ES2245367T3 - Uso de tiamfenicol para el tratamiento de infecciones causadas por chlamydia pneumoniae. - Google Patents
Uso de tiamfenicol para el tratamiento de infecciones causadas por chlamydia pneumoniae.Info
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Abstract
Uso de tiamfenicol y derivados de éste para la preparación de una composición farmacéutica útil para el tratamiento de las infecciones por Chlamydia pneumoniae.
Description
Uso de tiamfenicol para el tratamiento de
infecciones causadas por Chlamydia pneumoniae.
La presente invención se refiere al uso de
tiamfenicol y derivados de éste para la preparación de composiciones
farmacéuticas útiles en el tratamiento de las infecciones por
Chlamydia pneumoniae.
Chlamydia pneumoniae es una bacteria
intracelular recientemente considerada responsable de infecciones
respiratorias tanto del tracto superior como del tracto
inferior.
Esta bacteria es uno de los patógenos humanos más
extendidos y las infecciones primarias en niños de 5 a 14 años han
sido apoyadas por evidencias documentales. En niños, la infección es
generalmente suave y asintomática, pero puede ser más seria en
adultos y personas mayores.
Chlamydia pneumoniae es responsable de
aproximadamente el 10% de los casos de neumonía atípica y del 5% de
los casos de bronquitis. También se ha asociado con enfermedades de
las vías respiratorias y con un nuevo ataque de asma y la bronquitis
asmática en adultos. Se ha descrito la sinusitis causada por
Chlamydia pneumoniae, asociada también con infecciones del
tracto respiratorio inferior, y además se ha aislado Chlamydia
pneumoniae de fluidos del oído medio de pacientes con otitis
media.
Para un estudio de las patologías asociadas con
infecciones por Chlamydia pneumoniae véase F. Blasi,
Clinical Microbiology and Infections, vol. 1,
supl. 1, Marzo 1996, S14-S18.
Entre los antibióticos usados más comúnmente en
terapia, la azitromicina y, en particular, la claritromicina
resultaron activos in vitro frente a Chlamydia pneumoniae
y otros agentes involucrados en estas infecciones y por
consiguiente son agentes terapéuticos potenciales en el tratamiento
de infecciones por Chlamydia pneumoniae.
También algunos antibióticos quinolónicos ofrecen
una terapia potencial para las infecciones por Chlamydia
pneumoniae.
En los casos de infección por Chlamydia
pneumoniae el tratamiento antibiótico puede requerir un periodo
largo y ya se han presentado casos de infecciones crónicas
persistentes por Chlamydia pneumoniae en que ha fallado la
terapia de antibióticos.
El número restringido de antibióticos útiles en
el tratamiento de las infecciones por Chlamydia pneumoniae y
la importancia creciente que están suponiendo estas infecciones
desde un punto de vista clínico hace necesaria la identificación de
antibióticos activos contra Chlamydia pneumoniae. El
tiamfenicol (The Merck Index, XII ed., nº 9436, página 1587) es un
antibiótico conocido usado para el tratamiento de infecciones
bacterianas Gram-positivas y
Gram-negativas. En el tratamiento de patologías
respiratorias el tiamfenicol se usa a menudo como glicinato
hidrocloruro o acetilcisteinato, es decir, un éster de tiamfenicol
salificado con ácido clorhídrico o acetilcisteina
respectivamente.
Por lo que sabemos, en la bibliografía no se
presentan datos concernientes a la actividad del tiamfenicol o
derivados de éste versus Chlamydia pneumoniae. En
cambio, se sabe que el tiamfenicol es activo frente a Chlamydia
trachomatis, un patógeno responsable de infecciones del aparato
urogenital, pero su actividad es marcadamente menor que la de otros
antibióticos, tales como por ejemplo la eritromicina [G Ridgeway y
col., J. Antimicrob. Chemother. (1979), 5(4),
483-4].
Ahora hemos encontrado que el tiamfenicol es
particularmente efectivo en el tratamiento de infecciones causadas
por Chlamydia pneumoniae.
Por consiguiente, un objeto de la presente
invención es el uso de tiamfenicol y derivados de éste para la
preparación de composiciones farmacéuticas útiles en el tratamiento
de infecciones por Chlamydia pneumoniae.
Las composiciones farmacéuticas útiles en la
presente invención son composiciones para el uso enteral y
parenteral que contienen tiamfenicol o derivados de éste tales como,
por ejemplo, triamfenicol glicinato y sales de éste.
Es particularmente preferido el uso de
tiamfenicol glicinato acetilcisteinato.
También se prefiere el uso de tiamfenicol
glicinato hidrocloruro.
La cantidad de ingrediente activo, expresado como
tiamfenicol, contenida en la composición farmacéutica puede cambiar
dependiendo de la forma de administración y de la evolución de la
infección, pero generalmente está comprendida entre 250 mg y 5000 mg
por dosis, más preferiblemente entre 500 mg y 2000 mg.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en
forma sólida o líquida, apropiada para la administración por vía
inyectable, oral o aerosol.
Son preferibles las composiciones farmacéuticas
apropiadas para la administración por vía aerosol o inyectable.
Son más preferibles las composiciones
farmacéuticas apropiadas para la administración por vía aerosol o
inyectable que contienen tiamfenicol glicinato hidrocloruro o
acetilcisteinato.
Son particularmente apropiadas las composiciones
farmacéuticas que ya están en el mercado con la marca registrada
FLUIMUCIL ANTIBIOTICO® y GLITISOL®.
La eficacia del tiamfenicol frente a cepas de
Chlamydia pneumoniae de aislamiento clínico reciente se ha
demostrado in vitro calculando la CIM (concentración
inhibidora mínima) en comparación con otros antibióticos. Es
importante subrayar que el tiamfenicol mostró una CIM totalmente
comparable, o mejor, con respecto a la de los antibióticos de
referencia ya usados en la terapia para el tratamiento de las
infecciones por Chlamydia pneumoniae.
Con la intención de ilustrar mejor la presente
invención se presenta ahora el ejemplo siguiente.
Se obtuvieron Chlamydia pneumoniae TW183 y
Chlamydia pneumoniae 2023 a partir de la American Type
Culture Collection. Las otras cepas (nº 9 aisladas) se aislaron
clínicamente en el periodo 1997-1999.
Se usaron los siguientes antibióticos:
tiamfenicol glicinato acetilcisteinato (TGA), azitromicina,
ciprofloxacina, ceftriaxona, amoxicilina, claritromicina,
doxiciclina y tetraciclina hidrocloruro.
Se prepararon monocapas de células
Hep-2 sembrando 2 x 10^{5} células/ml en EMEM con
10% de suero fetal vacuno suplementado con
L-glutamina, sobre cubreobjetos de 12 mm y
dejándolas a 35ºC, 5% de CO_{2} durante 24 a 48 horas para
crecimiento confluente. Se eliminó el medio de crecimiento y se
inocularon monocapas de Hep-2 con las diferentes
cepas a concentración predeterminada calculada para dar
3-5 x 10^{2} inclusiones por pocillo.
Las monocapas inoculadas con Chlamydia
pneumoniae se centrifugaron a 1700 g durante 60 minutos a
30ºC.
Se eliminó el sobrenadante y se reemplazó con 2,0
ml de EMEM que contenía 2% de suero fetal vacuno,
L-glutamina, 1 \mug/ml de cicloheximida y
diferentes diluciones de los antibióticos ensayados.
En el control positivo no se añadió antibiótico y
se consideraron control negativo los pocillos no inoculados con
Chlamydia pneumoniae.
Se incubaron durante 3 días las células a 35ºC en
atmósfera adicionada con 5% de CO_{2}, después las monocapas se
fijaron con acetona durante 10 minutos a -20ºC y se marcaron con un
anticuerpo específico para Chlamydia pneumoniae conjugado con
fluoresceína (Argene Biosoft) y se observaron bajo un microscopio de
fluorescencia.
Todos los ensayos se realizaron por duplicado. Se
contó el número de inclusiones y se determinó la CIM (la
concentración más baja a la cuál se observó inhibición completa de
la inclusión).
Las actividades de los antibióticos ensayados se
muestran en la tabla 1.
| Actividad antimicrobiana in vitro frente a cepas de Chlamydia pneumoniae | |
| Antibiótico | CIM(\mug/ml) |
| Claritromicina | 0,03 - 0,25 |
| Azitromicina | 0,06 - 0,5 |
| Amoxicilina | > 16 |
| Doxiciclina | 0,06 - 0,25 |
TABLA 1
(continuación)
| Antibiótico | CIM(\mug/ml) |
| Ciprofloxacina | 0,5 - 2 |
| Ceftriaxona | > 16 |
| Tetraciclina | 0,06 - 0,5 |
| TGA | 0,03 - 0,25 |
La claritromicina y el tiamfenicol glicinato
acetilcisteinato (TGA) son los antibióticos más activos (rango de
CIM 0,03 y 0,25 \mug/ml para ambos)
En la tabla 2 se muestran los valores de CIM por
cepa de cada ensayo.
| Cepa | claritromicina | azitromicina | doxiciclina | ciprofloxacina | tetraciclina | TGA | ||||||
| I | II | I | II | I | II | I | II | I | II | I | II | |
| \mug/ml | \mug/ml | \mug/ml | \mug/ml | \mug/ml | \mug/ml | |||||||
| 1 | 0,03 | 0,03 | 0,5 | 0,125 | 0,06 | 0,125 | 1 | 1 | 0,06 | 0,06 | 0,03 | 0,06 |
| 2 | 0,25 | 0,03 | 0,06 | 0,25 | 0,125 | 0,125 | 0,5 | 2 | 0,06 | 0,06 | 0,03 | 0,03 |
| 3 | 0,03 | 0,03 | 0,06 | 0,06 | 0,125 | 0,125 | 0,5 | 1 | 0,125 | 0,125 | 0,125 | 0,125 |
| 4 | 0,125 | 0,06 | 0,5 | 0,5 | 0,06 | 0,06 | 1 | 1 | 0,125 | 0,5 | 0,25 | 0,06 |
| 5 | 0,03 | 0,03 | 0,25 | 0,25 | 0,125 | 0,06 | 0,5 | 0,5 | 0,125 | 0,25 | 0,125 | 0,125 |
| 6 | 0,03 | 0,125 | 0,125 | 0,25 | 0,06 | 0,06 | 2 | 2 | 0,06 | 0,5 | 0,03 | 0,03 |
| 7 | 0,125 | 0,125 | 0,25 | 0,25 | 0,06 | 0,06 | 2 | 1 | 0,125 | 0,125 | 0,03 | 0,03 |
| 8 | 0,125 | 0,125 | 0,25 | 0,25 | 0,25 | 0,06 | 0,5 | 2 | 0,06 | 0,06 | 0,125 | 0,03 |
| 9 | 0,125 | 0,03 | 0,5 | 0,125 | 0,25 | 0,25 | 0,5 | 0,5 | 0,06 | 0,5 | 0,125 | 0,125 |
| ATCC | 0,03 | 0,03 | 0,06 | 0,125 | 0,06 | 0,06 | 0,5 | 0,5 | 0,06 | 0,125 | 0,03 | 0,03 |
| 2023 | ||||||||||||
| TW 183 | 0,03 | 0,125 | 0,125 | 0,25 | 0,125 | 0,25 | 0,5 | 1 | 0,06 | 0,06 | 0,06 | 0,03 |
Todos los valores están por debajo del punto de
ruptura (tiamfenicol \leq 16 \mug/ml, claritromicina \leq 2
\mug/ml, amoxicilina \leq 2 \mug/ml, doxiciclina \leq 4
\mug/ml, ciprofloxacina \leq 1 \mug/ml, tetraciclina \leq 2
\mug/ml) excepto para la azitromicina (\leq 1 \mug/ml) y la
ceftriaxona (\leq 2 \mug/ml).
Además, el tiamfenicol ha mostrado el mejor valor
de la relación entre la CIM (0,03 - 0,25 \mug/ml) y el punto de
ruptura (\leq 16 \mug/ml) en comparación con otros compuestos
antimicrobianos cuyos valores de punto de ruptura son menores que el
del tiamfenicol.
Claims (6)
1. Uso de tiamfenicol y derivados de éste para la
preparación de una composición farmacéutica útil para el tratamiento
de las infecciones por Chlamydia pneumoniae.
2. Uso según la reivindicación 1 en que el
tiamfenicol se usa como tiamfenicol glicinato o sales de éste.
3. Uso según la reivindicación 2 en que el
tiamfenicol se usa como tiamfenicol glicinato acetilcisteinato.
4. Uso según la reivindicación 2 en que el
tiamfenicol se usa como tiamfenicol glicinato hidrocloruro.
5. Uso según la reivindicación 1 en que la
composición farmacéutica es apropiada para la administración en
aerosol e inyectable.
6. Uso según la reivindicación 1 en que la
cantidad de tiamfenicol está comprendida entre 250 mg y 5000 mg.
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