ES2244641T3 - Composicion de biomaterial microparticulado de acido hialuronico para uso medico. - Google Patents
Composicion de biomaterial microparticulado de acido hialuronico para uso medico.Info
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Abstract
Composición inyectable para su uso en contacto directo con tejidos, que comprende microesferas de ácido hialurónico estabilizado, en la que dichas microesferas son sustancialmente esféricas y uniformes de modo que se apliquen reglas de empaquetamiento compacto a una masa de dichas microesferas que proporcionan un implante con porosidad interconectada cuando se inyecta en tejidos, en la que dicha porosidad interconectada permite el transporte libre de fluidos in vivo, y el implante resultante demuestra propiedades antifibróticas.
Description
Composición de biomaterial microparticulado de
ácido hialurónico para uso médico.
La presente invención se refiere a un biomaterial
inyectable para el tratamiento localizado de tejidos.
Se ha usado una variedad de materiales
biocompatibles, o biomateriales, como implantes médicos para actuar
como ayuda quirúrgica para mantener el espacio de un tejido, para
adjuntarse a un tejido o para aumentar el volumen de tejido en un
área localizada. Ejemplos anteriores incluyen el uso de materiales
de goma de silicona usados para la reconstrucción permanente de
tejidos blandos de la mejilla y la nariz. El desarrollo posterior de
biomateriales biodegradables permitió el uso de materiales tales
como colágeno bovino reconstituido y polímeros sintéticos
degradables por hidrólisis tales como el ácido poliláctico, el ácido
poliglicólico y sus copolímeros. Tales biomateriales degradables
pueden permitir al cuerpo absorber lentamente el implante mientras
que sustituyen el espacio con tejido nuevo. Ejemplos de tales
aplicaciones de biomateriales incluyen implantes de colágeno poroso
usados como piel sintética e implantes de ácido poliláctico usados
para la fijación de huesos.
Los biomateriales que se inyectan y que son
degradables tienen una ventaja particular en la cirugía debido a la
capacidad de acceder a áreas de tejidos con herramientas quirúrgicas
mínimamente invasivas. Un ejemplo es el uso de dispersiones de
fibrillas de colágeno (Zyderm, Collagen Corporation) inyectadas en
los tejidos que están alrededor del esfínter uretral en el
tratamiento de la incontinencia y también para el aumento de tejidos
blandos para fines cosméticos. Se han descrito materiales
inyectables similares a partir de una variedad de composiciones,
incluyendo copolímeros líquidos en la patente de los EE.UU.
5.824.333 y micropartículas de dextrano en la patente de los EE.UU.
5.633.001.
La mayoría de las aplicaciones quirúrgicas de
biomateriales de la técnica anterior da como resultado la formación
de tejido fibrótico y posterior crecimiento hacia el interior de
tejido en la región ocupada previamente por el biomaterial. En
ciertas aplicaciones quirúrgicas es deseable aplicar un material
localmente a los tejidos para mantener espacio pero también para
evitar el crecimiento de tejido hacia el interior en esa zona. Por
ejemplo, en la reparación quirúrgica de nervios, ojos y órganos
abdominales, la fibrosis resultante puede complicar o anular el
efecto de la reparación quirúrgica. Es deseable en el caso de estos
procedimientos quirúrgicos tener un biomaterial inyectable que puede
aplicarse a los tejidos para formar un implante, pero que evita el
crecimiento hacia el interior del tejido o la proliferación de
fibroblastos y tejidos fibrosos.
Una aplicación particular es con un tratamiento
quirúrgico para el ojo desarrollado recientemente denominado
viscocanalostomía. El procedimiento implica abrir quirúrgicamente un
colgajo de la esclerótica y diseccionar hacia abajo hasta quitar el
techo del canal de Schlemm para aumentar el drenaje acuoso. Se
inyecta una disolución muy viscosa, denominada viscoelástica, en el
canal para dilatarlo, y puede actuar para abrir la retícula
trabecular desde el espacio canicular para aumentar el flujo de los
acuosos y reducir la presión intraocular. El viscoelástico actúa
también como inhibidor de la fibrosis, reduciendo el influjo de
células fibroelásticas de la respuesta de cicatrización, que podría
anular los efectos del procedimiento bloqueando el flujo de
fluido.
El material viscoelástico predominante usado en
procedimientos oftalmológicos es un líquido de gran viscosidad que
comprende ácido hialurónico (AH) o hialuronato de sodio de gran peso
molecular, que es un componente glucosaminoglicano que se encuentra
en varios tejidos humanos que incluyen el ojo y el líquido sinovial
de las articulaciones. Debido a la viscosidad extremadamente elevada
de las disoluciones de AH de alto peso molecular, las formulaciones
que se utilizan en estos procedimientos son del orden de
0,5-1% de AH en la disolución. El AH y sus derivados
se han utilizado en aplicaciones oftalmológicas durante muchos años
como disoluciones para la facoemulsificación del ojo durante la
eliminación de cataratas oculares. Aunque son adecuadas para la
dilatación del canal de Schlemm y otros tejidos, los materiales
viscoelásticos actuales no tienen tiempos de residencia in
vivo ni características de transporte adecuadas para
proporcionar un mantenimiento a largo plazo de la reparación
quirúrgica. Es deseable, en el caso de tratar quirúrgicamente
espacios de tejido tales como el canal de Schlemm tener un material
inyectable con propiedades volumétricas como para efectuar la
dilatación y mantener el espacio quirúrgico para el flujo de
fluidos, un perfil de degradación a largo plazo, y la inhibición de
la fibrosis asociada con la cicatrización de las heridas.
La presente invención tal como se define en las
reivindicaciones describe composiciones de microesferas inyectables
y biocompatibles y formulaciones que pueden aplicarse a los tejidos
para tales fines.
Patente de los EE.UU. 5.985.354, 16 de noviembre
de 1999, Mathiowitz, et al.
Preparación de microcápsulas poliméricas de
múltiples paredes a partir de polímeros hidrófilos.
Patente de los EE.UU. 5.922.357, 13 de julio de
1999, Coombes, et al.
Microesferas poliméricas y un método de
producción de las mismas.
Documento WO 99/11196, 11 de marzo de 1999,
Conston et al.
Material de reconstrucción de tejidos
inyectable.
Documento EP 0265116, 3 de noviembre de 1998,
Della Valle et al.
Ester reticulado de ácido hialurónico.
Patente de los EE.UU. 5.824.333, 20 de octubre de
1998, Scopelianos et al.
Copolímeros líquidos inyectables para la
reparación y el aumento de tejidos blandos.
Patente de los EE.UU. 5.633.001, 27 de mayo de
1997, \ring{A}gerup.
Composición y método para el aumento de
tejido.
Patente de los EE.UU. 5.143.724, 1 de septiembre
de 1992, Leshchiner, et al.
Suspensiones de gel viscoelásticas
biocompatibles, su preparación y su uso.
WO 90/09401, 23 de agosto de 1990, Malson et
al.
Geles de hialuronatos reticulados, su uso y
método para producirlos.
Patente de los EE.UU. 4.582.640, 15 de abril de
1986, Smestad et al.
Material inyectable de implante de colágeno
reticulado.
Documento WO 86/00079, 3 de enero de 1986, Malson
et al.
Gel de ácido hialurónico reticulado para su uso
como sustituto de humor vítreo.
Obstbaum, S., M.D. et al., Cutting
Edge Glaucoma Surgery: Hill Viscocanalostomy Light the Way?,
Suplemento al Review of Ophthalmology, septiembre de
1999.
Welsh, N.H., FRCS et al., The
"Deroofing" of Schlemm's Canal in Patients with
Open-Angle Glaucoma Through Placement of a Collagen
Drainage Device, Ophthalmic Surgery and Lasers, marzo de
1998, vol. 29, Nº 3, págs. 216-226.
Tomihata, K., Ikada, Y.,
Cross-linking of hyaluronic acid with
water-soluble carbodiimide, Journal Biomedical
Material Research; 1997 John Wiley & Sons, Inc, vol.
37; págs. 243-251.
T. Malson, P. Algvere, L.
Ivert, B. Lindquist, G. Selen, S.
Stenkula, Cross-linked hyaluronate gels for
use in vitreous surgery, Biomaterials and Clinical Applications.
Elsevier Science Publishers B.V. Amsterdam, 1987,
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E. Ghezzo, L. Benedetti, M.
Rochirea, F. Biviano, L. Callegaro, Hyalurian
derivative microspheres as NGF delivery devices, preparation methods
and in vitro release characterization, International
Journal of Pharmacology, 87, págs. 21-29,
1992.
Es el objeto de esta invención proporcionar una
composición de biomaterial como se define en las reivindicaciones
para su uso en cirugía, en particular en cirugía oftalmológica. El
biomaterial está compuesto de una formulación de microesferas
inyectable en la que las microesferas son biocompatibles,
biodegradables y pueden administrarse en una alta concentración de
sólidos. El material es capaz de dilatar tejidos y de formar un
implante in situ, mientras que permite el paso de fluidos a
través de la matriz de partículas resultante. Además, es un objeto
de esta invención proporcionar una formulación de microesferas que
reduce sustancialmente la reacción del tejido para minimizar la
respuesta fibrótica de cicatrización.
Debido a la biocompatibilidad inherente de las
composiciones de microesferas estabilizadas de la presente
invención, son también de aplicación para la encapsulación o la
coformulación de compuestos terapéuticos o de diagnóstico formulados
para su administración local o parenteral.
La presente invención se refiere a una
composición de microesferas novedosa que comprende ácido hialurónico
estabilizado para su uso en contacto directo con tejidos para fines
quirúrgicos. En particular se describe la composición y el uso de
tales materiales para manipular tejidos sin la formación de una
respuesta fibrótica. Debido a la biocompatibilidad inherente de las
composiciones de microesferas, existen usos adicionales para tales
materiales en la administración localizada de fármacos y otras
aplicaciones médicas.
Se proporciona en el presente documento una
composición que comprende una formulación de microesferas
biocompatibles que es fluida y biodegradable, formulación que puede
administrarse al sitio operativo para efectuar la dilatación o el
mantenimiento de un espacio de tejido y permitir el flujo de fluido
a través de la matriz de micropartículas y además inhibir la
deposición de tejido fibrótico. La formulación puede administrarse
mediante inyección para aplicaciones quirúrgicas tales como la
dilatación del canal de Schlemm en el ojo para el tratamiento del
glaucoma, la angioplastia de vasos pequeños, y como una ayuda en la
reconstrucción de nervios.
Esta invención proporciona un biomaterial fluido
tal como se define en las reivindicaciones para su uso en cirugía
mediante la administración del biomaterial en una cantidad
suficiente como para mantener un espacio de tejido o para
administrar una cantidad suficiente de fármaco o de principio
activo. En particular, la composición de biomaterial de microesferas
está diseñada para inyectarse en el canal de Schlemm y otros lugares
anatómicos dentro del ojo, produciendo la dilatación de tejido y
manteniendo un aumento en el flujo de fluido acuoso de la cámara
anterior del ojo sin ocasionar una respuesta fibrótica para cerrar
el espacio de tejido.
El biomaterial de esta invención comprende
micropartículas formadas de manera sustancialmente esférica, o
microesferas, mezcladas adecuadamente en una disolución vehículo
fisiológicamente compatible. Debido a los calibres extremadamente
pequeños de las agujas necesarias para la introducción en el canal
de Schlemm, de calibre de aproximadamente 30 o más pequeños, las
características de flujo del biomaterial son importantes. Para
maximizar la inyectabilidad en concentraciones de sólido altas se
prefieren microesferas densas en lugar de partículas de formas
irregulares o formas de fibra de micropartículas. Las microesferas
se forman de ácido hialurónico. Las microesferas se reticulan para
aumentar el tiempo de biodegradación in situ. Las
microesferas de esta invención tendrán diámetros de entre 0,01 y 100
micras, preferiblemente entre 1 y 20 micras. Las microesferas se
suspenden en una disolución vehículo fisiológica tal como solución
salina tamponada con fosfato (PBS) o agua estéril para inyección
(WFI). Las concentraciones de microesferas en la formulación están
en el intervalo de desde el 1% hasta el 50% en peso, preferiblemente
mayores del 2%.
Las microesferas pueden obtenerse usando técnicas
habituales de secado por pulverización o pueden obtenerse por
coagulación por pulverización. Usando técnicas de secado por
pulverización se dispensa una dispersión acuosa o un coloide del
polímero en forma atomizada a través de una boquilla de orificio
pequeño a una corriente fluyente de gas, normalmente aire o
nitrógeno. Al caer en la corriente de gas, las gotitas se condensan
y se secan en partículas de biomaterial notablemente esféricas. Las
partículas se recogen en un mecanismo de ciclón para un tratamiento
adicional. En la técnica de coagulación por pulverización, se
dispensa una dispersión acuosa o un coloide del polímero en forma
atomizada de un orificio de boquilla pequeño a un recipiente que
contiene una disolución que es un no disolvente del polímero.
Ejemplos incluyen alcohol isopropílico o alcohol etílico. Las
gotitas se condensan y se secan a través de un intercambio de
disolventes del componente acuoso. Condiciones de condensación y de
disolvente adecuadas son importantes para obtener microesferas
densas mediante este método.
Las microesferas se estabilizan para conseguir la
no solubilidad y para aumentar su tiempo de degradación in
vivo. Pueden estabilizarse las microesferas mediante varios
métodos, incluyendo la formación iónica de complejos y la
reticulación química. Las microesferas pueden reticularse usando
varios procedimientos químicos diferentes, por ejemplo el uso de un
agente de reticulación de carbodiimida. Pueden también coformularse
en las microesferas agentes para ayudar a la reticulación. El
material de partida de ácido hialurónico puede reticularse
parcialmente para ayudar a la formación de partículas. Tras la
fabricación, métodos para reticular químicamente las microesferas en
un estado no hidratado o parcialmente hidratado actúan para aumentar
la densidad de las microesferas. Se lavan las microesferas
reticuladas para eliminar reticulador residual y se secan. Entonces
se clasifican por tamaño las microesferas secas usando técnicas
habituales de tamizado o filtrado para llegar a una población del
intervalo de tamaños deseado.
Se suspenden microesferas en un vehículo
fisiológico tal como solución salina tamponada con fosfato,
disoluciones de tensioactivos fisiológicamente compatibles, o
disoluciones diluidas tamponadas y diluidas de ácido hialurónico
para la administración en el sitio operativo. Puede apreciarse
fácilmente que las microesferas pueden seleccionarse por tamaño y
estabilizarse para proporcionar el tiempo de residencia in vivo
adecuado, y formularse para una variedad de aplicaciones médicas. En
la práctica para el uso quirúrgico para tratar el canal de Schlemm y
otros tejidos en el ojo, el espacio se ubica y se accede con una
aguja o una cánula de muy pequeño calibre, con una posterior
inyección de una suspensión de las microesferas reticuladas. La
naturaleza semisólida de la suspensión proporciona una fuerza de
dilatación suficiente para aumentar el diámetro aproximado del canal
de Schlemm. El alto contenido en sólidos de la suspensión permite el
empaquetamiento compacto de las microesferas, de tal modo que los
fluidos puedan fluir fácilmente a través de la matriz de
microesferas y a los canales de flujo de salida del canal de
Schlemm.
En algunos casos, como en el tratamiento del
canal de Schlemm en el ojo, puede ser beneficioso tener un indicador
coloreado asociado con las partículas. Las microesferas de la
presente invención o de modo alternativo el fluido vehículo pueden
tratarse químicamente para tener un cromóforo o un fluoróforo unido
covalentemente o unido iónicamente. Un ejemplo usado en el campo de
la bioconjugación es el isotiocianato de fluoresceína, que
reaccionaría con los grupos reactivos del ácido hialurónico para
obtener microesferas marcadas fluorescentemente.
En otras aplicaciones quirúrgicas en las que
mantener las propiedades espaciales y antifibróticas es de
importancia crítica, pueden usarse las formulaciones tal como se
describen para el tratamiento del canal de Schlemm del ojo. Por
ejemplo, puede aplicarse la composición de microesferas en las zonas
alrededor de los nervios para reducir las complicaciones inducidas
por la presión o para facilitar la reparación quirúrgica, y pueden
aplicarse igualmente en el tratamiento quirúrgico de órganos
reproductivos, circulatorios o digestivos, situaciones en las que la
fibrosis que resulta de la cicatrización de las heridas anularía los
efectos de la reparación quirúrgica. En otra técnica, las
microesferas secas, como se describen en la formulación, pueden
administrarse a través de la pulverización por aerosoles de las
partículas directamente sobre el campo quirúrgico húmedo. Las
microesferas se hidratarán con el suero y la sangre en el
campo.
campo.
Puede administrarse la composición de
microesferas mediante una variedad de instrumentos quirúrgicos,
tales como agujas de inyección, cánulas y catéteres. Las propiedades
de flujo de la composición pueden ajustarse para una aplicación en
particular mediante el control del tamaño de las microesferas, su
hinchado y su concentración. También pueden formularse en la
composición agentes potenciadores de la fluidez, tales como ácido
hialurónico soluble, polímeros solubles en agua, y
tensioactivos.
Pueden encapsularse, conjugarse o coformularse en
la composición de las microesferas fármacos u otros principios
activos para proporcionar la administración local de fármacos. El
fármaco puede seleccionarse para ayudar a la aplicación quirúrgica,
tal como proporcionando actividad antiinflamatoria,
antiproliferativa o antifibrótica.
Además de las aplicaciones quirúrgicas, las
composiciones de microesferas de la presente invención proporcionan
un vehículo ideal para agentes terapéuticos o de diagnóstico, debido
a su alto grado de compatibilidad con los tejidos y la sangre. Los
fármacos para el tratamiento sistémico pueden administrarse a un
sitio local para proporcionar características de liberación de
fármacos predecibles debido a la minimización de la respuesta
fibrótica. Las microesferas pueden también fabricarse para permitir
la administración parenteral mediante la clasificación por tamaños
de las partículas finales para que sean más pequeñas que un glóbulo
rojo, aproximadamente 7 micras, para evitar que se queden atrapadas
en los vasos capilares. Las microesferas se suspenden en una
disolución fisiológicamente compatible y se inyectan en la
circulación sanguínea. Debido a la compatibilidad sanguínea de las
superficies de AH presentadas por las microesferas producidas, las
microesferas resisten la eliminación del sistema circulatorio
mediante el sistema reticuloendotelial del hígado y pueden
proporcionar un efecto de administración de fármaco sostenido.
Se produjeron microesferas compuestas por ácido
hialurónico (AH) mediante formación por pulverización y secado por
disolvente. Se realizó una disolución acuosa de AH a una
concentración del 0,5% usando AH de alta purificación y agua
desionizada. Se reduce la viscosidad de la disolución para su
pulverización mediante la adición de alcohol isopropílico (IPA) en
una razón entre 50:50 y 80:20 (IPA/acuosa), preferiblemente en una
razón del 60% de no disolvente.
Se formaron las microesferas por pulverización de
la disolución de AH con una cabeza de pulverización coaxial en la
que el orificio interior llevaba la disolución y el orificio
exterior proporcionaba un flujo de aire para la atomización. El
orificio interno tenía un tamaño de 0,25 mm y el orificio externo de
1,37 mm de diámetro. La cabeza de pulverización estaba dispuesta de
modo que pulverizaba hacia abajo al interior de un recipiente de
recogida.
El recipiente de recogida se llenó con
aproximadamente 5 cm de IPA como el no disolvente del AH. Se
proporcionó aire a una presión de 5-10 PSI para la
atomización, y se administró la disolución mediante una jeringuilla
habitual accionada o mediante un motor de accionamiento neumático o
de jeringuilla. Se activó el flujo de aire antes de comenzar el
flujo de la disolución de AH. Los diámetros de las microesferas
pueden controlarse mediante el diámetro del orificio interno, la
velocidad del flujo de aire, la viscosidad de la disolución y la
velocidad de flujo de la disolución. Manteniendo constantes el
orificio interno, la velocidad del flujo de aire y la viscosidad de
la disolución, se utilizó la velocidad de flujo de la disolución
para controlar el tamaño.
Al salir la disolución del orificio interno del
pulverizador, se atomiza y el flujo de aire lleva las gotitas
esféricas hacia abajo para entrar al baño de disolvente en el
recipiente de recogida. El no disolvente IPA eliminó la disolución
acuosa restante de las partículas, fijándolas así por coagulación.
Las partículas así formadas eran normalmente microesferas sólidas.
Las partículas eran esencialmente esféricas con diámetros que
variaban de 5-40 micras tal como se determinó por
microscopia óptica.
La disolución del baño de coagulación se filtró
primero a través de una malla de 45 micras para eliminar posibles
microesferas sobredimensionadas. Se filtró adicionalmente la
disolución para recoger las fracciones de tamaño deseadas. El
filtrado final de la disolución se filtró entonces a través de un
filtro de 1,2 micras para recoger las microesferas. Se lavaron las
microesferas del filtro de recogida y se colocaron en un contenedor.
Se reticularon las microesferas químicamente en una disolución del
90% de IPA y el 10% de disolución acuosa de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)
carbodiimida (EDC) 10 mM durante un periodo de 24 horas, se lavó con
IPA y se secó por secado con disolvente.
Se produjeron microesferas de AH usando
pulverización ultrasónica y coagulación por disolvente. Se utilizó
un sistema de pulverización que consistía en un cabezal de
pulverización ultrasónica modelo US-1 de Lechler
(Lechler AG, 100 KHz a un máximo de 8 Vatios) dirigida hacia un
recipiente de recogida que contenía IPA como no disolvente. Se
modificó la cabeza de pulverización ultrasónica para reducir el
tamaño del orificio hasta 0,3 para obtener microesferas más
pequeñas. La porción activa de la cabeza de pulverización consistía
en un disco de titanio con un orificio central para la
administración de una disolución de pulverización. Un espacio con
forma de anillo entre el alojamiento y el disco permitía al flujo de
aire dirigir las partículas en una dirección deseada. La cabeza de
pulverización estaba alimentada por un sistema amplificador RF con
varios niveles de potencia.
Se mezcló una disolución acuosa de AH al 0,5% de
concentración con una cantidad igual de alcohol isopropílico (IPA) y
se permitió que se mezclara rigurosamente. Se añadió IPA para
reducir la viscosidad de la disolución lo suficiente para su
pulverización. Se trató la disolución con EDC en una concentración
de fase acuosa de 50 milimolar (mM) durante un periodo de 24 horas.
El tratamiento EDC de la disolución AH formó reticulaciones y por
tanto aumentó el peso molecular del AH, potenciando sus propiedades
de formación de película.
Se formaron las microesferas dispensando la
disolución de AH a través del cabezal de pulverización usando una
bomba de jeringuilla. Se dispuso el cabezal de pulverización como
para pulverizar hacia abajo al interior de un recipiente de
recogida. Se llenó el recipiente de recogida con aproximadamente 5
cm de IPA como el no disolvente del AH. Se proporcionó aire a una
presión de 5-15 PSI para ayudar a dirigir la
pulverización hacia abajo. Se activaron el transductor de sonido y
el flujo de aire antes de comenzar el flujo de la disolución de AH.
Se usaron velocidades de flujo de 0,1 a 2,0 cc/mm. Se ajustó el
nivel de potencia del ultrasonido mediante el controlador para
proporcionar el tamaño de partícula más consistente y más
pequeño.
Al formarse las gotitas esféricas de la
disolución atomizada, el flujo de aire las lleva hacia abajo para
entrar al baño de disolvente en el recipiente de recogida. El no
disolvente IPA eliminó la disolución acuosa restante de las
partículas, fijándolas así por coagulación. Las partículas así
formadas eran normalmente microesferas con paredes finas rellenas de
líquido. Las partículas eran esencialmente esféricas con diámetros
que variaban de 1-10 micras tal como se determinó
por microscopia óptica.
La disolución del baño de coagulación se filtró
primero a través de una malla de 20 micras para eliminar posibles
microesferas sobredimensionadas. Se filtró entonces el filtrado
final de la disolución a través de un filtro de 1,2 micras para
recoger las microesferas.
Se recogieron las microesferas fabricadas según
el ejemplo Nº 1 ó Nº 2 y se mantuvieron en IPA. Se reticularon
entonces las microesferas para estabilizarlas. Se hizo una
disolución de EDC 100 mM. Se añadió la disolución a las microesferas
para conseguir una razón final del 90% de IPA y el 10% de disolución
EDC. Se dejaron reticular las microesferas a 20ºC durante periodos
de 24 y 48 horas.
Se recogieron entonces las microesferas
reticuladas y se lavaron tres veces con IPA para eliminar el
reticulador residual. Las microesferas resultantes se colocaron
sobre un portaobjetos de cristal y se examinaron al microscopio. Las
microesferas mantuvieron su forma y su tamaño durante el
tratamiento. Al secarse la disolución del portaobjetos se colocó una
gota de agua sobre el portaobjetos y se examinaron las partículas.
Las partículas mostraron muy poca variación a lo largo de un periodo
de unos minutos. Se preparó otro portaobjetos de muestra y se colocó
una gota de ácido clorhídrico (HCl) 100 mM sobre el portaobjetos y
se observó el resultado. Las microesferas mostraban señales de
hidratación por el cambio en la transparencia de la pared, e
hinchamiento diamétrico del orden del 10-30%. Por el
contrario, las microesferas que no se trataron por el procedimiento
de reticulación se hincharon inmediatamente y comenzaron a
disolverse en la disolución de ácido, indicando así el éxito del
procedimiento de reticulación para obtener microesferas de alta
densidad.
Se produjeron microesferas según los ejemplos Nº
2 y Nº 3. Se fraccionaron las microesferas entre 10 y 40 micras
usando filtraciones sucesivas. Las microesferas reticuladas se
lavaron repetidamente con IPA para eliminar cualquier componente
acuoso residual. Se recogieron las microesferas por filtración a
través de un filtro de 1,2 micras. Se secó el filtro en una estufa
de baja temperatura a 150-175ºC sobre un lecho de
disecante.
Una vez secas, se recogieron las microesferas y
se pesaron en un frasco. Se añadió agua desionizada a las
microesferas y se mezclaron para dar como resultado una suspensión
de microesferas con una concentración de sólidos del 2,6%. La
disolución era viscosa pero aún podía mezclarse a esta alta
concentración. Se dispensó la suspensión sin dificultad a través de
una microaguja con un orificio interno de 150 micras.
Se fabricaron microesferas según los ejemplos Nº
2 y Nº 3. Tras la reticulación, se concentraron las microesferas
mediante colección por filtrado. Se fraccionaron las microesferas
por tamaños de modo que todas las partículas eran menores de 4
micras en diámetro en un estado hidratado representativo de
condiciones fisiológicas.
Las partículas pueden secarse para su
almacenamiento. La disolución concentrada de IPA que contiene
microesferas se enfría a -20ºC y se seca por punto crítico. La torta
restante está compuesta por microesferas huecas. Se resuspenden las
microesferas en una disolución de solución salina tamponada con
fosfato para formar una formulación inyectable.
Se fabricaron las microesferas por coagulación
por pulverización de una disolución de AH al 1%, mediante el método
descrito en el ejemplo Nº 1. Las microesferas se reticularon con EDC
50 mM usando una razón de disolvente/acuosa de 95:5 durante un
periodo de 118 horas. Las microesferas se lavaron, se filtraron para
obtener la fracción de tamaño de 20-45 micras, y
entonces se secaron.
Se formuló una disolución de sólidos de las
microesferas al 12,5% en agua desionizada. Se mezclaron
rigurosamente las microesferas y se dejaron hidratar completamente.
Tras la hidratación se empaquetó una alícuota de las microesferas en
el extremo del adaptador de un tubo Luer de aproximadamente 4 mm de
diámetro para hacer una torta de un espesor de aproximadamente 3 mm.
Se cortó un pedazo de un filtro de malla de nylon con poros de 10
\mu y se extendió sobre el extremo de un adaptador de tubo, y se
fijó en su lugar con una junta tórica de silicona alrededor del
exterior para impedir la extrusión de la matriz de partículas. Se
fijó el adaptador de tubo al cuerpo cilíndrico de una jeringuilla de
60 cc, que se mantuvo en posición vertical mediante una abrazadera
de anillo. Se llenó la jeringuilla hasta la marca de los 60 cc con
agua DI, teniendo cuidado de llenar primero el adaptador de tubo de
manera que no se atrapara una burbuja de aire. Se permitió que el
fluido fluyese únicamente por efecto de la gravedad y de la presión
atmosférica.
En un plazo de aproximadamente 5 minutos se vio
filtrarse humedad a través de la malla de nylon. En un plazo de 60
minutos se había acumulado una gota de agua completa en la malla. El
flujo en este momento seguía siendo lento pero continuaba
regularmente.
El experimento muestra que una matriz de
microesferas de AH empaquetada compactamente permitirá el flujo de
fluidos con una presión mínima. El transporte de fluidos en los
espacios intersticiales entre las partículas, así como a través de
las partículas hidratadas mantiene un flujo regular de fluido a
través de la matriz.
Se obtuvo una formulación de microesferas según
el ejemplo 4 y se cargó en una jeringuilla de 1 ml. Se inyectó el
material en una muestra de tejido muscular ex vivo usando una
jeringuilla de calibre 20, causando dilatación local del tejido y
expansión alrededor del sitio de inyección. El examen del sitio de
inyección por disección y microscopía demostró una colección de
microesferas formando un implante de masa coherente en el sitio de
la inyección.
Se obtiene una formulación de microesferas según
el ejemplo 4 y se coloca en una jeringuilla de 1 ml. Con una aguja
de jeringuilla se inyecta el material en el tejido conjuntivo blando
de un mamífero para crear una masa de implante que puede realizar
una liberación lenta de un fármaco incorporado a la formulación de
microesferas.
Se obtuvo una formulación de microesferas según
el ejemplo 5 con una concentración de microesferas resultante de
aproximadamente un 1% en peso. La formulación inyectable se inyecta
por vía intravenosa en un animal de prueba, lo que dio como
resultado una concentración dependiente del tiempo de microesferas
circulantes en el flujo sanguíneo sin efectos fisiológicos
adversos.
Claims (26)
1. Composición inyectable para su uso en contacto
directo con tejidos, que comprende microesferas de ácido hialurónico
estabilizado, en la que dichas microesferas son sustancialmente
esféricas y uniformes de modo que se apliquen reglas de
empaquetamiento compacto a una masa de dichas microesferas que
proporcionan un implante con porosidad interconectada cuando se
inyecta en tejidos, en la que dicha porosidad interconectada permite
el transporte libre de fluidos in vivo, y el implante
resultante demuestra propiedades antifibróticas.
2. Composición según la reivindicación 1, en la
que dichas microesferas tienen al menos un núcleo hueco.
3. Composición según la reivindicación 1, en la
que dichas microesferas se producen por secado por pulveriza-
ción.
ción.
4. Composición según la reivindicación 1, en la
que dichas microesferas se producen por coagulación de una
disolución de biomaterial introducida en un no disolvente de dicho
biomaterial.
5. Composición según la reivindicación 1, en la
que dichas microesferas están reticuladas iónicamente.
6. Composición según la reivindicación 1, en la
que dichas microesferas están reticuladas químicamente.
7. Composición según la reivindicación 1, en la
que dichas microesferas están reticuladas químicamente en una mezcla
de disolvente que comprende un disolvente orgánico.
8. Composición según la reivindicación 7, en la
que dichas microesferas reticuladas presentan una captación de
fluido de entre un 10% y un 1000% en peso.
9. Composición según la reivindicación 1, en la
que dichas microesferas comprenden adicionalmente agentes de
reticulación.
10. Composición según la reivindicación 1, en la
que dichas microesferas están reticuladas químicamente usando un
agente de reticulación de carbodiimida soluble en agua.
11. Composición según la reivindicación 1, en la
que dichas microesferas tienen entre 0,5 y 100 micras de diámetro
medio.
12. Composición según la reivindicación 1, en la
que dichas microesferas tienen entre 0,5 y 20 micras de diámetro
medio.
13. Composición según la reivindicación 1, en la
que la composición comprende adicionalmente inhibidores de la
proteasa, agentes antiproliferativos, agentes antifibróticos o
antiinflamatorios.
14. Composición según la reivindicación 1, en la
que dichas microesferas contienen también un agente terapéutico o de
diagnóstico.
15. Composición según la reivindicación 1, en la
que dichas microesferas están suspendidas en un medio fluido a una
concentración de entre un 2% y un 50% en peso.
16. Composición según la reivindicación 15, en la
que dicho medio fluido comprende agua.
17. Composición según la reivindicación 15, en la
que dicho medio fluido está tamponado a pH aproximadamente
fisiológico.
18. Composición según la reivindicación 15, en la
que dicho medio fluido comprende una dispersión tamponada de ácido
hialurónico no reticulado.
19. Composición según la reivindicación 15, en la
que dichas microesferas permiten la dilatación de un espacio de
tejido cuando se inyectan a través de una aguja de jeringuilla o una
cánula.
20. Composición según la reivindicación 1, en la
que dicha composición es inyectable a través de una aguja de
jeringuilla o una cánula.
21. Composición según la reivindicación 1, en la
que dicha composición es inyectable a través de una aguja de
jeringuilla o una cánula de calibre 30.
22. Composición según la reivindicación 1, en la
que dicha composición comprende adicionalmente un tinte coloreado o
fluorescente.
23. Kit para la manipulación quirúrgica de
tejidos mediante la inyección localizada de microesferas que
comprenden:
- la composición inyectable de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 22;
- medios para inyectar dicha composición en un
área local de tejido.
24. Kit según la reivindicación 23, en el que los
medios para inyectar dicha composición comprenden una aguja de
calibre 30 o más pequeña.
25. Kit según la reivindicación 23 o la
reivindicación 24, en el que los medios para inyectar dicha
composición son una microcánula configurada para la inyección de
dicha composición en el canal de Schlemm del ojo.
26. Kit según la reivindicación 25, en el que un
indicador de color está asociado con la composición inyectable de
microesferas.
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