ES2269814T3 - Compuestos de polimaleimida y su uso medico. - Google Patents
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- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
Abstract
Uso de un derivado de polimaleimida en la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de una infección microbiana que afecta al sistema reproductor, en el que el compuesto de maleimida es un compuesto de fórmula gene- ral (I): en la que A está representado por (R1)n-(R2)p-(R3)q, en donde cada uno de R1, R2 y R3 se selec- ciona independientemente de: un grupo alifático acíclico que tiene de 1-20 átomos de carbono; un grupo polialquilenglicol que tiene un peso molecular medio en el intervalo de 100 a 1000; un grupo alifático cíclico que tiene de 4-20 átomos de carbono; un grupo hidrocarbonado aromático monocíclico o policíclico que tiene de 6- 18 átomos de carbono de anillo; un grupo heterocíclico no aromático que tiene de 3 a 8 átomos de carbono; o un grupo heterocíclico aromático monocíclico o policíclico que tiene de 5 a 20 átomos de anillo; y n, p y q representan cada uno 0 ó 1, de modo que la suma de n+p+q = 1-3; o A está substituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de: en donde A'', que puede ser igual que o diferente de A, representa un grupo (R1)n-(R2)p-(R3)q, en el que R1, R2, R3, n, p y q son como se definen anterior- mente y en donde x es 0 ó 1 e y es de 1 a 6; o una sal o éster del mismo.
Description
Compuestos de polimaleimida y su uso médico.
La presente invención se refiere al luso de
derivados de polimaleimida como agentes microbicidas, en particular
se refiere al uso de derivados de polimaleimida, preferiblemente
compuestos de bismaleimida, en el tratamiento de infecciones
microbianas del tracto reproductor, tales como infecciones
bacterianas, fúngicas, protozoarias y virales.
A pesar de los esfuerzos para reducir los
niveles de infecciones de transmisión sexual (STIs), por ejemplo
proporcionando información y educación pertinentes y promoviendo el
uso de anticonceptivos de barrera, tales como preservativos, el
nivel de tales infecciones se está incrementando en todo el mundo.
Por lo tanto, continúa existiendo un requerimiento de agentes
terapéuticos seguros y eficaces para la profilaxis y el tratamiento
de STIs, en particular agentes que puedan administrarse o aplicarse
fácilmente en el momento del contacto sexual. Las maleimidas son una
clase bien conocida de compuestos químicos.
Se sabe que los derivados de maleimida tienen
una amplia variedad de utilidades y encuentran aplicación en los
campos biológico y médico, así como en el uso industrial general,
por ejemplo en la preparación de polímeros y tintas.
Así, por ejemplo, USP 31.139.225 (United States
Vitamin and Pharmaceutical Corporation) describe maleimidobetaínas
que se dice que tienen actividad antimicrobiana y antiparasitaria
así como actividad farmacológica, en particular la reducción de
colesterol sérico.
German ALS 1.140.192 (United States Rubber
Company) describe una nueva bismaleimida con un puente de
CH_{2}-O-CH_{2} y su uso en la
vulcanización, la reticulación de polímeros y como fungicida para
tomates.
USP 4.876.358 (Texaco Inc.) describe nuevas
bismaleimidas que tienen un puente de (poli)oxietileno, para
usar en la preparación de polímeros.
USP 5.552.396 y WO 97/19080 (Eli Lilly)
describen clases de bisindolilmaleimidas puenteadas en N,N que se
dice que son inhibidores de proteína quinasa C, y que son útiles
para el tratamiento de diabetes, isquemia, inflamación, trastornos
del SNC, enfermedad cardiovascular, enfermedad dermatológica y
cáncer.
USP 5.380.764 (Goedecke AG) describe
bisindolmaleimidas que se dice que son inhibidores de proteína
quinasa C útiles para tratar enfermedades del corazón o los vasos
sanguíneos, procesos inflamatorios, alergias, cáncer y daño
degenerativo del SNC, enfermedades del sistema inmunitario y
enfermedades virales, incluyendo enfermedades provocadas por
retrovirus HTLV -I, -II, -III.
WO 96/09406 (el Gobierno de los Estados Unidos
de América, representado por la Secretaría del Departamento de Salud
y Servicios Humanitarios) describe el uso de disulfuros, maleimidas
y una variedad de otros compuestos aceptores de electrones al
inactivar HIV-1 y otros retrovirus.
Igarashi y otros, J. Industrial Microbiology, 6
(1990) pp 223-225, presentan que diversas
N-alquilmaleimidas muestran actividad antibacteriana
y antifúngica.
Se ha encontrado que los derivados de
polimaleimida de fórmula (I) inhiben la infectividad del virus
HIV-1 humano. Tales maleimidas de fórmula (I) son
útiles en la profilaxis y/o el tratamiento de una variedad de
infecciones de transmisión sexual y otras infecciones que afectan al
sistema reproductor, incluyendo los órganos reproductores y el
tracto reproductor.
En un primer aspecto, la presente invención
proporciona el uso de un derivado de polimaleimida de fórmula (I) en
la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el
tratamiento de infecciones microbianas, en particular infecciones
de transmisión sexual y otras infecciones que afectan al sistema
reproductor.
Las STIs microbianas y otras infecciones que
afectan al sistema reproductor incluyen infecciones bacterianas,
fúngicas, protozoarias y virales.
Las infecciones bacterianas incluyen chancroide,
clamidiasis, gonorrea, sífilis y vaginosis bacteriana. Agentes
causales de tales infecciones incluyen H. ducreyi, C.
trachomatis, N. gonorrhoea, T. pallidum y bacterias anaerobias
tales como G. vaginalis.
Las infecciones fúngicas incluyen candidiasis
(conocida comúnmente como moniliasis) que está provocada por C.
albicans.
Infecciones protozoarias incluyen tricomoniasis,
provocada por T. vaginalis.
STIs virales incluyen las provocadas por un
virus seleccionado de HIV (SIDA), HSV (herpes simple), HPV
(papilomavirus humano) y HBV (hepatitis B).
Por lo tanto, la presente invención proporciona
el uso de un compuesto de polimaleimida de fórmula (I) en la
fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento
de una infección bacteriana, fúngica o protozoaria del sistema
reproductor. El término compuesto o derivado de polimaleimida
incluye todos los derivados, sales y maleimidas substituidas,
incluyendo bismaleimidas y polimaleimidas opcionalmente
substituidas. No se refiere a compuestos de monomaleimida.
La presente invención también proporciona el uso
de un derivado de maleimida de fórmula (I) en la fabricación de un
medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de una infección
viral.
El compuesto de maleimida puede estar
representado preferiblemente por la fórmula general (I):
en la
que
A está representado por
(R^{1})_{n}-(R^{2})_{p}-(R^{3})_{q},
en donde cada uno de R^{1}, R^{2} y R^{3} se selecciona
independientemente de:
- un grupo alifático acíclico que tiene de 1-20 átomos de carbono;
- un grupo polialquilenglicol que tiene un peso molecular medio en el intervalo de 100 a 1000;
- un grupo alifático cíclico que tiene de 4-20 átomos de carbono;
- un grupo hidrocarbonado aromático monocíclico o policíclico que tiene de 6-18 átomos de carbono de anillo;
- un grupo heterocíclico no aromático que tiene de 3 a 8 átomos de carbono; o
- un grupo heterocíclico aromático monocíclico o policíclico que tiene de 5 a 20 átomos de anillo;
- y n, p y q representan cada uno 0 ó 1, de modo que la suma de n+p+q = 1-3;
- o A está substituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de:
en donde A', que puede ser igual
que o diferente de A, representa un grupo
(R^{1})_{n}-(R^{2})_{p}-(R^{3})_{q},
en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, n, p y q son como se definen
anteriormente y en donde x es 0 ó 1 e y es de 1 a
6;
o una sal, un éster u otro derivado
fisiológicamente equivalente del mismo.
En los compuestos de fórmula (I), se prefiere
que el número total de átomos de los restos A y A' no supere 50.
En los compuestos de fórmula (I) anteriores, un
grupo o resto alifático acíclico puede ser alquilo ramificado o no
ramificado, grupo alquilo que puede estar opcionalmente interrumpido
por uno o más átomos de oxígeno; alquenilo; o alquinilo; cualquiera
de los cuales puede estar opcionalmente substituido por uno o más
substituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno,
ciano, nitro, -C(O)R^{4}, -CO_{2}R^{4},
-OR^{4}, -SR^{4}-SOR^{4}, -SO_{2}R^{4},
-NR^{4}R^{5}, -C(O)NR^{4}R^{5}; en donde
R^{4} y R^{5} representan independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-8}, arilo o
aril-alquilo(C_{1-8}).
Para los propósitos de la presente invención,
los grupos alquilo pueden tener de 1 a 20 átomos de carbono,
preferiblemente de 1 a 15 átomos de carbono, más preferiblemente de
1 a 10 átomos de carbono. Los grupos alquenilo pueden tener de 2 a
20 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a 15 átomos de carbono,
más preferiblemente de 2 a 10 átomos de carbono. Los grupos
alquinilo pueden tener de 2 a 20 átomos de carbono, preferiblemente
de 2 a 15 átomos de carbono, más preferiblemente de 2 a 10 átomos de
carbono.
Un grupo polialquilenglicol puede ser un
polietilenglicol (PEG) o un polipropilenglicol que puede estar
representado por las fórmulas -(OCH_{2}CH_{2})_{m}OH,
-(OCH(CH_{3})CH_{2})_{m}OH o
-(OCH_{2}CH_{2}CH_{2})_{m}OH, en las que m está en
el intervalo de 4 a 20. Se apreciará que los polialquielnglicoles
son generalmente una mezcla de longitudes de cadena y por lo tanto
convencionalmente se describen en términos de peso molecular medio y
valores medios de m. Así, por ejemplo, el PEG 200 tiene un peso
molecular en el intervalo de 190-210 y un valor
medio de m=4 (The Merck Index, Undécima edición).
El arilo es fenilo opcionalmente substituido por
uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste en
halógeno, ciano, nitro, -C(O)R^{6},
-CO_{2}R^{6}, -OR^{6}, -SR^{6}, -SOR^{6},
-SO_{2}R^{6}, -NR^{6}R^{7},
-C(O)NR^{6}R^{7}, en donde R^{6} y R^{7}
representan independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-8}.
Un grupo o resto alifático cíclico puede ser
cicloalquilo o cicloalquenilo, cualquiera de los cuales puede estar
opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados
del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro,
-C(O)R^{4}, -CO_{2}R^{4}, -OR^{4},
-SR^{4}, -SOR^{4}, -SO_{2}R^{4}, -NR^{4}R^{5},
-C(O)NR^{4}R^{5}; en donde R^{4} y R^{5} son
como se definen anteriormente.
Los grupos cicloalquilo de la presente invención
pueden tener de 3 a 20 átomos de carbono, preferiblemente de 3 a 10
átomos de carbono, más preferiblemente de 3 a 6 átomos de carbono.
Los grupos cicloalquenilo de la presente invención pueden tener de
3 a 20 átomos de carbono, preferiblemente de 3 a 10 átomos de
carbono, más preferiblemente de 3 a 6 átomos de carbono.
Los grupos y restos hidrocarbonados aromáticos
incluyen, por ejemplo, anillos insaturados monocíclicos; bicíclicos
o tricíclicos condensados; opcionalmente substituidos; de hasta 18
átomos de carbono, tales como fenilo y naftilo, y anillos bicíclicos
o tricíclicos parcialmente saturados tales como
tetrahidronaftilo.
Los grupos aromáticos también incluyen anillos
aromáticos conectados, tales como un grupo bifenilo. Los anillos
aromáticos también pueden estar conectados por heteroátomos, por
ejemplo O, S o NR^{4}. Ejemplos de substituyentes que pueden
estar presentes sobre un grupo o resto aromático incluyen uno o más
de halógeno, alquilo, haloalquilo, ciano, nitro,
-C(O)R^{4}, -CO_{2}R^{4}, -OR^{4}, -SR^{4},
-SOR^{4}, -SO_{2}R^{4}, -NR^{4}R^{5} o
-C(O)NR^{4}R^{5}. Los substituyentes en el anillo
aromático están preferiblemente en la posición orto o para con
respecto al grupo maleimido.
Un grupo o resto heterocíclico aromático puede
estar insaturado o parcialmente saturado, por ejemplo un anillo
aromático heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente substituido
que puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, N y S.
El anillo heterocíclico puede estar condensado opcionalmente a uno o
más anillos fenílicos. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen así
furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, oxazinilo, tiazolilo,
imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, triazolilo,
triazinilo, piridazilo, pirimidinilo, pirazolilo, indolilo,
indazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzimidazolilo,
benzoxazolilo, benzoxazinilo, quinoxalinilo, quinolinilo,
quinazolinilo, cinolinilo, benzotiazolilo, piridopirrolilo. Ejemplos
de substituyentes que pueden estar presentes sobre un grupo
aromático heterocíclico incluyen uno o más de halógeno, oxo, nitro,
ciano, alquilo, haloalquilo, -C(O)R^{4},
-CO_{2}R^{4}, -OR^{4}, -SR^{4}, -SOR^{4},
-SO_{2}R^{4}, -NR^{4}R^{5} o
-C(O)NR^{4}R^{5}, en donde R^{4} y R^{5} son
como se definen anteriormente. Derivados parcialmente saturados de
los grupos heteroarilo mencionados anteriormente incluyen
3-pirrolina y 1,2-dihidro-
quinolina.
quinolina.
Grupos heterocíclicos no aromáticos incluyen
pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo y
piperidinilo.
En los compuestos de fórmula (I), R^{1}
representa preferiblemente un grupo hidrocarbonado aromático, por
ejemplo fenilo o naftilo; o un grupo heterocíclico aromático, por
ejemplo tienilo o acridina. Substituyentes opcionalmente presentes
en el grupo fenilo están preferiblemente en la posición orto o para
(con relación al maleimido) y pueden seleccionarse, por ejemplo, de
amino, halógeno, por ejemplo cloro, alquilo
C_{1-4}, nitro, fenoxi y fenilamino.
Cuando A representa fenilo, los restos maleimido
están preferiblemente en la posición para relativa entre sí. Cuando
A representa bifenilo, los enlaces entre los grupos maleimido y
fenilo y el enlace entre los dos grupos fenilo también están
preferiblemente en las posiciones para.
Una clase preferida de compuestos para usar de
acuerdo con la invención es la de derivados de bismaleimida
representados por la fórmula (II):
en la que A, A^{1} y x son como
se definen
anteriormente.
En los compuestos de fórmula (II), x representa
preferiblemente 0 y A es como se define anteriormente.
En el grupo A, R^{1}, R^{2}, R^{3}, n, p y
q se seleccionan preferiblemente de modo que A representa un grupo
alquilo C_{1-8}, opcionalmente interrumpido por un
átomo de oxígeno;
un grupo polialquilenglicol que tiene un peso
molecular medio en el intervalo de 100 a 1000; o
un grupo fenilo; o
n y q son cada uno preferiblemente 1, p
representa 0 ó 1, R^{1} y R^{3} representan cada uno
preferiblemente fenilo y, cuando p es 1, R^{2} representa
preferiblemente un grupo alquilo C_{1-8},
opcionalmente interrumpido por un átomo de oxígeno; o
un grupo polialquilenglicol que tiene un peso
molecular medio en el intervalo de 100 a 1000.
Cuando A representa fenilo, los restos maleimido
están preferiblemente en la posición para relativa entre sí. Cuando
A representa bifenilo, los enlaces entre los grupos maleimido y
fenilo y el enlace entre los dos grupos fenilo también están
preferiblemente en las posiciones para.
Los derivados de maleimida para usar de acuerdo
con la presente invención están disponibles comercialmente o pueden
prepararse de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica.
Un derivado de maleimida para usar de acuerdo
con la presente invención puede administrarse como el único
ingrediente activo o puede administrarse en combinación con uno o
más de otros derivados de maleimida como los definidos aquí y/o en
combinación con uno o más de otros agentes terapéuticos. En este
contexto, "en combinación" significa que los compuestos pueden
administrarse simultáneamente o secuencialmente, y puede haber un
intervalo de tiempo entre la administración de los dos o más
compuestos. Otros agentes terapéuticos que pueden administrarse en
combinación con uno o más derivados de maleimida incluyen agentes
antibacterianos, antifúngicos y antivirales.
En un segundo aspecto, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) y preferiblemente
el uso de un compuesto de fórmula (II) para la profilaxis y/o el
tratamiento de infecciones retrovirales del tracto reproductor, en
particular infección por HIV.
El tercer aspecto de la invención proporciona
una formulación farmacéutica que comprende un compuesto como el
definido para el primer aspecto y un excipiente farmacéuticamente
aceptable.
Para usar en el tratamiento de STIs, los
compuestos pueden formularse para administración a los órganos
reproductores o el tracto reproductor (vaginal, cervical o uterina)
o para administración rectal, bucal u oral. Para la administración
a los órganos reproductores o el tracto reproductor o la
administración rectal los compuestos pueden formularse usando
métodos convencionales conocidos en la técnica. Así, por ejemplo,
pueden formularse como cremas, geles, incluyendo geles
termorreversibles, lubricantes, pesarios, tabletas espumantes,
espumas en aerosol, pulverizaciones, jeringas o películas. Los
compuestos pueden incorporarse en formulaciones de liberación
sostenida, por ejemplo mediante microencapsulación, formulación con
un material bioadhesivo, tal como policarbófilo, u otros medios
convencionales. Los geles, las cremas y los pesarios pueden, de
acuerdo con la circunstancia, administrarse con un aplicador
apropiado. Las formulaciones, en particular geles, cremas y
pesarios, pueden envasarse con un aplicador apropiado para facilitar
la administración.
Los compuestos y las composiciones para usar de
acuerdo con la presente invención también pueden incorporarse en
dispositivos anticonceptivos. Así, por ejemplo, pueden incorporarse
en dispositivos vaginales, cervicales o uterinos tales como
esponjas o anillos vaginales y diafragmas o usarse para lubricar y/o
revestir preservativos.
Para la administración bucal y oral los
compuestos pueden formularse como grageas, tabletas masticables,
obleas, lavados bucales y similares.
Para el uso de acuerdo con la presente
invención, un derivado de maleimida puede administrarse en una
dosificación en el intervalo de 10-1000 mg, por
ejemplo de 30 a 1000 mg.
Un cuarto aspecto de la invención proporciona un
compuesto de fórmula (V)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{11}
es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y R^{10} es alquilo
C_{2-10}, preferiblemente en donde el alquilo
tiene 2, 3, 4 ó 5 átomos de carbono, o un grupo
R^{20}-R^{21}-R^{22}
en el que R^{20} es arilo, preferiblemente
fenilo;
R^{21} es -(OCH_{2}CH_{2})_{n}-,
en donde n representa de 3 a 15, preferiblemente n es uno de 4, 5,
6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 y 13; y R^{23} es alquilo
C_{1-20}, o R_{21} es
-(OCH_{2}-CH_{2})_{15}
y R^{22} es un grupo
O-R^{23} en el que R^{23} es arilo.
Compuestos preferidos del cuarto aspecto se
indican en la tabla siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
El cuarto aspecto de la invención también se
refiere a sales, ésteres, amidas o profármacos de los compuestos de
fórmula (V).
Los compuestos del cuarto aspecto pueden
sintetizarse de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica.
En particular, PEG de la longitud de cadena apropiada se convierte
inicialmente en el derivado aminoarílico usando síntesis química
convencional. Un ejemplo de tal síntesis química incluye el
acoplamiento de PEG con p-fluoronitrobenceno en
presencia de hidruro sódico y DMF para producir un resto
aril-PEG substituido con nitro. El resto
aril-PEG substituido con nitro se reduce a
continuación con un agente reductor tal como paladio/carbono para
formar el compuesto amínico requerido. El compuesto amínico puede
convertirse a continuación en el compuesto de maleimida de fórmula
(V) mediante un número de métodos conocidos en la técnica. Un
ejemplo de tal método incluye hacer reaccionar la amina con
anhídrido maleico.
El quinto aspecto de la invención proporciona un
compuesto de fórmula (V) como el definido en el cuarto aspecto de
la invención para usar en medicina. El compuesto de fórmula (V) se
proporciona preferiblemente para la prevención o el tratamiento de
infecciones microbianas que afectan al tracto reproductor. Los
compuestos pueden usarse para prevenir o tratar enfermedades de
transmisión sexual y otras infecciones que afectan al tracto
repro-
ductor.
ductor.
Todas las características preferidas de los
diferentes aspectos de la invención se aplican unas a otras haciendo
los cambios necesarios.
La invención se ilustrará adicionalmente
mediante los siguientes ejemplos:
La Figura 1 indica medidas de la densidad óptica
frente a diversas concentraciones de los compuestos de la
invención.
Se añadió Chlamydia trachomatis
purificada (250 ml) a 250 \mul de cada concentración de compuesto
y las mezclas se incubaron a temperatura ambiente durante 5 minutos.
Los tubos se centrifugaron a continuación (15000 rpm, 15 minutos),
el sobrenadante se decantó y el nódulo se lavó con MEM libre de
suero (con 0,5 ml). Esta etapa se repitió y el nódulo resultante se
resuspendió en MEM (en 0,5 ml) y se inoculó en cultivos en "shell
vial" (cubreobjetos) confluentes de células de McCoy. Los
cultivos se centrifugaron (3000 rpm, 1 hora a 37ºC) y se incubaron
durante 2 horas más antes de cambiarse a MEM con suero de ternero
fetal al 10%, 1 \mug/ml de cicloheximida, 0,5% de glucosa añadida,
vancomicina, estreptomicina y anfotericina B (Fungizone). Los
cultivos se incubaron durante 68 horas, se fijaron en metanol y se
tiñeron con yodo de Lugol. Se incluyeron 3 réplicas de cada control
positivo (con y sin DMSO) así como 2 controles de células no
inoculadas. Cada cultivo en cubreobjetos se examinó usando un
objetivo de baja potencia (10 aumentos) para asegurar que las
inclusiones estuvieran uniformemente distribuidas y se seleccionaron
5 campos de alta potencia (40 aumentos) aleatoriamente de diferentes
áreas del cubreobjetos. Se contaron las inclusiones teñidas con
yodo. Cuando no se observaban inclusiones con alta potencia, el
cultivo se volvió a examinar bajo baja potencia.
Se unió HIV a la superficie de placas de cultivo
celular de 96 pocillos usando 100 \mul de 50 \mug/ml de
hidrobromuro de poli-L-lisina (PLL)
de peso molecular >300 K durante 1 h a TA. Los pocillos externos
se dejaron sin revestir y se rellenaron con 250 \mul de PBS para
contrarrestar los efectos de la evaporación. Los pocillos revestidos
se lavaron dos veces con PBS y 25 \mul de medio RPMI 1640 que
contenía 5 x 10^{3} TCID_{50} de HIV-1_{RF}
se añadieron y se incubaron durante 1 h a TA. Los pocillos se
lavaron a continuación dos veces con PBS y se añadieron a los
pocillos 25 \mul de concentraciones variables de los compuestos de
prueba formados por medio libre de suero (que contenía un 10%
constante de DMSO) por cuadruplicado y las placas se incubaron a
37ºC durante 10 minutos. Los pocillos se lavaron de nuevo dos veces
con PBS y 50 x 10^{4} células C8166 en un volumen de 300 \mul
distribuidos en cada pocillo y las placas se incubaron durante 5 y
6 días, respectivamente. Los días 5 y 6 las células se ensayaron
microscópicamente con respecto a la presencia de efecto citopático
(formación de sincitios) y se registraron. Para cuantificar el
efecto citopático, se añadió XTT, que es metabolizado por células
viables pero no muertas, y la absorbancia se leyó a 450 nm después
de una incubación de 3-4 h a 37ºC.
Los siguientes compuestos de la invención se
probaron como se indica en los métodos anteriores.
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Los compuestos comparativos, etilmaleimida y
PEG(5)PhMA, también se usaron en los métodos
anteriores.
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\vskip1.000000\baselineskip
No había una diferencia aparente entre el número
de inclusiones encontrado en células de McCoy expuestas a clamidia
tratada transitoriamente con medio (DMEM) o clamidia tratada con
vehículo (DMSO, 10% final), sugiriendo que esta concentración de
DMSO no compromete la capacidad de la clamidia para infectar células
de McCoy. La exposición transitoria de clamidia a los compuestos 4,
1, 3 y 2 daba como resultado una inhibición dependiente de la dosis
de la infección de células de McCoy con clamidia. La etilmaleimida
(4) es menos activa que su equivalente de bismaleimida, la
etilbismaleimida (1). De forma similar,
PEG(5)-fenilmaleimida (3) es menos activa que
su equivalente de PEG-bis(fenilmaleimida),
PEG(5)-bisfenilmaleimida (2).
\vskip1.000000\baselineskip
Una determinación del efecto citopático viral se
realizó microscópicamente los días 5 y 6, pero el punto final del
experimento era el día 6 cuando el nivel de infección por virus
(según se determinaba mediante viabilidad celular) se cuantificaba
mediante el uso de XTT. Existía una buena correlación entre las
evaluaciones microscópicas para la formación de sincitios y los
valores de DO obtenidos mediante XTT el día 6 y la presencia de DMSO
al 10% en el medio usado para tratar los virus no parecía provocar
ninguna diferencia en los resultados.
Los resultados de este experimento indican que
el compuesto virucida más potente de la serie era el compuesto 1
(IC_{50} = 1,0 mM), seguido en orden de actividad por 2 (casi 50%
de inhibición a 1 mM), 4 (IC_{50} = 1,9 mM) y 3, que no mostraba
actividad virucida en concentraciones de hasta 1,0 mM.
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La descripción precedente detalla compuestos,
composiciones, métodos y usos específicos que pueden emplearse para
poner en práctica la presente invención.
Claims (11)
1. Uso de un derivado de polimaleimida en la
fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento
de una infección microbiana que afecta al sistema reproductor, en el
que el compuesto de maleimida es un compuesto de fórmula general
(I):
en la
que
A está representado por
(R^{1})_{n}-(R^{2})_{p}-(R^{3})_{q},
en donde cada uno de R^{1}, R^{2} y R^{3} se selecciona
independientemente de:
- un grupo alifático acíclico que tiene de 1-20 átomos de carbono;
- un grupo polialquilenglicol que tiene un peso molecular medio en el intervalo de 100 a 1000;
- un grupo alifático cíclico que tiene de 4-20 átomos de carbono;
- un grupo hidrocarbonado aromático monocíclico o policíclico que tiene de 6-18 átomos de carbono de anillo;
- un grupo heterocíclico no aromático que tiene de 3 a 8 átomos de carbono; o
- un grupo heterocíclico aromático monocíclico o policíclico que tiene de 5 a 20 átomos de anillo;
- y n, p y q representan cada uno 0 ó 1, de modo que la suma de n+p+q = 1-3;
- o A está substituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de:
- en donde A', que puede ser igual que o diferente de A, representa un grupo (R^{1})_{n}-(R^{2})_{p}-(R^{3})_{q}, en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, n, p y q son como se definen anteriormente y en donde x es 0 ó 1 e y es de 1 a 6;
o una sal o éster del
mismo.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el
que la infección es una infección bacteriana, fúngica o
protozoaria.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el
que la infección es una infección viral.
4. Uso de acuerdo con la reivindicación 3, en el
que la infección viral está provocada por un retrovirus, tal como
HIV.
5. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que la infección es una infección de
transmisión sexual.
6. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a
5, en el que la maleimida es un compuesto de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A, A^{1} y x son como
se definen en la reivindicación
1.
7. Formulación farmacéutica que comprende un
derivado de maleimida de acuerdo con la reivindicación 1 ó 6.
8. Un compuesto de fórmula (V)
\vskip1.000000\baselineskip
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en la que R^{11}
es
\vskip1.000000\baselineskip
y R^{10} es un grupo
R^{20}-R^{21}-R^{22}
en el que R^{20} es arilo;
R^{21} es -(OCH_{2}CH_{2})_{n}-,
en donde n es de 3 a 15;
R^{22} es un grupo O-R^{23}
en el que R^{23} es alquilo C_{1-10};
o R^{21} es
-(OCH_{2}CH_{2})_{n}-, en donde n es 15;
R^{22} es un grupo O-R^{23}
en el que R^{23} es arilo.
9. Un compuesto de fórmula (V)
en la que R^{11}
es
y R^{10} es alquilo
C_{2-10} o un grupo
R^{20}-R^{21}-R^{22}
en el que R^{20} es arilo;
R^{21} es -(OCH_{2}CH_{2})_{n}-,
en donde n es de 3 a 15;
R^{22} es un grupo O-R^{23}
en el que R^{23} es arilo o alquilo
C_{1-10},
para usar en medicina.
10. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 9, seleccionado de
11. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 9 o la reivindicación 10, para prevenir o tratar una
infección microbiana que afecta al sistema reproductor.
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