ES2251077T3 - Neurotripsina. - Google Patents
Neurotripsina.Info
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Abstract
Se han descrito neurotripsinas de fórmulas (I) o (II), incluyendo las secuencias de codificación y codificadas distintas de estos compuestos de fórmulas (I) o (II). Estos compuestos se pueden emplear como al menos un compuesto activo en un componente farmacéutico. Las secuencias de péptidos codificadas de estos compuestos se pueden emplear como dianas para el desarrollo de fármacos farmacéuticos.
Description
Neurotripsina.
La presente invención se dirige a las
neurotripsinas y a una composición farmacéutica que contiene estas
sustancias o tiene influencia sobre estas sustancias.
La neurotripsina es una serina proteasa descrita
recientemente, que se expresa predominantemente en el cerebro y en
los pulmones; la expresión en el cerebro tiene lugar casi
exclusivamente en las neuronas.
La neurotripsina tiene una composición de
dominios aún no encontrada previamente: además del dominio proteasa,
se han encontrado 3 ó 4 dominios SRCR (receptor con dominios ricos
en cisteína tipo basurero) y un dominio Kringle. Hay que señalar
que aún no se había encontrado en proteínas la combinación de
dominios Kringle y SRCR. En el extremo amino terminal de la proteína
neurotripsina hay un segmento de más de 60 aminoácidos que tiene una
proporción extremadamente alta de prolina y de aminoácidos básicos
(arginina e histidina).
La invención se caracteriza por las
características de las reivindicaciones independientes. Las
realizaciones preferidas se definen en las reivindicaciones
dependientes.
Las neurotripsinas recién encontradas
- neurotripsina de humanos (compuesto de la
fórmula I),
- neurotripsina de ratón (compuesto de la fórmula
II)
difieren mucho estructuralmente de
las serina proteasas conocidas hasta
ahora.
Las serina proteasas cuyos dominios proteasa
están más relacionados estructuralmente con el dominio proteasa de
los nuevos compuestos, concretamente la plasmina (de humanos), tiene
sólo un 44% de identidad de secuencia de aminoácidos.
El segmento básico rico en prolina del extremo
amino terminal tiene una cierta semejanza con los segmentos básicos
de las netrinas y las semaforinas/colapsinas. Debido a este
segmento, es probable que puedan enriquecerse las muestras de la
neurotripsina mediante cromatografía de afinidad con heparina.
La neurotripsina de humanos (compuesto de la
fórmula I) y la de ratón (compuesto de la fórmula II) muestran una
similitud estructural muy alta entre ellas.
La identidad de las secuencias de aminoácidos de
las proteínas nativas de los compuestos de las fórmulas I o II,
asciende al 81%.
La neurotripsina de humanos (compuesto de la
fórmula I) tiene una secuencia codificadora de 2625 nucleótidos. El
péptido codificado de la fórmula I tiene una longitud de 875
aminoácidos y contiene un péptido señal de 20 aminoácidos. La
neurotripsina de ratón (compuesto de la fórmula II) tiene una
secuencia codificadora de 2283 nucleótidos. La proteína codificada
del compuesto de la fórmula II tiene una longitud de 761
aminoácidos y contiene un péptido señal de 21 aminoácidos. La razón
de la mayor longitud de la neurotripsina de humanos consiste en que
la neurotripsina de humanos tiene 4 dominios SRCR, mientras que la
de ratón tiene sólo 3 dominios SRCR.
Los dominios que están presente en ambos
compuestos (compuesto de la fórmula I y compuesto de la fórmula II)
tienen un alto grado de similitud de secuencia. Los dominios SRCR
correspondientes de las fórmulas I y II tienen una identidad de
secuencia de aminoácidos del 81% al 91%. Los dominios Kringle
correspondientes tienen una identidad de secuencia de aminoácidos
del 75%. También comprende un alto grado de similitud (90% de
identidad de secuencia de aminoácidos) en el dominio
enzimáticamente activo (es decir, proteolítico).
Los dominios proteasa de las neurotripsinas de
humanos (compuesto de la fórmula I) y de ratón (compuesto de la
fórmula II) se alinean en la siguiente sección, para ilustrar el
alto grado de identidad de secuencia.
De las 258 posiciones de la secuencia de
aminoácidos incluidas en la comparación, hay 233 aminoácidos que son
idénticos en ambos compuestos (secuencia superior: compuesto de la
fórmula I; secuencia inferior: compuesto de la fórmula II: los
aminoácidos idénticos se indican con líneas verticales).
Las neurotripsinas de la invención son únicas
cuando se comparan con las serina proteasas conocidas que se
expresan según las observaciones actuales disponibles en un grado
diferente en neuronas. Otros órganos con una fuerte expresión de
neurotripsina son los pulmones (véase Gschwend y col., Mol. Cell.
Neurosci. 9, páginas 207-219, 1997).
Las proteínas que son más similares desde el
punto de vista estructural con los compuestos de las fórmulas I o
II son las serina proteasas, tales como el activador del
plasminógeno de tipo tisular (tPA), activador del plasminógeno de
tipo uroquinasa (uPA), plasmina, tripsina, apolipoproteína (a),
factor de coagulación XI, neuropsina y acrosina.
En el cerebro adulto, los compuestos de la
invención se expresan predominantemente en la corteza cerebral, el
hipocampo y la amígdala.
En el tronco cerebral y en la médula espinal de
adulto, los compuestos de la invención se expresan
predominantemente en las neuronas motoras. Se encuentra una
expresión ligeramente más débil en las neuronas de las capas
superficiales del asa lateral de la médula espinal.
En el sistema nervioso periférico adulto, los
compuestos de la invención se expresan en subpoblaciones de las
neuronas de los ganglios sensoriales.
Los compuestos de la invención se encontraron en
conexión con un estudio que tenía como objetivo la descripción de
serina proteínas similares a tripsina en el sistema nervioso.
El primer compuesto que se encontró y caracterizó
fue el compuesto de la fórmula II (Gschwend y col., Mol. Cell.
Neurosci. 9, páginas 207-219, 1997).
Mediante un alineamiento de los dominios proteasa
de 7 serina proteasas conocidas (activador de plasminógeno de tipo
tisular, activador del plasminógeno de tipo uroquinasa, trombina,
plasmina, tripsina, quimotripsina y elastasa pancreática) en la
proximidad de la histidina y la serina de la triada catalítica del
sitio activo, se determinaron las secuencias de los denominados
oligonucleótidos cebadores para la reacción de la polimerasa en
cadena.
Los oligonucleótidos cebadores se usaron en una
reacción en cadena de la polimerasa (PCR) junto con el
ADNc-cs del ARN total de los cerebros de ratones de
10 días de edad y dieron lugar a la ampliación de un fragmento de
ADNc de una longitud aproximada de 500 pares de bases.
Se usó con éxito este fragmento de ADNc para el
aislamiento de fragmentos de ADNc adicionales por análisis de
bibliotecas de ADNc disponibles en el mercado. Conjuntamente, los
fragmentos de ADNc aislados cubrían la longitud completa de la
porción codificadora del compuesto de la fórmula II.
La secuencia completa de nucleótidos se obtuvo
por secuenciación convencional y la secuencia de aminoácidos se
obtuvo a partir de ésta.
El compuesto de la fórmula I se clonó en base a
su pronunciada similitud con el compuesto de la fórmula II.
Los oligonucleótidos cebadores usados se
sintetizaron según la secuencia conocida del compuesto de la fórmula
II.
La clonación del compuesto de la fórmula I se
realizó mediante dos bibliotecas de ADNc a partir de cerebro humano
fetal disponible en el mercado.
Este procedimiento de clonación también puede
usarse para el aislamiento de los compuestos homólogos en otras
especies, tales como rata, conejo, cobaya, vaca, oveja, cerdo,
primates, pájaros, pez cebra (Brachydanio rerio),
Drosophila melanogaster, Caenorhabditis elegans,
etc.
Pueden usarse las secuencias de nucleótidos
codificadoras para producir proteínas con las secuencias de
aminoácidos codificadas de los compuestos de las fórmulas I o II. Un
procedimiento desarrollado en nuestro laboratorio permite la
producción de proteínas recombinantes en células de mieloma como
proteínas de fusión con un dominio de inmunoglobulina (dominio
constante de la cadena ligera kappa). El principio de la
construcción se explica en detalle en Rader y col. (Rader y col.,
Eur. J. Biochem. 215, páginas 133-141, 1993). La
proteína de fusión producida por las células de mieloma se aisló
por cromatografía de inmunoafinidad usando un anticuerpo monoclonal
contra el dominio de Ig de la cadena ligera kappa. Con el mismo
procedimiento de expresión, también puede producirse la proteína
nativa de un compuesto, empezando por la secuencia codificadora.
Pueden usarse las secuencias codificadoras de los
compuestos de las fórmulas I o II como compuestos de inicio para la
descripción y el aislamiento de alelos de los compuestos de las
fórmulas I o II. Pueden usarse para este fin tanto la reacción en
cadena de la polimerasa como la hibridación de ácido nucleico.
Las secuencias codificadoras de los compuestos de
las fórmulas I o II pueden usarse como compuestos de inicio para la
denominada "mutagénesis dirigida a sitio", para generar
secuencias de nucleótidos que codifican las proteínas codificadas
definidas por los compuestos de las fórmulas I o II, o partes de
éstas, pero cuya secuencia de nucleótidos se genera con respecto a
los compuestos de las fórmulas I o II debido al uso de codones
alternativos.
Pueden usarse las secuencias codificadas de los
compuestos de las fórmulas I o II como compuestos de inicio para la
producción de variantes de secuencia mediante la denominada
mutagénesis dirigida a sitio.
Se aisló el ARN total de los cerebros de ratones
de 10 días de edad (ICR-ZUR) según el procedimiento
de Chomczynski y Sacchi (1987). La producción de ADNc de cadena
sencilla se realizó usando un cebador oligo(dT) y una ADN
polimerasa dependiente de ARN (SuperScript RNase
H-Reverse Transcriptase; Gibco BRL, Galthersburg,
MD) según las instrucciones del proveedor. Para la realización de
la reacción en cadena de la polimerasa se sintetizó un cebador
sentido en base a la secuencia de aminoácidos de la región de la
histidina conservada de la triada catalítica y un cebador en
dirección antisentido basado en la secuencia de aminoácidos de la
región de la serina conservada de la triada catalítica de las serina
proteasas. Las secuencias de aminoácidos usadas para la
determinación de los cebadores oligonucleotídicos se tomaron de las
siete serina proteasas conocidas y se presentan a continuación.
Se alinearon las regiones de la histidina y la
serina conservadas de la triada catalítica del sitio activo de los
dominios proteasa de las 7 serina proteasas conocidas (activador
del plasminógeno de tipo tisular, activador del plasminógeno de tipo
uroquinasa, trombina, plasmina, tripsina, quimotripsina y elastasa
pancreática). Se tomaron como base los aminoácidos conservados de
éstas regiones para la determinación de los cebadores degenerados.
Las secuencias de los cebadores se dieron según la recomendación de
nomenclatura de la IUB (Comité de Nomenclatura, 1985).
Los cebadores usados en la PCR contenían sitios
de restricción para EcoRI y BamHI en sus extremos 5'
para facilitar una clonación posterior.
Se usaron los siguientes cebadores:
En la dirección de lectura (cebadores
sentido):
- 5'-GGGGAATTCTGGGTI(C/G)(T/C)I(T/A)(G/C)IGCIGCICA(T/C)TG-3'
En la dirección contraria (cebadores
antisentido)
- 5'-GGGGGATCCCCICCI(G/C)(A/T)(A/G)TCICC(C/T)T(G/C/T)(G/A)CA-3'
La reacción en cadena de la polimerasa se realizó
en condiciones convencionales usando la ADN polimerasa AmpliTaq
(Perkin Elmer) según las recomendaciones del fabricante. Se empleó
el siguiente perfil de PCR: 93ºC durante 3 minutos, seguidos de 35
ciclos de 93ºC durante 1 minuto, 48ºC durante 2 minutos y 72ºC
durante 2 minutos. Después del último ciclo, se continuó la
incubación a 72ºC durante 10 minutos más.
Los fragmentos amplificados tenían una longitud
aproximada de 500 pares de bases. Se contaron con EcoRI y
BamHI y se insertaron en un vector Blue Script (Bluescript
SK(-), Stratagene). Los clones resultantes se analizaron por
determinación de la secuencia del ADN usando el procedimiento de
terminación de cadena dideoxi (Sanger y col., Proc. Natl. Acad. Sci.
USA 77, páginas 2163-2167, 1977) en un secuenciador
automático de ADN (LI-COR, modelo 4000L; Lincoln,
NE) usando un kit de secuenciación comercial (kit-LC
de secuenciación de ciclo de lectura larga SequiTerm; Epicentre
Technologies, Madison, WI). El análisis producía una secuencia de
474 pares de bases de la región catalítica del dominio de la serina
proteasa del compuesto de la fórmula II.
El fragmento de PCR de 474 pares de bases de
longitud se usó para analizar una biblioteca de ADNc
Uni-ZAP-XR cebada con
oligo(dT) del cerebro de ratones de 20 días de edad
(Stratagene; Nº de cat. 937 319). Se analizaron un total de 3 x
10^{6} placas lambda en condiciones altamente rigurosas (Sambrook
y col., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor
Laboratory Press, 1989) usando un fragmento de PCR marcado
radiactivamente como sonda y se encontraron 24 clones positivos.
De los clones fagémidos
Lambda-Uni-ZAP-XR
positivos se cortó el plásmido Bluescript correspondiente por
escisión in vivo según un procedimiento convencional
recomendado por el fabricante (Stratagene). Para determinar la
longitud de los fragmentos insertados, se digirieron los clones
plasmídicos de Bluescript correspondientes con SacI y
KpnI. Los clones que contenían los fragmentos más largos se
analizaron por secuenciación de ADN (como se ha descrito
anteriormente) y, para el análisis posterior de los datos, se usó el
software GCG (versión 8.1, Unix; Silicon Graphics, Inc.).
Puesto que ninguno de los clones contenía la
secuencia codificadora de longitud completa, se analizó una segunda
biblioteca de ADNc. La biblioteca usada en este análisis fue una
biblioteca de ADNc cebada con oligo(dT) y con cebado
aleatorio en un fago Lambda (Lambda gt10) que se basaba en el ARNm
de embriones de ratones de 15 días de edad (biblioteca de ADNc
lambda gt10 cebado con oligo(dT)) y cebado aleatorio,
Clontech, Palo Alto, CA; Nº de cat. ML 3002a). Se usó como sonda un
fragmento(AvaI/AatII) de ADN marcado radiactivamente del
extremo 5' del clon más largo del primer análisis y se analizaron
aproximadamente 2 x 10^{6} placas. Este análisis dio lugar a 14
clones positivos. Los fragmentos de ADN se escindieron con
EcoRI y se clonaron en el vector Bluescript(KS(+);
Stratagene). El análisis de la secuencia se realizó como se ha
descrito anteriormente.
De esta manera, se obtuvo la secuencia de
nucleótidos del compuesto de la fórmula II sobre los ADNc de
longitud completa de 2361 y 2376 pares de bases, respectivamente.
Con el procedimiento descrito de clonación de PCR es posible
encontrar y aislar también formas variantes de los compuestos de las
fórmulas I o II, como por ejemplo sus variantes alélicas y de
ayuste. El procedimiento descrito de análisis de una biblioteca de
ADNc permite también la detección y aislamiento de compuestos que
hibridan en condiciones estrictas con las secuencias codificadoras
de los compuestos de las fórmulas I o II.
La clonación del ADNc del compuesto de la fórmula
I se realizó en base a la secuencia de nucleótidos del compuesto de
la fórmula II. Como primera etapa, se amplificó un fragmento del
compuesto de la fórmula I usando la reacción en cadena de la
polimerasa (PCR). Como matriz usamos el ADN obtenido de una
biblioteca de ADNc del cerebro de un feto humano (17ª-18ª semana de
gestación) que está disponible en el mercado (biblioteca de ADNc del
cerebro de feto humano cebado con Oligo(dT) y de forma
aleatoria en el vector Lambda ZAP II, Nº de catálogo 936206,
Stratagene). Los cebadores de PCR sintéticos contenían sitios de
restricción para HindIII y XhoI en el extremo 5' para
facilitar la clonación posterior.
En la dirección de lectura (cebadores
sentido):
- 5'-GGGAAGCTTGGICA(A/G)TGGGGIACI(A/G)TITG(C/T)GA(C/T)-3'
En la dirección contraria (cebadores
antisentido):
- 5'-GGGCTCGAGCCCCAICCTGTTATGTAAIAGTTG-3'
La PCR se realizó en condiciones convencionales
usando la ADN polimerasa AmpliTaq (Perkin Elmer) según las
recomendaciones del fabricante. El fragmento resultante de 1116
pares de bases se insertó en el vector Bluescript (Bluescript
SK(-), Stratagene). Se usó un fragmento HindIII/StuI
de 600 pares de bases de longitud, correspondiente con la mitad 5'
del fragmento de PCR de 1116 pares de bases de longitud, para el
análisis de una biblioteca de ADNc Lambda de cerebro fetal humano
(biblioteca de ADNc de cerebro fetal humano
5'-STRETCH PLUS; Lambda gt10; Nº de cat. HL 3003a;
Clontech). Se analizaron 2 x 10^{6} placas de Lambda en
condiciones muy estrictas (Sambrook y col., Molecular Cloning: A
laboratory manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989)
mediante un fragmento de PCR marcado radiactivamente y se
encontraron y aislaron 23 clones positivos.
A partir de los clones Lambda gt10 positivos, se
cortaron los fragmentos de ADNc correspondientes con EcoRI y se
insertaron en un vector Bluescript (Bluescript KS(+), Stratagene).
La secuenciación se realizó mediante el procedimiento de terminación
de cadena dideoxi (Sanger y col. Proc. Natl. Acad. Sci. USA
77, páginas 2163-2167, 1977), usando un kit
de secuenciación comercial (kit-LC de secuenciación
de ciclo de lectura larga SequiTerm; Epicentre Technologies,
Madison, WI) y cebadores específicas de Bluescript.
En una estrategia de secuenciación alternativa,
los fragmentos de ADNc de los clones Lambda gt10 positivos se
amplificaron por PCR usando cebadores específicos de Lambda. La
secuenciación se realizó como se describe anteriormente.
El análisis por ordenador de las secuencias se
realizó mediante el paquete de programación GCG (versión 8.1, Unix;
Silicon Graphics Inc.).
De esta forma se obtuvo la secuencia de
nucleótidos sobre la longitud completa del ADNc de 3350 pares de
bases. Con el procedimiento descrito para la clonación por PCR es
posible encontrar y aislar también formas variantes de los
compuestos de las fórmulas I o II, como por ejemplo sus variantes
alélicas o de ayuste. El procedimiento descrito para el análisis de
una biblioteca de ADNc también permite la descripción y el
aislamiento de compuestos que hibridan en condiciones estrictas con
las secuencias codificadoras de los compuestos de las fórmulas I o
II.
El segmento básico rico en prolina de más de 60
aminoácidos de longitud del extremo amino terminal de la secuencia
codificada de los componentes de las fórmulas I o II es muy
adecuado para la producción de anticuerpos mediante la síntesis de
péptidos y su uso para inmunización. Hemos seleccionado dos
secuencias peptídicas con una longitud de 19 y 13 aminoácidos a
partir del segmento básico rico en prolina en el extremo amino
terminal de la secuencia codificada del compuesto de fórmula II
para la generación de anticuerpos. Los péptidos tienen las
secuencias siguientes:
Péptido 1:
- H_{2}N-SRS PLH RPH PSP PRS QX-CONH_{2}
Péptido 2:
- H_{2}N-LPS SRR PPR TPR F-COOH
Los dos péptidos se sintetizaron químicamente, se
conjugaron con un vehículo macromolecular (hemocianina de lapa
bocallave) y se inyectaron 2 conejos para su inmunización. Los
antisueros resultantes muestran un alto valor de anticuerpo y puede
usarse sucesivamente tanto para la identificación de la
neurotripsina nativa en extracto de cerebro de ratón como para la
identificación de neurotripsina recombinante. También puede usarse
el procedimiento empleado para la generación de anticuerpos para la
generación de anticuerpos contra la secuencia codificada del
compuesto de la fórmula I.
Los anticuerpos resultantes contra las secuencias
parciales de las secuencias codificadas de los compuestos de las
fórmulas I o II pueden usarse para la detección y el aislamiento de
formas variantes de los compuestos de las fórmulas I o II, como por
ejemplo variantes alélicas o de ayuste. Estos anticuerpos también
pueden usarse para la detección y aislamiento de variantes génicas
generadas tecnológicamente de los compuestos de las fórmulas I o
II.
Además de los procedimientos cromatográficos
convencionales, como por ejemplo cromatografía de intercambio
iónico, también puede conseguirse la purificación de las secuencias
codificadas de los compuestos de las fórmulas I o II usando dos
procedimientos de purificación por cromatografía de afinidad. Un
procedimiento de purificación por afinidad cromatográfica está
basado en la disponibilidad de los anticuerpos. Uniendo los
anticuerpos a una matriz cromatográfica se obtiene un procedimiento
de purificación con el que se puede alcanzar un grado muy alto de
pureza del compuesto correspondiente en una sola etapa.
Otra característica importante que puede usarse
para la purificación de secuencias codificadas de los compuestos de
las fórmulas I o II es el segmento básico rico en prolina del
extremo amino terminal. Puede esperarse que, debido a la alta
densidad de cargas positivas, este segmento medie en la unión de las
secuencias codificadas de los compuestos de las fórmulas I o II a
matrices de afinidad de heparina y similares a heparina. Este
principio también permite el aislamiento, o al menos el
enriquecimiento, de formas variantes de las secuencias codificadas
de los compuestos de las fórmulas I o II, así como por ejemplo sus
variantes alélica o de ayuste. Así mismo, puede usarse la
cromatografía de afinidad en heparina para el aislamiento, o al
menos el enriquecimiento de proteínas homólogas de especie de los
compuestos de las fórmulas I o II.
Las secuencias codificadas de los compuestos de
las fórmulas I o II pueden usarse para la producción de las
proteínas codificadas, o parte de éstas, de las fórmulas I o II. La
producción de las proteínas codificadas puede lograrse en sistemas
de expresión procarióticos y eucarióticos.
El patrón de expresión génica de los compuestos
de la invención en el cerebro es sumamente interesante ya que estas
moléculas se expresan en el sistema nervioso adulto
predominantemente en neuronas de regiones que se piensa tienen un
importante papel en las funciones de aprendizaje y memoria. Junto
con las recientes evidencias encontradas de un papel de las
proteasas extracelulares en la plasticidad neuronal, el patrón de
expresión permite suponer que la actividad proteolítica de la
neurotripsina tiene un papel en reorganizaciones estructurales en
conexión con operaciones de aprendizaje y memoria, por ejemplo
operaciones que están implicadas en el procesamiento y
almacenamiento de comportamientos aprendidos, emociones aprendidas o
contenidos de memoria. Los compuestos de la invención pueden, de
este modo, representar una diana para la intervención farmacéutica
en disfunciones del cerebro.
El patrón de expresión génica de los compuestos
de la invención en la corteza cerebral (especialmente en las capas
V y VI) es sumamente interesante, ya que se ha encontrado que una
reducción de la diferenciación celular de la corteza cerebral está
asociada con la esquizofrenia. Los compuestos de la invención
pueden, de ese modo, ser diana para la intervención farmacéutica en
la esquizofrenia y enfermedades psiquiátricas relacionadas.
Se ha encontrado que las secuencias codificadoras
de los compuestos de la invención están aumentadas en las neuronas
localizadas adyacentes a los tejidos dañados por un accidente
cerebrovascular isquémico focal, lo que indica que los compuestos de
la invención tienen un papel en la reacción tisular del tejido
cerebral dañado. Los compuestos de la invención pueden, de ese modo,
representar una diana para la intervención farmacéutica tras un
accidente cerebrovascular isquémico y otras formas de daño tisular
neuronal.
Se ha encontrado recientemente que el activador
del plasminógeno de tipo tisular, una serina proteasa relacionada
con los compuestos de la invención, está implicado en la muerte
celular neuronal mediada por excitotoxicidad. Puede imaginarse una
función similar para los compuestos de la invención y, de ese modo,
los compuestos de la invención representan una posible diana para
una intervención farmacéutica en enfermedades en las que se da
muerte celular.
Es interesante el patrón de expresión génica de
los compuestos de la invención en la médula espinal y en los
ganglios sensoriales, ya que estas moléculas se expresan en el
sistema nervioso adulto en las neuronas de regiones cerebrales que
se piensa tienen un papel en el procesamiento del dolor, así como en
la patogénesis del dolor patológico. Los compuestos de la invención
pueden, de ese modo, ser diana de intervención farmacéutica en el
dolor patológico.
A continuación se recogen las características de
los compuestos de las fórmulas I o II.
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
- (A)
- LONGITUD: 3350 pares de bases
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
- (C)
- TIPO DE CADENA: cadena sencilla
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: ADNc del ARNm
- (vi)
- FUENTE ORIGINAL:
- (A)
- ORGANISMO: Homo sapiens
- (D)
- FASE DE DESARROLLO: fetal
- (F)
- TIPO DE TEJIDO: cerebro
- (vii)
- FUENTE INMEDIATA:
- (A)
- BIBLIOTECA: extensión 5' del cerebro fetal humano más biblioteca de ADNc en el vector lambda gt10; Nº. cat.: HL 3003a, Clontech, Palo Alto, CA, USA
- (B)
- CLONES: Clones de ADNc Nº: 3-1, 3-2, 3-6, 3-7, 3-8, 3-10, 3-11, 3-12
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: péptido señal
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 44..103
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: péptido maduro
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 104..2668
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: secuencia codificadora
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 44..2668
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: segmento básico, rico en prolina
- (B)
- LOCALIZACIÓN 104..319
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: dominio Kringle
- (B)
- LOCALIZACIÓN 320..538
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: dominio SRCR 1
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 551..856
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: dominio SRCR 2
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 881..1186
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: dominio SRCR 3
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 1202..1504
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: dominio SRCR 4
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 1541..1846
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: dominio proteolítico 1
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 1898..2668
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: histidina de la triada catalítica
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 2069-2071
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: ácido aspártico de la triada catalítica
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 2219-2221
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: serina de la triada catalítica
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 2516..2518
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: señal poliA
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 2873..2878
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: señal poliA
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 3034..3039
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: señal poliA
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 3215..3220
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: 3' UTR
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 2669..3350
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: 5' UTR
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 1..43
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
- (A)
- LONGITUD: 2376 pares de bases
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
- (C)
- TIPO DE CADENA: cadena sencilla
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: ADNc del ARNm
- (vi)
- FUENTE ORIGINAL:
- (A)
- ORGANISMO: Mus musculus
- (D)
- FASE DE DESARROLLO: día 10 tras el nacimiento
- (F)
- TIPO DE TEJIDO: cerebro
- (G)
- TIPO CELULAR: neuronas
- (vii)
- FUENTE INMEDIATA:
- (A)
- BIBLIOTECA: biblioteca de ADNc de cerebro de ratón en el vector lambda Uni-ZAP-XR, cebado con olig(dT) de ratones Balb/c, 20 días tras el nacimiento; Nº. cat.: 937 319; Stratagene, La Jolla, CA, USA
- (B)
- CLON: Clon de ADNc Nº 16
- (vii)
- FUENTE INMEDIATA:
- (A)
- BIBLIOTECA: biblioteca de ADNc de cerebro de ratón en el vector lambda gt10, cebado con olig(dT) y cebado aleatorio, de embrión de 15 días; Nº. cat.: ML 3002a; Clontech, Palo Alto, CA, USA
- (B)
- CLON: Clon de ADNc Nº 25
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: péptido señal
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 24..86
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: péptido maduro
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 87..2306
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: secuencia codificadora
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 24..2306
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: segmento básico, rico en prolina
- (B)
- LOCALIZACIÓN 90..275
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: dominio Kringle
- (B)
- LOCALIZACIÓN 276..494
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: dominio SRCR 1
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 519..824
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: dominio SRCR 2
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 840..1142
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: dominio SRCR 3
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 1179..1484
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: dominio proteolítico
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 1536..2306
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: histidina de la triada catalítica
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 1707..1709
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: ácido aspártico de la triada catalítica
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 1857..1859
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: serina de la triada catalítica
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 2154..2156
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: señal poliA
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 2324..2329 y 2331..2336
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: segmento poliA
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 2357..2376
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: 3' UTR
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 2307..2341 ó 2307..2356
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: 5' UTR
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 1..23
(1) INFORMACIÓN GENERAL:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- SOLICITANTE:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE: Peter Sonderegger
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- CALLE: Winterthurerstr. 190
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CIUDAD: Zurich
\vskip0.500000\baselineskip
- (E)
- PAÍS: Suiza
\vskip0.500000\baselineskip
- (F)
- CÓDIGO POSTAL: CH-8057
\vskip0.500000\baselineskip
- (G)
- TELÉFONO: +41 1 635 55 41
\vskip0.500000\baselineskip
- (H)
- TELEFAX: +41 1 635 68 31
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TÍTULO DE LA INVENCIÓN: Neurotripsina
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- NÚMERO DE SECUENCIAS: 4
\vskip0.800000\baselineskip
- (iv)
- FORMATO LEGIBLE POR ORDENADOR:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- TIPO DE MEDIO: Disquete
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- ORDENADOR: IBM PC compatible
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- SISTEMA OPERATIVO: PC-DOS/MS-DOS
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- SOFTWARE: PatentIn Release Nº 1.0, Versión Nº 1.30 (EPO)
\vskip0.800000\baselineskip
- (vi)
- DATOS DE LA SOLICITUD ANTERIOR:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NÚMERO DE SOLICITUD: CH 1997 0966/97
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- FECHA DE PRESENTACIÓN: 26-abril-1997
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA ID SEC Nº 1:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 3350 pares de bases
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: cadena sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: Lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: ADNc del ARNm
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: NO
\vskip0.800000\baselineskip
- (iv)
- ANTISENTIDO: NO
\vskip0.800000\baselineskip
- (vi)
- FUENTE ORIGINAL:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- ORGANISMO: Homo sapiens
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- FASE DE DESARROLLO: fetal
\vskip0.500000\baselineskip
- (F)
- TIPO DE TEJIDO: cerebro
\vskip0.800000\baselineskip
- (vii)
- FUENTE INMEDIATA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- BIBLIOTECA: biblioteca de ADNc; Nº. cat.: HL 3003a, Clontech, Palo Alto, CA, USA
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- CLONES: 3-1, 3-2, 3-6, 3-7, 3-8, 3-10, 3-11, 3-12
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: péptido_señal
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 44..103
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: péptido_mad
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 104..2668
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: CDS
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 44..2668
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: 5' UTR
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 1..43
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: 3' UTR
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 2669..3350
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: ID SEC Nº 1:
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr
\cr}
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA ID SEC Nº 2:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 875 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: proteína
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: ID SEC Nº 2:
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA ID SEC Nº 3:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 2356 pares de bases
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: cadena sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: ADNc del ARNm
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: NO
\vskip0.800000\baselineskip
- (iv)
- ANTISENTIDO: NO
\vskip0.800000\baselineskip
- (vi)
- FUENTE ORIGINAL:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- ORGANISMO: Mus musculus
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- CEPA: ICR-ZUR
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- FASE DE DESARROLLO: día 10 tras el nacimiento
\vskip0.500000\baselineskip
- (F)
- TIPO DE TEJIDO: cerebro
\vskip0.500000\baselineskip
- (G)
- TIPO CELULAR: neuronas
\vskip0.800000\baselineskip
- (vii)
- FUENTE INMEDIATA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- BIBLIOTECA: biblioteca de ADNc; Nº. cat.: ML 3002a, Clontech, Palo Alto, CA, USA
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- CLON: clon de ADNc Nº 25
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: péptido_señal
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 24..86
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: péptido_mad
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 87..2306
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: CDS
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 24..2306
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: sitio_poliA
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: uno de (2341, 2356)
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: 5' UTR
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 1..23
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: 3' UTR
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 2307..uno de (2341, 2356)
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: ID SEC Nº 3:
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA ID SEC Nº 4:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 761 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: proteína
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: ID SEC Nº 4:
Claims (9)
1. Neurotripsinas de las fórmulas I o II
- I:
- neurotripsina de humanos
- II:
- neurotripsina de ratón.
2. Secuencias de nucleótidos que codifican las
neurotripsinas según la reivindicación 1, caracterizadas
porque comprenden las secuencias de nucleótidos que codifican los
compuestos de las fórmulas I o II.
3. Uso de las secuencias de nucleótidos
codificadoras de los compuestos de las fórmulas I o II para la
producción de proteínas recombinantes.
4. Uso de proteínas con las secuencias de
aminoácidos codificadas de los compuestos de las fórmulas I o II
como dianas para el desarrollo de medicamentos, por ejemplo para la
inhibición de la potenciación de la actividad catalítica de las
proteínas codificadas de las fórmulas I o II.
5. Uso de las proteínas con las secuencias de
aminoácidos codificadas de los compuestos de las fórmulas I o II
para la determinación de la estructura espacial, por ejemplo la
determinación de la estructura espacial mediante cristalografía o
espectroscopia de resonancia magnética nuclear (RMN).
6. Uso de las secuencias de aminoácidos
codificadas de los compuestos de las fórmulas I o II para predecir
la estructura de la proteína mediante procedimientos de predicción
de estructura de proteínas por ordenador.
7. Uso de las secuencias de aminoácidos
codificadas de los compuestos de las fórmulas I o II como antígenos
para la producción de anticuerpos, como por ejemplo anticuerpos que
inhiben o promueven la función proteasa o anticuerpos que pueden
usarse para estudios inmunohistoquímicos.
8. Uso de las secuencias de nucleótidos
codificadoras de los compuestos de las fórmulas I o II para la
producción de animales transgénicos no humanos, como por ejemplo
ratones transgénicos.
9. Uso de las secuencias de nucleótidos
codificadoras de los compuestos de las fórmulas I o II para la
inactivación o mutación del gene correspondiente mediante técnicas
de reconocimiento génico, como por ejemplo, la eliminación del gen
en el ratón mediante de recombinación homóloga.
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|---|---|---|---|
| CH96697 | 1997-04-26 | ||
| CH00966/97A CH692507A5 (de) | 1997-04-26 | 1997-04-26 | Neurotrypsin als aktive Verbindung in einem Medikament. |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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