_{2}, se trató diisopropilamina (0,6 ml) disuelta en THF seco (10 ml) con n-butil-litio (2,5 M, 2 ml) y se agitó durante 30 minutos a -80ºC, seguido de adición de una solución de 1-(N,N-dimetilamino)-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)acetonitrilo (0,8 g), que fue preparada como se ha descrito antes, en THF (2 ml). Se agitó entonces la mezcla a -80ºC durante 15 minutos y a 0ºC durante 2 h. Se enfrió esta mezcla a -80ºC y luego se añadió gota a gota una solución de decilaldehído (0,25 g) en THF (2 ml). Después de 2 h de agitación a -80ºC, se extrajo la mezcla con Et_{2}O (50 ml), se lavó con una solución de salmuera (20 ml) y se evaporó para obtener un líquido, que fue purificado por cromatografía en columna para obtener un líquido incoloro (rendimiento 60%). Pf 78-80ºC; ^{1}H-RMN: \delta 7,53 (1H, d, J=2 Hz), 7,45 (1H, dd, J=8, 2 Hz), 6,96 (1H, d, J=8 Hz), 5,02 (1H, m), 3,97 (3H, s), 3,7 (1H, m), 1,84 (1H, m), 1,5-1,6 (3H, m), 1,23 (12H, m), 0,86 (3H, t, amplio). ^{13}C-RMN: \delta 14,16, 22,71, 24,98, 29,33, 29,44, 29,51, 29,54, 31,91, 36,61, 56,18, 72,67, 110,36, 114,11, 123,88, 126,35, 146,91, 151,13.
CI-MS: {M+1}^{+} 309; EI-MS: {M} 308.
Se usó un procedimiento similar para sintetizar 1-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)undecan-2-ona, donde se formó 1-(N,N-dimetilamino)-1-decilcianuro en su lugar y se hizo reaccionar con vainillina-THP.
Pf 51-53ºC. ^{1}H-RMN: \delta 6,91 (1H, d, J=8 Hz), 6,85 (1H, dd, J=8, 2 Hz), 6,72 (1H, d, J=2 Hz), 5,7 (1H, s), 5,0 (1H, d, J=4 Hz), 4,32 (1H, d, J=4 Hz), 3,87 (3H, s), 2,33 (2H, m), 1,5 (2H, m), 1,21 (12H, m), 0,86 (3H, t, amplio). ^{13}C-RMN: \delta 14,14, 22,69, 23,78, 29,04, 29,25 (2C), 29,39, 31,88, 37,78, 56, 79,44, 109,06, 114,64, 121,23, 130, 146,1, 147,07.
CI-MS: {M+1}^{+} 309; EI-MS: {M} 308.
Separación de enantiómeros de 1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-3-ol 1. Preparación de ácido endo-(-)- y (+)-1,4,5,6,7,7-hexaclorobiciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carboxílico (HCA)
La síntesis siguió un método publicado (Duke y Wells, 1987), en el que se formaron los ésteres diastereoméricos de HCA usando 2,3-O-isopropiliden-D(+)-ribono-1,4-lactona y se separaron a continuación por cristalización fraccionada repetida a partir de hexano/acetato de etilo para obtener sólidos incoloros. Se hidrolizaron los ésteres diastereoméricos de HCA para obtener endo(-)- y (+)-HCA, respectivamente.
2. Preparación de ésteres diastereoméricos de 1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-3-ol
Se sometió a reflujo endo(+)-HCA (0,34 g) con SOCl_{2} (10 ml) durante 1,5 h y se eliminó el exceso de reactivo a vacío. Se añadió al residuo en THF (5 ml) una solución de 1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-3-ol (0,1 g) en THF seco (5 ml) y luego se añadió p-dimetilaminopi-ridina (0,16 g) en THF (5 ml) lentamente a la solución. Se formó un sólido incoloro y se dejó reposar a la mezcla durante 3 h, se filtró después, se lavó con THF y se evaporó, para obtener un líquido incoloro. Se separaron los ésteres diastereoméricos por cromatografía en columna y se hidrolizaron luego para obtener, respectivamente, los dos enantiómeros del 1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-3-ol en un rendimiento cuantitativo.
Diastereómero-1 del 1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-3-ol. ^{1}H-RMN: \delta 6,95 (1H, d, J=8 Hz), 6,78 (2H, m), 4,97 (1H, m), 3,94 (1H, m), 3,8 (3H, s), 3,62 (1H, m), 2,5-2,85 (6H, m), 1,89 (2H, m), 1,56 (2H, m), 1,25 (14H, m), 0,88 (3H, t, amplio).
Diastereómero-2 del 1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-3-ol. ^{1}H-RMN: \delta 6,96 (1H, d, J=8 Hz), 6,75 (2H, m), 4,95 (1H, m), 3,94 (1H, m), 3,8 (3H, s), 3,47 (1H, m), 2,49-2,85 (6H, m), 1,9 (2H, m), 1,56 (2H, m), 1,26 (14H, m), 0,88 (3H, t, amplio).
Aún no se ha determinado la configuración exacta de cada enantiómero. Se les denomina, por lo tanto, como enantiómero-1 (menos polar) y 2 (más polar) según la polaridad de sus ésteres diastereoméricos en cromatografía en gel de sílice en fase normal.
Enantiómero-1 del 1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-3-ol. Pf 53-56ºC. ^{1}H-RMN: \delta 6,82 (1H, dd, J=8,2 Hz), 6,70 (2H, m), 3,87 (3H, s), 3,62 (1H, m), 2,5-2,8 (2H, m), 1,74 (2H, m), 1,46 (2H, m), 1,26 (14H, m), 0,87 (3H, t, amplio). ^{13}C-RMN: \delta 14,16, 22,72, 25,67, 29,36, 29,6, 29,66, 29,73, 31,83, 31,94, 37,68, 39,41, 55,91, 71,5, 111,02, 114,28, 120,92, 134,17, 143,7, 146,43.
Enantiómero-1 del 1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-3-ol. Pf 53-56ºC. ^{1}H-RMN: \delta 6,82 (1H, dd, J=8,2 Hz), 6,70 (2H, m), 3,87 (3H, s), 3,62 (1H, m), 2,5-2,8 (2H, m), 1,74 (2H, m), 1,46 (2H, m), 1,26 (14H, m), 0,87 (3H, t, amplio). ^{13}C-RMN: \delta 14,16, 22,72, 25,67, 29,36, 29,6, 29,67, 29,73, 31,84, 31,94, 37,7, 39,43, 55,91, 71,5, 111, 114,26, 120,92, 134,18, 143,69, 146,42.
Síntesis de 2-hidroxi-1-(3,4-dimetoxifenil)dodecan-3-ona Preparación de 2-(3,4-dimetoxifenil)etanol
34
A una solución de ácido 3,4-dimetoxifenilacético (2 g) en THF anhidro (40 ml) a 0ºC bajo N_{2}, se añadió gota a gota complejo de borano-sulfuro de metilo (10 M, 1,5 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante otras 4 h. Se añadió agua fría (5 ml) para destruir cualquier exceso de borano, seguido de adición de H_{2}SO_{4} (1 M, 50 ml). Se extrajo la mezcla tres veces con acetato de etilo (50 ml). Se separó la capa orgánica y se evaporó para obtener un líquido incoloro, que fue entonces purificado por cromatografía en columna para obtener un sólido incoloro en rendimiento cuantitativo.
^{1}H-RMN: \delta 6,76-6,82 (3H, m), 3,87 (8H, m), 2,82 (2H, t, J=6 Hz).
Preparación de 3,4-dimetoxifenilacetal 
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35 
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A una suspensión agitada de clorocromato de piridinio (2,5 g) en CH_{2}Cl_{2} (40 ml), a temperatura ambiente, se añadió una solución de 2-(3,4-dimetoxifenil)-etanol (2 g) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante otros 30 minutos y se filtró luego a través de Florisil. Se evaporó el solvente para obtener un líquido, que fue purificado por cromatografía en columna para obtener un líquido incoloro. Rendimiento 40%. ^{1}H-RMN: \delta 9,73 (1H, t, J=2 Hz), 6,86 (1H, d, J=8 Hz), 6,77 (1H, dd, J=8, 2 Hz), 6,71 (1H, d, J= 2 Hz), 3,88 (6H, s), 3,63 (2H, d, J= 2 Hz).
Preparación de 2-hidroxi-1-(3,4-dimetoxifenil)dodecan-3-ona 
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36 
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A una solución de diisopropilamina (0,4 ml) en THF anhidro (10 ml) a -80ºC, bajo N_{2}, se añadió gota a gota n-butil-litio (2,5 M, 1,5 ml). Se agitó la mezcla sobre hielo durante 30 minutos y se enfrió después a -80ºC antes de la adición de la solución de 1-(N,N-dimetilamino)-1-decilcianuro (0,36 g), que fue preparada como se ha descrito en la síntesis de 2-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)undecan-1-ona (página 39), en THF (5 ml). Se agitó la mezcla de reacción a -80ºC durante 15 minutos y a 0ºC durante 3 h más. A esta mezcla, enfriada a -80ºC, se añadió gota a gota una solución de 3,4-dimetoxifenilacetal (0,4 g) en THF (5 ml). Después de 2 h de agitación a -80ºC, se extrajo la mezcla dos veces con Et_{2}O (50 ml) y se lavó con HCl 1 M (50 ml) y luego con agua (50 ml). Se evaporó la capa orgánica para obtener un líquido, que fue purificado por cromatografía en columna para obtener un líquido incoloro (rendimiento 40%).
^{1}H-RMN: \delta 6,78 (3H, m), 4,38 (1H, m), 3,86 (3H, s), 3,85 (3H, s), 3,06 (1H, m), 2,83 (1H, m), 2,48 (2H, m), 1,58 (2H, m), 1,26 (14H, m), 0,88 (3H, t, amplio). ^{13}C-RMN: \delta 14,15, 22,7, 23,56, 29,27, 29,29, 29,4, 29,43, 31,89, 38,66, 39,8, 55,88, 55,91, 77,3, 111,22, 112,53, 121,26, 129,09, 248,03, 148,92. CI-MS: {M+1}^{+} 337(20), {M+1-H_{2}O}^{+} 319(70), {C_{9}H_{11}O_{2}}^{+} 151(100). EI-MS: {M} 336(100), {C_{9}H_{11}O_{2}} 151(50).
La desmetilación de la 2-hidroxi-1-(3,4-dimetoxifenil)dodecan-3-ona puede ser llevada a cabo usando BBr_{3} como reactivo para producir un producto final como se muestra en el siguiente esquema de reacción. El procedimiento sintético seguirá, en general, un método publicado mediante el cual se puede usar 1 mol de BBr_{3} para desmetilar aproximadamente 3 moles de 2-hidroxi-1-(3,4-dimetoxifenil)dodecan-3-ona a temperatura ambiente (Bhatt y Kulkarni, 1983). Esto puede dar lugar a tres productos, como se muestra en el siguiente esquema de reacción.
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37 
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Preparación de 1-(3,4-dimetoxifenil)dodecan-2-ol 
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38 
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A una solución de Grignard de bromuro de decilmagnesio, preparada a partir de Mg (0,05 g) y 1-bromo-decano (0,36 g), en THF (5 ml) bajo N_{2}, se añadió 3,4-dimetoxifenilacetal (0,5 g) en THF (5 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 5 h. Se añadió agua fría (10 ml), seguido de adición de H_{2}SO_{4} (1 M, 40 ml). Se extrajo la mezcla dos veces con éter dietílico (50 ml), se lavó con solución de salmuera y se evaporó el solvente, para obtener un líquido, que fue purificado por cromatografía en columna para obtener un sólido incoloro (rendimiento 60%).
^{1}H-RMN: \delta 6,74-6,82 (3H, m), 3,88 (3H, s), 3,86 (3H, s), 3,78 (1H, m), 2,77 (1H, m), 2,57 (1H, m), 1,52 (2H, m), 1,26 (16H, m), 0,88 (3H, t, amplio). ^{13}C-RMN: \delta 14,17, 22,73, 25,84, 29,83, 29,67 (3C), 29,74, 31,96, 36,88, 43,66, 55,88, 55,96, 72,75, 111,37, 112,58, 121,35, 131,15, 147,71, 148,99. CI-MS: {M+1}^{+} 323(25), {M+1-H_{2}O}^{+} 305(100), {C_{9}H_{11}O_{2}}^{+} 151(15); EI-MS: {M} 322(100), {C_{9}H_{12}O_{2}} 152(50).
Se puede llevar a cabo la desmetilación como se ha descrito antes para la 2-hidroxi-1-(3,4-dimetoxifenil)dodecan-3-ona. Esto también puede dar como resultado tres productos.
Preparación de 2-hidroxi-1-(3,4-dimetoxifenil)undecan-4-ona 
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39 
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Se preparó el compuesto del título como se describe en la preparación de la 3-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-5-ona (página 34).
^{1}H-RMN: \delta 6,74-6,82 (3H, m), 4,26 (1H, m), 3,87 (3H, s), 3,86 (3H, s), 2,62-2,84 (2H, m), 2,37-2,57 (4H, m), 1,55 (2H, m), 1,25 (8H, m), 0,87 (3H, t, amplio). ^{13}C-RMN: \delta 14,1, 22,63, 23,59, 29,07, 29,14, 31,68, 42,51, 43,75, 48,14, 55,9, 55,94, 68,85, 111,29, 112,55, 121,37, 130,48, 147,78, 148,95. CI-MS: {M+1}^{+} 323(10), {M+1-H_{2}O}^{+} 305(40), {C_{10}H_{13}O_{3}}^{+} 181(80), {C_{9}H_{19}O}^{+} 143(85); EI-MS: {M} 322(100), {M-H_{2}O} 304(90), {C_{11}H_{13}O_{2}} 177(60), {C_{9}H_{11}O_{2}} 151(50).
Se puede llevar a cabo la desmetilación como se ha descrito antes para la 2-hidroxi-1-(3,4-dimetoxifenil)dodecan-3-ona. Esto también puede dar como resultado tres productos.
A. Ensayo de Ca^{2+}-ATPasa en el retículo sarcoplásmico
Membrana SR (75 \mug/ml):
24 \mul
Substancia de ensayo:
volúmenes apropiados para dar una concentración dosis-efecto
Tampón de incubación:
hasta 240 \mul
Se alicuotó una porción a cada concentración (54 \mul) en 4 pocillos designados de la microplaca (dos de cuatro pocillos eran controles). Se mezcló cada pocillo con solución de ATP (20 mM, 6 \mul), excepto los controles, usando una pipeta de 8 canales. Se estudiaron los controles en ausencia de ATP o calcio.
Se incubó la placa con la tapa puesta durante 30 minutos a 37ºC, se añadió entonces reactivo de color (160 \mul) y se mezcló con solución de citrato (34%, 30 \mul). Se reveló la placa a temperatura ambiente durante 30 minutos y se leyó luego la absorbancia a 655 nm con el lector de microplacas.
Se cuantificó la actividad Ca^{2+}-ATPasa a partir de una curva estándar P_{i} como concentración de fosfato inorgánico liberado.
Se prepararon soluciones stock (10 mM) de substancia de ensayo en DMSO y se hicieron luego diluciones seriadas en DMSO o en HEPES 1M para producir las concentraciones dosis-respuesta. La concentración máxima de DMSO en la solución de ensayo final era del 2,5%.
Cada concentración de substancia de ensayo fue estudiada por duplicado en presencia y en ausencia de ATP o de calcio. Se realizan patrones de fosfato en cada placa como sigue:
40
B. Preparación de tampón de incubación de SR Ca^{2+}-ATPasa Concentración de tampón Conc. stock Volumen tomado
KCl 0,1 mM 2 M 5 ml
MgCl 4 mM 1 M 0,4 ml
Sacarosa 0,1 M 2 M 5 ml
NaN_{3} 5 mM 1 M 0,5 ml
Imidazol 20 mM 1 M 2 ml
H_{2}O hasta 100 ml
Se ajustó el pH a \sim7,4.
C. Preparación de solución de SR ATP (10x)
Conc. final conc. 10X Conc. stock Cantidad tomada
ATP 2 mM 20 mM 0,126 g/10 ml
CaCl_{2} 66 \muM 0,66 mM 0,1 M 66 \mul
EGTA 30 \muM 0,3 mM 0,1 M 30 \mul
Tampón SR
hasta 10 ml
Se ajustó el pH a \sim7,4.
D. Preparación de solución AMT
3 partes de verde malaquita (0,05%)
1 parte de solución de molibdato de amonio
Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora, luego se añadió Tween 20 (60 \mul por 100 ml) y se agitó durante 1/2 hora a temperatura ambiente.
3.2.5. Ensayo de baño de órganos
Se sacrificaron cobayas machos, de 3-4 semanas de edad, por rápida dislocación cervical sin anestesia inducida. Se diseccionaron entonces los cobayas para aislar los atrios, que fueron inmediatamente montados verticalmente en un baño de órganos que contenía solución de Krebs-Henseleit oxigenada con carbógeno.
Se aplicó un gramo de tensión a los atrios y se ajustó continuamente la línea basal hasta que se estabilizó durante 20 minutos. Se registraron el ritmo y la fuerza de contracción usando un equipo Mac Lab.
Las substancias de ensayo en DMSO fueron estudiadas hasta una concentración máxima de 50 \muM a una concentración final de un 2,5% de DMSO.
Solución de Krebs-Henseleit
1 litro
I. MgSO_{4}.7H_{2}O 0,29 g
NaCl 6,92 g
KCl 0,35 g
KH_{2}PO_{4} 0,165 g
D-glucosa 2,10 g
II. NaHCO_{3} 2,10 g
III. CaCl_{2}.2H_{2}O (0,373 g/ml) 1 ml
\begin{minipage}[t]{110mm}Se disolvió (I) en un volumen apropiado de agua libre de fosfatos, seguido de adición de (II) hasta disolverse todo y luego de (III).\end{minipage} 
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Resultados
Actividad SR Ca^{2+}-ATPasa
41 
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Efecto de los gingeroles y de sus derivados sobre la actividad Ca^{2+}-ATPasa del SR cardíaco de perro.
Resultados
43
44
El estudio de atrios de cobayas en un rango de substancias fenólicas reveló una serie de substancias interesantes, incluyendo los gingeroles mostrados en la tabla 1, que dan lugar a una mayor contractilidad de los atrios. El [8]-gingerol parecía ser una de las substancias cardiotónicas más potentes en la serie. Todas las substancias de ensayo aumentaron el ritmo cardíaco significativamente. Se observó que todos los derivados del gingerol, excepto el [8]-deshidrogingerol, desarrollaron una tensión máxima rápidamente en un minuto más o menos después de la adición de una dosis. Por el contrario, el [8]-deshidrogingerol y la digoxina tardaron unos cuantos minutos en que la tensión alcanzara un máximo. Se observó que la digoxina causaba arritmia unos cuantos minutos después de la adición de una dosis.
Discusión
Las substancias de la serie del gingerol pueden exhibir mecanismos de acción similares a los descritos para ácidos grasos, pero con selectividad sólo hacia la SR Ca^{2+}-ATPasa. Producían, en general, un perfil de actividad bifásico. Estimulan la ATPasa a baja concentración, pero inhiben débilmente la enzima a alta concentración. El SAR del gingerol reveló una única característica aromática, que es esencial para la actividad cardiotónica. El [8]-gingerol parecía ser la substancia cardiotónica más potente en la serie; sin embargo, se degrada química (Mustafa y col., 1993) y bioquímicamente (Young-Joon, 1994) con facilidad incluso en su estado puro. Tras su almacenamiento durante un tiempo prolongado o su exposición a un ambiente ácido, se produce deshidratación rápidamente, en particular a bajo pH, para producir un shogaol, que está desprovisto de actividad cardiotónica. Ésta podría ser una razón para la corta vida media aparente del [8]-gingerol cuando se dio a perros (0,3 mg/kg i.v.), dando lugar a un aumento de la contractilidad cardíaca de aproximadamente un 30% durante 10 minutos (Mitsubishi Co., 1982).
Algunos análogos, tales como 1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-3-ol, 3-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)decan-1-ona y 3-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-1-ona, son probablemente química y bioquímicamente mucho más estables que los gingeroles. Por lo tanto, se requiere una mayor investigación de las propiedades fisicoquímicas, así como del/de los mecanismo(s) de acción de estas substancias, incluidos los gingeroles, en relación a la cardiotonicidad. El modo de acción de los gingeroles como agentes cardiotónicos ha sido investigado en profundidad y se propuso que actúan por estimulación directa de la SR Ca^{2+}-ATPasa cardíaca. Esto puede cargar calcio extra en las reservas intracelulares en el retículo sarcoplásmico, permitiendo que se libere más calcio al estimular el corazón, dando como resultado un aumento en la contractilidad cardíaca.
Sin embargo, este estudio ha indicado que la cardiotonicidad positiva de los gingeroles puede no estar simplemente relacionada directamente con su actividad de la SR Ca^{2+}-ATPasa. Se vio que el [8]-deshidrogingerol, un inhibidor de la SR Ca^{2+}-ATPasa, también producía un efecto cardiotónico en atrios de cobayas; sin embargo, el efecto máximo estaba muy retardado en comparación con el [8]-gingerol, que produjo rápidamente una mayor contractilidad cardíaca 15 segundos tras la adición del fármaco. Esto indicaba que el [8]-gingerol puede ejercer acciones fuera de la célula además de la activación de la SR Ca^{2+}-ATPasa.
Se confirmó la acción cardiotónica del 1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-3-ol [3.93] a partir de estudios independientes, llevados a cabo a petición nuestra como parte de nuestro acuerdo con Johnson & Johnson Research Ltd. (J&J), por el Prof. James Angus de la Universidad de Melbourne. Estudios preliminares sobre mecanismos, mostrados en la tabla siguiente, de la substancia revelaron que la actividad inotrópica positiva (1 x 10^{-6} a 3 x 10^{-5} en concentraciones) de la substancia no se debía a estimulación de los nervios simpáticos ni estaba mediada por \alpha- o \beta-adrenoceptores. Tampoco tenía un efecto sobre la unión neuromuscular por estimulación del nervio frénico del diafragma de rata, ni un efecto sobre la función neuroefectora simpática en el conducto deferente de rata. Se observó, sin embargo, un efecto taquicárdico de la substancia sobre atrios de cobayas en una proporción significativa, un 50-60% del E_{máx} de la isoprenalina, y la respuesta no estaba mediada por \alpha- o \beta-adrenoceptores. El mecanismo de la taquicardia y de la respuesta inotrópica positiva de la substancia mostró deberse a la liberación de neuropéptidos y probablemente de cGRP e indirectamente a una liberación de histamina, ya que el pretratamiento de atrios de cobayas con capsaicina o capsazepina, un antagonista de la capsaicina, abolió el efecto inotrópico de la substancia de ensayo. De forma similar, se observó que la capsaicina tenía efectos taquicárdicos e inotrópicos sobre atrios de cobayas y estos efectos quedaban bloqueados en presencia de 1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-3-ol o de capsazepina.
\newpage
Actividades cardiovasculares y sobre la unión neuroefectora de análogos del gingerol
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Actividades electrofisiológicas cardíacas del gingerol y su análogo
Se valoraron las propiedades electrofisiológicas cardíacas básicas usando fibras de Purkinje cardíacas obtenidas de perros mestizos adultos.
46 
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Resultados de la electrofisiología
Se realizó la electrofisiología en fibra de Purkinje de corazón de perro para estudiar la arritmia potencial. El [8]-gingerol y un análogo 3.92, hasta 10 \muM, provocaron un efecto insignificante sobre la velocidad de despolarización, la amplitud del potencial de acción y la duración del potencial de acción a un 50% y un 90% de repolarización. A alta concentración (50 \muM), sin embargo, el [8]-gingerol redujo aproximadamente un 80% y un 50% de la duración del potencial de acción a un 50% un 90% de repolarización, respectivamente. Mientras que en análogo redujo un 75% y un 30%, respectivamente.
Vasodilatación de los análogos del gingerol sobre la arteria mesentérica de rata
Se precontrajeron pequeñas arterias (200-300 \muM de diámetro) aisladas de mesenterio de rata con endotelina antes de la adición de las substancias de ensayo y se estudiaron en cuanto a la relajación.
Resultados
Compuestos CE_{50} (\muM) Compuestos CE_{50} (\muM)
1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-3-ol 0,1 5-hidroxi-1-(3,4-metilendioxifenil)dodecan-3-ona 0,69
enantiómero-1 0,5 [8]-paradol 0,05
enantiómero-2 0,32 3-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-5-ona 0,04
A 10^{-7} a 10^{-6} M, estas substancias dieron una completa relajación de los vasos sanguíneos precontraídos y la relajación era probablemente debida a la liberación de neuropéptido por nervios sensoriales; sin embargo, la identidad de los péptidos responsables de la relajación es aún incierta. La relajación resultó abolida por pretratamiento con capsaicina y, alternativamente, el pretratamiento de los análogos de gingerol abolió también la vasodilatación por capsaicina. Estudios preliminares sobre células cultivadas de ganglio de raíz dorsal de rata han mostrado que el 1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-3-ol aumentaba el calcio intracelular, el cual es probablemente un mecanismo de acción de los análogos de gingerol. La elevación en el calcio intracelular puede dar lugar a liberación de neuropépti-
do(s) por los nervios sensoriales que causan vasodilatación de la arteria mesentérica de rata. El/los receptor(es) exac-
to(s) donde los análogos de gingerol ejercen sus acciones sigue(n) estando por definir. Una mayor investigación está en marcha.
Actividad sobre la agregación plaquetaria de los análogos del gingerol
Se recogió sangre de voluntarios sanos que no habían tomado medicación alguna en las dos semanas anteriores. El anticoagulante usado era citrato trisódico al 3,8%. Se preparó plasma rico en plaquetas y se incubó con [^{3}H]-serotonina. Esto fue seguido de adición de análogos del gingerol. Se inició la activación plaquetaria usando la concentración CE_{50} para el ácido araquidónico. Se midió el porcentaje de liberación de [^{3}H]-serotonina usando un contador de centelleo líquido. Se establecieron luego las curvas dosis-respuesta y se obtuvieron los valores de la CI_{50}.
Resultados
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Resultados
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Actividad sobre la neurokinina de los análogos del gingerol
Se estudió el 3-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecano [3.93] en membrana submaxilar de cobaya en cuanto a la actividad antagonista de la neurokinina-1 (NK-1) con [^{3}H]-Substancia P marcada con tritio y se vio que tenía una inhibición relativamente potente de la unión de la Substancia P al receptor de NK-1. La substancia exhibía una inhibición dependiente de dosis de la Substancia P sobre el receptor NK-1. Dio una inhibición de aproximadamente el 80% a 30 \muM.
Actividad sobre la lipoxigenasa de los análogos del gingerol
Se estudió el 3-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecano [3.93] en MDS PANLABS: Pharmacology Services (Taiwan) en cuanto a la actividad 5-lipoxigenasa de células de leucemia basofílica de rata (RBL-1) con ácido araquidónico como substrato. Se cuantificó la actividad inhibitoria de la substancia usando radioinmunoensayo a partir de la formación de 5-HETE. A 10 \muM, la substancia dio una inhibición de aproximadamente el 90% de la actividad 5-lipoxigenasa.
Toxicidad: ensayo con camarones de agua salada
El procedimiento de ensayo con camarones de agua salada determina los valores de la CL_{50} de compuestos activos. Las actividades de un amplio espectro de compuestos activos conocidos se manifiestan como toxicidad para el camarón de agua salada (Artemia salina Leach). Existen muchas aplicaciones del ensayo, incluyendo el análisis de substancias tóxicas, anestésicos y substancias de tipo morfina y la cocarcinogenicidad de ésteres de forbol. El ensayo muestra una buena correlación con algunas citotoxicidades y se ha confirmado recientemente su utilidad como precriba para algunas actividades antitumorales.
El solvente de elección fue el DMSO (sulfóxido de dimetilo), por sus buenas propiedades solubilizantes y también porque las substancias usadas en los ensayos de inhibición de la ATPasa fueron ya preparadas con DMSO.
El método usado para estudiar la toxicidad de solventes era básicamente el descrito por J.L. McLaughin en Methods of Plant Biochemistry (1991), vol. 6 (K. Hostettman, ed.), Academic Press, Londres, 1-32. Se añadieron soluciones en DMSO de las substancias de ensayo directamente a los viales que contenían el camarón de agua salada. Como la concentración de DMSO que deseamos usar era mayor que la recomendada del 1% v/v, resultó por lo tanto necesario un estudio de la toxicidad del DMSO. A continuación se enumeran las concentraciones de DMSO usadas sobre el camarón, junto con los resultados del ensayo, que fue realizado por duplicado.
Concentraciones de DMSO estudiadas
Conc. (% v/v) % Muertes Conc. (% v/v) % Muertes
0 0 9 18
1 0 11 57
2 0 13 96
3 0 15 100
4 0 20 100
5 9 25 100
7 12
Bioensayo
Se valoró la toxicidad para el camarón de agua salada, excepto por algunas modificaciones menores, según el método de McLaughin y col. tal como se describe en Brine Shrimp: A convenient bioassay for active plant constituents, B.N. Meyer, N.R. Ferrigni, J.E. Putnam, L.B. Jacobsen, D.E. Nichols y J.L. McLaughin, en Planta Medica (1982), 45, 31-34, y en Crown gall tumours on potato discs and brine shrimp lethality: Two simple bioassays for higher plant screening and fractionation, J.L. McLaughin, Methods of Plant Biochemistry (1991), vol. 6 (K. Hostettman, ed.), Academic Press, Londres, 1-32. Se transfirieron diez camarones a cada uno de los viales y se ajustó el volumen a 4,9 ml. Se realizó cada dosis por triplicado, incluyendo el control. En rápida sucesión, se añadió el volumen apropiado de DMSO adicional para cada dosis, necesario para conseguir una concentración final del 2%, antes del volumen apropiado de solución de ensayo. Se mezclaron suavemente los viales y se observó el tiempo. Al cabo de 24 horas, se contó el número de supervivientes y se determinó el % de mortalidad. Se estudiaron los compuestos de ensayo a concentraciones de 100 \muM, 25 \muM, 5 \muM, 1 \muM y 0,2 \muM (y cuando fuera apropiado, a concentraciones de 0,04 \muM y 0,008 \muM).
Los camarones de agua salada eran capaces de sobrevivir sin alimento en los viales a lo largo del período de 24 horas y, por lo tanto, no se les alimentó.
Se construyeron las curvas dosis-respuesta usando el programa de ordenador Sigmaplot y se calculó el valor de la CL_{50} a partir del punto de intersección de la curva y la línea del 50% de mortalidad. Los valores de la CL_{50} fueron expresados tanto en \muM como en \mug/ml.
\newpage
TABLA 2 Valores de CL_{50} de substancias fenólicas por bioensayo con camarones de agua salada
Para substancias con baja toxicidad, el signo mayor ">" indicaba la concentración más alta a la que se llevó a cabo el ensayo, ya que se producía precipitación de las substancias por encima de esa concentración.
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Discusión
En este bioensayo, el valor estimado de la CL_{50} del compuesto de ensayo indica su toxicidad para el camarón de agua salada. Se puede obtener una comparación más útil de potencias mirando la concentración \muM en lugar de la de \mug/ml en la Tabla 2.
Se estudió la podofilotoxina para comprobar si los resultados del bioensayo eran comparables con los de Meyer y col. La CL_{50} de este estudio era 3,8 \muM y era razonablemente próxima al valor de la CL_{50} de 5,8 \muM determinado por Meyer y col.
Efecto de los análogos del gingerol hacia los ganglios de las raíces dorsales de la rata
La capsaicina, el componente acre de pimientos del género Capsicum, familia Solanaceae, tiene la capacidad de excitar un subgrupo de neuronas sensoriales, que incluyen nociceptores polimodales y termoceptores calientes (Fitzgerald, 1983), abriendo canales catiónicos no selectivos que son permeables a Na^{+}, K^{+} y Ca^{2+} (Bevan y Szolcsanyi, 1990). Se ha visto que la capsaicina evocaba una elevación dependiente de concentración en la [Ca^{2+}]_{i} en neuronas de ganglios de las raíces dorsales cultivadas. La duración de la elevación de la [Ca^{2+}]_{i} dependía de la concentración de capsaicina (Choleswinski y col., 1993). En esta investigación, se utilizan mediciones de los regímenes transitorios de la [Ca^{2+}]_{i} pico como un modelo para el estudio de análogos del gingerol.
Experimental
Se incubaron GRD de rata neonata (3-5 días de edad) o de ratas Sprague-Dawley adultas en solución salina CMF de Hanks con un 0,05% de colagenasa y un 0,25% de tripsina durante 25 minutos a 37ºC. Se obtuvieron células individuales por trituración con pipetas Pasteur pulidas al fuego de diámetros decrecientes. Se aislaron las neuronas de la suspensión celular en un 30% de Percoll y se plaquearon luego sobre cubreobjetos revestidos de colágeno o en placas de 24 pocillos y se cultivaron entonces en medio neurobasal con suplemento B27, 50 ng/ml de factor de crecimiento de los nervios 2.5 S, 2 mM de 1-glutamina y 100 U/ml de penicilina/estreptomicina. Se mantuvieron los cultivos a 37ºC con un 5% de CO_{2}. El Percoll al 30% aumenta el porcentaje de neuronas de los GRD sensibles a la capsaicina hasta un 70%. Para las mediciones de los regímenes transitorios de la [Ca^{2+}]_{i} pico, se incubaron las células sobre cubreobjetos con 5 \muM de Fura-2 AM durante 30 minutos a 37ºC. Se montaron entonces los cubreobjetos en una cámara a un sistema de perfusión de rápida aplicación de muestras que permite el cambio de las soluciones en el segundo rango. Se hicieron los registros en la platina de un microscopio invertido Nikon Diaphot equipado con un objetivo de aceite Nikon 40 x Fluo (NA 0,85) DL Ph3 ó 40 x Fluo (Na 1,3). Se calculó la [Ca^{2+}]_{i} por mediciones de fluorescencia de longitud de onda de excitación doble (340/380 nm) siguiendo un procedimiento de calibración intracelular por la ecuación de Grynkiewicz, usando el programa MCID M2/M4 v.3.0 (Imaging Res. Inc.). Las células fueron continuamente perfundidas con una solución consistente en 140 mM de NaCl, 2 mM de CaCl_{2}, 5 mM de KCl, 20 mM de HEPES y 10 mM de glucosa, pH 7,4. Para estudiar la despolarización evocada por KCl, se reemplazó el NaCl 50 mM por KCl equimolar. Se estudió la localización citoplásmica de Fura-2 con la técnica de apagado con Mn^{2+} (Dedov y Roufogalis, 1998). Todos los experimentos fueron llevados a cabo a temperatura ambiente (20-23ºC).
Resultados
Se evocaron cambios típicos en la [Ca^{2+}]_{i} con la despolarización mediante KCl 50 mM y mediante aplicación de capsaicina 1 \muM; ambos fueron aplicados durante 30 segundos. Los regímenes transitorios de la [Ca^{2+}]_{i} pico evocados por capsaicina se caracterizan por una rápida elevación y un aclaramiento de la [Ca^{2+}]_{i} de estado estacionario prolongado desde el citoplasma. En células sensibles a capsaicina, el tiempo medio del aclaramiento del Ca^{2+} citoplásmico era proporcional a las amplitudes de los regímenes transitorios de la [Ca^{2+}]_{i} pico.
Para examinar el efecto de los derivados del gingerol, se aplicaron uno o varios compuestos en sucesión a una concentración de 10 \muM durante 1 minuto a las células neuronales de los GRD, seguido de lavado durante 4 minutos con solución fisiológica. Se aplicaron a las células sensibles a capsaicina 10 \muM de capsaicina y 50 mM de KCl, respectivamente, para confirmar la viabilidad de las células. Además, también se examinaron los aspectos morfológicos de las células al final del experimento. Todos los experimentos fueron llevados a cabo en presencia de Ca^{2+} 2 mM.
Efecto de los análogos del gingerol y de la capsaicina en la evocación de regímenes transitorios de [Ca^{2+}]_{i} en células neuronales de GRD en cultivo
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Todos los derivados del gingerol a 10 \muM, excepto los tres últimos compuestos, evocaban regímenes transitorios de [Ca^{2+}]_{i} en células sensibles a capsaicina.
Ninguna célula neuronal de GRD insensible a capsaicina respondió a los derivados del gingerol. Existen algunas indicaciones preliminares de que los regímenes transitorios de la [Ca^{2+}]_{i} evocados por los derivados del gingerol tienen un aclaramiento más rápido de la [Ca^{2+}]_{i} desde el citoplasma, en comparación con la lenta decadencia de la [Ca^{2+}]_{i} de regímenes transitorios de la [Ca^{2+}]_{i} evocados por capsaicina. Se propusieron o bien diferentes afinidades de estos compuestos por el receptor en comparación con la capsaicina, o bien una interacción con subpoblaciones/subclases de receptores, o bien una estimulación adicional del eflujo de [Ca^{2+}] de las células para responder de estas diferencias.
\newpage
Tanto la capsaicina como el 1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-3-ol evocaban regímenes transitorios de [Ca^{2+}]_{i}, que fueron abolidos o disminuyeron en gran medida en medio libre de Ca^{2+} o tras la aplicación de rojo de rutenio (1 \muM), un antagonista no específico de la capsaicina.
Conclusión
1. Los datos obtenidos sugieren que 11 (de los 14 derivados del gingerol estudiados) pueden unirse al receptor de capsaicina en células neuronales de GRD en cultivo, abriendo a continuación canal(es) de calcio que es/son permea-
ble(s) al Ca^{2+} extracelular. La elevación en el Ca^{2+} intracelular en células se sabe que media en muchos fenómenos biológicos, particularmente en la ruta de transducción de señal que puede conducir a la liberación de neuropéptidos o factores que a continuación modulan los mecanismos de transmisión del dolor. También se sabe que una elevación en el Ca^{2+} intracelular para la capsaicina da lugar a desensibilización de las fibras nerviosas hacia una posterior activación por estímulos dolorosos.
2. Hay una especificidad estructural, particularmente en el resto hidroxi de la cadena lateral, para evocar regímenes transitorios de [Ca^{2+}]_{i} en células neuronales de GRD por los derivados del gingerol. A pesar de la muy estrecha semejanza estructural entre el 1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-3-ol y el 3-metil-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)undecan-3-ol, el primero mostraba una elevación significativa en la [Ca^{2+}]_{i}, mientras que el segundo era inefectivo. Estos datos dirigirán la futura síntesis de derivados del gingerol más efectivos.
3. La diferencia en el aclaramiento de la [Ca^{2+}]_{i} desde el citoplasma entre la capsaicina y los derivados del gingerol puede hacer a estos últimos menos neurotóxicos que la capsaicina, ya que la neurotoxicidad es dependiente del Ca^{2+} (Caterina y col., 1997).
Ensayo de ciclooxigenasa
La ciclooxigenasa (COX) es una hemoproteína que cataliza la formación de PGH_{2} a partir del ácido araquidónico. Se han identificado dos isoformas de COX y se les ha designado como COX-1 y COX-2. La COX-1 se expresa constitutivamente en la mayoría de los tejidos y realiza una función de "gobierno doméstico", para sintetizar prostaglandinas que regulan las actividades celulares normales, incluyendo la actividad antitrombogénica y la citoprotección de la mucosa gástrica y del riñón.
La COX-2 es una enzima inducible que responde muy rápidamente y de forma transitoria a mediadores de inmunidad, inflamación y reparación de tejidos. Recientemente, se ha prestado atención a la actividad de la COX-2, con una creciente evidencia de que la regulación a menos de esta actividad enzimática será importante en el control de la inflamación y del dolor y una estrategia importante para la prevención del cáncer, ya que la enzima cataliza la formación de prostaglandinas que median, respectivamente, en la inflamación y el dolor y tienen múltiples efectos que favorecen la tumorigénesis. La inhibición selectiva de COX-2 tendrá muchas aplicaciones terapéuticas sin causar muchos efectos no deseables a la función normal de la célula.
El ensayo de ciclooxigenasa (COX) fue realizado con células en cultivo preparadas a partir de líneas celulares 2H3 de leucemia basofílica de rata (RBL). Las células fueron cultivadas en EMEM que contenía un 10% de suero de ternera fetal y antibiótico hasta que las células alcanzaron la confluencia. Las células recogidas fueron luego sembradas en placas de 24 pocillos a 1 x 10^{6} células/ml e incubadas entonces a 37ºC durante 3 horas. Las células fueron lavadas dos veces con tampón de incubación (1,5 ml) que contenía Hepes 5 mM, NaCl 140 mM, KCl 5 mM, MgCl_{2} 0,6 mM, CaCl_{2} 1 mM y glucosa 55 mM. Las células fueron entonces cubiertas con 0,49 ml de tampón, seguido de adición de muestras/solventes (0,005 ml) e incubadas a 37ºC durante 5 minutos en un agitador orbital. Se añadió a continuación ácido araquidónico (0,005 ml, que contenía un 50% de EtOH) y se incubó la placa en condiciones similares durante 10 minutos más. Se alicuotó el sobrenadante (0,1 ml) para la derivatización con metoxima de PGD_{2}, que fue llevada a cabo calentando el sobrenadante con solución de metoxima (1:1) a 60ºC durante 30 minutos, según las instrucciones facilitadas con el kit. Se diluyó la solución resultante con tampón EIA y se guardó sobre hielo para EIA, siguiendo el protocolo facilitado con el kit.
Se llevó a cabo la validación de la actividad enzimática COX usando EIA, en donde la actividad enzimática fue caracterizada frente a varias concentraciones de AA y un curso temporal de actividad enzimática.
Todos los compuestos fueron disueltos en DMSO y valorados a una concentración final de 10 \muM. Se usó indometacina como compuesto de referencia. Se mantuvo la concentración de DMSO en el ensayo al 1,5%.
Ensayo de lipoxigenasa
La lipoxigenasa, incluyendo las 5-, 12- y 15-lipoxigenasas y sus productos, juegan grandes papeles en el mantenimiento de la función celular. Sin embargo, también son los factores clave que causan muchas condiciones patofisiológicas. La inhibición de estas enzimas tiene por ello muchas aplicaciones terapéuticas en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, alérgicas, cardiovasculares y cutáneas.
Entre estas enzimas, la 5-lipoxigenasa y sus productos, particularmente la serie de los leucotrienos, son los más importantes y los más ampliamente estudiados, revelando que la enzima y sus productos median en ciertos trastornos respiratorios, cardiovasculares, renales, gastrointestinales y del SNC. Los principales objetivos terapéuticos para los inhibidores de la 5-lipoxigenasa incluyen enfermedades alérgicas, en particular el asma bronquial humana, enfermedades inflamatorias crónicas, la isquemia miocárdica y el dolor asociado a inflamación.
Se realizó el ensayo de lipoxigenasa (LP) con enzima libre de células (Wong y col., 1991) preparada a partir de líneas celulares 2H3 de leucemia basofílica de rata (RBL). Se cultivaron las células en EMEM que contenía un 10% de suero de ternera fetal y antibiótico hasta que las células alcanzaron la confluencia. Se resuspendieron las células recogidas en tampón Hepes (10 mM), pH 7,4, que contenía EDTA 1 mM a 1 x 10^{7} células/ml y se rompieron por cavitación con nitrógeno usando una bomba Parr a 750 psi durante 15 minutos. Se centrifugaron las células rotas a 15.000 g durante 30 minutos. Se preincubaron alícuotas (0,1 ml) del sobrenadante con o sin fármacos en tampón (Hepes 10 mM, pH 7, EDTA 1 mM y NaCl 150 mM) durante 5 minutos y se inició la reacción con adición de 50 \mul de CaCl_{2} (16 mM), 50 \mul de ATP (2 mM), 5 \mul de PAF (2,5 mg/ml) y 5 \mul de AA (2,5 mM). Se incubó la mezcla de reacción (1 ml en total) a temperatura ambiente durante 8 minutos más y luego se diluyó con tampón EIA a diluciones 1/200 y 1/2.000 y se guardó sobre hielo para EIA siguiendo el protocolo facilitado con el kit.
La validación de la actividad enzimática LP fue realizada por un método espectrofotomético UV en el que se caracterizó la actividad enzimática frente a diversas concentraciones de Ca^{2+}, ATP, PAF y AA, con medición de la formación de productos conjugados diénicos de LP a 235 nm.
Todos los compuestos fueron disueltos en DMSO y estudiados a una concentración final de 10 \muM. Se usó NDGA como compuesto de referencia. Se mantuvo la concentración de DMSO en el ensayo al 1,5%.
Resultados
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Existen actividades específicas de estructura de los derivados del gingerol en la inhibición de la ciclooxigenasa (COX) y de la lipoxigenasa (LP). Se observó que la alteración del resto aromático y/o del grupo funcional de la cadena lateral de los derivados del gingerol alteraban gravemente la actividad inhibitoria de los compuestos hacia la LP. Éste no era el caso, sin embargo, en la inhibición de la COX. Los dobles enlaces y las ramas de metilo de la cadena lateral parecen aumentar de manera efectiva la potencia inhibitoria de los derivados del gingerol hacia la lipoxigenasa. Estos resultados en relación a la inhibición de la ciclooxigenasa y de la lipoxigenasa de los derivados del gingerol, particularmente de los gingeroles y del shogaol, respaldan el uso tradicional del jengibre en el tratamiento de enfermedades inflamatorias y del dolor asociado.
La cantidad efectiva del compuesto activo requerida para uso en las anteriores condiciones variará tanto con la vía de administración como con la condición bajo tratamiento y el huésped que sufre el tratamiento y está en último lugar a discreción del médico. En los tratamientos antes mencionados, es preferible presentar el compuesto activo como una formulación farmacéutica. Una formulación farmacéutica de la presente invención consiste en el compuesto activo junto con uno o más soportes farmacéuticamente aceptables y eventualmente cualquier otro ingrediente terapéutico. La formulación puede ser convenientemente preparada en forma de dosificación unitaria y puede ser preparada según técnicas farmacéuticas convencionales. Adicionalmente, las formulaciones pueden incluir uno o más ingredientes accesorios, tales como diluyentes, tampones, agentes saborizantes, ligantes, desintegrantes, agentes tensioactivos, espesantes, lubricantes, conservantes, revestimientos entéricos y similares.
Formulación farmacéutica
Una formulación de tableta típica contiene 20-50 mg del constituyente activo, 50-200 mg de lactosa, 5-30 mg de almidón de maíz y 0,2-1 mg de estearato de magnesio. Preferiblemente, la formulación de tableta contiene 20-50 mg del constituyente activo, aproximadamente 100 mg de lactosa, aproximadamente 15 mg de almidón de maíz y aproximadamente 0,5 mg de estearato de magnesio.
Formulación de extracto de jengibre modificado
El extracto de jengibre modificado puede ser administrado en una fórmula líquida o formulación de jarabe. Una fórmula líquida típica contiene 50-500 mg del extracto en alcohol (máx. 80% v/v) o glicerol o en una preparación de base de azúcar (razón de líquido a azúcar 1:1). Alternativamente, se puede administrar el extracto de jengibre modificado en una forma de dosificación sólida, que puede ser como tableta, cápsula o polvo. Una formulación de tableta típica contiene 50-500 mg del extracto de jengibre modificado, 5-30 mg de almidón de maíz o celulosa microcristalina y 0,2-1 mg de estearato de magnesio. Preferiblemente, la formulación de tableta contiene 50-500 mg del extracto, aproximadamente 15 mg de almidón de maíz o celulosa y aproximadamente 0,5 mg de estearato de magnesio. Las formas de dosificación en cápsula o polvo también contienen 50-500 mg del extracto de jengibre modificado. Pueden ser deseables revestimientos entéricos para proteger frente a la degradación.
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Claims (10)

1. Un compuesto de fórmula (I) o un derivado del mismo farmacéuticamente aceptable:
57
donde
R_{1} es H, OH, Oalquilo C_{1-4} o NO_{2};
R_{2} es OH, Oalquilo C_{1-4}, OC=Oalquilo C_{1-4} o OC=OPh, donde el Ph puede estar eventualmente substituido por halógeno, alquilo C_{1-3} o NO_{2};
R_{1} y R_{2}, junto con los dos átomos de carbono del anillo de fenilo al que se unen, pueden combinarse para formar un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, S o N;
R_{3} es alquilo C_{2-12}, alquenilo C_{2-12} o alquinilo C_{2-12}, cada uno eventualmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados entre -OR, =O, nitro, halógeno, -NRR', -COOR o -CONRR', donde R y R' son H o alquilo C_{1-4};
R_{3} puede ser un grupo de unión de un compuesto bis en el que R_{3} es alquileno C_{2-12}, alquenileno C_{2-12} o alquinileno C_{2-12}, cada uno eventualmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados entre -OR, =O, nitro, halógeno, -NRR', -COOR o -CONRR', donde R y R' son H o alquilo C_{1-4};
R_{4} es H, CH_{3}, OH o =O; cuando R_{4} es =O, entonces el carbono al que se une R_{4} no se une a H;
W es C(=O)-CH_{2}, CH=CH, CH_{2}CO, CH(OH)-CH_{2}, C(CH_{3})(OH)CH_{2}, CH_{2}CH(OH), CH_{2}C(CH_{3})OH, CO, CHOH, C(CH_{3})(OH), CH_{2} o CH_{2}CH_{2};
X es CHOH, C(CH_{3})OH, CH_{2}, CH(CH_{3}) o C=O, e
Y es CHOH, C(CH_{3})OH, CH_{2}, CH(CH_{3}) o C=O;
siempre que uno de W, X o Y tenga un grupo OH y siempre que, cuando
(1)
R_{1} sea Oalquilo C_{1-4} y R_{2} sea OH u Oacilo, W sea CH_{2}CH_{2} y X sea C=O, R_{3} sea alquilo C_{2-12} y R_{4} sea H, entonces Y no sea CHOH (gingeroles) (Mustafa y col., 1993);
(2)
R_{1} sea OCH_{3}, R_{2} sea OH, W es CH_{2}CH_{2}, R_{3} sea alquilo C_{5} o C_{7}, R_{4} sea H y X sea CHOH, entonces Y no sea CHOH (gingerdiol) (Mustafa y col., 1993);
(3)
R_{1} sea OCH_{3}, R_{2} sea OH, W es CH=CH, R_{3} sea alquilo C_{2-12}, R_{4} sea H y X sea C=O, entonces Y no sea CHOH (deshidrogingeroles);
(4)
R_{1} sea OCH_{3}, R_{2} sea OH, W sea CH_{2}CH_{2}, X sea CHOH, R_{4} sea H y R_{3} sea alquilo C_{5}, entonces Y no sea CH_{2} (paradol reducido) (Young-Joon y col., 1992);
(5)
R_{1} sea OCH_{3}, R_{2} sea OH, W sea CH_{2}CH_{2}, X sea C=O y R_{4} sea H, entonces Y no sea C(OH)CH_{3} (Sawamura y col.);
(6)
R_{1} sea Oalquilo C_{1-4}, R_{2} sea OH u Oacilo, W sea CH=CH, X sea C=O, R_{3} sea alquilo C_{2-8} y R_{4} sea H, entonces Y no sea CHOH;
(7)
R_{1}=R_{2} sea OH, W sea CH=CH, X sea C=O, R_{3} sea alquilo C_{9} y R_{4} sea H, entonces Y no sea CHOH ([10]-nordeshidrogingeroles) (Terumo Corporation, 1992);
(8)
R_{1}=R_{2} sea OH, W sea CH_{2}CH_{2}, X sea C=O, R_{3} sea alquilo C_{2-12} y R_{4} sea H, entonces Y no sea CHOH;
(9)
R_{1} sea Oalquilo C_{1-4} u OH, R_{2} sea OH, W sea CH_{2}CH_{2}, R_{3} sea alquilo C_{2-12}, R_{4} sea H y X sea CHOH, entonces Y no sea CHOH (gingerdioles o norgingerdioles) (Merrel Dow Pharmaceuticals, EP 516082);
(10)
R_{1} sea OCH_{3}, R_{2} sea OCH_{3}, W sea CH_{2}CH_{2}, R_{3} sea alquilo C_{5}, R_{4} sea H y X sea C=O, entonces Y no sea CHOH (Compuesto 5, Kikuzaki y col., ACS Symposium Series (1994) 547, 237-243);
(11)
R_{1} sea H, R_{2} sea OH, W sea CH_{2}CH_{2}, R_{3} sea alquilo C_{6}, R_{4} sea H y X sea C=O, entonces Y no sea CHOH (Compuesto 6, Kikuzaki y col., ACS Symposium Series (1994) 547, 237-243).
2. Uso de un compuesto de fórmula (I) o de un derivado del mismo farmacéuticamente aceptable:
58
donde
R_{1} es H, OH, Oalquilo C_{1-4} o NO_{2};
R_{2} es OH, Oalquilo C_{1-4}, OC=Oalquilo C_{1-4} o OC=OPh, donde el Ph puede estar eventualmente substituido por halógeno, alquilo C_{1-3} o NO_{2};
R_{1} y R_{2}, junto con los dos átomos de carbono del anillo de fenilo al que se unen, pueden combinarse para formar un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, S o N;
R_{3} es alquilo C_{2-12}, alquenilo C_{2-12} o alquinilo C_{2-12}, cada uno eventualmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados entre -OR, =O, nitro, halógeno, -NRR', -COOR o -CONRR', donde R y R' son H o alquilo C_{1-4};
R_{3} puede ser un grupo de unión de un compuesto bis en el que R_{3} es alquileno C_{2-12}, alquenileno C_{2-12} o alquinileno C_{2-12}, cada uno eventualmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados entre -OR, =O, nitro, halógeno, -NRR', -COOR o -CONRR', donde R y R' son H o alquilo C_{1-14};
R_{4} es H, CH_{3}, OH o =O; cuando R_{4} es =O, entonces el carbono al que se une R_{4} no se une a H;
W es C(=O)-CH_{2}, CH=CH, CH_{2}CO, CH(OH)-CH_{2}, C(CH_{3})(OH)CH_{2}, CH_{2}CH(OH), CH_{2}C(CH_{3})OH, CO, CHOH, C(CH_{3})(OH), CH_{2} o CH_{2}CH_{2};
X es CHOH, C(CH_{3})OH, CH_{2}, CH(CH_{3}) o C=O, e
Y es CHOH, C(CH_{3})OH, CH_{2}, CH(CH_{3}) o C=O;
siempre que uno de W, X o Y tenga un grupo OH, para la fabricación de un medicamento para inhibir la agregación plaquetaria.
3. Una formulación farmacéutica consistente en un compuesto de fórmula (I) como se ha definido en la reivindicación 1 o un derivado del mismo farmacéuticamente aceptable en un soporte farmacéuticamente aceptable.
4. Un compuesto seleccionado entre el grupo consistente en:
1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-3-ol,
1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-5-ol,
3-metil-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)undecan-3-ol,
3-metil-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)tridecan-3-ol,
3-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-5-ona,
3-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)decan-1-ona,
3-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-1-ona,
1-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)undecan-2-ona,
2-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)undecan-1-ona,
5-hidroxi-1-(2-hidroxi-3-metoxifenil)dodecan-3-ona ([8]-ortogingerol),
5-hidroxi-1-(4-hidroxifenil)dodecan-3-ona,
5-hidroxi-1-(4-hidroxifenil)dodecan-1-en-3-ona,
5-hidroxi-1-(3,4-metilendioxifenil)dodecan-3-ona,
5,12-dihidroxi-1,16-bis(4-hidroxi-3-metoxifenil)hexadecano-3,14-diona,
2-hidroxi-1-(3,4-dimetoxifenil)dodecan-3-ona,
2-hidroxi-1-(3,4-dimetoxifenil)undecan-4-ona y
1-(3,4-dimetoxifenil)dodecan-2-ol.
5. Uso de un compuesto de fórmula (I) como se ha definido en la reivindicación 1 o de un derivado del mismo farmacéuticamente aceptable para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis del dolor por acción sobre los nervios sensoriales y/o a través de una acción antiinflamatoria y/o a través de una acción inhibitoria de la neurokinina.
6. Uso según la reivindicación 5, donde se usa el compuesto de fórmula (I) o un derivado del mismo farmacéuticamente aceptable como analgésico.
7. Uso de un compuesto de fórmula (I) según se ha definido en la reivindicación 2 o de un derivado del mismo farmacéuticamente aceptable para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de la enfermedad cardiovascular.
8. Un procedimiento de preparación de compuestos que tienen la siguiente fórmula
59
donde n = 1-10, que consiste en tratar un extracto de jengibre con calor y/o ácido, seguido luego de tratamiento con un microorganismo o enzima.
9. Uso según la reivindicación 2, donde el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (I) como se ha definido en la reivindicación 1.
10. Uso según la reivindicación 7, donde el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (I) como se ha definido en la reivindicación 1.
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