ES2245596A1 - Procedimiento para la obtencion de clorhidrato de terbinafina. - Google Patents
Procedimiento para la obtencion de clorhidrato de terbinafina.Info
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Abstract
Procedimiento para la obtención de clorhidrato de terbinafina. El proceso consiste en hacer reaccionar el clorhidrato de N-metil-1- naftalenmetilamina con un derivado clorado en presencia de una base, preferentemente carbonato sódico, y un disolvente inerte, isopropanol, manteniendo la mezcla a reflujo de isopropanol para que reaccione y formar el clorhidrato de la mezcla de isómeros Z/E, de donde se va a separar y aislar el isómero E, que corresponde al clorhidrato de terbinafina, por cristalización en isopropanol. Posteriormente, el producto puede recristalizarse en isopropanol o bien purificarse por disgregación en este mismo disolvente. El procedimiento descrito es sencillo y de fácil escalado industrial, se realiza sin aislar los compuestos intermedios, con lo que se reducen el número de operaciones y el coste del proceso industrial.
Description
Procedimiento para la obtención de clorhidrato de
terbinafina.
La presente invención se refiere a un proceso
para obtener y preparar clorhidrato de
(E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-1-naftalenometanamina,
también conocido como clorhidrato de terbinafina.
El campo de aplicación de la invención es el de
la industria farmacéutica, por cuanto que la terbinafina es un
antimicótico que se emplea habitualmente como fármaco en forma de
clorhidrato.
El objeto de la invención es, por tanto,
proporcionar un procedimiento sencillo y de fácil escalado
industrial para obtener clorhidrato de terbinafina de alta
calidad, aumentando notablemente el rendimiento y reduciendo los
costes y las operaciones del proceso industrial.
La terbinafina es un compuesto antimicótico que
bloquea la síntesis de ergosterol mediante la inhibición del enzima
escualeno epoxidasa. Químicamente es un derivado alilamina de
nombre
(E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-1-naftalenometanamina.
La terbinafina se emplea como fármaco en forma de clorhidrato, y
presenta la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los métodos de obtención de terbinafina hasta
ahora conocidas se basan, fundamentalmente, en las siguientes
estrategias:
1ª. - Hacer reaccionar, mediante una sustitución
nucleófila, el fragmento naftilmetilamino con el derivado enino de
la cadena lateral, tal como aparece en las patentes EP0024587 y
EP1222160.
2ª. - Hacer reaccionar la cadena lateral que
contiene un grupo nucleófilo (grupo amino), con la parte aromática
de la molécula que contiene un centro electrófilo, tal como se
describe en la patente ES8605761.
3ª. - Hacer reaccionar el derivado
naftilmetilamino con 1,3-dicloropropeno para
obtener un intermedio que, posteriormente, se hace reaccionar con
el resto tercbutílico portador del triple enlace, como aparece en
las patentes WO 01/77064, WO 02/02503, EP 1236709 y EP 0421302.
En los procesos conocidos de la estrategia 1ª se
emplea el fragmento naftilmetilamino en forma de amina libre. La
patente EP0024587, que incluye esta estrategia, describe los
siguientes métodos para la obtención de terbinafina en forma de base
libre, que posteriormente se transforma en clorhidrato de
terbinafina:
a) Alquilación de
N-metil-1-naftalenmetilamina
con la cadena lateral
6,6-dimetilhept-2-en-4-ino
sustituida en posición 1 por un grupo saliente tipo I, Br, Cl,
tosilo, etc.
b) Reducción de
N-metil-N-(naftalenometil)-6,6-dimetilhept-2,4-dienil-1-amina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
c) Aminación reductiva de
N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-1-naftalenometanamina
con formaldehído en presencia de borohidruro
sódico.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Empleando los procesos a) y c) se obtiene una
mezcla de isómeros Z/E de terbinafina en forma de base libre
que se deben separar por cromatograria en columna para obtener el
isómero E, que es el compuesto biológicamente activo.
La separación del isómero E de la mezcla
Z/E también se puede realizar por cristalización de la forma
clorhidrato en 2-propanol/éter dietílico, como
describen Stütz y colaboradores ( J. Med. Chem. 1984,
27, 1539-1543).
La patente EP 1222160 describe un proceso
sintético basado en el proceso a) empleando
N-metil-1-naftalenmetilamina
en forma de amina libre y
1-cloro-6,6-dimetilhept-2-en-4-ino
en un disolvente de tipo cetona para obtener la mezcla de isómeros
Z/E de terbinafina. Posteriormente se forma el
correspondiente clorhidrato y se separa el isómero E por
cristalización.
Los procesos mencionados anteriormente presentan,
sin embargo, una serie de inconvenientes a la hora de llevar a cabo
su aplicación industrial, algunos de estos problemas son los que se
detallan a continuación:
- -
- la separación de los isómeros Z/E por cromatografía en columna;
- -
- el empleo de catalizadores de Pd ó de Cu, que son costosos y de difícil recuperación;
- -
- el empleo de reactivos tóxicos o de difícil eliminación, como el tolueno o DMF, o de difícil manejo industrial, como la amina libre del fragmento naftilmetilamino que es un aceite.
El procedimiento para la obtención de clorhidrato
de terbinafina objeto de la presente invención, resuelve de forma
plenamente satisfactoria los problemas anteriormente expuestos, en
los diferentes aspectos comentados.
El proceso que la invención propone consiste en
hacer reaccionar el clorhidrato de
N-metil-1-naftalenmetilamina
de fórmula 1 con el derivado clorado de fórmula 2 en presencia de
una base, para formar el clorhidrato de la mezcla de isómeros
Z/E y separar posteriormente el isómero E por
cristalización, tal como se representa en el siguiente
esquema:
esquema:
La terbinafina se va a obtener haciendo
reaccionar el clorhidrato de
N-metil-1-naftalenmetilamina
con el derivado clorado en presencia de una base y de isopropanol,
manteniendo la mezcla a reflujo de isopropanol. Como base se
empleará carbonato sódico o carbonato potásico, preferentemente
carbonato sódico, y en una cantidad comprendida entre 1 y 2
equivalentes de la base.
Un parámetro que resulta crítico, y que es
conveniente tener en cuenta, es el tamaño de partícula del
carbonato sódico empleado, ya que la reacción se produce en fase
heterogénea. Por tanto, para que la reacción se realice de forma
cuantitativa, dicho tamaño de partícula debe ser inferior a 300
\mum.
La mezcla obtenida o crudo de reacción se
concentra posteriormente por destilación, y se enfría hasta
alcanzar una temperatura comprendida entre 20 y 30°C, entonces
opcionalmente se decolora empleando para ello carbón activo, se
filtra a través de precapa y se lava con isopropanol. A la mezcla,
que contiene los isómeros Z/E, se le añade ácido
clorhídrico, preferentemente entre 1 y 1.5 equivalentes, y se
concentra por destilación hasta que se consigue eliminar
parcialmente el agua. El ácido clorhídrico empleado en esta etapa
puede estar en disolución acuosa, o bien en estado gaseoso. En una
realización preferente del proceso de la presente invención se
emplea ácido clorhídrico acuoso. La humedad en el crudo de
cristalización que contiene la mezcla de clorhidratos Z/E
influye en el rendimiento y la calidad del producto final, ésta debe
ser inferior al 5%.
El proceso de cristalización del clorhidrato de
terbinafina se produce por enfriamiento de la mezcla entre 20 y
30ºC preferentemente, durante un periodo de tiempo comprendido
entre 4 y 5 horas, tras lo cual la mezcla se filtra y, los
cristales así separados, se lavan seguidamente con isopropanol
frío.
Opcionalmente, se puede llevar a cabo la
purificación del clorhidrato de terbinafina obtenido en las etapas
anteriores por recristalización en isopropanol. El proceso se
realiza mediante calentamiento a temperatura de reflujo y posterior
enfriamiento a temperatura ambiente, manteniéndose en estas
condiciones durante un tiempo comprendido entre 4 y 5 horas. Tras
este periodo la mezcla se filtra y los cristales nuevamente se
lavan con isopropanol y a continuación se secan. Alternativamente,
el clorhidrato de terbinafina se puede purificar por disgregación
en isopropanol frío, para ello se emplearán métodos que ya son
conocidos.
Siguiendo este proceso se obtiene un producto
final cuya calidad cumple los requisitos establecidos en la
farmacopea, con un total de impurezas inferior al 0.3% determinadas
por HPLC.
El procedimiento objeto de la presente invención
presenta las siguientes ventajas con respecto a los procesos
previamente descritos:
- El empleo de clorhidrato de
N-metil-1-naftalenmetilamina
para el acoplamiento directo con la cadena lateral. Este compuesto
sólido es más estable y manejable que la correspondiente amina, lo
que favorece su aplicación industrial.
- La utilización de isopropanol en el
procedimiento permite entre otras cosas:
- \sqbullet
- formar el clorhidrato de la mezcla de isómeros Z/E y separar el isómero E del clorhidrato de terbinafina en un único disolvente. Este disolvente es de baja toxicidad, de uso habitual en la industria y fácilmente recuperable;
- \sqbullet
- deshidratar el medio de cristalización mediante la destilación del azeótropo de isopropanol/agua, mejorando el rendimiento del proceso y la calidad del producto final.
- La formación del clorhidrato de la mezcla de
isómeros Z/E y la cristalización del isómero E se
realizan sin aislar los compuestos intermedios, reduciendo
notablemente las operaciones y los costes del proceso
industrial.
- La adición de los compuestos 1, 2 y la base no
se realiza en un orden determinado, lo que permite realizar el
proceso industrial de forma sencilla y rápida.
Para complementar la descripción que se está
realizando y con objeto de ayudar a una mejor comprensión de las
características de la invención, de acuerdo con un ejemplo
preferente de realización práctica de la misma, se acompaña como
parte integrante de dicha descripción, un juego de dibujos en donde
con carácter ilustrativo y no limitativo, se ha representado lo
siguiente:
La figura 1. - Muestra una representación de un
espectro de difracción de Rayos X realizado para caracterizar el
clorhidrato de terbinafma, que ha sido obtenido según el ejemplo
1.
La figura 2. - Muestra una representación de un
espectro de infrarrojos realizado también para caracterizar el
clorhidrato de terbinafina obtenido en el ejemplo 1.
Los ejemplos siguientes ilustran las
realizaciones preferentes de la presente invención y no pretenden
en absoluto con ello limitar el alcance de protección de la
misma.
El procedimiento se lleva a cabo preparando una
mezcla de 30 g de clorhidrato de
N-metil-1-naftalenmetilamina,
29.4 g de
1-cloro-6,6-dimetilhept-2-en-4-ino
(mezcla Z/E 1:3) y 18.3 g de carbonato sódico en 150 ml de
isopropanol, dicha mezcla se ca lienta a reflujo. Una vez
finalizada la reacción la mezcla se deja enfriar, después se filtran
las sales y el crudo de reacción obtenido se concentra por
destilación parcial del isopropanol.
Al crudo de reacción concentrado en la etapa
anterior se añaden 20 ml de ácido clorhídrico al 37%, y se destila
parte del disolvente para disminuir la humedad. La mezcla se deja
enfriar lentamente; el producto se filtra y se seca obteniéndose de
esta manera el isómero E del clorhidrato de terbinafina con un
rendimiento del 60% aproximadamente (sobre el isómero
trans). Posteriormente, el producto puede recristalizarse en
isopropanol o bien purificarse por disgregación en este mismo
disolvente.
El compuesto obtenido se caracteriza por RMN de
^{1}H, DSC, TGA, difracción de Rayos -X, cuyo espectro aparece en
la figura 1, y espectroscopía de infrarrojos, espectro que aparece
representado en la figura 2. El DSC muestra una en doterma ancha a
211 - 212°C y un pico endotérmico a 214 - 215°C. Los datos de TGA
muestran el principio de la degradación a 203.5°C, con una pérdida
de peso del 56% a 239.8°C. Por tanto, el pico endotérmico observado
en DSC es debido a la degradación del producto.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300
MHz): \delta 12.92 (señal ancha), 8.07 (t, 2H), 7.96 (t, 2H),
7.69 -7.55 (m, 3H), 6.37 (dt, J=15.6, 7.5, 1H), 5.84 (d,
J=15.6, 1H), 4.75 (dd, J=13.8, 3.8, 1H), 4.56 (dd,
J=13.8, 5.5, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 2.62 (d,
J=3.9, 3H), 1.25 (s, 9H).
Se prepara una mezcla de 50 g de clorhidrato de
N-metil-1-naftalenmetilamina,
45.5 g de
1-cloro-6,6-dimetilhept-2-en-4-ino
(mezcla Z/E 1:3) y 40 g de carbonato potásico en 400 ml de
isopropanol, y se calienta a reflujo durante 20 horas
aproximadamente.
Una vez finalizada la reacción, la mezcla se deja
enfriar, se filtran las sales en suspensión y se lavan con más
isopropanol. Se destila parte del disolvente y se burbujea HCl gas.
El producto se filtra y se seca obteniéndose el isómero E del
clorhidrato de terbinafina con un rendimiento del 65%
aproximadamente (respecto al isómero trans).
Posteriormente, el producto final obtenido
siguiendo las etapas anteriores, puede recristalizarse en
isopropanol o bien purificarse por disgregación en este mismo
disolvente.
El compuesto obtenido se caracteriza como en el
ejemplo 1.
\newpage
Para llevar a cabo el procedimiento se prepara
una mezcla de 60 g de clorhidrato de
N-metil-1-naftalenmetilamina,
58.8 g de
1-cloro-6,6-dimetilhept-2-en-4-ino
(mezcla Z/E 1:3) y 36.7 g de carbonato sódico en 600 ml de
isopropanol, y se calienta a reflujo durante 8 horas
aproximadamente.
A continuación, el crudo de reacción se deja
enfriar, se añaden 3 g de carbón activo para decolorar la mezcla,
posteriormente se filtran las sales y el carbón y se lavan con
isopropanol. A la mezcla se adicionan 36 ml de HCl al 37%, se
destila parte del disolvente y se deja enfriar lentamente. El
producto se filtra y se seca obteniéndose el isómero E del
clorhidrato de terbinafina con un rendimiento del 64%.
Una vez terminado el proceso anterior, el
producto final puede recristalizarse en isopropanol o bien
purificarse por disgregación en este mismo disolvente.
El compuesto obtenido se caracteriza como en el
ejemplo 1.
Claims (12)
1. Procedimiento para la obtención de clorhidrato
de terbinafina, de fórmula:
caracterizado porque
comprende las siguientes
etapas:
a) hacer reaccionar clorhidrato de
N-metil-1-naftalenmetilamina
de fórmula 1
con el derivado clorado de fórmula
2
en presencia de una base y un
disolvente
inerte;
b) formar el clorhidrato de la mezcla de isómeros
Z/E obtenida en la etapa anterior; y
c) aislar y separar mediante cristalización el
clorhidrato de terbinafina.
2. Procedimiento para la obtención de clorhidrato
de terbinafina, según reivindicación 1ª, caracterizado porque
la base empleada en la etapa a) del proceso es carbonato sódico o
carbonato potásico, preferentemente carbonato sódico.
3. Procedimiento para la obtención de clorhidrato
de terbinafina, según reivindicación 2ª, caracterizado porque
dicha base está presente en la reacción en una proporción
comprendida entre 1 y 2 equivalentes.
4. Procedimiento para la obtención de clorhidrato
de terbinafina, según reivindicación 2ª, caracterizado porque
el carbonato sódico empleado como base en el proceso presenta un
tamaño de partícula inferior a 300 \mum.
5. Procedimiento para la obtención de clorhidrato
de terbinafina, según reivindicación 1ª, caracterizado porque
el disolvente inerte empleado en la etapa a) del proceso es
isopropanol.
6. Procedimiento para la obtención de clorhidrato
de terbinafina, según reivindicación 1ª, caracterizado porque
la mezcla obtenida en la primera etapa del proceso se enfría hasta
una temperatura comprendida entre 20 y 30°C, y opcionalmente se
decolora con carbón activo y se filtra a través de una precapa de
dicalite o celite.
7. Procedimiento para la obtención de clorhidrato
de terbinafina, según reivindicación 1ª, caracterizado porque
a la mezcla que contiene los isómeros Z/E se le añade ácido
clorhídrico en una cantidad comprendida entre 1 y 1.5
equivalentes.
8. Procedimiento para la obtención de clorhidrato
de terbinafina, según reivindicación 1ª, caracterizado porque
el crudo de cristalización obtenido en la etapa b), presenta un
grado de humedad inferior al 5%.
9. Procedimiento para la obtención de clorhidrato
de terbinafina, según reivindicación 1ª, caracterizado porque
para el aislamiento del clorhidrato de terbinafina por
cristalización se emplea isopropanol.
10. Procedimiento para la obtención de
clorhidrato de terbinafina, según reivindicación 1ª,
caracterizado porque la cristalización se lleva a cabo por
enfriamiento de la mezcla entre 20 y 30°C, durante un periodo de
tiempo comprendido entre 4 y 5 horas.
11. Procedimiento para la obtención de
clorhidrato de terbinafina, según reivindicación 1ª,
caracterizado porque el producto final obtenido en la etapa
c), se purifica mediante recristalización en isopropanol o por
disgregación en isopropanol frío.
12. Procedimiento para la obtención de
clorhidrato de terbinafina, según las reivindicaciones anteriores,
caracterizado porque el producto final obtenido presenta un
porcentaje total de impurezas inferior al 0.3%, determinadas por
HPLC.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200401418A ES2245596B1 (es) | 2004-06-10 | 2004-06-10 | Procedimiento para la obtencion de clorhidrato de terbinafina. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200401418A ES2245596B1 (es) | 2004-06-10 | 2004-06-10 | Procedimiento para la obtencion de clorhidrato de terbinafina. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2245596A1 true ES2245596A1 (es) | 2006-01-01 |
| ES2245596B1 ES2245596B1 (es) | 2007-07-01 |
Family
ID=35614424
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES200401418A Expired - Fee Related ES2245596B1 (es) | 2004-06-10 | 2004-06-10 | Procedimiento para la obtencion de clorhidrato de terbinafina. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| ES (1) | ES2245596B1 (es) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0024587A1 (en) * | 1979-08-22 | 1981-03-11 | Sandoz Ag | Propenylamines, processes for their production, pharmaceutical compositions containing them and their use as pharmaceuticals |
| WO2001028976A1 (en) * | 1999-10-22 | 2001-04-26 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | Process for preparing a substituted allylamine derivative and the salts thereof |
-
2004
- 2004-06-10 ES ES200401418A patent/ES2245596B1/es not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0024587A1 (en) * | 1979-08-22 | 1981-03-11 | Sandoz Ag | Propenylamines, processes for their production, pharmaceutical compositions containing them and their use as pharmaceuticals |
| WO2001028976A1 (en) * | 1999-10-22 | 2001-04-26 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | Process for preparing a substituted allylamine derivative and the salts thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2245596B1 (es) | 2007-07-01 |
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