ES2252158T3 - Procedimiento para la preparacion de compuestos de cefalosporina y productos intermedios para la sintesis de estos compuestos. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de compuestos de cefalosporina y productos intermedios para la sintesis de estos compuestos.Info
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Abstract
Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (II) que incluye la etapa de ciclizar un compuesto de fórmula (III) fórmulas (II) y (III) en las que: R1 es hidrógeno, metoxi o formamido, R2 es un grupo acilo, CO2R3 es un grupo carboxi o un anión carboxilato, o R3 es un grupo protector de carboxi fácilmente separable, R4 representa hidrógeno o hasta cuatro sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, hidroxi, halógeno, amino, alquilamino, acilamino, dialquilamino, CO2R, CONR2, SO2NR2 (en los que R es hidrógeno o alquilo C1-C6), arilo y heterociclilo, X es S, SO, SO2, O o CH2, m es 1 ó 2, y la línea de puntos indica que los compuestos (II) y (III) pueden ser un sistema de 2-cefemo o o 33-cefemo, y, en la fórmula (III), cuando los sustituyentes R4 son distintos de hidrógeno pueden reemplazar a cualquiera de los átomos de hidrógeno unidos a átomos de carbono de la cadena lateral, y en las que los términos ¿alquilo¿, ¿alquenilo¿, ¿alquinilo¿ y ¿alcoxi¿ significan grupos de cadena lineal o ramificada que contienen 1 a 6 átomos de carbono; el término ¿arilo¿ significa fenilo y naftilo, sustituido opcionalmente cada uno con hasta cinco grupos seleccionados de grupos halógeno, mercapto, alquilo C1-C6, fenilo, alcoxi C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, mercaptoalquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, hidroxi, amino, nitro, carboxi, (alquil C1-C6) carboniloxi, alcoxicarbonilo, formilo o (alquil C1-C6) carbonilo y el término ¿heterociclilo¿ significa anillos aromáticos y no aromáticos, simples y condensados, que contienen en cada anillo hasta cuatro heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, anillos que pueden no estar sustituidos o estar sustituidos por hasta tres grupos seleccionados de grupos halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, hidroxi, carboxi, sales carboxi, ésteres carboxi, arilo y oxo, y en los que cada anillo heterocíclico tiene 4 a 7 átomos en el anillo.
Description
Procedimiento para la preparación de compuestos
de cefalosporina y productos intermedios para la síntesis de estos
compuestos.
Esta invención se refiere a un proceso para la
preparación de compuestos del tipo de las cefalosporinas y a
intermedios para la síntesis de dichos compuestos.
La solicitud de patente WO 92/01696 describe
compuestos de fórmula (I)
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en la
que:
R^{1} es hidrógeno, metoxi o formamido,
R^{2} es un grupo acilo, en particular el de
una cefalosporina antibacterianamente activa,
CO_{2}R^{3} es un grupo carboxi o un anión
carboxilato, o R^{3} es un grupo protector de carboxi fácilmente
separable (como un grupo éster farmacéuticamente aceptable e
hidrolizable in vivo),
R^{4} representa hidrógeno o hasta cuatro
sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de
alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, hidroxi, halógeno, amino,
alquilamino, acilamino, dialquilamino, CO_{2}R, CONR_{2},
SO_{2}NR_{2} (en los que R es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6}), arilo y heterociclilo, y en los
que cualquier sustituyente R^{4} alquilo está sustituido
opcionalmente por cualquier otro sustituyente R^{4},
X es S, SO, SO_{2}, O o CH_{2}, y
m es 1 ó 2;
y sales de estos compuestos. Los
compuestos de fórmula (I) tienen actividad
antibacteriana.
La solicitud de patente WO 92/01696 describe
diversos métodos de síntesis de compuestos de fórmula (I).
Un objeto de la presente invención es
proporcionar procesos alternativos que permitan métodos más
convenientes de síntesis de compuestos de fórmula (I). Otros objetos
y ventajas de la presente invención serán evidentes por la siguiente
descripción.
De acuerdo con la presente invención, se
proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de
fórmula (II)
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\newpage
proceso que incluye la etapa de
ciclizar un compuesto de fórmula
(III)
fórmulas (II) y (III) en las que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, X y m son como se han definido
en la fórmula (I) anterior y las líneas de puntos indican que los
compuestos (II) y (III) pueden ser un sistema de
2-cefemo o 3-cefemo y, en la fórmula
(III), cuando los sustituyentes R^{4} son distintos de hidrógeno
pueden reemplazar a cualquiera de los átomos de hidrógeno unidos a
átomos de carbono de la cadena
lateral.
En los compuestos (II), el átomo de carbono del
resto del éter cíclico que une el anillo al núcleo de la
cefalosporina es asimétrico. La presente invención incluye
cualquiera de los estereoisómeros así como mezclas de ambos
isómeros.
En los compuestos de fórmula (II) en la que
R^{1} es formamido, el grupo formamido puede existir en
conformaciones en las que los átomos de hidrógeno del resto
-NH-CHO son cis o trans. De estas,
normalmente predomina la conformación cis.
Los compuestos preferidos de fórmula (II) son
farmacéuticamente aceptables, esto es, son compuestos de fórmula IIA
o sales farmacéuticamente aceptables o ésteres farmacéuticamente
aceptables e hidrolizables in vivo de estos compuestos:
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fórmula en la que en la que
R^{1}, R^{2}, R^{4}, X y m son como se han definido en
relación con la fórmula (II) y el grupo CO_{2}R^{5} es
CO_{2}R^{3} en el que CO_{2}R^{3} es un grupo carboxi o un
anión
carboxilato.
Los compuestos de fórmula (II) en los que R^{3}
es un grupo protector de carboxi fácilmente separable distinto de un
éster farmacéuticamente aceptable e hidrolizable in vivo o
que están en forma de sal no aceptable farmacéuticamente son útiles
principalmente como intermedios en la preparación de compuestos de
fórmula (IIA) o de sales farmacéuticamente aceptables o ésteres
farmacéuticamente aceptables e hidrolizables in vivo de estos
compuestos.
Grupos protectores de carboxi fácilmente
separables convenientes para el grupo R^{3} incluyen grupos que
forman derivados ésteres del ácido carboxílico, incluidos ésteres
hidrolizables in vivo. El derivado es preferiblemente uno que
puede ser escindido in vivo.
Se debe apreciar que también se incluyen dentro
del alcance de la invención procesos para la preparación de sales y
derivados con el grupo carboxi protegido, incluidos ésteres
hidrolizables in vivo, de cualesquiera grupos carboxi que
puedan estar presentes como sustituyentes opcionales en compuestos
de fórmula (II) o (IIA). También se incluyen dentro del alcance de
la invención procesos para la preparación de sales por adición de un
ácido de cualquier grupo amino o grupo amino sustituido que puedan
estar presentes como sustituyentes opcionales en compuestos de
fórmula (II) o (IIA).
Grupos R^{3} protectores de carboxilo, que
forman ésteres, convenientes son los que se pueden separar bajo
condiciones convencionales. Dichos grupos incluyen bencilo,
p-metoxibencilo, benzoilmetilo,
p-nitrobencilo, 4-piridilmetilo,
2,2,2-tricloroetilo,
2,2,2-tribromoetilo, terc-butilo,
terc-amilo, alilo, difenilmetilo, trifenilmetilo,
adamantilo, 2-benciloxifenilo,
4-metiltiofenilo,
tetrahidrofur-2-ilo,
tetrahidropiran-2-ilo,
pentaclorofenilo, acetonilo,
p-toluenosulfoniletilo, metoximetilo, un grupo que
contenga sililo, estannilo o fósforo, un radical oxima de fórmula
-N=CHR^{7} en la que R^{7} es un radical arilo o heterocíclico o
un radical éster hidrolizable in vivo como el definido más
adelante.
En la presente memoria, el término "arilo"
incluye fenilo y naftilo, sustituido opcionalmente cada uno con
hasta cinco, preferiblemente con hasta tres grupos seleccionados de
grupos halógeno, mercapto, alquilo C_{1}-C_{6},
fenilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{6}, mercaptoalquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxi, amino, nitro, carboxi,
(alquil C_{1}-C_{6})carboniloxi,
alcoxicarbonilo, formilo o (alquil
C_{1}-C_{6})-carbonilo.
En la presente memoria, los términos
"heterociclilo" y "heterocíclico" incluyen anillos
aromáticos y no aromáticos, simples y condensados, que contienen
convenientemente en cada anillo hasta cuatro heteroátomos
seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, anillos que pueden no
estar sustituidos o estar sustituidos, por ejemplo, con hasta tres
grupos seleccionados de grupos halógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxi, carboxi, sales carboxi,
ésteres carboxi [como (alcoxi
C_{1}-C_{6})carbonilo, (alcoxi
C_{1}-C_{6})carbonil(alquilo
C_{1}-C_{6})], arilo y oxo. Cada anillo
heterocíclico tiene convenientemente 4 a 7, preferiblemente 5 ó 6
átomos en el anillo. El término "heteroarilo" se refiere a
anillos heterocíclicos heteroaromáticos. Un sistema de anillos
heterocíclicos condensados puede incluir anillos carbocíclicos y
necesita incluir sólo un anillo heterocíclico. Los compuestos de la
invención que contienen un grupo heterocíclico pueden estar en dos o
más formas tautómeras, dependiendo de la naturaleza del grupo
heterocíclico. Todas estas formas tautómeras están incluidas dentro
del alcance de la invención.
En la presente memoria, el término
"heteroarilo" significa un anillo o sistema de anillos
heterocíclicos heteroaromáticos que tiene convenientemente 5 ó 6
átomos en cada anillo.
En la presente memoria, los términos
"alquilo", "alquenilo", "alquinilo" y "alcoxi"
incluyen grupos de cadena lineal o ramificada que contienen 1 a 6
átomos de carbono, como metilo, etilo, propilo y butilo. Un grupo
alquilo particular es metilo.
En la presente memoria, el término
"halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.
Un grupo carboxilo puede ser regenerado de
cualquiera de los ésteres antes mencionados por métodos usuales
apropiados al grupo R^{3} particular, por ejemplo, por hidrólisis
catalizada por un ácido o una base o por hidrólisis enzimática o por
hidrogenolisis bajo condiciones que no afecten sustancialmente al
resto de la molécula.
Ejemplos de grupos ésteres farmacéuticamente
aceptables e hidrolizables in vivo convenientes incluyen los
que se descomponen fácilmente en el cuerpo humano dando el ácido
matriz o su sal. Grupos ésteres convenientes de este tipo incluyen
los de fórmulas (i), (ii), (iii), (iv) y (v):
en las que R^{a} es hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, metilofenilo; R^{b} es alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, fenilo, bencilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, cicloalcoxi
C_{3}-C_{7}, (alquil
C_{1}-C_{6})(cicloalquilo
C_{3}-C_{7}),
1-amino(alquilo
C_{1}-C_{6}) o 1-(alquil
C_{1}-C_{6})amino-(alquilo
C_{1}-C_{6}); o R^{a} y R^{b} forman juntos
un grupo 1,2-fenileno sustituido opcionalmente por
uno o dos grupos metoxi; R^{c} representa alquileno
C_{1}-C_{6} sustituido opcionalmente con un
grupo metilo o etilo; R^{d} y R^{e} representan
independientemente alquilo C_{1}-C_{6}; R^{f}
representa alquilo C_{1}-C_{6}; R^{g}
representa hidrógeno o fenilo sustituido opcionalmente por hasta
tres grupos seleccionados de halógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} o alcoxi
C_{1}-C_{6}; Q es oxígeno o NH; R^{h} es
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}; R^{i} es
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido
opcionalmente por halógeno, alquenilo
C_{2}-C_{6}, (alcoxi
C_{1}-C_{6})carbonilo, arilo o
heteroarilo; o R^{h} y R^{i} forman juntos un alquileno
C_{1}-C_{6}; R^{j} representa hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{6} o (alcoxi
C_{1}-C_{6})carbonilo; y R^{k}
representa alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, (alcoxi
C_{1}-C_{6})(alcoxi
C_{1}-C_{6}) o
arilo.
Ejemplos de grupos ésteres hidrolizables in
vivo convenientes incluyen, por ejemplo, grupos aciloxialquilo,
como acetoximetilo, pivaloiloximetilo,
\alpha-acetoxi-etilo,
\alpha-pivaloiloxietilo,
1-(ciclohexilcarboniloxi)prop-1-ilo
y
(1-aminoetil)carbonil-oximetilo;
grupos alcoxicarboniloxialquilo, como etoxicarboniloximetilo,
\alpha-etoxi-carboniloxietilo y
propoxicarboniloxietilo; grupos dialquilaminoalquilo, especialmente
(dialquil inferior)amino(alquilo inferior), como
dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, dietilaminometilo y
dietilaminoetilo; grupos
2-(alcoxicarbonil)-2-alquenilo, como
2-(isobutoxicarbonil)pent-2-enilo
y
2-(etoxicarbonil)but-2-enilo;
grupos lactona, como ftalidilo y dimetoxiftalidilo; y ésteres
unidos a un segundo antibiótico \beta-lactámico o
a un inhibidor de la \beta-lactamasa.
Otro grupo éster hidrolizable in vivo
aceptable es el de fórmula
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en la que R^{5} es hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{6} o
fenilo.
Sales farmacéuticamente aceptables convenientes
del grupo carboxi del compuesto de fórmula (II) incluyen sales de un
metal, por ejemplo, sales de aluminio, sales de un metal alcalino,
como sodio o potasio, especialmente sodio, sales de un metal
alcalinotérreo, como calcio o magnesio, y sales de amonio o amonio
sustituido, por ejemplo, sales con alquilaminas inferiores, como
trietilamina, hidroxialquilaminas inferiores, como
2-hidroxietilamina,
bis(2-hidroxietil)amina o
tris(2-hidroxietil)amina, sales con
cicloalquilaminas, como diciclohexilamina, o con procaína,
dibencilamina, N,N-dibenciletilendiamina,
1-efenamina, N-metilmorfolina,
N-etilpiperidina,
N-bencil-\beta-fenetilamina,
deshidroabietilamina, N,
N'-bisdeshidro-abietilamina,
etilendiamina, o con bases del tipo de piridina, como piridina,
colidina o quinolina, o con otras aminas usadas para formar sales
con penicilinas y cefalosporinas conocidas. Otras sales útiles
incluyen las sales de litio y de plata. Las sales de compuestos de
fórmula (I) se pueden preparar por intercambio de sales de manera
convencional.
En los compuestos de fórmulas (II), (IIA) y
(III), el grupo X puede ser azufre o un átomo de azufre oxidado,
esto es, un grupo sulfóxido (SO) o sulfona (SO_{2}). Cuando X es
un grupo sulfóxido, se debe entender que pueden existir isómeros
\alpha y \beta. Dentro del alcance de la presente invención
están comprendidos procesos para la preparación de estos dos
isómeros.
Ejemplos de X incluyen S, SO, SO_{2}, O y
CH_{2}.
Preferiblemente X es S, O o CH_{2}.
Ventajosamente R^{1} es hidrógeno.
Convenientemente, en las fórmulas (II) y (IIA) el
éter cíclico de la posición 3 del núcleo de la cefalosporina no está
sustituido o está sustituido con hasta tres sustituyentes R^{4}
seleccionados de alquilo C_{1}-C_{6}, por
ejemplo, metilo; alcoxi C_{1}-C_{6}, por
ejemplo, metoxi; (alcoxi
C_{1}-C_{6})carbonilo, por ejemplo,
metoxicarbonilo; (alcoxi C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6}), por ejemplo, metoximetilo; y
(alcanoíl C_{1}-C_{6})oxi(alquilo
C_{1}-C_{6}), por ejemplo, acetoximetilo.
Preferiblemente el éter cíclico de la posición 3 del núcleo de la
cefalosporina no está sustituido.
Preferiblemente m es 1 por lo que, en las
fórmulas (II) y (IIA), el éter cíclico de la posición 3 es un
sistema de tetrahidrofuranilo, en particular un sistema del anillo
de
(S)-tetrahidrofuran-2-ilo,
esto es,
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Grupos R^{2} acilos convenientes incluyen los
de fórmulas (a)-(f):
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en las que p es 0, 1 ó 2;
A_{1} es alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, un
grupo aromático (incluidos los heteroaromáticos), como un grupo
fenilo, fenilo sustituido, tienilo, piridilo o tiazolilo sustituido
opcionalmente, un grupo alquiltío
C_{1}-C_{6} o un grupo alquiloxi
C_{1}-C_{6}; X_{1} es hidrógeno o un grupo
halógeno, ácido carboxílico, éster carboxílico, ácido sulfónico,
azido, tetrazolilo, hidroxi, aciloxi, amino, ureido, acilamino,
heterociclilamino, guanidino o acilureido; A_{2} es un grupo
aromático, por ejemplo, un grupo fenilo,
2,6-dimetoxifenilo,
2-alcoxi-1-naftilo,
3-arilisoxazolilo o un grupo
3-aril-5-metilisoxazolilo,
como
3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-metil-isoxazolilo,
un grupo alquilo sustituido o un grupo ditietano sustituido;
X_{2} es un grupo -CH_{2}OCH_{2}-, -CH_{2}SCH_{2}- o
alquileno; X_{3} es un átomo de oxígeno o azufre; A_{3} es un
grupo arilo o heteroarilo, como fenilo, fenilo sustituido, furilo,
aminotiazolilo o aminotiadiazolilo en los que opcionalmente el
grupo amino está protegido; y A_{4} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, (cicloalquil
C_{3}-C_{8})-(alquilo
C_{1}-C_{6}), (alcoxicarbonil
C_{1}-C_{6})(alquilo
C_{1}-C_{6}), alquenilo
C_{2}-C_{6}, carboxialquilo
C_{1}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, arilo o alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido por hasta tres
grupos
arilo.
arilo.
Cuando R^{2} es un grupo de fórmula (a),
convenientemente A_{1} es alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, ciclohexenilo, ciclohexadienilo,
fenilo, fenilo sustituido (como hidroxifenilo), tienilo o piridilo,
y X_{1} es hidrógeno o un grupo halógeno, carboxi, éster
carboxílico, azido, tetrazolilo, hidroxi, aciloxi, amino protegido
opcionalmente, ureido, guanidino o acilureido.
\newpage
Cuando R^{2} es un grupo de fórmula (d),
convenientemente A_{2} es fenilo, X_{3} es oxígeno y p es 0.
Alternativamente, cuando R^{2} es un grupo de
fórmula (e) o (f), valores adecuados del grupo A incluyen los que se
encuentran comúnmente en cefalosporinas antibacterianamente activas
que contienen un grupo hidroxiimino, hidroxiimino sustituido o
vinilo en la cadena lateral unida a la posición 7 del núcleo de la
cefalosporina, por ejemplo, fenilo,
tien-2-ilo,
tien-3-ilo,
fur-2-ilo,
fur-3-ilo,
pirid-2-ilo,
pirid-3-ilo,
pirid-4-ilo,
5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-ilo
y
2-aminotiazol-4-ilo,
en cada uno de los cuales opcionalmente el grupo amino puede estar
protegido.
Los grupos A_{3} preferidos incluyen
fenilo,
2-aminotiazol-4-ilo,
fur-2-ilo,
tien-2-ilo,
2-(2-cloroacetamido)tiazol-4-ilo,
2-tritilaminotiazol-4-ilo,
5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-ilo
y
4-aminopirimid-2-ilo.
En compuestos de fórmula (Ia), un grupo
A_{3} particularmente preferido es
2-aminotiazol-4-ilo.
Valores convenientes para el grupo A_{4}
incluyen hidrógeno, metilo, etilo, ciclopropilmetilo, trifenilmetilo
(tritilo), ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo,
ciclooctilo, fenilo, carboximetilo, carboxipropilo y
terc-butoxicarbonil-metilo.
Valores preferidos para A_{4} en compuestos de
fórmula (IIA) o (III) incluyen metilo e hidrógeno.
Se debe apreciar que los compuestos de la
invención en los que R^{2} es un grupo de fórmula (e) o (f) pueden
existir como isómeros syn y anti (o E y Z) o como
mezclas de los mismos. Ambos isómeros están comprendidos dentro del
alcance de esta invención.
Los compuestos de fórmula (IIA) o (III) en los
que R^{2} es un grupo de fórmula (e) tienen preferiblemente la
configuración syn (esto es, tienen el grupo OA_{4}
syn con respecto al enlace amido) o están enriquecidos en
este isóme-
ro.
ro.
Igualmente, cuando R^{2} es un grupo de fórmula
(f), el grupo A_{4} es preferiblemente cis con respecto
al enlace amido, esto es, cuando el grupo (f) es
2-aminotiazol-4-ilo,
la configuración Z es la preferida.
Ciertos compuestos de fórmula (II), (IIA) o (III)
incluyen un grupo amino que está protegido. Grupos protectores
convenientes del grupo amino son los bien conocidos en la técnica
que se pueden separar bajo condiciones convencionales sin rotura del
resto de la molécula.
Ejemplos de grupos protectores del grupo amino
incluyen alcanoílo C_{1}-C_{6}, benzoílo,
bencilo sustituido opcionalmente en el anillo fenílico por uno o dos
sustituyentes seleccionados de alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, halógeno o nitro,
(alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo,
benzoiloxicarbonilo, tritilo sustituido opcionalmente como se ha
indicado anteriormente para el grupo bencilo, aliloxicarbonilo,
tricloroetoxicarbonilo o cloroacetilo.
Algunos de los compuestos de fórmula (III) se
pueden cristalizar o recristalizar en disolventes, como disolventes
orgánicos. En estos casos, se pueden formar solvatos. Esta invención
incluye dentro de su alcance procesos en los que se preparan
solvatos estequiométricos de compuestos de fórmula (II), incluidos
los hidratos, así como compuestos que contienen cantidades variables
de agua y que se pueden producir por procesos como
liofilización.
Configuraciones y sustituyentes convenientes y
preferidos de compuestos de fórmula (III) son los discutidos
anteriormente por analogía con los compuestos de fórmula (II). Se
debe apreciar que los compuestos de fórmula (III) pueden existir en
una serie de diastereoisómeros y todos estos están comprendidos en
la fórmula (III). Por ejemplo, cuando m es 1, la cadena lateral de
4-dihidroxibut-1-ilo
puede existir en dos diastereoisómeros, uno de los cuales es más
polar que el otro. De estos, el preferido es el menos polar porque
parece que origina la formación preferencial del sistema del anillo
de
(S)-tetrahidrofuran-2-ilo.
Estos isómeros se pueden separar por procedimientos convencionales,
como cromatografía.
La reacción de ciclización del proceso de la
invención se puede realizar convenientemente por tratamiento de los
compuestos de fórmula (III) con un catalizador ácido, por ejemplo,
un ácido inorgánico, como ácido clorhídrico, o un ácido orgánico,
como un ácido orgánico sulfónico, como un ácido arilsulfónico, por
ejemplo, ácido tolueno-4-sulfónico.
Alternativamente, la reacción de ciclización se puede realizar por
traamiento de los compuestos de fórmula (III) con un agente
acilante, como un anhídrido de ácido, por ejemplo, anhídrido
trifluorometano-sulfónico, en presencia de una base,
como trietilamina o lutidina. Los compuestos de fórmula (III) pueden
existir como diastereoisómeros y estos se pueden ciclizar
estereoespecíficamente usando un agente acilante, como el descrito
anteriormente. La reacción se puede realizar convenientemente en un
disolvente orgánico, como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo,
diclorometano, que preferiblemente se ha secado previamente. La
reacción se realiza convenientemente a temperatura reducida, por
ejemplo, inferior a 0ºC, como inferior a -20ºC, por ejemplo,
alrededor de -70ºC. Después de la reacción, se puede procesar la
mezcla y aislar el compuesto producido por métodos
convenciona-
les.
les.
\newpage
Los compuestos de fórmula (III) se pueden
preparar a partir de compuestos conocidos de fórmula (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}
y X son como se han definido anteriormente. Convenientemente R^{2}
puede ser un grupo protector del grupo amino, como los discutidos
anteriormente, por ejemplo, fenilacetilo (por lo que R^{2}NH es un
grupo fenilacetamido), y R^{3} puede ser un grupo protector del
grupo carboxilo que forma un éster, como los discutidos
anteriormente, por ejemplo, difenilmetilo o
p-metoxibenzoílo. En H. Tanaka et al.,
Synlett., 1990, pág. 660, se describen compuestos
(IV).
Los compuestos (IV) se pueden convertir en
compuestos (III) de varias maneras. En una manera, se puede tratar
el compuesto (IV) con un reactivo de Grignard de fórmula (V)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{4} y m son como se
han definido en relación con la fórmula (III) anterior y X y X^{1}
son halógenos iguales o diferentes, por ejemplo, X puede ser cloro y
X^{1}
bromo.
La reacción entre el compuesto (IV) y el reactivo
de Grignard (V) se puede realizar en un disolvente orgánico, como un
éter, por ejemplo, tetrahidrofurano (THF), preferiblemente a
temperatura reducida, por ejemplo, inferior a -50ºC, por ejemplo,
alrededor de -70ºC, convenientemente en presencia de cloruro de
litio, preferiblemente en condiciones secas y bajo una atmósfera
inerte, como argón. Después de esto, se puede procesar la mezcla de
reacción y aislar el compuesto (III) de manera convencional.
Los reactivos de Grignard (V) se pueden preparar
a partir de compuestos de fórmula (VI)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{4} y m son como se
han definido en la fórmula (V) anterior y X y X^{1} son halógenos
iguales o diferentes, por ejemplo, X puede ser cloro y X^{1}
bromo, por reacción de compuestos (VI) con magnesio. Esta reacción
se realiza convenientemente en un disolvente orgánico, como THF, en
condiciones secas y bajo una atmósfera inerte, como
argón.
Los compuestos (VI) se pueden preparar por
reacción de compuestos de fórmula (VII)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{4} y m son como se
han definido anteriormente y X es un halógeno, como cloro, con un
reactivo de Grignard RMgX^{1} en el que X^{1} es un halógeno,
como bromo, y R es un grupo alquilo, como metilo. Esta reacción se
puede realizar convenientemente en un disolvente orgánico, como THF,
en condiciones secas y bajo una atmósfera inerte, como
argón.
La reacción de los compuestos (VII) a (V) se
puede realizar in situ.
En una segunda manera, primero se puede convertir
el compuesto (IV) en un compuesto (VIII)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, m y X son como se han definido en relación con la
fórmula (III). De las dos posibles configuraciones del grupo
hidroxilo en los compuestos (VIII), es decir, (VIIIA) y
(VIIIB)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
la preferida es la (VIIIA) porque
origina una configuración preferida del anillo del éter cíclico de
la posición 3 en la fórmula (II) antes citada. Después se puede
hidrolizar el compuesto (VIII) para formar los correspondientes
compuestos (III) que tienen el grupo hidroxilo terminal.
Convenientemente esto se puede realizar por tratamiento de los
compuestos (VIII) con un complejo de
borano-tetrahidrofurano, seguido de tratamiento con
agua o una solución acuosa diluida de un hidróxido de metal alcalino
y peróxido de
hidrógeno.
Los compuestos de fórmula (IV) se pueden
transformar en compuestos (VIII) por reacción con un reactivo
organometálico.
\newpage
En uno de estos métodos, el compuesto (IV) puede
reaccionar con el reactivo de Grignard (IX)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que m y R^{4} son como se
han definido en la fórmula (VIII) y Z puede ser YMg en el que Y es
un halógeno, como cloro o bromo. Esta reacción se puede realizar en
un disolvente orgánico, como THF, convenientemente a temperatura
reducida, por ejemplo, alrededor de -70ºC, convenientemente en
presencia de cloruro de
litio.
Alternativamente, los compuestos (VIII) se pueden
preparar estereoespecíficamente a partir de compuestos (IV) usando
compuestos (IX) en los que Z es un grupo quiralmente inductor que
origina la formación preferencial de una configuración deseada del
grupo hidroxilo en el compuesto (VIII). Un grupo Z quiralmente
inductor conveniente es el grupo boronato (X)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{a}, R^{b}, R^{c}
y R^{d} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo y
carboxi protegido, por ejemplo, CO_{2}Re en el que Re es alquilo,
por ejemplo, metilo. Por ejemplo, cuando los cuatro grupos R^{a},
R^{b}, R^{c} y R^{d} son alquilo, el grupo (X) puede ser
convenientemente un grupo boronato de pinacol. Preferiblemente el
grupo (X) es un grupo boronato-tartrato en el que
R^{a} es alquilcarboxilato, R^{b} es hidrógeno, R^{c} es
alquilcarboxilato y R^{d} es hidrógeno. Estos boronatos se pueden
preparar por una conocida reacción [JACS (1985), 107,
8.186-8.190] en la que reaccionan reactivos de
Grignard conocidos de fórmula (IX) con (CH_{3}O)_{3}B y
un éster tartrato de
dialquilo.
La reacción entre compuestos (IV) y boronatos
(IX) se puede realizar convenientemente en un disolvente orgánico,
como tolueno, a una temperatura entre -70 y +110ºC, dependiendo de
la naturaleza de los grupos R^{a}, R^{b}, R^{c} y R^{d}.
Los compuestos (VIII) preparados por esta ruta
estereoespecífica se pueden hidrolizar después como se ha descrito
anteriormente, conservándose en los compuestos resultantes (III) así
formados la estereoquímica del grupo hidroxilo mostrada en (VIII), y
después el compuesto estereoespecífico (III) se puede ciclizar
estereoespecíficamente usando un agente acilante como se ha descrito
anteriormente.
La ruta estereoespecífica global de compuestos
(IV) a compuestos (II) se resume en el esquema siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización del proceso de la invención,
el compuesto (IV) se convierte en un compuesto
2-cefemo de fórmula (III), esto es, de fórmula
(IIIA)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
que se convierte durante el proceso
de ciclización de la invención en un compuesto
2-cefemo de fórmula (II), esto es, de fórmula
(IIB)
en las que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, X y m son como se han definido en las fórmulas
(II) y (III) anteriores. R^{2} y R^{3} pueden ser los grupos
protectores de amino y carboxi antes
descritos.
El compuesto 2-cefemo (IIB)
producido por esta realización se puede convertir en un compuesto
3-cefemo de fórmula (II). Cuando X es azufre, la
conversión de 2-cefemos en 3-cefemos
se puede realizar por el método generalmente conocido de oxidar el
azufre para formar el correspondiente 1-óxido, seguido de reducción.
La oxidación se puede realizar usando un peroxiácido, por ejemplo,
ácido m-cloroperbenzoico. El siguiente proceso de
reducción se puede realizar usando un compuesto de fósforo (III),
como tricloruro de fósforo, en un disolvente conveniente, como
dimetilformamida o diclorometano.
Cuando R^{2} y R^{3} son, respectivamente,
grupos protectores de amino y carboxi, se pueden separar y
reemplazar respectivamente por un grupo acilo de una cefalosporina
antibacterianamente activa y un catión que forma una sal o un grupo
éster farmacéuticamente aceptable e hidrolizable in vivo.
Un grupo R^{2} protector de amino se puede
separar del compuesto de fórmula (II) por el conocido procedimiento
de Delft, por ejemplo, usando pentacloruro de fósforo en presencia
de N-metilmorfolina. Después el compuesto
6-amino resultante de fórmula (II) que tiene
hidrógeno como grupo R^{2} se puede convertir mediante una
reacción de ciclización en un compuesto de fórmula (II) en la que
R^{2} es el grupo acilo de una cefalosporina antibacterianamente
activa por reacción de este compuesto amino con un derivado
N-acilante de un ácido de fórmula R^{2}OH. En la
solicitud de patente WO 02/01696 se describen reactivos y
condiciones convenientes para esta reacción acilante.
Un grupo R^{3} protector de carboxi se puede
separar del compuesto de fórmula (II) por métodos bien conocidos en
la química de las cefalosporinas. Por ejemplo, un grupo R^{3} de
los grupos difenilmetilo o 4-metoxibencilo se puede
separar por reacción con cloruro de aluminio en presencia de anisol
en un disolvente conveniente, como diclorometano.
Se pueden preparar sales y ésteres del ácido
libre así formado, por métodos bien conocidos en la química de las
cefalosporinas. Por ejemplo, se pueden formar sales de fórmula (II)
por reacción con un compuesto básico de un catión que forma una sal,
por ejemplo, citrato trisódico acuoso, para formar sales sódicas.
Esta reacción se puede realizar, por ejemplo, en condiciones
acuosas. También se pueden preparar ésteres de fórmula (II), como
ésteres farmacéuticamente aceptables e hidrolizables in vivo,
por métodos bien conocidos en la química de las cefalosporinas. Por
ejemplo, se pueden formar ésteres por reacción de una sal de metal
alcalino de fórmula (II) con un compuesto de fórmula R^{3}X en la
que X es un halógeno, como yodo, y R^{3} es el grupo que forma el
éster, por ejemplo, acetoximetilo o pivaloiloximetilo. Esta reacción
se puede realizar en un disolvente orgánico, como tolueno o
N-metilpirrolidona.
En el transcurso de las reacciones antes
descritas, se pueden formar mezclas de isómeros. El proceso de la
invención incluye la preparación de estas mezclas de isómeros. Los
isómeros producidos en el transcurso de estas reacciones se pueden
separar por técnicas convencionales, como cromatografía.
Se cree que algunos de los compuestos descritos
en la presente memoria y formados como intermedios en la preparación
de compuestos de fórmula (II) son nuevos y constituyen otro aspecto
de esta invención, por ejemplo, los compuestos de fórmulas (IIB),
(III), (IIIA) y (VIII).
En la solicitud de patente WO 92/01696 se
describen usos farmacéuticos de los compuestos de fórmula (II).
Los siguientes ejemplos no limitativos ilustran
la presente invención.
Ejemplo
1
Se añadió bromuro de metilmagnesio (3,52 ml de
una solución 3M en dietil éter) a una solución agitada de
3-cloropropan-1-ol
(1,00 g) en tetrahidrofurano (THF) seco a -20ºC y bajo una atmósfera
de argón seco. Después de 15 minutos a -20ºC, se trató la mezcla con
1,2-dibromoetano (2 gotas) y se añadió una porción
pequeña de la mezcla a virutas de magnesio (382 mg) y THF seco (0,5
ml) a 60ºC y bajo una atmósfera de argón seco. Después de haberse
iniciado la reacción, se añadió gota a gota en 10 minutos el resto
de la mezcla. La mezcla se agitó durante otros 30 minutos a 60ºC, se
enfrió a temperatura ambiente y se añadió gota a gota en 5 minutos a
una solución agitada de
(4R,6R,7R)-3-formil-7-fenilacetamidocef-2-emo-3-carboxilato
de difenilmetilo (H. Tanaka et al., Synlett., 1990, 660) (676
mg) y cloruro de litio anhidro secado en estufa (444 mg) en THF seco
(10 ml) a -76ºC bajo una atmósfera de argón seco. Después de 1 hora
a -76ºC, la mezcla se acidificó con ácido cítrico del 5% y se diluyó
con acetato de etilo (50 ml). La capa orgánica se separó y se lavó
con salmuera (10 ml), solución saturada de NaHCO_{3} (10 ml) y
salmuera (3x10 ml). La capa orgánica secada (MgSO_{4}) se evaporó
y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con
mezclas de acetato de etilo/hexano dando tres fracciones. La
primera fracción contenía el diastereoisómero menos polar P1 del
compuesto del título, que se obtuvo en forma de un sólido amorfo
(167 mg). \delta ppm [(CD_{3})_{2}CO] 1,4 -1,82 (4H,
m), 3,47, 3,53 (2H, m), 3,60-3,73 (3H, m),
4,25-4,35 (1H, m), 4,42 (1H, d, J=4,6 Hz), 5,12 (1H,
d, J=1,2 Hz), 5,22 (1H, d, J=4,0 Hz), 5,56 (1H, dd, J= 8,3 y 4,0
Hz), 6,49 (1H, d, J=1,2 Hz), 6,89 (1H, s), 7,21-7,50
(15H, m), 8,07 (1H, d, J=8,3 Hz). La segunda fracción contenía una
mezcla aproximadamente 2:3 de los diastereoisómeros P1 y P2 del
compuesto del título, que se obtuvo en forma de un sólido amorfo
(122 mg). La tercera fracción contenía el diastereoisómero más polar
P2 del compuesto del título, que se obtuvo en forma de un sólido
amorfo (284 mg). \delta ppm [(CD_{3})_{2}CO]
1,30-1,72 (4H, m), 3,48, 3,50 (2H, m),
3,60-3,72 (3H, m), 4,13-4,20 (1H,
m), 4,29 (1H, d, J=5,2 Hz), 5,17 (1H, d, J=3,9 Hz), 5,20 (1H, d,
J=1,2 Hz), 5,53 (1H, dd, J= 8,3 y 3,9 Hz), 6,44 (1H, br s), 6,86
(1H, s), 7,21-7,48 (15H, m), 8,06 (1H, d, J=8,3
Hz).
Ejemplo
2
Se añadió anhídrido trifluorometanosulfónico
(0,14 ml de una solución que contenía 0,12 ml/ml en diclorometano
seco) a una solución del diastereoisómero menos polar P1 del diol
del ejemplo 1 (40 mg) y trietilamina (28 mg) en diclorometano seco
(1 ml) a -76ºC. Después de 15 minutos a -76ºC, la mezcla se diluyó
con acetato de etilo (10 ml) y se lavó con ácido cítrico del 5% (2
ml), salmuera (2 ml), solución saturada de NaHCO_{3} (2 ml) y
salmuera (3x2 ml). La capa orgánica secada (MgSO_{4}) se evaporó y
el residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con acetato
de etilo/hexano dando el compuesto del título en forma de un sólido
(33 mg). \delta ppm [(CD_{3})_{2}CO]
1,52-1,84 (3H, m), 2,01-2,161 (1H +
acetona, m), 3,57-3,79 (4H, m), 4,37 (1H, t, J=7,0
Hz), 5,05 (1H, s), 5,21 (1H, d, J=4,0 Hz), 5,56 (1H, dd, J= 8,4 y
4,0 Hz), 6,44 (1H, t, J=1,40 Hz), 6,91 (1H, s),
7,21-7,49 (15H, m), 8,05 (1H, d, J=8,4 Hz).
Ejemplo
3
El tratamiento del diastereoisómero más polar P2
del diol del ejemplo 1 (40 mg) como en el ejemplo 2 dio el compuesto
del título en forma de un sólido amorfo (31 mg). \delta ppm
[(CD_{3})_{2}CO] 1,55-1,94 (4H, m),
3,53-3,76 (4H, m), 4,33 (1H, t, J=6,9 Hz), 5,07 (1H,
d, J=6,9 Hz), 5,18 (1H, d, J=3,9 Hz), 5,54 (1H, dd, J= 8,9 y 3,9
Hz), 6,47-6,48 (1H, m), 6,87 (1H, s),
7,20-7,49 (15H, m), 8,07 (1H, d, J=8,9 Hz).
Ejemplo
4
(a) Se añadió ácido
tolueno-4-sulfónico monohidrato (0,2
ml de una solución que contenía 5 mg/ml en acetato de etilo) a una
solución del diastereoisómero menos polar P1 del diol del ejemplo 1
(20 mg) en acetato de etilo (1 ml). Después de 2,5 horas a
temperatura ambiente, la mezcla se evaporó y el residuo se
cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con acetato de
etilo/hexano dando una mezcla 2:1 de los diastereoisómeros (S) y (R)
del compuesto del título en forma de un sólido amorfo (18 mg).
(b) El tratamiento del diastereoisómero más polar
P2 del diol del ejemplo 1 (20 mg) como en el ejemplo 4(a) (3
horas a temperatura ambiente) dio una mezcla 2:3 de los
diastereoisómeros (S) y (R) del compuesto del título en forma de un
sólido amorfo (19 mg).
Ejemplo
5
El cef-2-emo del
ejemplo 2 (59 mg) se disolvió en diclorometano (2 ml), se enfrió en
un baño de hielo y se trató con una solución de ácido
m-cloroperbenzoico (22 mg de ácido del 85%) en
diclorometano (0,5 ml). Después de 15 minutos a la temperatura del
baño de hielo, la mezcla se trató con ácido
m-cloroperbenzoico (2 mg). Después de otros 15
minutos a la temperatura del baño de hielo, la mezcla se diluyó con
acetato de etilo (10 ml) y se lavó con solución saturada de
NaHCO_{3} (2 ml) y salmuera (3x2 ml). La capa orgánica secada
(MgSO_{4}) se evaporó y el residuo se cromatografió sobre gel de
sílice eluyendo con mezclas de acetato de etilo/hexano dando el
compuesto del título en forma de un sólido (55 mg). \delta ppm
(CDCl_{3}) 1,40-1,92 (3H, m),
2,24-2,37 (1H, m), 3,23 (1H, dd, J=19,1 y 1,4 Hz),
3,59-3,90 (5H, m), m), 4,43 (1H, dd, J=4,7 y 1,4
Hz), 4,97 (1H, dd, J=9,0 y 6,7 Hz), 6,08 (1H, dd, J=10,0 y 4,7 Hz),
6,72 (1H, d, J=10,0 Hz), 6,87 (1H, s), 7,26-7,41
(15H, m).
Ejemplo
6
Se añadió tricloruro de fósforo (0,1 ml de una
solución que contenía 0,17 ml/ml en diclorometano seco) a una mezcla
agitada y enfriada en un baño de hielo del sulfóxido del ejemplo 5
(55 mg) y dimetilformamida seca (0,05 ml) en diclorometano seco (2
ml). Después agitar durante 15 minutos a la temperatura del baño de
hielo, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (10 ml) y se lavó
con solución saturada de NaHCO_{3} (2 ml) y salmuera (3x2 ml). La
capa orgánica secada (MgSO_{4}) se evaporó y el residuo se
cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con mezclas de acetato de
etilo/hexano dando el compuesto del título en forma de un sólido
amorfo (45 mg). \delta ppm (CDCl_{3}) 1,42-1,58
(1H, m), 1,79-1,95 (2H, m),
2,21-2,33 (1H, m), 3,24 (1H, d, J=18,7 Hz),
3,56-3,66 (3H, m), m), 3,71-3,92
(2H, m), 4,84 (1H, dd, J=9,2 y 6,6 Hz), 4,95 (1H, d, J=4,8 Hz), 5,85
(1H, dd, J=9,1 y 4,8 Hz), 6,04 (1H, d, J=9,1 Hz), 6,86 (1H, s),
7,25-7,42 (15H, m).
Ejemplo
7
Se añadió una solución del éster de cefemo del
ejemplo 6 (45 mg) en diclorometano seco (1 ml) a una solución
agitada de cloruro de aluminio (27 mg) en una mezcla de anisol (1,5
ml) y diclorometano seco (0,5 ml) a -40ºC. Después de 15 minutos a
-40ºC, se retiró el baño de refrigeración y se trató la mezcla con
citrato trisódico (3,5 ml de una solución acuosa 0,5M). Después
agitar durante otros 15 minutos, la mezcla se diluyó con agua (10
ml) y diclorometano (5 ml). Se separó la capa acuosa y se volvió a
extraer la capa orgánica con agua (5 ml). Las capas acuosas
combinadas se lavaron con diclorometano, se evaporaron hasta obtener
un volumen pequeño y se comatografiaron sobre HP20 SS eluyendo con
mezclas de THF/agua. Las fracciones apropiadas se combinaron,
concentraron y liofilizaron dando el compuesto del título en forma
de un sólido amorfo (26 mg). \delta ppm (D_{2}O)
1,66-2,01 (3H, m), 2,12-2,22 (1H,
m), 3,28 y 3,46 (2H, ABq, J=17,7 Hz), 3,61 y 3,69 (2H, ABq, J=14,8
Hz), 3,74-3,92 (2H, m), 4,67-4,73
(1H, m), 5,07 (1H, d, J=4,6 Hz), 5,57 (1H, d, J=4,6 Hz),
7,29-7,40 (5H,m).
Ejemplo
8
Se prepararon los dos isómeros del compuesto del
título como en el ejemplo 1 usando
(4R,6R,7R)-3-formil-7-fenilacetamidocef-2-emo-3-carboxilato
de 4-metoxi-bencilo. Primero eluyó
el isómero menos polar (isómero a, 194 mg); n_{max} (CHCl_{3})
3.415, 1.773, 1.741 y 1.679 cm^{-1}; \delta ppm
[(CD_{3})_{2}CO] 1,48-1,75 (4H, m),
3,48-3,57 (2H, m), 3,66 (2H, s), 3,80 (3H, s),
4,23-4,42 (1H, m), 4,98 (1H, d, J=1,28 Hz), 5,14
(2H, s), 5,26 (1H, d, J=3,94 Hz), 5,53 (1H, dd, J=3,97 y 8,35 Hz),
6,45 (1H, d, J=1,26 Hz), 6,86-6,96 (2H, m),
7,21-7,39 (7H, m), 8,06 (1H, d, J=8,28 Hz). A
continuación eluyó el isómero más polar (isómero b, 160 mg);
n_{max} (CHCl_{3}) 3.415, 1.774, 1.740 y 1.679 cm^{-1};
\delta ppm [(CD_{3})_{2}CO] 1,43-1,72
(4H, m), 3,51-3,57 (2H, m), 3,66 (2H, s), 3,80 (3H,
s), 4,14-4,22 (1H, m), 5,02 (1H, d, J=1,32 Hz), 5,08
(1H, d, J=11,97 Hz), 5,14 (1H, d, J=11,99 Hz), 5,19 (1H, d, J=3,96
Hz), 5,53 (1H, dd, J=3,95 y 8,30 Hz), 6,41 (1H, s),
6,90-6,95 (2H, m), 7,20-7,39 (7H,
m), 8,05 (1H, d, J=8,30 Hz).
Ejemplo
9
Se enfrió a -78ºC una solución del isómero a del
ejemplo 8 (194 mg) y 2,6-lutidina (0,170 ml) en
diclorometano seco (5 ml) y se trató con anhídrido
trifluorometanosulfónico. Después de 15 minutos, se añadió otra
porción de anhídrido trifluorometanosulfónico (0,04 ml). Después de
otros 15 minutos, la solución se diluyó con diclorometano y se lavó
sucesivamente con solución de ácido cítrico, agua, solución de
bicarbonato sódico, agua y salmuera. La solución se secó sobre
sulfato magnésico y se evaporó. El producto (159 mg) se aisló por
cromatografía en columna del residuo sobre gel de sílice usando como
eluyente acetato de etilo:hexano 1:1. n_{max} (CHCl_{3}) 3.414,
1.775, 1.741 y 1.681 cm^{-1}; \delta ppm
[(CD_{3})_{2}CO] 1,52-2,16 (4H, m),
3,60-3,83 (2H, m), 3,65 (2H, s), 3,80 (3H, s), 4,39
(1H, t, J=7,01 Hz), 4,90 (1H, s), 5,10-5,21 (2H, m),
5,21 (1H, d, J=3,89 Hz), 5,55 (1H, dd, J=3,94 y 8,34 Hz), 6,40 (1H,
s), 6,94 (2H, d, J=8,67 Hz), 7,21-7,39 (7H, m), 8,04
(1H, d, J=8,34 Hz).
Ejemplo
10
Se enfrió a -78ºC una solución del isómero b del
ejemplo 8 (160 mg) y 2,6-lutidina (0,140 ml) en
diclorometano seco (5 ml) y se añadió anhídrido
trifluorometanosulfónico (0,10 ml). Después de agitar a la misma
temperatura durante 15 minutos, la mezcla se diluyó con
diclorometano y se lavó sucesivamente con solución de ácido cítrico,
agua, solución de bicarbonato sódico, agua y salmuera. La solución
se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó. El producto (70 mg) se
aisló por cromatografía en columna del residuo sobre gel de sílice
eluyendo con hexano:acetato de etilo usando un gradiente de 3:1 a
1:1. n_{max} (CHCl_{3}) 3.414, 1.775, 1.740 y 1.681 cm^{-1};
\delta ppm [(CD_{3})_{2}CO] 1,58-2,09
(4H, m), 3,57-3,77 (4H, m), 3,80 (3H, s), 4,35 (1H,
t, J=7,06 Hz), 4,92 (1H, d, J=1,48 Hz), 5,08 (1H, d, J=11,94 Hz),
5,15 (1H, d, J=11,83 Hz), 5,53 (1H, dd, J=3,93 y 8,32 Hz), 6,44 (1H,
d, J=1,40 Hz), 6,90-6,96 (2H, m),
7,20-7,39 (7H, m), 8,05 (1H, d).
Ejemplo
11
Se enfrió en un baño de hielo una solución de
(4R,6R,7R)-7-fenilacetamido-3-[(R)-tetrahidrofuran-2-il]cef-3-emo-4-carboxilato
de 4-metoxibencilo (70 mg) en diclorometano (5 ml) y
se añadió una solución de ácido m-cloroperbenzoico
(30 mg) en diclorometano (1 ml). La mezcla se agitó a la misma
temperatura durante 35 minutos y después se lavó con solución de
metabisulfito sódico, solución de bicarbonato sódico, agua y
salmuera. La solución se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó.
Se agitó el residuo en diclorometano (5 ml) y se enfrió la mezcla en
un baño de hielo. Se añadió dimetilacetamida (0,037 ml) y después
tricloruro de fósforo (0,023 ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante
15 minutos y después se repartió entre cloroformo y solución de
bicarbonato sódico. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se
secó sobre sulfato magnésico y se evaporó. Se aisló el compuesto del
título (25 mg) por cromatografía en columna del residuo sobre gel de
sílice eluyendo con hexano:acetato de etilo 1:1. \delta ppm
(CDCl_{3}) 1,51-2,05 (4H, m), 3,32 (1H, d, J=17,15
Hz), 3,49 (1H, d, J=17,75 Hz), 3,60 (1H, d, J=16,18 Hz), 3,69 (1H,
d, J=16,26 Hz), 3,74-3,90 (2H, m), 3,80 (3H, s),
4,91 (1H, d, J=4,74 Hz), 5,09 (1H, t, J=7,32 Hz), 5,18 (2H, s), 5,73
(1H, dd, J=4,70 y 9,04 Hz), 6,04 (1H, d, J=9,03 Hz),
6,86-6,89 (2H, m), 7,25-7,40 (7H,
m).
Ejemplo
12
Se añadió cloruro de alilmagnesio (solución 2M en
dietil éter, 4,0 ml, 8 mmol) a una solución que contenía
(4R,6R,7R)-3-formil-7-fenilacetamidocef-2-emo-4-carboxilato
de difenilmetilo (0,5 g, 1,0 mmol) y cloruro de litio (0,35 g, 8
mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) a -70ºC. Después de 20 minutos a
-70ºC, se añadió ácido clorhídrico (1M, 10 ml, 10 mmol). Se añadió
acetato de etilo y la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera,
se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El aceite resultante se purificó
por cromatografía (gel de sílice, eluyendo con un gradiente de
acetato deetilo en hexano de 20 a 60%) obteniéndose: primero el
diastereoisómero S del compuesto del título (90 mg, 17%); d_{H}
(CDCl_{3}) 2,18 (1H, dt, J=15 y 8 Hz), 2,36 (1H, dt, J=17 y 5 Hz),
3,54 (2H, ABq), 4,18 (1H, m), 4,95-5,15 (4H, m),
5,55-5,7 (2H, m), 6,11 (1H, d, J=9 Hz), 6,36 (1H,
s), 6,89 (1H, s), 7,3-7,4 (15H, m); y en según lugar
el diastereoisómero R del compuesto del título (250 mg, 45%);
d_{H} (CDCl_{3}) 2,28 (2H, t, J=7 Hz), 3,62 (2H, ABq), 4,15 (1H,
t, J=7 Hz), 4,95-5,2 (4H, m),
5,5-5,65 (2H, m), 6,16 (1H, d, J=9 Hz), 6,20 (1H,
s), 6,89 (1H, s), 7,3-7,4 (15H, m).
Se calentó a reflujo durante 3 horas una mezcla
de
2-alil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
(50 mg, 0,3 mmol),
(4R,6R,7R)-3-formil-7-fenilacetamidocef-2-emo-4-carboxilato
de difenilmetilo (100 mg, 0,2 mmol), tamices moleculares de 0,4 nm
(50 mg) y tolueno (2 ml) y después se enfrió y purificó por
cromatografía parcial dando el diastereoisómero S del compuesto del
título (20 mg, 18%) y el diastereoisómero R (23 mg, 20%).
Se agitó a 20ºC durante 10 minutos una mezcla de
(R,R)-2-alil-1,3,2-dioxaborolano-4,5-dicarboxilato
de dimetilo (0,67M en tolueno, 1,8 ml, 1,2 mmol) y tamices
moleculares de 0,4 nm (50 mg) y después se enfrió a -70ºC y se
añadió gota a gota una solución de
(4R,6R,7R)-3-formil-7-fenilacetamidocef-2-emo-4-carboxilato
de difenilmetilo (100 mg, 0,2 mmol) en tetrahidrofurano (0,5 ml).
Después de 2 horas a -70ºC, se calentó la mezcla a 20ºC y se añadió
agua y acetato de etilo. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se
evaporó y el residuo se purificó por cromatografía parcial dando el
diastereoisómero S del compuesto del título (45 mg, 43%) y el
diastereoisómero R (8 mg, 8%).
Ejemplo
13
Se añadió complejo de
borano-tetrahidrofurano (1M en tetrahidrofurano, 1,0
ml, 1,0 mmol) a
(4R,6R,7R)-3-(1-hidroxibut-3-en-1-il)-7-fenilacetamidocef-2-emo-4-carboxilato
de difenilmetilo (diastereoisómero S, 100 mg, 0,18 mmol) en
tetrahidrofurano (2 ml) a 20ºC. Después de 30 minutos, se añadió
agua (1 ml) y se llevó el pH a un valor dentro del intervalo de 7 a
8 con hidróxido sódico acuoso diluido. Después se añadió peróxido de
hidrógeno (30% en agua, 0,15 ml) y se mantuvo el pH en un valor de 7
a 8 durante 20 minutos, después de lo cual se añadió agua y acetato
de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó dando un residuo que se purificó por
cromatografía (gel de sílice; acetato de etilo en hexano con un
gradiente de 50 a 100%) dando el diastereoisómero S del compuesto
del título, idéntico al obtenido anteriormente (isómero P1) (35 mg,
34%).
Claims (20)
1. Un proceso para la preparación de un compuesto
de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que incluye la etapa de ciclizar un
compuesto de fórmula
(III)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
fórmulas (II) y (III) en las
que:
R^{1} es hidrógeno, metoxi o formamido,
R^{2} es un grupo acilo,
CO_{2}R^{3} es un grupo carboxi o un anión
carboxilato, o R^{3} es un grupo protector de carboxi fácilmente
separable,
R^{4} representa hidrógeno o hasta cuatro
sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de
alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, hidroxi, halógeno, amino,
alquilamino, acilamino, dialquilamino, CO_{2}R, CONR_{2},
SO_{2}NR_{2} (en los que R es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6}), arilo y heterociclilo,
X es S, SO, SO_{2}, O o CH_{2},
m es 1 ó 2,
y la línea de puntos indica que los compuestos
(II) y (III) pueden ser un sistema de 2-cefemo o
3-cefemo,
y, en la fórmula (III), cuando los sustituyentes
R^{4} son distintos de hidrógeno pueden reemplazar a cualquiera de
los átomos de hidrógeno unidos a átomos de carbono de la cadena
lateral,
y en las que los términos "alquilo",
"alquenilo", "alquinilo" y "alcoxi" significan grupos
de cadena lineal o ramificada que contienen 1 a 6 átomos de carbono;
el término "arilo" significa fenilo y naftilo, sustituido
opcionalmente cada uno con hasta cinco grupos seleccionados de
grupos halógeno, mercapto, alquilo C_{1}-C_{6},
fenilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{6}, mercaptoalquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxi, amino, nitro, carboxi,
(alquil C_{1}-C_{6})carboniloxi,
alcoxicarbonilo, formilo o (alquil
C_{1}-C_{6})carbonilo y el término
"heterociclilo" significa anillos aromáticos y no aromáticos,
simples y condensados, que contienen en cada anillo hasta cuatro
heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, anillos
que pueden no estar sustituidos o estar sustituidos por hasta tres
grupos seleccionados de grupos halógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxi, carboxi, sales carboxi,
ésteres carboxi, arilo y oxo, y en los que cada anillo heterocíclico
tiene 4 a 7 átomos en el anillo.
\newpage
2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1,
en el que el compuesto de fórmula (II) es un
3-cefemo de fórmula (IIA) o una sal
farmacéuticamente aceptable o un éster farmacéuticamente aceptable e
hidrolizable in vivo de aquél:
\vskip1.000000\baselineskip
fórmula en la que R^{1}, R^{2},
R^{4}, m y X son como se han definido en relación con la fórmula
(II) y el grupo CO_{2}R^{5} es CO_{2}R^{3} en el que R^{3}
es un grupo carboxi o un anión
carboxilato.
3. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1
ó 2, en el que X es S, O o CH_{2}.
4. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en el que, en las fórmulas (II) y
(IIA), el éter cíclico de la posición 3 del núcleo de la
cefalosporina no está sustituido.
5. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, en el que m es 1 por lo que, en las
fórmulas (II) y (IIA), el éter cíclico de la posición 3 es un
sistema de tetrahidrofuranilo.
6. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 5,
en el que, en las fórmulas (II) y (IIA), el éter cíclico de la
posición 3 es un sistema del anillo de
(S)-tetrahidro-furan-2-ilo.
7. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en el que, en la fórmula
(III), cuando m es 1 la cadena lateral de
4-dihidroxibut-1-ilo
es la forma diastereoisómera menos polar.
8. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en el que la reacción de
ciclización del proceso de la invención se realiza por tratamiento
de los compuestos (III) con un catalizador ácido.
9. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7, en el que la reacción de ciclización se
realiza por tratamiento de los compuestos (III) con un agente
acilante.
10. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en el que el compuesto de fórmula
(III) se prepara haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
(IV)
con un compuesto de fórmula
(V)
fórmulas en las que R^{4} y m son
como se han definido en la fórmula (III) y X y X^{1} son halógenos
iguales o diferentes y, en la fórmula (IV), la línea de puntos
indica que el compuesto (IV) puede ser un sistema de 2 ó
3-cefemo.
11. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 10, en el que el compuesto de fórmula (III)
se prepara convirtiendo un compuesto de fórmula (IV) (de acuerdo con
la reivindicación 10) en un compuesto de fórmula (VIII)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, m y X son como se han definido en relación con la
fórmula
(III).
12. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
11, en el que el compuesto de fórmula (VIII) tiene la configuración
del grupo hidroxilo (VIIIA)
13. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
11 ó 12, en el que el compuesto de fórmula (IV) se transforma en un
compuesto de fórmula (VIII) por reacción con un reactivo
organometálico.
14. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
13, en el que el reactivo organometálico es un compuesto de fórmula
(IX)
en la que m y R^{4} son como se
han definido en la fórmula (VIII) y Z es YMg en el que Y es un
halógeno.
15. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
11 ó 12, en el que el compuesto de fórmula (VIII) se prepara
estereoespecíficamente a partir de un compuesto de fórmula (IV)
usando un compuesto de fórmula (IX)
en la que Z es un grupo quiralmente
inductor que origina la formación preferencial de la configuración
deseada del grupo hidroxilo en el compuesto
(VIII).
16. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
15, en el que Z es el grupo boronato (X)
en el que R^{a}, R^{b}, R^{c}
y R^{d} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alilo y
carboxi
protegido.
17. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
16, en el que el grupo (X) es un boronato de pinacol o un grupo
boronato-tartrato en el que R^{a} es
alquilcarboxilato, R^{b} es hidrógeno, R^{c} es
alquilcarboxilato y R^{d} es hidrógeno.
18. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 10 a 17, en el que el compuesto (IV) se
convierte en un compuesto 2-cefemo de fórmula
(IIIA)
que, durante el proceso de
ciclización de la invención, se convierte en un compuesto
2-cefemo de fórmula
(IIB)
fórmulas en las que R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, X y m son como se han definido en las
fórmulas (II) y (III) anteriores, y el 2-cefemo
(IIB) se convierte en un
3-cefemo.
19. Un compuesto de fórmula (III), (IIIA) o
(VIII) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
precedentes.
20. Un compuesto de fórmula (IIB) de acuerdo con
la reivindicación 18, con exclusión del siguiente compuesto
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