ES2269404T3 - Empleo de un ihibidor de mek en la produccion de medicamentos para el tratamiento de infecciones por virus rna de cadena negativa. - Google Patents
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Abstract
Empleo de un inhibidor de MEK en la producción de medicamentos para la prevención o tratamiento de infecciones por virus RNA de cadena negativa en humanos y animales.
Description
Empleo de un inhibidor de MEK en la producción
de medicamentos para el tratamiento de infecciones por virus RNA de
cadena negativa.
El presente hallazgo se basa en la observación,
hecha por primera vez, de que una infección con virus de cadena
negativa y replicación intranuclear, en particular el virus de la
gripe A y el Borna Disease Virus (BDV), suscita la activación de la
cascada Raf/MEK/ERK y de que, sorprendentemente, la inhibición de
esta cascada, en particular por un inhibidor de MEK, limita
considerablemente la replicación de dicho grupo viral sin efectos
tóxicos sobre las células.
Así pues, conviene dirigir las terapias contra
los virus RNA de cadena negativa, cuya multiplicación depende de la
actividad de la cascada Raf/MEK/ERK, sobre todo hacia esta vía de
señalización. Ha podido comprobarse que esta vía de señalización se
bloquea con el uso de un inhibidor farmacológico atóxico. Según el
presente hallazgo, este inhibidor farmacológico atóxico de la vía de
señalización Raf/MEK/ERK es un inhibidor de cascada, en particular,
un inhibidor de MEK.
Las infecciones víricas suponen una considerable
amenaza para la salud humana y animal. Las infecciones con el virus
de la gripe A, en particular, se siguen contando entre las grandes
plagas de la humanidad y, año tras año, no sólo se cobran muchas
víctimas mortales, sino que suponen también, desde el punto de vista
de la economía general, un inmenso factor de costes, p. ej., a causa
de la incapacidad laboral por causas médicas [12].
De igual relevancia económica son las
infecciones con el Borna Disease Virus (BDV), que si bien afecta
sobre todo a caballos y ovejas, ya se ha podido aislar también en
humanos y se ha relacionado con afecciones neurológicas [3, 13].
El problema de la lucha contra los virus RNA es
la capacidad de transformación de los virus, provocada por la alta
tasa de errores de las polimerasas virales, algo que complica mucho
tanto la producción de vacunas apropiadas como el desarrollo de
sustancias antivirales.
Se ha comprobado que la aplicación de sustancias
antivirales directamente dirigidas contra las funciones del virus
provoca, a causa de la mutación, una muy rápida selección de
variantes resistentes. Ejemplo de ello es el agente antigripal
amantadina y sus derivados que, dirigidos contra una proteína
transmembrana del virus, provocan al cabo de unas pocas aplicaciones
la generación de variantes resistentes. Las nuevas terapias
antigripales que inhiben la proteína de superficie neuraminidasa del
virus de la gripe y que en Alemania Glaxo Wellcome distribuye bajo
el nombre comercial de RELANZA también han generado ya variantes
resistentes en pacientes [10]. Por tales razones las esperanzas
depositadas en esta terapéutica tampoco han podido verse
cumplidas.
A causa de su genoma, generalmente pequeño, y,
por ende, de su limitada capacidad de codificación para las
funciones necesarias para la replicación, todos los virus dependen
en gran medida de las funciones de sus células huésped. Actuando
sobre aquellas funciones celulares que son necesarias para la
replicación viral puede reducirse la replicación del virus en la
célula infectada. En este sentido, el virus no puede reemplazar
mediante adaptación la función celular perdida. Aquí no es posible
escapar a la presión selectiva mediante mutación. Esto ha podido ya
comprobarse en el caso del virus de la gripe A con inhibidores
relativamente inespecíficos contra quinasas y metiltransferasas
celulares [18].
El inconveniente en particular de estos
inhibidores es que actúan de un modo relativamente inespecífico y
amplio, con puntos de ataque celulares escasamente definidos. Como
opciones terapéuticas no son por tanto adecuados. Y aquí está el
problema: hasta hoy no se dispone de inhibidores de los enzimas
celulares que, con un punto de ataque definido en la célula, actúen
de modo selectivo sobre dicho punto, sin efectos tóxicos para la
misma y, a la vez, inhiban la replicación viral, en particular, de
los virus RNA, tales como los virus Borna o los virus de la gripe
A.
En cuanto a los procesos celulares inducidos
tras la infección vírica, se ha visto que muchos virus DNA y RNA
activan en la célula huésped infectada una vía definida de
transducción de señales, la llamada cascada Raf/MEK/ERK de la
quinasa [2, 4, 14, 17].
Esta cascada de la quinasa constituye una de las
más importantes vías de señalización en la célula y juega un papel
significativo en los procesos de proliferación y diferenciación.
Señales inducidas mediante un factor de
crecimiento se transmiten así, mediante sucesiva fosforilación, de
la serina/treonina quinasa Raf a la quinasa doblemente específica
MEK (MAP quinasa quinasa/ERK quinasa) y, finalmente, a la quinasa
ERK (extracellular signal regulated kinase). Mientras que
como sustrato de la quinasa de Raf sólo se conoce MEK y para MEK
como único sustrato sólo se han identificado las isoformas ERK, ERK
puede fosforilar toda una serie de sustratos. Se trata, por ejemplo,
de la fosforilación de factores de transcripción, lo que provoca una
directa alteración de la expresión génica celular [5, 15, 20].
La investigación sobre el papel de esta vía de
señalización en los procesos celulares de decisión ha llevado a
identificar varios inhibidores farmacológicos que inhiben la vía de
señalización, p. ej., a nivel de MEK, es decir, como "cuello de
botella" de la cascada [1, 5, 7, 9].
El inhibidor de MEK PD98059
(2-2'-amino-3'-metoxiphenil)-oxanaftalen-4-ona)
[7] inhibe la activación de MEK por la quinasa Raf.
El inhibidor de MEK U0126
(1,4-diamino-2,3-dí-ciano-1,4-bis[2-aminofeniltio]butadieno)
se ha descrito como sustancia que inhibe en parte la activación AP1
de la expresión génica dependiente [9] y la proliferación de las
células T [6].
Al contrario que PD98059, U0126 inhibe no sólo
la activación de MEK sino también la actividad de la propia quinasa
[8].
Por último, se ha descrito el inhibidor de MEK
PD184352, 5
(2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-diflúor-benzamida)
[19], que con administración oral en modelo ratón podría inhibir
eficazmente el crecimiento de los carcinomas de colon sin manifestar
signos reconocibles de toxicidad hasta una dosis acumulada de 6g/kg
de peso corporal.
Los documentos WO 99/01426 A, WO 99/01421 A, WO
98/37881 A y WO 00/40237 A presentan diversos inhibidores de MEK y
sus aplicaciones. No se abordan las patologías por infecciones con
virus RNA de cadena negativa.
El objetivo que ha propiciado el hallazgo era el
de proporcionar sustancias que, útiles en la prevención o
tratamiento terapéutico de los virus RNA de cadena negativa y
replicación intranuclear, no estuvieran directamente dirigidas
contra las funciones del virus, sino que, de modo selectivo,
inhibiesen un enzima celular y, con dicho efecto selectivo, la
replicación vírica.
Se comprobó sorprendentemente entonces que un
medicamento que contiene un inhibidor de MEK usado conforme al
presente hallazgo cumplía tal función.
Un inhibidor de MEK usado conforme al presente
hallazgo es aquella sustancia caracterizada por inhibir en un
"ensayo de cascada para inhibidores de la vía de señalización de
la quinasa Raf/MEK/ERK" la cascada de señalización in
vitro, y en un "ensayo in vivo de la MEK y MAP
quinasa" la cascada de señalización in vivo.
En este ensayo de cascada se mide el efecto de
inhibidores sobre la vía de señalización de la quinasa Raf/MEK/ERK
mediante la incorporación, mediada por la quinasa, de 32P
radioactivo a la Myelin Basic Protein (MBP) en presencia de una
proteína de fusión 6xhistidina de ERK (His-ERK) y
una proteína de fusión
glutatione-S-transferasa de MEK
(GST-MEK).
La mezcla reactiva contiene las proteínas
recombinantes en una solución tampón de 20 mM de HEPES, pH 7,4, 10
mM de MgC_{12}, 1mM de MnC_{12}, 1 mM de EGTA, y 50 mM de
32P-gamma-ATP en un volumen total de
100 \mul. La reacción se desarrolla 15 min. a 30ºC y es detenida
añadiendo 20 \mul 5x de solución tampón de Laemmli. La proteínas
con marcado radiactivo se disgregan mediante
SDS-PAGE y se hacen visibles con ayuda de un
phosphoimager. En este ensayo se comprueba la capacidad
inhibidora de los inhibidores de cascada en una concentración de
5-20 \muM. Para distinguir en este ensayo si un
compuesto es un inhibidor MEK o ERK, las sustancias se comprueban en
un segundo ensayo experimental con MBP y His-ERK
bajo las anteriores condiciones de reacción en ausencia de
GST-MEK. Aquel compuesto efectivo en el primer
ensayo pero que no revela ningún efecto en el segundo es un
inhibidor de MEK. Aquella sustancia efectiva en el segundo pero que
no revela ningún efecto en el primer estudio es un inhibidor ERK. La
sustancia que sin efecto en ninguno de los dos estudios del primer
ensayo revela tener un efecto, no obstante, en el siguiente ensayo
in vivo de MEK y MAP quinasa es un inhibidor Raf. Según el
hallazgo hecho todos los inhibidores descritos son inhibidores de
cascada.
Las células se cultivan en placas de cultivo
celular de 10 cm y crecen hasta un 80% de confluencia en el medio de
cultivo celular con 10% de suero fetal bovino. A las células se les
retira el suero durante 8-12h. A continuación se
procede a añadir los inhibidores de cascada, en particular, los
inhibidores de MEK 30 min. antes de la estimulación mitógena de las
células, por ejemplo, con 100 ng/ml de TPA o 100 ng/ml de PDGF.
Después de 10 min. de incubación con los estímulos mitógenos las
células se lavan con PBS y se lisan en solución tampón con tritón
(20 mM tris, pH 7,4, 50 mM de \beta-glicerofosfato
de sodio, 20 mM de pirofosfato de sodio, 137 mM de NaCI, 10% (v/v)
de glicerina, 1% (v/v) de tritón X-100, 2 mM de
EDTA, 1 mM de Pefabloc, 1 mM de vanadato de sodio, 5 mM de
benzamidina, 5 \mug/ml de aprotinina, 5 \mug/ml de leupeptina).
A partir de estos lisados celulares se inmunoprecipita MEK endógeno
con un antisuero específico MEK y se incuba en un complejo inmune de
ensayo de quinasa en presencia de
32P-gamma-ATP, 0,1 mM de ATP y
His-ERK recombinante de quinasa inactiva K>M como
proteína sustrato a 30ºC durante 15 min. en solución tampón de 10 mM
de MgC12, 25 mM de \beta-glicerolfosfato, 25 mM
de HEPES, pH 7,5, 5 mM de benzamidina, 0,5 mM de DTT y 1 mM de
vanadato de sodio. De modo paralelo, del mismo lisado se
inmunoprecipita ERK endógeno con un antisuero ERK específico y se
incuba con MBP depurado en las mismas condiciones que con MEK. Las
proteínas se disgregan en un gel SDS-PAGE y se
visualizan con ayuda de un phosphoimager. En este ensayo un
inhibidor de cascada, en particular, un inhibidor de MEK ejerce su
efecto inhibidor tanto sobre la activación MEK, mensurable en la
fosforilación de His-ERK K>M, como sobre la
activación ERK, mensurable en la fosforilación de MBP.
El uso conforme al presente hallazgo de los
inhibidores de MEK se refiere en particular a las siguientes
sustancias:
- a)
- 2-(2-amino-3-metoxifenil)-4-oxo-4H-(1)benzopirano (tal y como se describe también en WO 98/37881)
- b)
- 1,4-diamino-2,3-diciano-1,4-bis[2-aminofeniltio]butadieno (nombre abreviado: U0126)
- c)
- 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluorbenzamida (nombre abreviado: PD 18453)
- d)
- 2-(2'-amino-3'-metoxifenil)-oxanaftalen-4-ona (nombre abreviado: PD98059)
- e)
- sustancias caracterizadas por actuar, según el presente hallazgo, como inhibidores de cascada y procedentes, en particular, de las clases de sustancias químicas de los derivados del butadieno o de los derivados del flaveno o de la benzamida
- f)
- todos los derivados de los mencionados compuestos que actúan como inhibidores de cascada, en particular, los inhibidores de MEK
- g)
- otras sustancias que actúan como inhibidores de cascada, en particular, los inhibidores de MEK (precursores, sales o "prodrugs" en el sentido de [11, 16] de los mencionados compuestos o sus derivados, cuyo efecto en el ensayo de cascada para inhibidores de la vía de señalización de la quinasa Raf/MEK/ERK o en el ensayo "in vivo de MEK y MAP quinasa Assay" está demostrada.
El hallazgo se refiere al uso de estas
sustancias como medicamento en pacientes infectados con un virus RNA
de cadena negativa, en particular, con un virus RNA de cadena
negativa y replicación intranuclear, por ejemplo, un virus de la
gripe A o un Borna Disease Virus.
De modo distinto al uso conforme al presente
hallazgo se propone emplear los medicamentos con estas sustancias en
la prevención de una infección con un virus RNA de cadena negativa,
en particular, con un virus RNA de cadena negativa y replicación
intranuclear, por ejemplo, un virus de la gripe A o un Borna Disease
Virus.
En este sentido, el concepto "paciente" se
refiere por igual a personas y vertebrados. Así pues, los
medicamentos pueden emplearse en medicina humana y veterinaria. Las
sustancias de efecto terapéutico del presente hallazgo se
administran a los pacientes como parte de una composición,
farmacéuticamente aceptable, bien por vía oral, rectal, parenteral,
intravenosa, intramuscular o subcutánea, intracisternal,
intravaginal, intraperitoneal, intravascular, local (polvo, ungüento
o gotas) o en forma de aerosol.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables
pueden contener las modificaciones en forma de sales, esteres,
amidas y "prodrugs", siempre y cuando no provoquen en el
paciente, según un competente examen médico, excesiva toxicidad,
irritaciones o reacciones alérgicas.
El término "prodrug" se refiere a
aquellos compuestos que se transforman para mejorar la
administración, como, por ejemplo, por hidrólisis en la sangre. En
[11] y [16] se ofrece una discusión pormenorizada.
Las formas de dosificación para la
administración local del compuesto de este hallazgo incluyen
ungüentos, polvos, aerosoles o medios de inhalación. El componente
activo se mezcla bajo condiciones estériles con un excipiente
fisiológicamente aceptable y posibles preservativos, soluciones
tampón o propelentes, según se precise.
El ejemplo de ejecución 1 muestra de forma
ilustrativa en el caso del inhibidor de MEK U0126 que a medida que
crece la concentración del inhibidor de MEK U0126 en el medio de
cultivo celular se reduce significativamente el número de partículas
del virus de la gripe A de nueva formación e infecciosas:
Para la multiplicación de los virus de la gripe
A se lavaron cultivos celulares permisivos eucarióticos
(Madine-Darby canine kidney
(MDCK)-células) en ensayos paralelos con igual
número de células, según los métodos habituales de cultivo celular,
con solución salina fisiológica, y se infectaron con igual cantidad
de la cepa infecciosa del virus de la gripe A WSN-HK
(reasortante con siete segmentos génicos de la cepa de la gripe
A/WSN/33 y gen NA de la cepa de la gripe A/HK/8/68) en una
proporción de 0,0025 partículas víricas infecciosas por célula
durante una hora a temperatura ambiente.
30 min. antes de la infección las células MDCK
se incuban en un medio apropiado de cultivo celular mezclado en
diversas concentraciones con el inhibidor de MEK U0126 (0 \muM, 30
\muM, 40 \muM, 50 \muM disuelto en DSMO) a 37ºC y 5% de
concentración de CO_{2}. Como control de disolvente se incuban
células MDCK con medio de cultivo celular mezclado con las
correspondientes cantidades variables en DMSO. Durante la infección
se añade al inoculo el inhibidor de MEK U0126 o, como disolvente,
DMSO en las correspondientes concentraciones.
A continuación se retira el inoculo y se incuban
las células infectadas en el apropiado medio de cultivo celular
mezclado en diversas concentraciones con el inhibidor de MEK U0126
(0 \muM, 30 \muM, 40 \muM, 50 \muM disuelto en DMSO) durante
48 h, a 37ºC y 5% de concentración CO_{2}. Como control de
disolvente se incuban células MDCK infectadas con medio de cultivo
celular mezclado con las correspondientes cantidades variables en
DMSO. 24 horas después de la infección se toman 200 \mul del
sobrenadante y vuelve a añadirse igual volumen de medio de cultivo
celular con inhibidor o DMSO al sobrenadante. Al cabo de 48 horas se
toma una nueva muestra. Los valores a las 24 y a las 48 horas de los
sobrenadantes de cultivo celular de las respectivas pruebas se
examinan según los habituales métodos virológicos en cuanto a la
cantidad de unidades hemaglutinantes (títulos HA), que representa
la producción total de partículas víricas, y en cuanto a la cantidad
de partículas víricas infecciosas de nueva formación (ensayo de
placa sobre células MDCK).
Como resultado de tal ensayo experimental puede
apreciarse que a medida que crece la concentración del inhibidor de
MEK U0126 en el medio de cultivo celular se produce una reducción
significativa (aprox. del 80% con 50 \muM de U0126) del número de
partículas víricas infecciosas de nueva formación en comparación con
el ensayo de control sin inhibidor de MEK U0126 o con los controles
de disolvente. Tanto el análisis macroscópico de las células MDCK
tratadas con las correspondientes concentraciones de DMSO o con
inhibidor de MEK U0126 disuelto en DMSO, como el análisis de
citotoxidad mediante tinción de yoduro de propidio revelan que ni el
disolvente ni el inhibidor tienen un efecto citotóxico significativo
sobre las células.
El ejemplo de ejecución 2 muestra que a medida
que crece la concentración del inhibidor de MEK U0126 en el medio de
cultivo celular se reduce también significativamente el número de
partículas víricas infecciosas de nueva formación de Borna
Disease:
- Células pretratadas con inhibidor se infectan con BDV y se observa la propagación de la infección en inmunofluorescencia indirecta contra la nucleoproteína viral. Con una única administración de 25 \muM de inhibidor de MEK (U0126) al cabo de un periodo de cultivo de 7 días no se aprecian focos de virus, tan sólo células concretas infectadas. Con una administración de 12,5 \muM de inhibidor de la quinasa (U0126) el efecto deja de apreciarse, y con una administración de 6 \muM de inhibidor de la quinasa (U0126) los focos de virus no se distinguen al compararlos con las células de control infectadas y sin tratar. Así pues, el inhibidor actúa sobre la replicación vírica de modo dosisdependiente.
El efecto inhibidor del inhibidor de MEK U0126
en las aplicaciones referidas revela que los inhibidores de cascada,
en particular, los inhibidores de MEK pueden emplearse como agentes
antivirales contra los virus de la gripe y Borna, pero especialmente
también contra otros virus RNA y DNA, cuya multiplicación vírica
presenta dependencia de la actividad de la cascada Raf/MEK/ERK. En
tal sentido, según el presente hallazgo la vía de señalización es el
objetivo de la terapia antiviral y ésta se inhibe sobre todo con la
aplicación de un inhibidor de cascada farmacológico atóxico, en
particular, de un inhibidor de MEK.
Claims (4)
1. Empleo de un inhibidor de MEK en la
producción de medicamentos para la prevención o tratamiento de
infecciones por virus RNA de cadena negativa en humanos y
animales.
2. Empleo según el derecho 1 para el tratamiento
de infecciones de virus RNA de cadena negativa y replicación
intranuclear.
3. Empleo según el derecho 1 para el tratamiento
de infecciones de virus de la gripe y Borna.
4. Empleo según el derecho 1 en el que se
seleccione el inhibidor de MEK del grupo formado por
"2-(2-amino-3-metoxifenil)-4-oxo-4H-(1)
benzopirano, U0126, PD184352 y PD98059".
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