ES2252974T3 - Utilizacion de inhibidores de tgf-beta para tratar los transtornos cerebrales. - Google Patents
Utilizacion de inhibidores de tgf-beta para tratar los transtornos cerebrales.Info
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Abstract
Composición farmacéutica que contiene, en cantidades farmacéuticamente efectivas, un compuesto capaz de inhibir la actividad biológica del TGF- y un segundo compuesto para desintegrar los coágulos de sangre.
Description
Utilización de inhibidores de
TGF-\beta para tratar los trastornos
cerebrales.
La presente invención se refiere a composiciones
farmacéuticas que contienen un compuesto capaz de inhibir
sustancialmente la actividad biológica del
TGF-\beta, para tratar los trastornos cerebrales y
a un segundo compuesto para desintegrar coágulos de sangre.
La familia del factor de crecimiento
transformante \beta(TGF-\beta) contiene
subespecies TGF-\beta1,
TGF-\beta2 y TGF-\beta3, que
están ampliamente distribuidas y citocinas que actúan
contextualmente con papeles prominentes en el desarrollo y control
del ciclo celular (Roberts and Sporn, 1990; Krigelstein y cols,
1995). Los TGF-\betas han estado implicados en la
regulación de la supervivencia neuronal de, por ejemplo neuronas
dopaminérgicas sensoras y del prosencéfalo. Las isoformas de
TGF-\beta presentan patrones de expresión muy
solapados. Las mutaciones completas para cada una de estas
isoformas muestran fenotipos distintos que, sin embargo, están
restringidos a los tejidos no neurales (Shull y cols., 1992;
Kaartinen y cols., 1995; Proetzel y cols. 1995; Sandford y cols.,
1997) los ratones deficientes en el receptor de
TGF-\beta tipo-II
(T\betaR-II) son letales a E 10,5, es decir, antes
del desarrollo del sistema nervioso.
Durante el desarrollo del sistema nervioso de los
vertebrados, grandes cantidades de neuronas en el sistema nervioso
central y periférico sufren la muerte celular producida
naturalmente (Oppenheim, 1991). La regulación de la supervivencia o
muerte de las neuronas, respectivamente, requiere las acciones
concertadas de grupos de moléculas que actúan extrínseca e
intrínsecamente respecto de la célula para ejecutar o prevenir la
muerte celular (Pettmann and Henderson, 1998).
Los trastornos cerebrales tales como un
trastornos neurodegenerativos o isquemias cerebrales, ocasionan daño
o muerte de las neuronas en los mamíferos, y producen deficiencias
motoras y/o cognitivas que son a menudo permanentes. En la
actualidad, en la mayor parte de estos trastornos cerebrales no
existe tratamiento alguno que mejore de manera fiable el pronóstico
de un paciente que sufre dichos trastornos.
Por tanto, el problema técnico que subyace en la
presente invención es proporcionar un nuevo sistema que imparta
protección y por consiguiente supervivencia de las neuronas
previamente lesionadas o dañadas en un determinado trastorno
cerebral.
Se consigue la solución al problema técnico
planteado proporcionando las realizaciones caracterizadas en las
reivindicaciones.
En particular, la presente invención se basa en
el hecho de que, además de promover neuronas intactas, el
TGF-\beta es el principal regulador para la
ejecución de neuronas predañadas en un cierto trastorno cerebral.
Por consiguiente, la presente invención se refiere a una composición
farmacéutica que contiene, en cantidades farmacéuticamente
efectivas, un compuesto capaz de inhibir sustancialmente la
actividad biológica del TGF-\beta, y un segundo
compuesto para desintegrar coágulos de sangre, para tratar
trastornos cerebrales en mamíferos, preferiblemente en el hombre. El
término "TGF-\beta" comprende las subespecies
TGF-\beta1, TGF-\beta2,
TGF-\beta3.
En una realización preferida de la presente
invención, el término compuesto capaz de inhibir sustancialmente la
actividad biológica de TGF-\beta se refiere a
anticuerpos policlonales o monoclonales dirigidos al
TGF-\beta, como inhibidores del
TGFG-\beta, o a antagonistas dirigidos al
TGF-\beta tales como compuestos que tienen un
sitio de enlace de un receptor de TGF-\beta, por
ejemplo, una proteína quimérica TGF-\beta RII/Fc
(T\betaR-II=Fc) o a compuestos proteicos o no
proteicos que son capaces de, por ejemplo, alterar químicamente el
TGF-\beta en el organismo de manera que el
TGF-\beta alterado se vuelva incapaz de ligarse a
los receptores de TGF-\beta, así como a compuestos
de bajo peso molecular tales como compuestos químicos o no
proteicos, como antagonistas de TGF-\beta.
El trastorno cerebral incluye trastornos
periféricos y/o del CNS, incluyendo las isquemias cerebrales y
focales como apoplegía, y trastornos neurodegenerativos tales como
ALS. Por ejemplo, las consecuencias adversas de daños en el sistema
nervioso central pueden ser causadas por trombos, émbolos,
hipotensión sistémica, hipertensión, enfermedad vascular cerebral
hipertensiva, ruptura de un aneurisma, un angioma, discrasias
sanguíneas, fallo cardiaco, paro cardiaco, choque cardiogénico,
choque septicémico, trauma de cabeza, trauma de médula espinal,
ataque, sangrado de un tumor, u otra pérdida de sangre. La médula
espinal, que forma también parte del sistema nervioso central, es
igualmente propensa a isquemia resultante del flujo sanguíneo
disminuido.
Cuando la isquemia está asociada con un
"ataque", la misma puede ser isquemia global o bien focal,
según se describe más abajo.
Por "isquemia focal", según se usa aquí con
referencia al sistema nervioso central, se quiere significar la
condición que resulta del bloqueo de una sola arteria que suministra
sangre al cerebro o la médula espinal, dando como resultado la
muerte de todos los elementos celulares
(pan-necrosis) en el territorio suministrado por la
arteria.
Por "isquemia global", según se usa aquí con
referencia al sistema nervioso central, se quiere significar la
condición que resulta de una disminución general del flujo sanguíneo
en todo el cerebro, prosencéfalo, o médula espinal, que causa la
muerte de neuronas en regiones selectivamente vulnerables de todos
estos tejidos. La patología en cada uno de estos casos es
completamente diferente, como lo son las interrelaciones clínicas.
Modelos de isquemia focal son válidos para pacientes con infarto
cerebral focal, mientras que los modelos de isquemia global son
análogos al paro cardiaco, y otras causas de hipotensión
sistémica.
Otra realización preferida de la presente
invención es una composición farmacéutica que contiene, en
cantidades farmacéuticamente efectivas, el compuesto anteriormente
definido, y un segundo compuesto para desintegrar los coágulos de
sangre y opcionalmente un vehículo y/o diluentes farmacéuticamente
aceptables. En una realización preferida de la presente invención,
se selecciona el segundo compuesto dentro del grupo consistente en
uroquinasa, trombina, y tPA (activador de plásminógeno tisular).
El régimen de tratamiento se lleva a cabo en
términos del modo de administración, tiempos de administración y
posología, de tal modo que se mejore la recuperación funcional del
paciente de la consecuencia adversa del trastorno cerebral.
La administración del compuesto o composición
farmacéutica de acuerdo con la presente invención puede llevarse a
cabo por cualquier vía estándar y norma de administración conocida,
incluyendo la vía intravenosa, oral, o intracerebral. La posología
de tales anticuerpos o antagonistas de acuerdo con la presente
invención está comprendida preferiblemente dentro de un intervalo
de concentraciones circulantes que incluyen la ED_{50} con poca o
ninguna toxicidad. La posología puede variar dentro de este
intervalo dependiendo de la forma de dosificación empleada y la vía
de administración utilizada.
La formulación de la composición farmacéutica
arriba definida de acuerdo con la presente invención no presenta
restricción específica alguna, y puede prepararse, por ejemplo, en
forma de comprimidos, supositorios, soluciones, o formulaciones de
liberación retardada. Los anticuerpos o antagonistas, por ejemplo,
pueden formularse para administración parenteral por inyección, por
ejemplo, por inyección de bolos o infusión continua. Las
formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de
dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o envases
multidosis, con un conservante añadido.
Los anticuerpos o antagonistas terapéuticos de la
invención pueden contener también un vehículo o excipiente y/o
diluente, muchos de los cuales son conocidos por los expertos en la
materia. Los excipientes que se puede usar incluyen tampones (por
ejemplo, tampón de citrato, tampón de fosfato, tampón de acetato, y
tampón de bicarbonato), aminoácidos, urea, alcoholes, ácido
ascórbido, fosfolípidos, proteinas (por ejemplo, seroalbúmina),
EDTA, cloruro sódico, liposomas, manitol, sorbitol, y glicerol.
Es bien sabido en las artes médicas que las dosis
para cualquier paciente dependen de muchos factores, incluido el
estado general, sexo, peso, área de superficie corporal, y la edad
del paciente, así como del compuesto particular a administrar, del
tiempo y vía de administración, y de otros fármacos que se le estén
administrando de forma concurrente. La determinación de la dosis y
vía de administración más apropiadas se encuentra dentro de las
habilidades del médico experto.
El ejemplo siguiente demuestra la especificidad
del anticuerpo anti-TGF\beta así como la
morfología y números de neuronas de ganglios de pollito a E10, es
decir, después del periodo principal de muerte neuronal ciliar
ontogénica. Se trataron diariamente los embriones desde E6 a E9 con
10 \mug de un anticuerpo monoclonal
anti-TGF-\beta1, -\beta2,
-\beta3 de ratón (anti-TGF\beta; obtenido de
Genzyme) aplicado a la membrana coriónica alantoica, una dosis
idéntica de una IgG de ratón con o sin conjugación de rodamina, o
2 \mug de una proteína quimérica humana recombinante
TGF-\beta RII/Fc
(T\betaR-II-Fc; obtenida de
R&D Systems). Se disecaron los ganglios ciliares a E10, se
fijaron en solución de Bouin, y se incluyeron en parafina. Se
prepararon inmunotransferencias que mostraron la especificidad del
anticuerpo anti-TGF-\beta.
Igualmente, se prepararon secciones (tinción H.E. o microscopía de
fluorescencia) a través de la circunferencia más grande de los
ganglios de los embriones y los recuentos de neuronas en los
ganglios con los tratamientos de acuerdo con la presente invención
pusieron de manifiesto números de neuronas incrementados en
comparación con los embriones no tratados.
Igualmente, se examinaron los números de neuronas
y apoptosis en ganglios ciliares (CG), ganglios espinales dorsales
(L3; DRG), y la columna motoneuronal lumbar de los embriones
tratados con anti-TGF-\beta. Los
recuentos de neuronas a E10 a continuación de tratamientos diarios
desde E6 a E9 y marcajes TUNEL de CG, DRG, y motoneuronas lumbares
a E8 después del tratamiento con anticuerpo
anti-TGF-\beta a E6 y E7 fueron
comparados con embriones no tratados. Un análisis cuantitativo de
neuronas TUNEL-positivas mostró números de neuronas
aumentados o disminuidos en comparación con los embriones no
tratados.
Los recuentos neuronales mostraron un rescate
fenotípico de CG y motoneuronas en embriones tratados con
anti-TGF-\beta por administración
de TGF-\beta. Un tratamiento con
TGF-\beta3 (2 \mug) a E10 después de la
administración de anti-TGF-\beta
desde E6 a E9 produjo números de neuronas a E14 idénticos a los
embriones de control. Continuando el tratamiento con
anti-TGF-\beta desde E10 a E13 se
mantuvieron completamente los números de neuronas.
Los análisis microscópicos cualitativo y
cuantitativo de secciones teñidas H.E. pusieron de manifiesto que el
anti-TGF-\beta rescata DRG lumbar
y motoneuronas después de la ablación de la yema del miembro
unilateral.
La presente invención será ilustrada por el
siguiente ejemplo no limitativo.
Se trataron diariamente embriones de pollito con
50 \mul (solución salina tamponada con fosfato, suplida con 200
unidades/ml de penicilina, 100 \mug/ml de estreptomicina, 200
\mug/ml de neomicina (cada una obtenida de Gibco) conteniendo
bien sea 10 \mug de un pan
anti-TFG-\beta (obtenido de
Genzyme) o 2 \mug de
T\betaR-II-Fc (obtenido de R&D
Systems) o 10 \mug de IgG de ratón (obtenida de Sigma) por
administración sobre la membrana corio-alantoica a
través de una ventana formada en la cáscara, como se describe en
Oppenheim y cols., 1993. Se mataron los embriones en E8, E10 o
bien E14. Se disecaron el CG y la médula espinal lumbar con DRG
unida, se fijaron en solución de Bouin y se incluyeron en parafina.
Todos los tejidos fueron seccionados a 8-10 \mum
y teñidos con H.E.. Se contaron las neuronas en cada quinta o décima
sección como se describe en Oppenheim y cols., 1993.
Se tiñeron secciones de acuerdo con las
instrucciones del fabricante (Boehringer Mannheim) y se tiñeron con
colorante de contraste con H.E. Se contaron núcleos TUNEL positivos
de neuronas grandes en cada décima sección y se expresaron como
razón de neurona total de esta población de neuronas particular.
Se ejecutaron ablaciones de yemas de miembros
traseros de embriones de pollito a E3. Los embriones fueron tratados
diariamente (10 \mug; E3-E6) como se indica más
arriba con anti-TGF-\beta o bien
IgG y se procesaron en E7 para tinción H.E. y recuento de
neuronas.
En el desarrollo del sistema nervioso de los
pollitos y mamíferos, el TGF-\beta2 y \beta3 así
como sus receptores ocurren en muchas poblaciones de neuronas
postmitóticas, incluyendo CG, DRG, y motoneuronas (Krieglstein y
cols. 1998). Se usó un anticuerpo monoclonal que reconocía las tres
isoformas de TGF-\beta
(anti-TFG-\beta) para neutralizar
el TGF-\beta endógeno durante el periodo principal
de muerte celular ontogénica (E6-E9) de CG y DRG así
como motoneuronas espinales. Diez \mug de este anticuerpo
neutralizan 10 mg de cada TGF-\beta recombinante
disponible incluyendo TGF-\beta3 de pollito
(R&D Systems) a >98%, como se ha evaluado en un bioensayo
usando células epiteliales de pulmón de visón (Abe y cols., 1994;
Krieglstein y Unsicker, 1995). La especificidad de este anticuerpo
de anti-TGF-\beta monoclonal fue
determinado por inmunotransferencia usando otros 40 factores de
crecimiento. Los tratamientos diarios con
anti-TGF-\beta dieron como
resultado un tamaño incrementado de CG a E10. Pudo detectarse una
IgG control correspondiente, que está conjugada en rodamina, por
todo el embrión. Una proteína quimérica
T\betaR-II-Fc empleada como
herramienta alternativa para capturar la TGF-\beta
endógena incrementó igualmente el tamaño de CG a E10 comparado con
los embriones no tratados o bien tratados con IgG. Los recuentos de
neuronas revelaron que el tamaño incrementado de CG es debido a un
incremento significativo en los números de neuronas. Los valores
contados de aproximadamente 6000 reflejan los números de neuronas
antes de la muerte neuronal ontogénica a E6 (Landmesser and Pilar,
1974), mostrando que la eliminación de la señalización
TGF-\beta impide la ejecución de la muerta
neuronal ontogénica en el CG de pollito.
Se analizaron neuronas sensoras y motoneuronas
para investigar si la neutralización de TGF-\beta
interfirió también en el desarrollo de otras poblaciones de
neuronas durante el periodo de la muerte neuronal ontogénica. Los
recuentos de neuronas en L3 DRG y en la columna motoneuronal lumbar
revelaron un incremento significativo en los números de neuronas a
E10 después de tratamientos diarios con anticuerpos desde E6 a E9.
Los números de motoneuronas en embriones tratados con anticuerpo
casi igualaron los números de neuronas antes de la aparición de la
muerte neuronal ontogénica (Hamburger y cols., 1975). Para
determinar si el incremento en los números de neuronas después del
tratamiento anti-TGF-\beta fue el
resultado de la reducida muerte neuronal ontogénica, se ejecutó
marcaje TUNEL para teñir células apoptósicas. El recuento de los
números de células TUNEL-positivas a E8, que es el
pico de la muerte de las células para las tres poblaciones de
neuronas investigadas, reveló una reducción significativa de la
proporción de células apoptósicas. Esto pone de manifiesto que el
TGF-\beta es esencial para ejecutar el programa de
muerte celular en neuronas en desarrollo.
Se investigó igualmente si la muerte neuronal
ontogénica ocurriría con posterioridad después de la terminación del
tratamiento con anticuerpos y la sustitución de
TGF-\beta endógeno. Una sola dosis de
TGF-\beta3 a E10, después de acabar el
tratamiento con anticuerpos (E6-E9), dio como
resultado una reducción significativa de los números de neuronas en
el CG y columna de motoneuronas. Los números de neuronas igualaron
los de los embriones de control al final del periodo de la muerte
celular ontogénica principal (E10) así como los embriones a E14.
Por consiguiente, el TGF-\beta media en la muerte
de neuronas seleccionadas, especialmente aquellas que están
destinadas a morir. En contraste, la prolongación del tratamiento
con anticuerpos fuera del periodo de muerte ontogénica estabilizó
los números de neuronas a niveles incrementados.
Múltiples evidencias sugieren que la extensión de
la muerte neuronal ontogénica es crucialmente regulada por el
objetivo (Olek and Edwards, 1978; Pittman and Oppenheim, 1979;
Pillar y cols., 1980; Thoenen and Edgar, 1985), mejor ejemplificada
por los clásicos experimentos de V. Hanburger (Hollyday and
Hamburger, 1976). La extirpación de la yema del miembro trasero en
el embrión de pollito E3, es decir, antes de la llegada y formación
de sinapsis de axones de motoneuronas en el objetivo (Dahm y
Landmesser, 1988, 1991), causa la muerte de casi todas las
motoneuronas lumbares y neuronas sensoras a E7 (Oppenheim y cols.,
1978). El análisis microscópico cualitativo documentó que el
tratamiento de los embriones que presentan ablación de la yema del
miembro con anti-TGF-\beta rescata
tanto las moto neuronas como las neuronas DRG. La cuantificación
revela que la población de motoneuronas lumbares en embriones que
presentan ablación del miembro podría rescatarse sorprendentemente
mediante el tratamiento
anti-TGF-\beta a aproximadamente
la mitad del tamaño en comparación con el lado de control no
operado.
Los resultados anteriores demuestran que el
TGF-\beta ejerce una función clave tanto en la
regulación de la muerte neuronal ontogénica de tres clases
principales de neuronas periféricas y CNS como en la regulación de
la muerte celular después de la ablación perseguida. El CG
parasimpático, DRG sensor, y motoneuronas lumbares espinales en
embriones de pollito tienen su periodo principal de muerte neuronal
ontogénica entre E6 y E9, pierden aproximadamente un 50% de las
células totales generadas, pero requieren moléculas tróficas
derivadas de diana en gran medida distintas y sólo parcialmente
solapadas para asegurar la supervivencia de números óptimos de
células. Las neuronas CG son mantenidas por neuronas CNTF/GPA, DRG
principalmente por neurotrofinas, y motoneuronas por GDNF, HGF,
neurotrofinas, IGF-I y otras (Nishi, 1994; Heller y
cols., 1995; Lewin and Barde, 1996; Oppenheim, 1996). En
motoneuronas, incluso un cóctel de numerosas moléculas tróficas no
puede mantener completamente la población. El ejemplo de la
presente invención demuestra que la eliminación de señalización
TFG-\beta o TGF-\beta endógena,
respectivamente, da como resultado efectos de rescate que son
distintos de los tratamientos con factor neurotrófico en términos de
(I) el amplio espectro de poblaciones responsables y (II) la
magnitud del efecto, que abarca prácticamente todas las neuronas de
una población dada. Por consiguiente, la falta de
TFG-\beta es capaz de rescatar todas las neuronas
destinadas a morir. La eliminación de TGF-\beta es
superior a cualquiera de las manipulaciones conocidas de la cascada
molecular implicada en la muerte celular de las neuronas ya que las
poblaciones de neuronas se mantienen completamente.
El ejemplo demuestra que se impide en gran medida
la muerte neuronal ontogénica de las motoneuronas ciliares, de raíz
dorsal y espinales y que se reduce considerablemente las pérdidas
de neuronas a continuación de la ablación de la yema del miembro
después de la neutralización de TGF-\beta endógeno
por un anticuerpo anti-TGF-\beta
en embriones de pollito. Igualmente, la prevención de la
señalización TGF-\beta por tratamiento con una
proteína de fusión T\betaR-II durante el periodo
de la muerte celular ontogénica en el ganglio ciliar rescata todas
las neuronas que mueren normalmente. La tinción TUNEL reveló
números reducidos de células apoptósicas. La aplicación de
TGF-\beta exógeno rescató el fenotipo privado.
Así, el TGF-\beta en contraste con cualquier
factor neurotrófico sencillo que actúe en los sistemas anteriores,
desempeña una función clave en la regulación de la muerte neuronal
ontogénica así como en la muerte celular después de la privación
diana neuronal.
Los resultados anteriores demuestran la función
esencial del TGF-\beta en la regulación de la
supervivencia y muerte de las neuronas. Los datos facilitados más
arriba ponen de manifiesto que el TGF-\beta es un
disparador esencial de la muerte neuronal y así, los compuestos de
acuerdo con la presente invención, que son capaces de inhibir la
actividad biológica del TGF-\beta como, por
ejemplo, anticuerpos específicos de TGF-\beta,
constituyen herramientas terapéuticas excepcionalmente buenas que
impiden la señalización TGF-\beta en el
tratamiento del ataque, neurotrauma, y enfermedades
neurodegenerativas.
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Claims (5)
1. Composición farmacéutica que contiene, en
cantidades farmacéuticamente efectivas, un compuesto capaz de
inhibir la actividad biológica del TGF-\beta y un
segundo compuesto para desintegrar los coágulos de sangre.
2. Composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que el TGF-\beta
comprende TGF-\beta1, TGF-\beta2
y/o TGF-\beta3.
3. Composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, que contiene además un vehículo y/o diluente
farmacéuticamente aceptable.
4. Composición farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que dicho compuesto
es un anticuerpo dirigido a TGF-\beta o un
compuesto que tenga el sitio de enlace de un receptor de
TGF-\beta.
5. Composición farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que se selecciona
dicho segundo compuesto dentro del grupo consistente en urokinasa y
activador del plasminógeno tisular.
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| EP98116692 | 1998-09-03 | ||
| EP98116692 | 1998-09-03 | ||
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| EP99104033 | 1999-03-16 |
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|---|---|
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