ES2244218T3 - Formulacion espumable y espuma. - Google Patents
Formulacion espumable y espuma.Info
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Abstract
Un procedimiento para producir una espuma estéril para uso médico veterinario, comprendiendo dicho procedimiento las siguientes etapas: a) formar una espuma fisiológicamente aceptable para su aplicación sobre un cuerpo, comprendiendo dicha espuma un agente gelificante espumable, en el que dicha espuma se trata con un primer precipitante, en el que dicho primer precipitante es un precipitante de liberación lenta para dicho agente gelificante y se combina con dicho agente gelificante durante la espumación del mismo y estabiliza la forma espumada del agente gelificante; b) dejar que la espuma así obtenida se cure; c) tratar la espuma curada con un segundo precipitante para formar una espuma tratada; d) opcionalmente, lavar dicha espuma tratada; e) secar la espuma tratada; y f) esterilizar dicha espuma seca mediante exposición a radiación gamma u óxido de etileno.
Description
Formulación espumable y espuma.
La presente invención se refiere a una
formulación espumable y de la espuma formada de la misma.
Hay disponible una amplia variedad de geles,
cremas, ungüentos, lociones y otras formulaciones para su
aplicación sobre una superficie corporal. El contenido exacto de
estas composiciones variará dependiendo del propósito de la
aplicación. Por ejemplo, una formulación puede aplicarse para
limpiar una superficie corporal, para promover la curación de
cualquier herida o lesión, para evitar que una herida expuesta del
cuerpo se seque, para evitar una infección, etc. En ciertas
circunstancias, la composición puede incluir un principio
activo.
En nuestra solicitud de patente internacional
publicada el 13 de junio de 1996 con el nº
WO-A-96/17595 describimos una
formulación espumable que comprende un vehículo o agente
gelificante espumable, por ejemplo, un gel de alginato, y un
principio activo, tal como un polvo de vidrio hidrosoluble.
El producto descrito en el documento
WO-A-96/17595 representó un
considerable avance sobre el uso de gel o crema.
El documento EP0380254 describe un procedimiento
para formar geles que comprende la etapa de añadir una sal metálica
di o trivalente y hidrosoluble para la formación y la precipitación
de un gel. La tasa de formación del gel puede controlarse alterando
la concentración de la sal metálica.
El documento
US-A-4086331 describe una espuma
basada en gelatina con una vida relativamente larga debido a la
presencia de una sal ferrosa hidrosoluble.
El documento
WO-A-94/00512 describe un
procedimiento para formar una espuma de polisacárido, en el que el
polisacárido es adecuadamente alginato, hiduronato, un carragenano,
quitosano o almidón.
El documento
GB-A-1503897 describe un gel que
puede contener iones metálicos de reticulación.
Ahora hemos averiguado que incluyendo un
precipitante para el agente gelificante, en una forma de liberación
lenta dentro de la composición, pueden conseguirse mejoras
adicionales con respecto al tiempo de establecimiento de la espuma
y su estabilidad. En particular, la estabilidad añadida permite que
una almohadilla preespumada sea esterilizada mediante radiación,
óxido de etileno u otros medios convencionales.
Por lo tanto, la presente invención proporciona
una formulación que comprende un agente gelificante espumado
combinado con un precipitante de liberación lenta del mismo. El
agente gelificante puede ser cualquier agente capaz de formar una
espuma, aunque preferiblemente el agente gelificante es
fisiológicamente compatible y no irritante cuando se mantiene en
contacto con la superficie corporal. El agente gelificante puede
ser un gel, por ejemplo un gel de alginato sódico, un gel de
carragenano, un gel de carboximetilcelulosa sódica o mezclas de los
mismos.
El precipitante está mezclado deseablemente de
forma íntima por todo el agente gelificante espumado,
preferiblemente durante el proceso de espumación. Sin embargo, en
ciertas circunstancias la presencia del precipitante en una
superficie del agente gelificante espumado puede ser suficiente
para provocar la estabilización de la espuma. Algunos ejemplos de
precipitantes incluyen agentes de entrecruzamiento estabilizantes
que hacen insoluble al agente gelificante. Algunos ejemplos
incluyen sales de iones metálicos polivalentes.
En una forma de realización, el ión metálico
polivalente puede ser liberado desde un vidrio hidrosoluble que
está mezclado en el vehículo espumable en forma molida.
La función del precipitante es estabilizar el gel
espumado, de forma que se produce una espuma estable.
Generalmente, la espuma estable debería producirse en un periodo de
tiempo razonable, dado que si el precipitante actúa demasiado
lentamente, la estructura de la espuma habrá colapsado antes de la
estabilización. Sin embargo, un precipitante que actúe muy rápido
puede no dejar tiempo suficiente para que el gel se espume.
Deseablemente, el precipitante estabiliza el gel espumado durante
un periodo de tiempo de 1 minuto a 120 minutos, preferiblemente en
30 minutos, y muy preferiblemente en 15 minutos a temperatura
ambiente. La espuma se considera "curada" cuando puede ser
levantada y manipulada con cuidado sin colapsar. La solubilidad del
precipitante y, por tanto, el tiempo de establecimiento (pura) de
la espuma puede variarse ajustando el pH de la composición,
especialmente cuando el precipitante está basado en una sal de
calcio. Generalmente, la solubilidad de una sal de calcio se
aumentará disminuyendo el pH. Los reguladores del pH típicos
incluyen ácidos orgánicos tales como los ácidos acético, adípico,
cítrico, fumárico, láctico, algínico y tartárico. Habitualmente es
suficiente una cantidad de 0,5 g a 5 g de ácido orgánico por 100 de
gel. El ácido orgánico puede mezclarse con el precipitante antes
de la espumación, o más preferiblemente, puede mezclarse con el
agente gelificante antes de la espumación.
Algunos precipitantes adecuados incluyen citrato
cálcico, carbonato cálcico, fosfato cálcico, hidrogenofosfato
cálcico (CaHPO_{4}), cloruro de aluminio, carbonato de bario,
fosfato de bario, sulfato de bario, cloruro de bario y carbonato de
cinc.
Cuando el agente gelificante comprende un gel de
alginato, un gel de carragenano o un gel de carboximetilcelulosa,
un precipitante preferible es una sal cálcica. Aunque se ha usado
citrato cálcico en los ejemplos, también son adecuadas otras sales
cálcicas de disolución lenta.
Cuando el agente gelificante comprende un gel de
carboximetilcelulosa, un precipitante preferible es una sal de
aluminio.
En una forma de realización, el agente
gelificante y el precipitante están envasados por separado, y sólo
se mezclan durante el proceso de espumación o después de la
espumación.
Alternativamente, el precipitante puede incluirse
en una suspensión (por ejemplo, una suspensión de citrato cálcico
y glicerina) que forma una capa separada en la parte superior del
agente gelificante, que permanece sustancialmente inerte durante la
manipulación y/o el almacenamiento. Únicamente cuando el operador
desea producir la espuma, el precipitante se mezcla íntimamente
con el agente gelificante (por ejemplo, agitando el recipiente) y
después espuman rápidamente. El uso del precipitante en forma de
suspensión tiene la ventaja de que la suspensión es más fácil de
dispensar desde un recipiente presurizado que un polvo, y también
permite una dosificación más precisa de unidad de precipitante por
unidad de agente gelificante.
Opcionalmente, la formulación puede comprender
otros aditivos tales como descompactantes, que promueven la
estructura deseada de la espuma, u otros agentes espumantes,
plastificantes, humectantes, conservantes, aditivos, agentes
secuestrantes, o principios activos tales como agentes
antimicrobianos, factores de crecimiento, hormonas, células vivas,
etc.
La espuma puede aplicarse directamente sobre el
áreacorporal y dejar que produzca una cubierta protectora de
espuma estable, por ejemplo, sobre una herida. Con la adición de
los precipitantes, la curación de la espuma está significativamente
reducida, lo que hace al producto más fácil de usar.
Alternativamente, la espuma puede producirse en
un molde u otro área superficial, dejarse curar (por ejemplo,
mediante secado al aire o secado en horno) y después aplicarse en
la superficie corporal en forma de apósito. Una lámina de espuma de
este tipo es una forma de realización preferible de la invención,
dado que muestra una estabilidad suficiente para su fácil
manipulación a la vez que conserva una humedad superficial para
promover la curación de heridas. Opcionalmente, la espuma puede
aplicarse alrededor de un sustrato, que a continuación se integra
en la almohadilla de espuma producida.
Como ejemplo, la espuma puede usarse para tratar
dolencias dermatológicas (incluyendo psoriasis, eccema atópico y
alérgico). En esta forma de realización puede ser conveniente que
la espuma administre un principio activo usado normalmente para
aliviar dichas dolencias, por ejemplo, un esteroide tal como la
hidrocortisona.
En otra forma de realización la espuma puede
usarse para tratar quemaduras o escaldaduras, incluyendo los
eritemas solares.
En otra forma de realización la espuma puede
aplicarse cosméticamente, y por ejemplo puede incluir agentes
humectantes de la piel, agentes nutritivos y factores de
crecimiento adecuados para promover la regeneración cutánea. Una
espuma destinada a un uso cosmético puede incluir colorantes o
pigmentos, de forma que la espuma puede aplicarse sobre la piel
como un cosmético o para disimular cualquier imperfección de la
piel.
La espuma puede usarse profilácticamente. En
particular, puede aplicarse una espuma que contiene un agente
bloqueante de UV sobre las áreas expuestas de la piel para
protegerla de los efectos del sol.
La formulación de la invención se aplica en la
zona corporal de interés en forma de una espuma, y, por tanto, es
esencial que la composición sufra un proceso de espumación antes de
su aplicación sobre el cuerpo. En el proceso de espumación se
fuerza un gas sobre, o se forma dentro, de la formulación, para
atrapar pequeñas burbujas de gas en la misma, formando así la
espuma. Puede usarse cualquier gas o sistema productor de gas
adecuado para producir la espuma. Puede mencionarse el butano y el
óxido nitroso, pero también son adecuados otros gases como aire,
nitrógeno, hidrofluorocarburos tales como HFC134a o 227,
hidrocarburos como propano, isopropano o una mezcla de los mismos.
Convenientemente, la espuma puede producirse mediante medios
convencionales, tales como mediante el uso de tecnología en
aerosol.
La formulación según la presente invención puede
almacenarse en cualquier recipiente conveniente hasta que sea
requerida. Generalmente, el recipiente se diseñará para conservar
la naturaleza estéril de la formulación. Convenientemente, el
recipiente estará provisto con medios para espumar la composición
cuando sea requerida. Algunos detalles se dan en el documento
WO-A-96/17595. Para dispensar la
espuma según la presente invención puede usarse un sistema de
envasado y dispensación de dos frascos, según se describe en
nuestra solicitud de patente del Reino Unido pendiente de
tramitación nº 9823029.5 (una copia de la cual se deposita junto
con la presente).
Generalmente, la espuma se producirá a partir de
componentes estériles.
\newpage
Antes del proceso de espumación, el vehículo
espumable está preferiblemente en forma de gel. El gel puede
esterilizarse, y esto es generalmente deseable cuando la espuma
está destinada a un uso médico. Habitualmente, la esterilización se
llevará a cabo sometiendo la formulación a un autoclave, dado que
actualmente es el medio más económico para conseguir la
esterilización. Normalmente es suficiente una esterilización en
autoclave a temperaturas de desde 100ºC hasta 125ºC durante menos
de media hora. Generalmente, el proceso en el autoclave debería ser
lo más suave posible, aunque suficiente para esterilizar la
formulación. Por ejemplo, la esterilización en autoclave a
temperaturas de aproximadamente 121ºC durante 15-20
minutos es aceptable. La formulación esterilizada en autoclave
puede entonces espumarse cuando este fría. Sin embargo, también es
posible esterilizar la formulación por otros medios, por ejemplo,
mediante radiación con rayos \gamma o haces de electrones. Se ha
averiguado que la esterilización en autoclave del gel puede causar
una ligera reducción en el PM del vehículo espumable.
Consecuentemente, puede ser deseable elegir un vehículo espumable
con un PM mayor al requerido finalmente.
La espuma forma una cubierta hermética alrededor
de cualquier herida o lesión sobre la que se aplica, y evita que
ése área se seque, y también puede combatir una infección. Las
ventajas de aplicar un producto tópico en forma de una espuma
incluyen:
- 1.
- Aplicación fácil y rápida,
- 2.
- Se adapta a las irregularidades superficiales,
- 3.
- Aísla la herida,
- 4.
- Enfría los tejidos,
- 5.
- Ofrece una acción antibacteriana para evitar una infección,
- 6.
- Biocompatibilidad con el tejido,
- 7.
- Adecuado para su uso como vehículo para la administración de agentes farmacéuticos, y/o
- 8.
- Mantiene un entorno húmedo.
Generalmente, la formulación de la presente
invención se aplicará directamente a la zona corporal de interés en
forma de una espuma, produciéndose la espuma a partir de cualquier
dispositivo adecuado (tal como un aerosol) inmediatamente antes de
su aplicación. Sin embargo, es posible producir una cantidad de la
formulación espumada y aplicarla después en la zona corporal
mediante cualquier medio adecuado, por ejemplo, con la mano o con
una espátula. Este procedimiento puede ser necesario en heridas con
una abertura estrecha.
Según se ha mencionado anteriormente, la espuma
también puede producirse sobre una superficie adecuada y después
dejarse secar para producir una lámina de espuma estable que puede
manipularse según se ha descrito anteriormente, sin que se
deteriore. Generalmente, la producción de la lámina tendrá lugar en
condiciones estériles o puede esterilizarse después de su
producción. En el producto en espuma descrito anteriormente del
documento WO-A-96/17595 no era
posible proporcionar una almohadilla de producto espumado y después
esterilizar la almohadilla mediante medios convencionales, tal como
radiación \gamma, ya que se averiguó que la estructura de la
espuma se deterioraba durante la esterilización. Sin embargo, con
la inclusión del precipitante es posible la esterilización de la
almohadilla tanto por radiación \gamma como por óxido de etileno
u otros medios convencionales. Esto representa una ventaja muy
considerable con respecto al producto de la técnica anterior.
La lámina de espuma se produce generalmente
espumando el vehículo espumable en presencia del precipitante, y
dejando curar la espuma, habitualmente simplemente exponiendo la
espuma a la atmósfera para que se seque al aire a temperatura
ambiente. Opcionalmente la espuma puede secarse a temperaturas
elevadas, por ejemplo, puede secarse en un horno. Deseablemente, el
tiempo de curación de la espuma es de 40 minutos o menos a
temperatura ambiente, y preferiblemente la espuma cura en 15
minutos, por ejemplo, en 10 minutos.
Cuando se va a esterilizar la lámina de espuma,
es ventajoso pretratar la lámina antes de la esterilización con
objeto de estabilizar adicionalmente la lámina. La dificultad al
esterilizar cualquier espuma del tipo descrito es que la estructura
de la espuma tiende a deteriorarse y colapsar durante el proceso de
esterilización. El pretratamiento de la lámina implica
preferiblemente una impregnación de la lámina con precipitante
adicional. Convenientemente, esto puede conllevar la inmersión de
la lámina en un baño del precipitante o de una disolución del
precipitante. Por ejemplo, la lámina puede sumergirse en un baño de
cloruro cálcico o citrato cálcico. Para asegurar que el
precipitante penetra en el centro de la lámina de espuma, la lámina
puede estrujarse suavemente mientras está sumergida en el baño.
Generalmente, la inmersión de la lámina durante un corto periodo de
tiempo, tal como de 2 a 3 minutos, es suficiente. La lámina puede
retirarse entonces del baño de precipitante, lavarse con una mezcla
de agua desionizada y glicerina para incrementar el contenido en
humedad, y después secarse. La lámina de espuma estabilizada puede
esterilizarse entonces mediante radiación gamma o mediante el uso
de óxido de etileno.
La proporción entre el agua desionizada y la
glicerina en la etapa de lavado es preferiblemente de 19:1 en
volumen.
La lámina de espuma tratada se seca deseablemente
en un horno a temperaturas relativamente bajas, por ejemplo, 100ºC
o menos, preferiblemente aproximadamente 35ºC.
Consideramos que cualquier material conocido por
su uso como capturador de radicales libres y/o radio protector
puede mostrar asimismo un efecto protector sobre la estructura de
la espuma durante la esterilización.
Opcionalmente, la elaboración de un producto
preespumado puede englobar un proceso de espumación continuo. La
lámina puede dividirse hasta un tamaño conveniente y envasarse.
Opcionalmente, la lámina de espuma puede producirse sobre una
superficie contorneada, de forma que se moldea con una forma
predeterminada.
Algunos ejemplos de agentes gelificantes
espumables adecuados para su uso en la composición de la presente
invención incluyen (pero no se limitan a) alginato y derivados del
mismo, carboximetilcelulosa y derivados de la misma, colágeno,
polisacáridos (incluyendo, por ejemplo, dextrano, derivados de
dextrano, pectina, almidón, almidones modificados tales como
almidones con grupos carboxilo y/o carboxamida adicionales y/o con
cadenas laterales hidrófilas, celulosa y derivados de la misma),
agar y derivados del mismo (tal como agar estabilizado con
poliacrilamida), carragenano, óxidos de polietileno, metacrilatos
de glicoles, gelatina, gomas tales como goma xantana, goma guar,
goma karaya, goma gelano, goma arábiga, goma de tragacanto y goma
de semilla de algarrobo. También son adecuadas las sales de los
vehículos mencionados anteriormente, por ejemplo, alginato sódico.
También pueden usarse, según sea necesario, mezclas de cualquiera de
los agentes gelificantes mencionados anteriormente.
Algunos agentes gelificantes espumables
preferibles incluyen alginato, carragenano, carboximetilcelulosa,
los derivados y sales de los mismos y las mezclas de cualquiera de
estos. Es especialmente preferible el alginato (los derivados o
sales del mismo, tales como alginato sódico y cálcico). Son
preferibles los agentes gelificantes espumables con un peso
molecular de desde 10.000 hasta 200.000 kDa, especialmente mayor de
100.000 kDa, por ejemplo, pueden usarse de 150.000 a 200.000
kDa.
La formulación puede comprender además un agente
espumante, que promueva la formación de la espuma. Puede usarse
cualquier agente con carácter tensioactivo. Los tensioactivos
pueden ser catiónicos, no fónicos o aniónicos. Algunos ejemplos de
agentes espumantes adecuados incluyen cetrimida; lecitina, jabones,
siliconas y similares. También son adecuados algunos tensioactivos
disponibles comercialmente, tal como Tween™. Es especialmente
preferible la cetrimida (que adicionalmente tiene una actividad
antibacteriana).
La formulación de la presente invención (y por
tanto la espuma) puede usarse para administrar agentes
farmacéuticamente activos, en particular para administrar dichos
agentes en una forma de liberación controlada.
Pueden mencionarse:
Antisépticos, antibacterianos y agentes
antifúngicos;
Agentes nutritivos, tales como vitaminas y
proteínas;
Factores de crecimiento y agentes
curativos, incluyendo la ketanserina, un agente bloqueante
serotoninérgico;
Células vivas;
Enzimas, incluyendo estreptocinasa y
estreptodormasa;
Elementos;
Carbón vegetal;
Agentes desfaceladores y desbridantes,
tales como hipoclorito y peróxido de hidrógeno;
Astringentes, incluyendo permanganato
potásico;
Antibióticos, ejemplificados por sulfato
de neomicina y de framicetina, sulfamilon, ácido fusídico,
mupirocina, bacitracina, gramicidina.
Además, la formulación de la presente invención
puede comprender adicionalmente otros aditivos convencionales,
tales como plastificantes y humectantes (tales como glicerol,
propano-1,2-diol,
polipropilenglicol y otros alcoholes polihídricos), capturadores de
radicales libres para estabilizar frente a los efectos de la
esterilización por radiación, agentes reguladores de la viscosidad,
pigmentos y colorantes, y similares.
Se han realizado muchos experimentos, incluyendo
pruebas comparativas, con objeto de mostrar algunas de las ventajas
de las nuevas composiciones de la invención. Por supuesto, las
formas de realización descritas a continuación se proponen con
objeto de describir mejor la invención, y no para limitar su
ámbito.
Típicamente, los geles de alginato se elaboran
según el siguiente procedimiento:
- 1.
- Se mide y se vierte agua desionizada (DI) en el recipiente de mezcla 1.
- 2.
- Se pesan las cantidades deseadas del alginato adecuado (por ejemplo, Keltone o Manucol) y de glicerina usando una báscula calibrada, con lectura de hasta 2 decimales.
- 3.
- El alginato y la glicerina se mezclan entre sí en un vaso de precipitados hasta que no quedan grumos.
- 4.
- Toda la mezcla de alginato/glicerina se añade muy lentamente al agua.
- 5.
- Una vez que todo el alginato/glicerina se ha añadido al agua, la mezcla se agita hasta que se forme un gel suave.
Se han elaborado muchos geles de alginato
diferentes según el procedimiento anterior. Se diferencian y se
denominan según la cantidad de alginato (por ejemplo, Keltone)
usada. Por ejemplo, el código 6½ de un gel de alginato tiene la
siguiente composición:
| Código de gel | 6½ |
| Agua DI | 80 ml |
| Glicerina | 25,22 g |
| Keltone | 6,5 g |
| Peso del lote unitario | 111,72 g |
La composición anterior puede variarse para
incluir otros pesos de alginato, que se reflejarían en el número
del código de gel. Por ejemplo, una composición con 8 g de alginato
(más 80 ml de agua DI y 25,22 g de glicerina) se denominaría código
de gel 8. Se usan otros códigos de geles análogos cuando otros
formadores de geles (por ejemplo, carragenano o CMC) sustituyen al
alginato en la composición anterior.
En una forma de realización, el agente
gelificante puede estar presente en forma de una suspensión, por
ejemplo, una suspensión en glicerina. Para evitar diluir el agente
gelificante, la suspensión de agente gelificante puede elaborarse
con menos glicerina, de forma que la cantidad total de glicerina
presente en la mezcla de agente gelificante y en la suspensión
precipitante se suma a la cantidad requerida. Por ejemplo, la
glicerina en la mezcla de agente gelificante y suspensión
precipitante puede variarse como sigue:
| Glicerina por 80 ml de agua DI y 6 g de alginato (g) | Glicerina en la suspensión precipitante (g) |
| 25,22 | 0 |
| 23,0 | 2,22 |
| 20,0 | 5,22 |
| 18,22 | 7,0 |
| 15,0 | 10,22 |
Lo anterior se ilustra con respecto a una
composición con código de gel 6, pero la distribución de la
glicerina puede hacerse para otros códigos de gel de composiciones,
y tampoco está limitada a los volúmenes específicos ilustrados
anteriormente.
El propelente usado para producir la espuma puede
ser gases comprimidos tales como aire, nitrógeno, óxido nitroso o
aire, hidrofluorocarbonos tales como HFC134a o 227 o hidrocarburos,
incluyendo propano, isopropano, n-butano, isobutano
y 2-metilbutano.
La presión de vapor del propelente puede variar
desde cero hasta 758,42 kPa a 70ºC, aunque el intervalo preferible
es de 137,89 a 482,63 kPa. Los valores dentro de este intervalo
pueden conseguirse, por ejemplo, mezclando los tres hidrocarburos
propano, isobutano y butano. Como gas propelente pueden usarse
propelentes de aerosol Calor (siglas en inglés, CAP) vendidos por
Calor Gas Ltd Slough, cuando se usa una mezcla de propano,
isobutano y butano las proporciones pueden ser como sigue:
| Categoría | % de propano | % de isobutano | % de n-butano |
| CAP 30 | 11 | 29 | 60 |
| CAP 40 | 22 | 24 | 54 |
| CAP 70 | 55 | 15 | 30 |
Una espuma según la invención puede producirse
ventajosamente siguiendo el siguiente procedimiento:
- 1.
- Se vierten 100 g de un gel según la invención en un bote de aerosol.
- 2.
- Se añaden 2,5 g de citrato cálcico (calidad alimentaria) al bote.
- 3.
- Se engancha una válvula sobre el bote.
- 4.
- Se purga el aire del bote.
- 5.
- Se añaden 4,5 g de gas propelente al bote (65:35 CAP 40:propelente de isopentano) y se coloca un pulsador sobre la válvula.
- 6.
- El bote se agita vigorosamente durante 20-30 segundos.
- 7.
- El bote se invierte y se dispensa la espuma.
Usando un intervalo de formulaciones en gel
basadas en agua, se realizaron las pruebas detalladas a
continuación para mejorar el tiempo de "establecimiento" y la
estabilidad del gel y de su espuma.
Las composiciones de alginato preferibles tienen
una cantidad de alginato que varía entre 5-9 g en
la composición establecida en el Ejemplo 1. Los alginatos
preferibles son Keltone HV y Manucol DMF.
Experimento
1
Se añadieron 2,5 g de citrato cálcico a 100 g de
gel, y el gel espumado se extendió sobre una lámina de plástico. La
almohadilla de espuma resultante era levantable en 15 minutos.
Se reprodujo el experimento anterior espumando el
gel por sí solo, según se ha descrito anteriormente. El tiempo de
"establecimiento" de la espuma fue de 10 horas.
Los experimentos se repitieron usando 100 g de
gel no espumado con y sin citrato cálcico. Se obtuvieron tiempos
de establecimiento similares a los observados para los geles
espumados (15 minutos y 10 horas respectivamente) antes de que las
almohadillas de gel fueran levantables.
Conclusión: el citrato cálcico acelera y controla
el tiempo de establecimiento del gel y de la espuma.
\newpage
Experimento
2
Se mezclaron 3 g de citrato cálcico con 100 g de
gel, y la mezcla espumada se extendió sobre una lámina de plástico.
La almohadilla de espuma resultante era levantable en 120
minutos.
Se repitió el experimento anterior espumando el
gel por sí solo, según se ha descrito anteriormente. El tiempo de
"establecimiento" de la espuma fue de 10 horas.
Los experimentos se repitieron usando 100 g de
gel no espumado con y sin citrato cálcico. Se obtuvieron tiempos
de establecimiento similares a los observados para los geles
espumados (120 minutos y 10 horas respectivamente) antes de que las
almohadillas de gel fueran levantables.
Experimento
3
Se mezclaron 2,5 g de citrato cálcico con gel (50
g de alginato y 50 g de carragenano), y la mezcla espumada se
dispersó sobre una lámina de plástico. La almohadilla de espuma
resultante era levantable en 15 minutos.
Se repitió el experimento anterior espumando el
gel mezclado por sí solo. El tiempo de "establecimiento" de
la espuma fue de 10 horas.
Los experimentos se repitieron usando 100 g de
gel no espumado con y sin citrato cálcico. Se obtuvieron tiempos
de establecimiento similares a los observados para los geles
espumados (120 minutos y 10 horas respectivamente) antes de que las
almohadillas de gel fueran levantables.
Experimento
4
Se añadieron 2,5 g de citrato cálcico a 100 g de
gel con 1 g de gel de bentona IPM, se mezclaron en un bote de
aerosol y se dispensaron desde el mismo como una espuma sobre una
superficie plástica. La almohadilla de espuma resultante era
levantable en 12 minutos. El gel de bentona IPM es una mezcla de
miristato de isopropilo, hectorita de esteralconio y carbonato de
propileno.
Conclusión: el citrato cálcico y el gel de
bentona controlan el tiempo de establecimiento de la espuma. El
gel de bentona también actúa como agente reológico y ayuda a la
suavidad de administración desde el frasco.
Experimento
5
Se añadieron 2,5 g de citrato cálcico a 100 g de
gel de alginato con 1 g de cetrimida en un bote de aerosol y se
espumó sobre una superficie plástica. La almohadilla de espuma
resultante era levantable en 15 minutos.
Conclusión: el citrato cálcico acelera el tiempo
de establecimiento de la espuma. La cetrimida aumenta la
estructura celular del producto.
Experimento
6
Se añadieron 2,5 g de citrato cálcico a 100 g de
gel de alginato con 1 g de Tween 20 y se espumó sobre una
superficie plástica. La almohadilla de espuma resultante era
levantable en 12 minutos.
Conclusión: el citrato cálcico acelera el tiempo
de establecimiento del gel. El aditivo Tween 20 dio una
administración mucho más suave y una espuma más liviana. También se
probaron Tween 80, 60 y 40, y todos ayudaron a la administración y
a la estructura celular del producto.
Experimento
7
Se añadieron 2,5 g de citrato cálcico a (gel con
50 g de CMC y 50 g de alginato), y después la mezcla se espumó
sobre una superficie plástica. La almohadilla de espuma resultante
era levantable en 25 minutos. El gel espumado por sí solo era
levantable al día siguiente (aproximadamente 10 horas).
Experimento
8
Se mezclaron 2 g de cloruro de aluminio con 100 g
de un gel de CMC. El gel se extendió sobre una superficie
plástica. El gel resultante era levantable instantáneamente. El gel
solo era levantable al día siguiente (aproximadamente 10
horas).
Experimento
9
Se mezclaron 2,5 g de ácido cítrico con 100 g de
gel de alginato, y la mezcla se extendió sobre una lámina
plástica. La almohadilla de gel resultante era levantable en 120
minutos. Se extendieron 100 g del gel solo sobre una lámina
plástica y la almohadilla resultante sólo era levantable al día
siguiente (aproximadamente 10 horas).
Experimento
10
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Experimento
11
Experimento
12
Se mezclaron 100 g de gel de alginato de código
de gel 6½ con cantidades variables de citrato cálcico (de 2 a 4
g), se añadieron a isopentano y se mezclaron exhaustivamente antes
de extender los sobre una lámina de vidrio. El isopentano se evapora
a temperatura ambiente y burbujea fuera del gel dejando una
almohadilla de espuma de una consistencia similar a las producidas
mediante dispersión desde un frasco aerosol. Después de media
hora, las almohadillas de espuma eran levantables.
El gel se preparó mezclando conjuntamente
alginato (5 g de Keltone HV), 20 g de glicerina y 80 ml de agua
desionizada. Entonces se añadieron 5,22 g de glicerina a 2,5 g de
citrato cálcico y se creó una suspensión de precipitante. El gel
resultante y la suspensión de precipitante se añadieron a un frasco
de aerosol y se ajustó una válvula. El frasco se purgó de aire, se
llenó con 4,5 g de butano CAP 40, se agitó y se dispensó. La
espuma producida estaba bien mezclada y se estableció en 15
minutos.
Se repitió el experimento A usando el mismo peso
de Manucol LKX (5 g) en lugar de Keltone HV. La espuma resultante
se estableció en 12 minutos.
El gel se preparó mezclando conjuntamente
alginato (5 g de Keltone HV), 20 g de glicerina y 80 ml de agua
desionizada. Entonces se añadieron 5,22 g de glicerina a 2,5 g de
citrato cálcico y se creó una suspensión de precipitante. El gel
resultante se añadió al frasco inferior de los dos frascos del
sistema de envasado (véase nuestra solicitud de patente del Reino
Unido pendiente de tramitación nº 9823029.5) y la suspensión o el
precipitante se añadieron al frasco superior. Los frascos se
prepararon de la forma habitual. El sistema de envasado de dos
frascos se activó, y la espuma se dispensó. La espuma producida
estaba bien mezclada y se estableció en 15 minutos.
Se repitió el experimento C usando el mismo peso
de Manucol LKX en lugar de Keltone HV. La espuma resultante se
estableció en 12 minutos.
Las espumas establecidas en A, B C y D se
trataron adicionalmente sumergiendo primero la espuma en una
disolución de cloruro cálcico al 2,5% durante 2 minutos, lavando
con agua desionizada y lavando finalmente con una disolución de
glicerina al 1%. Las almohadillas de espuma se secaron entonces en
el horno a 35ºC y se envasaron en bolsitas esterilizables.
Las almohadillas esterilizadas resultantes se
compararon con el frasco de referencia 2, a continuación (véase el
Ejemplo 4). Las espumas producidas en el sistema de dos frascos
tenían por toda su extensión un tamaño de poro más uniforme en
comparación con las elaboradas en un sistema de un frasco. Al
comparar la suspensión con la mezcla de polvo/gel, no mostró
ninguna diferencia en la estructura del producto final.
Se elaboró un lote de 1 litro de gel de alginato
de código de gel 5. Se llenaron nueve frascos inferiores de un
sistema de envasado de dos frascos según se describe en nuestra
solicitud de patente del Reino Unido pendiente de tramitación nº
9823029.5 con 100 g de gel en cada uno. Se elaboraron nueve frascos
superiores con polvos variables, según se detalla a continuación.
Los frascos se prepararon en su forma habitual. El sistema de
envasado de dos frascos se activó y la espuma se dispensó.
Una vez curadas, las espumas se trataron variando
a) la concentración de la disolución de inmersión de cloruro
cálcico y b) la concentración de la disolución de glicerina de
lavado final. Todas las muestras se dividieron por la mitad y se
secaron en horno a 40ºC. La primera mitad de la muestra se retiró
después de 8 horas, y la segunda mitad después de 16 horas. Una vez
que las almohadillas de espuma habían sido tratadas, se envasaron
en envases herméticos esterilizables por EtO según salían del
horno. Las muestras se enviaron para su esterilización con EtO y se
examinaron a su vuelta.
Experimento
A
Se elaboró un lote de 600 g de gel de código 5
usando Manucol DMF como agente gelificante. Este lote se 3 dividió
en seis partes iguales y se insertó en el frasco de fondo de un
sistema doble de frascos aerosoles. Los frascos superiores se
elaboraron conteniendo 1,5 g de citrato cálcico y cantidades
variables de ácido algínico (incrementos de ½ g desde 0 hasta 2½
g). Una vez completada la preparación, los frascos se espumaron
simultáneamente y se registró el tiempo de establecimiento de cada
espuma.
| Número de frasco | Peso de gel | Peso de citrato cálcico | Peso de ácido algínico | Tiempo de establecimiento |
| 1 | 100 g | 1,5 g | 0 g | 20 minutos |
| 2 | 100 g | 1,5 g | 0,5 g | 16 minutos |
| 3 | 100 g | 1,5 g | 1 g | 14 minutos |
| 4 | 100 g | 1,5 g | 1,5 g | 10 minutos |
| 5 | 100 g | 1,5 g | 2 g | 9 minutos |
| 6 | 100 g | 1,5 g | 2,5 g | 8 minutos |
Experimento
B
Se elaboraron tres lotes de 100 g de gel de
código 5 usando Manucol DMF como agente gelificante con ácido
alginico incorporado (0 g, 1 g y 2 g añadidos). Cada lote se
rellenó en frascos de fondo, y los frascos superiores se elaboraron
conteniendo 1,5 g de citrato cálcico. Una vez completada la
preparación, los frascos se espumaron simultáneamente y se
registró el tiempo de establecimiento de cada frasco.
| Número de frasco | Peso de gel | Peso de citrato cálcico | Peso de ácido algínico | Tiempo de establecimiento |
| 7 | 100 g | 1,5 g | 1 g | 8 minutos |
| 8 | 100 g | 1,5 g | 2 g | 6 minutos |
| 9 | 100 g | 1,5 g | 0 g | 20 minutos |
Claims (14)
1. Un procedimiento para producir una espuma
estéril para uso médico veterinario, comprendiendo dicho
procedimiento las siguientes etapas:
- a)
- formar una espuma fisiológicamente aceptable para su aplicación sobre un cuerpo, comprendiendo dicha espuma un agente gelificante espumable, en el que dicha espuma se trata con un primer precipitante, en el que dicho primer precipitante es un precipitante de liberación lenta para dicho agente gelificante y se combina con dicho agente gelificante durante la espumación del mismo y estabiliza la forma espumada del agente gelificante;
- b)
- dejar que la espuma así obtenida se cure;
- c)
- tratar la espuma curada con un segundo precipitante para formar una espuma tratada;
- d)
- opcionalmente, lavar dicha espuma tratada;
- e)
- secar la espuma tratada; y
- f)
- esterilizar dicha espuma seca mediante exposición a radiación gamma u óxido de etileno.
2. Un procedimiento según se reivindica en la
reivindicación 1, en el que dicho agente gelificante es alginato,
carboximetilcelulosa, colágeno, un polisacárido, agar, un óxido de
polietileno, un metacrilato de glicol, gelatina, una goma o sales o
derivados de cualquiera de estos, o mezclas de los mismos.
3. Un procedimiento según se reivindica en la
reivindicación 2, en el que dicho agente gelificante es alginato,
carboximetilcelulosa, gel de carragenano, los derivados o sales de
los mismos o mezclas de los mismos.
4. Un procedimiento según se reivindica en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicho agente
gelificante tiene un peso molecular de desde 10.000 hasta 200.000
kDa.
5. Un procedimiento según se reivindica en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende la etapa de
añadir un agente espumante.
6. Un procedimiento según se reivindica en la
reivindicación 5, en el que dicho agente espumante es cetrimida,
lecitina, un jabón, silicona o un tensioactivo.
7. Un procedimiento según se reivindica en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el agente
gelificante comprende un gel de alginato, un gel de carragenano o
un gel de carboximetilcelulosa, y en el que el primer precipitante
es una sal cálcica.
8. Un procedimiento según se reivindica en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el agente
gelificante comprende un gel de carboximetilcelulosa y en el que el
primer precipitante es una sal de aluminio.
9. El procedimiento según se reivindica en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en el que la etapa a)
comprende la etapa de añadir un ácido orgánico en una cantidad de
0,5 g a 5,0 g por 100 g de agente gelificante.
10. El procedimiento según se reivindica en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que dicha espuma
tratada se lava con una mezcla de agua desionizada/glicerina antes
del secado.
11. El procedimiento según se reivindica en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en el que en la etapa e)
la espuma tratada se seca en el horno a temperaturas inferiores a
100ºC.
12. El procedimiento según se reivindica en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que dicho segundo
precipitante es una disolución de cloruro cálcico o de citrato
cálcico.
13. Una espuma estéril para uso médico
veterinario obtenible según el procedimiento de una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 12.
14. La espuma según se reivindica en la
reivindicación 13 en forma de una lámina de espuma curada.
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