ES2267741T3 - Composiciones combinadas de alcaloides de cefalotaxina y de los mismos. - Google Patents
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Abstract
Utilización de una cefalotaxina y un agente antiproliferativo para la preparación de un medicamento para reducir o inhibir el crecimiento de un tumor sólido, en el que la cefalotaxina proporciona un efecto quimiopotenciador.
Description
Composiciones combinadas de alcaloides de
cefalotaxina y de los mismos.
El campo técnico de la presente invención es la
utilización de alcaloides de cefalotaxina con agentes
antiproliferativos para tratar un huésped con una enfermedad
proliferativa celular.
Existe un considerable interés en modular la
eficacia de agentes antiproliferativos utilizados actualmente para
incrementar las velocidades y la duración de los efectos
antitumorales asociados con agentes antineoplásicos
convencionales.
Los agentes antiproliferativos convencionales
utilizados en el tratamiento del cáncer se agrupan de forma amplia
como compuestos químicos que (1) afectan la integridad de polímeros
de ácidos nucleicos mediante la unión, alquilación, inducción de la
rotura de cadenas, intercalación entre pares de bases o acción sobre
enzimas que mantienen la integridad y la función de ADN y ARN; (2)
agentes químicos que se unen a proteínas para inhibir la acción
enzimática (por ejemplo, antimetabolitos) o la función de proteínas
estructurales necesarias para la integridad celular (por ejemplo,
agentes antitubulina). Otros compuestos químicos que se han
identificado que son útiles en el tratamiento de algunos cánceres
se incluyen fármacos que bloquean la acción de las hormonas
esteroides para el tratamiento de cáncer de mama y próstata, agentes
activados fotoquímicamente, sensibilizadores de la radiación
y
protectores.
protectores.
De especial interés para la presente invención
son aquellos compuestos que afectan directamente a la integridad de
la estructura genética de las células cancerígenas. Los polímeros de
ácidos nucleicos, tales como ADN y ARN, son dianas principales para
fármacos anticancerígenos. Los agentes alquilantes, tales como
compuestos que contienen gas nitrógeno, nitrosoureas, aziridina
atacan directamente el ADN. Los compuestos de coordinación
metálicos, tales como cisplatino y carboplatino, de forma similar
atacan directamente la estructura de ácido nucleico dando lugar a
lesiones que son difíciles de reparar para las células que, a su
vez, pueden dar lugar a la muerte celular. Entre otros compuestos
que afectan los ácidos nucleicos se incluyen moléculas de
antraciclina, tales como doxorubicina, que se intercala entre los
pares de bases de ácidos nucleicos de polímeros de ADN, bleomicina
que provoca la rotura de las cadenas de ácido nucleico, y
nucleósidos fraudulentos. Entre los nucleósidos fraudulentos se
incluyen análogos de nucleósidos de pirimidina y purina que se
incorporan de forma inadecuada en las estructuras de polímeros de
ácidos nucleicos y en último lugar provocan la terminación
prematura de la cadena de ADN. Ciertas enzimas que afectan a la
integridad y funcionalidad del genoma también se pueden inhibir en
células cancerígenas mediante agentes químicos específicos y dan
lugar a la muerte de las células cancerígenas. Entre éstos se
incluyen enzimas que afectan a ribonucleótido reductasa (por
ejemplo, hidroxiurea; gemcitabina), topoisomerasa I (por ejemplo,
camptotecina) y topoisomerasa II (por ejemplo, etopósido).
Uno de los fármacos anticancerígenos dirigidos
al ADN más ampliamente utilizados es cisplatino
(cis-diammindicloroplatino II, CDDP). Este
compuesto es activo frente a varios cánceres humanos incluyendo
cáncer testicular, de pulmón de células pequeñas, vejiga, cervical
y cabeza y cuello.
A pesar de que se puede observar la actividad
clínica de agentes antiproliferativos actualmente aprobados contra
muchas formas de cáncer, aún se buscan mejoras en velocidades de
respuesta en tumores, duración de respuesta y en último lugar la
supervivencia del paciente. La presente invención demuestra la
utilización novedosa de los alcaloides de cefalotaxina y análogos
de los mismos, incluyendo homoharringtonina (HUT), que pueden
potenciar los efectos antitumorales de los fármacos
quimioterapéuticos, en particular, agentes que afectan la
integridad de polímeros de ácidos nucleicos, tales como ADN.
Visan et al. (Leucemia, 11;
624-628, 1997) da a conocer las combinaciones de
homoharringtonina y citosina arabinosa (citabarina) o
IFN-\alpha en el tratamiento de la leucemia
mieloide crónica.
Yuzhu et al. (resumen EMBASE, No. Acceso:
1998384948, 1998) da a conocer las combinaciones de
homoharringtonina y citosina arabinosa (citabarina) o aclarubicina
en el tratamiento de la leucemia mieloide crónica.
Laster et al. (resumen EMBASE, No.
Acceso: 82182588, 1982) da a conocer las combinaciones de
homoharringtonina 5-fluorouracilo en el tratamiento
de la leucemia.
Zhang, et al. (Asia Pacific J. Pharma,
7:191-19, 1992) da a conocer la utilización de
homoharringtonina en combinación con metotrexato y veraparamilo
para inhibir el crecimiento de células de leucemia P388 o células
tumorales en ascitis.
\newpage
En un aspecto, la presente invención proporciona
la utilización de una cefalotaxina y un agente antiproliferativo
para la preparación de un medicamento para reducir o inhibir el
crecimiento de un tumor sólido, en el que la cefalotaxina
proporciona un efecto quimiopotenciador.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona composiciones farmacéuticas o medicamentos que
comprenden una cefalotaxina y un agente antiproliferativo, en los
que el agente antiproliferativo se selecciona del grupo que
consiste en cisplatino, camptotecina, vinblastina, etopósido,
amonafida, colquicina o genisteína.
La figura 1 representa la estructura general de
un análogo de cefalotaxina. R1 y R2 representan grupos de
sustitución. Se muestran las estructuras para R1 y R2 del análogo de
cefalotaxina, Homoharringtonina.
La figura 2 representa la estructura del análogo
de cefalotaxina, Homoharringtonina.
La figura 3 muestra el retraso en el crecimiento
tumoral, como el volumen del tumor durante los días después del
tratamiento con HHT, HHT seguido por CDDP o CDDP solo.
Se proporcionan utilizaciones médicas y
composiciones para el tratamiento de un huésped con un tumor
sólido. En las utilizaciones médicas de la presente invención, se
administra una cefalotaxina farmacéuticamente aceptable,
preferiblemente sistémicamente, conjuntamente con un agente
antiproliferativo para mejorar los efectos anticancerígenos. La
cefalotaxina proporciona un efecto quimiopotenciador.
Los agentes se proporcionan en cantidades
suficientes para reducir o inhibir el crecimiento de un tumor
sólido. En una realización, el tratamiento del tumor sólido
proporciona un incremento en el tiempo de cuadriplicado del volumen
del tumor (descrito a continuación). En otra realización, la
modulación de una enfermedad comprende un efecto
quimiosensibilizador. En otras realizaciones, la modulación de una
enfermedad comprende la citostasis. En aún otras realizaciones, la
modulación de una enfermedad comprende un efecto citotóxico.
Un agente químico es un "quimiopotenciador"
cuando aumenta el efecto de un fármaco antiproliferativo conocido
en una forma más que aditiva con respecto a la actividad del
quimiopotenciador o el agente antiproliferativo utilizado solo. En
algunos casos, se puede observar un efecto quimiosensibilizador.
Esto se define como el efecto de utilización de un agente que si se
utiliza solo no mostraría efectos antitumorales significativos pero
mejoraría los efectos antitumorales de un agente antiproliferativo
en comparación con la utilización del agente antiproliferativo por
sí
mismo.
mismo.
Tal y como se utiliza en la presente invención,
el término "cefalotaxina" incluye todos los miembros de la
familia química que incluye derivados de alcaloides de la aglaonema,
Cephalotaxus fortueni y análogos de la misma. La familia de
las cefalotaxinas se define mediante la estructura química como las
estructuras anulares de la fi-
gura 1.
gura 1.
Un análogo de cefalotaxina se define
adicionalmente pero no se limita a la estructura representada en la
figura 1, teniendo sustituyentes o grupos sustituyentes en R1 y R2.
Entre los ejemplos de R1 y/o R2 se incluyen ésteres, incluyendo
harringtonina, isoharringtonina, homoharringtonina,
desoxiharringtonina, acetilcefalotaxina, y similares. La Tabla 1
enumera estructuras de R1 y R2 para algunos de estos análogos. Las
sustituciones R1 y R2 se utilizan habitualmente para mejorar la
actividad biológica, características farmacéuticas, tales como la
biodisponibilidad o la estabilidad, o el descenso de la toxicidad.
En una realización, R1 y/o R2 incluyen sustituciones alquilo (por
ejemplo, metilo, etilo, propilo, etc.). En otra realización, R1 y/o
R2 incluyen ésteres (por ejemplo, metoxi, etoxi, butoxi, etc.). sin
embargo, R1 y R2 no se limitan a los ejemplos anteriores en el
alcance de la presente
invención.
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Un análogo de cefalotaxina es un refinamiento
químico adicional. Un ejemplo específico de un análogo de
cefalotaxina es la homoharringtonina que es el éster butanodiocato
de cefalotaxina,
4-metil-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-4-metilpentil)
(figura 2).
Tal y como se utiliza en la presente invención,
los agentes antiproliferativos son compuestos que inducen a la
citostasis o citotoxicidad. La "citostasis" es la inhibición
del crecimiento de células mientras que la "citotoxicidad" se
define como la matanza de células. Entre los ejemplos de agentes
antiproliferativos se incluyen: antimetabolitos, tales como
metotrexato, 5-fluorouracilo, gemcitabina,
citarabina, pentostatina, 6-mercaptopurina,
6-tioguanina, L-asparaginasa,
hidroxiurea,
N-fosfonoacetil-L-aspartato
(PALA), fludarabina, 2-clorodesoxiadenosina, y
floxuridina; agentes de proteínas estructurales, tales como los
alcaloides de vinca, incluyendo vinblastina, vincristina,
vindesina, vinorelbina paclitaxel, y colquicina; antibióticos, tales
como dactinomicina, daunorubicina, doxorubicina, idarubicina,
bleomicinas, plicamicina, y mitomicina; antagonistas de hormonas,
tales como tamoxifeno y análogos de la hormona liberadora de hormona
luteinizante (LHRH); agentes que dañan el ácido nucleico, tales
como los agentes alquilantes mecloretamina, ciclofosfamida,
ifosfamida, clorambucil, dacarbacina, metilnitrosourea, semustina
(metil-CCNU), clorozotocina, busulfan, procarbacina,
melfalan, carmustina (BCNU), lomustina (CCNU), y tiotepa, los
agentes intercalantes doxorubicina, dactinomicina, daurorubicina y
mitoxantrona, los inhibidores de topoisomerasa etopósido,
camptotecina y tenipósido, y complejos de coordinación metálicos
cisplatino y
carboplatino.
carboplatino.
Los siguientes ejemplos se ofrecen a modo de
ilustración.
Se desarrollaron intradérmicamente en matraces
fibrosarcomas murinos experimentales transplantables (2x10^{5}
células RIF-1) de ratones C3H hembras de 3 meses de
vida (Charles River, Holister, CA). Cuando los tumores alcanzaron
un volumen de aproximadamente 100 mm^{3}, los ratones se asignaron
aleatoriamente a cada grupo experimental (4 ratones por grupo).
\newpage
Las composiciones experimentales se prepararon
según se describe en la Tabla 2.
| Agente | Dosis | Disolvente | Suministrador |
| Homoharringtonina | 2 mg/kg | DMSO | NCI |
| Cisplatino | 4 mg/kg | Agua para inyección | David Bull Labs |
El quimiopotenciador, homoharringtonina, se
obtuvo de NCI y se ajustó a la concentración apropiada en DMSO. El
cisplatino (David Bull Laboratorios-Mulgrave,
Australia, lote 5201844x) se ajustó a la concentración apropiada en
agua para la inyección. Las composiciones se inyectaron
sistémicamente (es decir, intraperitonealmente, i.p.) en un volumen
de 100 microlitros. Para el tratamiento del grupo 3, el
quimiopotenciador, homoharringtonina, se inyectó 30 minutos antes
de la inyección de cisplatino. Después del tratamiento, el
crecimiento de los tumores se controló tres veces por semana
mediante mediciones con calibrador de tres diámetros perpendiculares
del tumor y el cálculo del volumen del tumor a partir de la
fórmula:
V \ = \ \pi \
/ \ 6 \ x \ D_{1} \ x \ D_{2} \ x \
D_{3},
en la que D_{1-3}
está en
mm.
Se hizo un seguimiento de los tumores hasta que
alcanzaron un tamaño de cuatro veces el volumen en el día cero del
tratamiento (TVQT) o hasta 30 días después del tratamiento, lo que
venga primero. Los datos se expresan como el promedio del "tiempo
de cuadriplicado del volumen del tumor" (TVQT) y como el
"retraso". El TVQT promedio son los días promedio necesarios
para que un tumor crezca cuatro veces el volumen del tumor en el
día inicial de tratamiento. El "retraso" es la mediana de días
necesarios para que un tumor crezca cuatro veces el tamaño promedio
del grupo tratado, menos la mediana de días necesarios para que un
tumor crezca cuatro veces el tamaño promedio del grupo de control.
Los datos se expresan también como la proporción del tiempo de
cuadriplicado del volumen del tumor del tumor tratado sobre el grupo
de control no tratado (TVQT/CTVQT). Los valores ascendentes de esta
proporción indican una mayor respuesta antitumoral.
Los datos se presentan en la Tabla 3 siguiente y
en la figura 3.
| Grupo | Tratamiento | Dosis (mg/kg) | TVQT | TVQT/CTVQT | Mediana (TVQT) | Retraso |
| media \pm S.E. | (días) | |||||
| 1 | Control no | - | 8,3 \pm 0,4 | 1,0 | 8,6 | 0,00 |
| tratado | ||||||
| 2 | Homoharringtonina | 2 | 10,1 \pm 0,4 | 1,2 | 9,8 | 1,20 |
| 3 | Homoharringtonina | 2 \rightarrow 4 | 14,9 \pm 0,8 | 1,8 | 14,8 | 6,17 |
| \rightarrow cisplatino | ||||||
| 4 | Cisplatino | 4 | 12,9 \pm 1,1 | 1,5 | 12,5 | 3,83 |
| La flecha (\rightarrow) en el grupo 3 indica la administración 30 minutos después de la administración de homoharring- | ||||||
| tonina. |
Los resultados de la Tabla 3 indican que se
aumenta la actividad antiproliferativa de cisplatino mediante la
utilización del quimiopotenciador, homoharringtonina, en que se
observó más que un efecto aditivo cuando ambos compuestos se
utilizaron para tratar los ratones con tumores (grupo 3) en
comparación con la utilización de cisplatino solo (grupo 4) o
homoharringtonina sola (grupo 2).
\newpage
El modelo de tumor de fibrosarcoma murino
RIF-1 se utilizó para evaluar la actividad
antitumoral de homoharringtonina, sola y combinada con varios
agentes antiproliferativos. Entre los agentes antiproliferativos
utilizados se incluyen aquéllos que afectan a la integridad del
ácido nucleico (por ejemplo, ADN) (por ejemplo, cisplatino,
citarabina, camptotecina, etopósido,
5-fluorouracilo, o amonafida), agentes que afectan a
las proteínas estructurales (por ejemplo, paclitaxel, vinblastina,
o colquicina) o enzimas citoplasmáticos (por ejemplo,
genisteína).
La homoharringtonina (HHT-NCI)
se adquirió de NCI como un polvo. La homoharringtonina
(HHT-Clin) se adquirió de Hangzhou Minsheng
Pharmaceutical Group (Hangzhou, China), en viales de 1 ml,
prediluidos con agua hasta 1 mg/ml. El cisplatino para la
inyección, USP, se adquirió de David Bull Labs (Mulgrave,
Australia), Lote No. 5201844x, como un polvo liofilizado. El
paclitaxel se adquirió de Bristol Myers Squibb Co. (Princetown, NJ)
Lote No. 9J16241, exp. Sep. 2001, prediluido hasta 6 mg/ml en
Cremaphor/EL. La citarabina se adquirió de Bedford Labs (Bedford,
OH), Lote No. 86968A, exp. 6/02, como un polvo liofilizado. La
camptotecina se adquirió de Boehringer-Ingelheim,
Lote No. 142088, como un polvo. La vinblastina se adquirió de
Bedford Labs (Bedford, OH), Lote No. 112647, como un polvo
liofilizado. El etopósido se adquirió de Pharmacia (Kalamazoo, MI),
Lote No. ETA013, exp. 5/99, como líquido prediluido hasta 20 mg/ml.
El 5-fluorouracilo se adquirió de Pharmacia
(Kalamazoo, MI), Lote No. FFA191, exp. 7/00, como líquido prediluido
hasta 50 mg/ml. La amonafida se adquirió de Penta Biotech (Union
City, CA), Lote No. 039-01, como un polvo.
La colquicina se adquirió de Sigma (St. Luis,
MO), Lote no. 55H55H0685, como un polvo. La genisteína se adquirió
de ChemCon GMBH (Freburg i. Br.), Lote No.
CC-6700-26, como un polvo. El DMSO
se adquirió de Sigma (St. Luis, MO), Lote no. 80K3695 cloruro
sódico al 0,9% para inyección, USP (solución salina) se fabricó
mediante Abbot Laboratories (Lote No.
55-199-DK). El agua estéril para
inyección, USP (WFI) se fabricó mediante Lyphomed, Inc. (Lote No.
390849).
Formulaciones: Las preparaciones de
prueba (grupos de tratamiento) se resumen en la Tabla 4.
Para la preparación de formulaciones
1-4, HHT-NCI se pesó en viales y se
disolvió en DMSO en las concentraciones indicadas.
Para la formulación 5, el contenido de un vial
de 10 mg de CDP liofilizado (cisplatino para inyección) se
resuspendió con 10 ml de WFI para producir una suspensión de CCDP de
1 mg/ml.
Para la formulación 6, paclitaxel, prediluido en
Cremaphor/EL y alcohol deshidratado hasta 6 mg/ml se diluyó
adicionalmente hasta 3,3 mg/ml con WFI.
Para las formulaciones 7 y 8 se prepararon
mediante dilución adicional de HHT-Clin hasta las
concentraciones indicadas con WFI. La formulación 9 era
HHT-Clin no diluida, se utilizó tal y como se
recibió.
La formulación 10 se preparó añadiendo 1 ml de
WFI a 100 mg de citarabina como polvo liofilizado.
La formulación 11 se preparó añadiendo DMSO a
camptotecina a una concentración de 1 mg/ml.
La formulación 12 se fabricó adicionando cloruro
sódico al 0,9% para inyección a un vial de 10 mg de polvo
liofilizado de vinblastina.
Las formulaciones 13-17 se
prepararon diluyendo la cantidad apropiada de cada agente de prueba
en solución salina (13- 2,5 mg/ml etopósido, 14- 7,5 mg/ml
5-fluorouracilo, 15- 7,5 mg/ml amonafida, 16- 2,5
mg/ml colquicina, 17- 3,75 mg/ml
5-fluorouracilo).
La formulación 18 se preparó diluyendo 15 mg de
genisteína en 1 ml de DMSO.
Animales: Para el estudio se utilizaron
ratones C3H hembras (Charles River Laboratories, Holister, CA), de
aproximadamente 3 meses de vida. El peso del cuerpo promedio era de
aproximadamente 25 g. Los animales se mantuvieron en jaulas
aisladas en un ciclo de 12 horas de luz y 2 horas de oscuridad. La
comida y el agua estaban disponibles ad libitum.
Tumores: La línea de células de
fibrosarcoma murina RIF-1 se mantuvo en un cultivo
in vitro (medio Waymouth suplementado con un 20% de suero
bovino fetal) a 37ºC en una incubadora humidificada con CO_{2} al
5%. Las células RIF-1 en fase log se tripsinizaron y
se recogieron de los matraces de cultivo celular para proporcionar
una concentración de 4 x 10^{6} células/ml, a continuación se
inyectaron intradérmicamente en un volumen de 50 \mul
(equivalente a 2 x 10^{5} células por inyección) en ambos matraces
de cada ratón. Nueve días después, cuando los tumores alcanzaron
aproximadamente un volumen de 100 mm^{3}, los animales se
pusieron aleatoriamente en diferentes grupos de tratamiento.
Grupos de tratamiento: Los grupos de
tratamiento se resumen en la Tabla 4. De cuatro a cinco animales se
asignaron a cada grupo de tratamiento. El volumen de inyección
intraperitoneal fue de 100 \mul. Las inyecciones intratumorales
(50 \mul) se aplicaron en uno de los dos tumores en cada animal
utilizando el tumor contralateral como control no tratado. El
volumen de administración oral fue de 100 \mul. Los tratamientos
combinados que utilizan dos agentes de prueba se administraron como
dos inyecciones separadas, con la segunda inmediatamente después de
la primera o después de 30 minutos.
Evaluación del tiempo de cuadriplicado del
volumen del tumor: Los tumores se midieron tres veces por
semana durante hasta 22 días con calibradores Vernier. El volumen
del tumor (milímetros cúbicos, mm^{3}) se calculó según la
fórmula:
V \ = \ \pi \ / \ 6 \ x \ D_{1} \
x \ D_{2} \ x \
D_{3},
en la que D_{1-3}
son diámetros perpendiculares medidos en milímetros
(mm).
El tiempo de cuadriplicado del volumen del tumor
(TVQT), definido como el tiempo requerido para que un tumor crezca
cuatro veces su volumen inicial (en el tiempo del tratamiento), se
utilizó como punto final del estudio. El TVQT se determinó para
cada grupo de tratamiento y se expresó en días como la media \pm
error estándar (SE).
La actividad antitumoral o la modulación del
crecimiento tumoral (medida el crecimiento tumoral retrasado, es
decir, incrementos en los valores de TVQT) por homoharringtonina
administrada como un único agente o combinado con otros productos
quimioterapéuticas se presenta en la Tabla 5.
En este estudio se incluyen los resultados de
ocho experimentos separados. En el experimento E010, los tumores en
animales de control no tratados cuadriplicaron su tamaño en un
promedio de 7,2 días. La administración intraperitoneal de
homoharringtonina de NCI a 5 mg/kg tuvo un TVQT de 14,5 días y la
administración intratumoral de homoharringtonina a esa dosis dio
lugar a un TVQT de 15,6 días.
En el experimento E011, los tumores de animales
de control no tratados cuadriplicaron su tamaño en un promedio de
8,3 días, mientras que la administración intraperitoneal de
homoharringtonina de NCI a 2 mg/kg extendió el TVQT promedio hasta
10,1 días, y la administración intraperitoneal adicional de CDDP
extendió adicionalmente el TVQT promedio hasta 14,9 días. Mientras
que el paclitaxel (10 mg/kg), solo, mostró un TVQT de 8,8 días, la
adición de homoharringtonina (2 mg/kg) no cambió el TVQT,
convirtiendo el paclitaxel en el único agente con actividad
combinatoria inferior a las de la homoharringtonina sola.
La homoharringtonina de Hangzhou Minsheng
Pharmaceutical Group (Hanghzou, China), formulada en agua estéril a
2 mg/kg o 4 mg/kg, se utilizó para el resto de estudios de
combinación.
A 2 mg/kg, la homoharringtonina tuvo un TVQT
promedio de 10,4 días en E026 mientras que los controles no
tratados se cuadriplicaron en 7,4 días. La administración combinada
de cisplatino (4 mg/kg) con homoharringtonina (2 mg/kg) produjo un
TVQT de 11,1 días, que era mayor que la homoharringtonina (TVQT =
10,4 días) o cisplatino (TVQT = 9,4 días), solos.
En el experimento E030, en el que los controles
no tratados se cuadriplicaron en 6,7 días, el tratamiento con
homoharringtonina (2 mg/kg) produjo un TVQT de 7,9 días y
camptotecina o citarabina produjo TVQTs de 9,4 ó 7,6 días,
respectivamente. La administración combinada de homoharringtonina (2
mg/kg) con camptotecina (6 mg/kg) o citarabina (400 mg/kg) aumentó
los TVQTs hasta 10,1 y 8,6 días, respectivamente.
En E032, en el que los controles no tratados se
cuadriplicaron en 6,5 días, la homoharringtonina a 4 mg/kg tuvo un
TVQT promedio de 8,5 días. La administración de homoharringtonina (4
mg/kg) combinada con 5-fluorouracilo (30 mg/kg) dio
lugar a un TVQT de 17,9 días frente a los 13,6 días para
5-fluorouracilo solo. La administración combinada
de homoharringtonina (4 mg/kg) y vinblastina (2 mg/kg) produjo un
TVQT de 10,9 días frente a los 8,6 días para vinblastina sola. La
administración combinada de homoharringtonina (4 mg/kg) y
cisplatino (4 mg/kg) o amonafida (30 mg/kg) produjo TVQTs de 10,4 y
10,2 días, respectivamente, frente a los 9,9 y 7,6 días para dichos
agentes solos. La homoharringtonina combinada con etopósido (10
mg/kg) produjo un TVQT de 8,7 días mientras que para el etopósido
solo fue de 8,5 días.
La colquicina administrada de forma oral (10
mg/kg), en E033, produjo un TVQT de 6,3 días, mientras que los
controles no tratados y la homoharringtonina (4 mg/kg) produjeron
TVQTs de 7,8 y 8,3 días. La homoharringtonina combinada con
colquicina a estas dosis aumentó el TVQT hasta 9,4 días.
En E036, la genisteína (60 mg/kg) combinada con
homoharringtonina (4 mg/kg) tuvo un TVQT de 9,2 días, que era
superior al de genisteína sola (7,1 días).
Se produjo la muerte de animales en algunos
grupos que se registraron tal y como se indica a continuación. Tres
de cuatro ratones murieron tras el tratamiento de homoharringtonina
adquirida de NCI y se formuló en DMSO a 1,25 mg/ml. Dos de cinco
ratones murieron después de recibir esta formulación
intratumoralmente. Cuatro de cuatro ratones murieron tras el
tratamiento de esta misma homoharringtonina formulada a 2,5 mg/ml en
DMSO. La combinación de homoharringtonina (0,5 mg/ml) en DMSO con
paclitaxel (2,5 mg/ml) fue letal para dos de cuatro ratones, y la
combinación de homoharringtonina (0,5 mg/ml) en DMSO con cisplatino
(1 mg/ml) fue letal para uno de cuatro ratones. La combinación de
homoharringtonina (1 mg/ml) con vinblastina (0,5 mg/ml) fue letal
para uno de cuatro ratones a los que se les administró el
tratamiento, y la combinación de homoharringtonina (1 mg/ml) y
genisteína (15 mg/ml) fue letal para dos de cinco ratones.
En resumen, la administración intraperitoneal de
homoharringtonina tenía actividad antitumoral, es decir, modulaba
el crecimiento tumoral en el modelo de tumor de fibrosarcoma murino
RIF-1. La administración intraperitoneal de
homoharringtonina combinada con cisplatino, citarabina,
camptotecina, vinblastina, etopósido,
5-fluorouracilo, amonafida, colquicina y genisteína
tenía niveles de actividad antitumoral superiores a las de la
homoharringtonina sola o de los agentes de prueba individuales. La
mejor actividad combinada utilizó 5-fluorouracilo,
amonafida y vinblastina. La homoharringtonina combinada con
paclitaxel tenía una actividad antitumoral inferior a la de la
homoharringtonina sola. La homoharringtonina adquirida de NCI y
formulada en DMSO mostró cierta toxicidad letal mientras que la
homoharringtonina adquirida de Hangzhou Minsheng Pharmaceutical
Group (Hangzhou, China) y se formuló en agua estéril para utilizar
en humanos no mostró toxicidad letal a las dosis utilizadas.
Claims (15)
1. Utilización de una cefalotaxina y un agente
antiproliferativo para la preparación de un medicamento para
reducir o inhibir el crecimiento de un tumor sólido, en el que la
cefalotaxina proporciona un efecto quimiopotenciador.
2. Utilización según la reivindicación 1, en la
que la cefalotaxina comprende homoharringtonina.
3. Utilización según la reivindicación 1, en la
que la cefalotaxina comprende un análogo de homoharringtonina.
4. Utilización según la reivindicación 1, en la
que dicho agente antiproliferativo comprende un agente que
interacciona con ácidos nucleicos.
5. Utilización según la reivindicación 1, en la
que dicho agente antiproliferativo comprende un agente alquilante,
un agente intercalante, un complejo de coordinación metálico, un
nucleósido de pirimidina, un nucleósido de purina, un inhibidor de
enzimas asociadas al ácido nucleico, o un inhibidor de proteínas
asociadas a ácido nucleico.
6. Utilización según la reivindicación 1, en la
que dicho agente antiproliferativo comprende cisplatino, citarabina,
camptotecina, vinblastina, etopósido,
5-fluorouracilo, amonafida, colquicina, o
genisteína.
7. Utilización según la reivindicación 1, en la
que dicho medicamento comprende un medicamento de cefalotaxina y un
medicamento antiproliferativo y en la que el medicamento de
cefalotaxina se administra antes de la administración de dicho
medicamento antiproliferativo.
8. Utilización según la reivindicación 1, en la
que dicho medicamento comprende un medicamento de cefalotaxina y un
medicamento antiproliferativo y en la que el medicamento de
cefalotaxina se administra durante la administración de dicho
medicamento antiproliferativo.
9. Utilización según la reivindicación 1, en la
que dicho medicamento comprende un medicamento de cefalotaxina y un
medicamento antiproliferativo y en la que el medicamento de
cefalotaxina se administra después de la administración de dicho
medicamento antiproliferativo.
10. Utilización según la reivindicación 1, en la
que la modulación sobre dicho tumor sólido con dicho medicamento es
superior a la de dicho agente antiproliferativo solo.
11. Utilización según la reivindicación 1, en la
que dicha reducción o inhibición del crecimiento de un tumor sólido
comprende un incremento en el tiempo para que un tumor crezca cuatro
veces el volumen del tumor después del tratamiento inicial.
12. Composición farmacéutica que comprende una
cefalotaxina y un agente antiproliferativo, en la que el agente
antiproliferativo se selecciona del grupo que consiste en
cisplatino, camptotecina, vinblastina, etopósido, amonafida,
colquicina o genisteína.
13. Composición farmacéutica según la
reivindicación 12, en la que dicha cefalotaxina comprende
homoharringtonina o un análogo de homoharringtonina.
14. Medicamento que comprende una cefalotaxina y
un agente antiproliferativo, en la que el agente antiproliferativo
se selecciona del grupo que consiste en cisplatino, camptotecina,
vinblastina, etopósido, amonafida, colquicina o genisteína.
15. Medicamento según la reivindicación 14, en
la que dicha cefalotaxina comprende homoharringtonina o un análogo
de homoharringtonina.
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