ES2243495T3 - Inhibidores de la deformilasa de peptidos. - Google Patents
Inhibidores de la deformilasa de peptidos.Info
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Abstract
Uso de un compuesto de Fórmula (I) en donde: X=O; Ar1 es opcionalmente fenilo sustituido en donde el sustituyente es, independientemente, uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo consistente en alquilo o cicloalquilo no sustituidos con uno a nueve átomos de carbono, halógeno, alcoxi que tiene de uno a nueve átomos de carbono, hidroxi, hidroxialquilo que tiene de uno a nueve átomos de carbono, alcoxialquilo, en donde los grupos alquilo y alquileno tienen independientemente de uno a nueve átomos de carbono; Y se selecciona entre el grupo consistente en un enlace covalente, oxígeno, alquileno con dos a cuatro átomos de carbono, alquenileno con dos átomos de carbono, alquinileno con dos átomos de carbono, S(O)p, C(O), en donde p es 0-2; Ar2 es un grupo arilo seleccionado entre el grupo consistente en fenilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, furilo tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo e isotiazolilo; de modo que Ar2 puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo consistente en alquilo o cicloalquilo no sustituidos con uno a nueve átomos de carbono, halógeno, alcoxi con uno a nueve átomos de carbono, hidroxi, hidroxialquilo con uno a nueve átomos de carbono, alcoxialquilo, en donde los grupos alquilo y alquileno tienen independientemente uno a nueve átomos de carbono; y ciano, o sus sales o complejos farmacéuticamente aceptables, en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de infecciones bacterianas.
Description
Inhibidores de la deformilasa de péptidos.
La presente invención se refiere al uso de nuevos
compuestos antibacterianos y a composiciones farmacéuticas que
contienen estos compuestos como inhibidores de la deformilasa de
péptidos.
El metionil-ARNt iniciador
bacteriano es modificado por la metionil-ARNt
formiltransferasa (FMT) para producir
formil-metionil-ARNt. La
formil-metionina (f-met) se
incorpora a continuación al extremo N-terminal de
los polipéptidos sintetizados recientemente. La polipéptido
deformilasa (PDF o Def) deformila a continuación los productos
primarios de la traducción para producir
N-metionil-polipéptidos. Las
proteínas más intracelulares se procesan adicionalmente con la
metionina amino peptidasa (MAP) para conseguir el péptido maduro y
la metionina libre, la cual se recicla. La PDF y la MAP son ambas
esenciales para el crecimiento bacteriano y la PDF es necesaria para
la actividad de MAP. Esta serie de reacciones se denomina el ciclo
de la metionina (Figura 1)
Figura 1. El ciclo de la metionina.
Hasta la fecha, genes homólogos a la polipéptido
deformilasa se han encontrado en bacterias, en vegetales que
contienen cloroplastos, en ratones y en humanos. Las proteínas
vegetales se codifican en el núcleo pero parece que son portadoras
de una señal de localización para el cloroplasto. Esto es compatible
con la observación de que el ARN de cloroplastos y los procesos de
síntesis de proteínas son muy similares a los de las eubacterias.
Hasta la fecha no se ha mostrado ninguna información sobre la
expresión proteica de homólogos del gen PDF de mamíferos o del papel
funcional de dichas proteínas (Meinnel T. 2000, Parasitology Today,
16(4), 165-168).
La polipéptido deformilasa se encuentra en todas
las eubacterias en las que está disponible una información muy
amplia sobre la secuencia genómica. La diversidad de las secuencias
entre los homólogos de PDF es alta, con sólo 20% de identidad entre
secuencias relacionadas de forma lejana. Sin embargo, la
conservación alrededor del sitio activo es muy alta, con diversos
residuos completamente conservados, que incluyen una cisteína y dos
histidinas que son necesarias para coordinar el sitio activo del
metal (Meinnel, T. y col., 1997, Journal of Molecular Biology, 267,
749-761).
La PDF se reconoce por ser una diana
antibacteriana atractiva, ya que se ha mostrado que esta enzima es
esencial para el crecimiento bacteriano in vitro (Mazel, D. y
col., EMBO J. 13 (4), 914-923, 1994), no está
implicada en la síntesis proteica eucariótica (Rajagopalan y col.,
J. Am. Chem. Soc. 119, 12418-12419, 1997), y se
conserva universalmente en procariontes (Kozak, M. Microbiol. Rev.
47, 1-45, 1983). Por tanto, los inhibidores de la
PDF pueden servir potencialmente como agentes antibacterianos de
amplio espectro.
El documento de la patente internacional WO
99/06361 A1 describe compuestos que contienen hidroxamato inverso
que inhiben la metaloproteinasas matriciales, útiles en el
tratamiento del cáncer.
El documento de la patente internacional WO
99/39704 A1 describe derivados de la
N-formil-hidroxilamina como agentes
antibacterianos.
La presente invención implica ciertos nuevos
compuestos antibacterianos y su uso como inhibidores de la PDF.
La presente invención proporciona adicionalmente
el uso de un compuesto de Fórmula (I) tal y como se indica a
continuación, en la preparación de un medicamento para uso en el
tratamiento de infecciones bacterianas.
Los compuestos útiles en la presente invención se
seleccionan de la Fórmula (I) siguiente:
en
donde,
X=O;
Ar1 es opcionalmente fenilo sustituido en donde
el sustituyente es, independientemente, uno, dos o tres
sustituyentes seleccionados entre el grupo consistente en alquilo o
cicloalquilo no sustituidos con uno a nueve átomos de carbono,
halógeno, alcoxi con uno a nueve átomos de carbono, hidroxi,
hidroxialquilo con uno a nueve átomos de carbono, alcoxialquilo, en
donde los grupos alquilo y alquileno tienen independientemente de
uno a nueve átomos de carbono;
Y se selecciona entre el grupo consistente en un
enlace covalente, oxígeno, alquileno con dos a cuatro átomos de
carbono, alquenileno con dos átomos de carbono, alquinileno con dos
átomos de carbono, S(O)p, C(O), en donde p es
0-2;
Ar2 es un grupo arilo seleccionado entre el grupo
consistente en fenilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, furilo,
tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo e isotiazolilo; de modo
que Ar2 puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres
sustituyentes seleccionados entre el grupo consistente en alquilo o
cicloalquilo no sustituidos con uno a nueve átomos de carbono,
halógeno, alcoxi con uno a nueve átomos de carbono, hidroxi,
hidroxialquilo con uno a nueve átomos de carbono, alcoxialquilo, en
donde los grupos alquilo y alquileno tienen independientemente uno a
nueve átomos de carbono; y ciano, con la condición de que el
compuesto según la Fórmula (I) sea distinto de
N-[2-[(4'-ciano-[1,1'-bifenil]-4-il)oxi)etil]-N-hidroxiformamida.
Tal y como se emplea en esta memoria,
"alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo opcionalmente
sustituido, unido por enlaces sencillos de
carbono-carbono. El grupo hidrocarburo alquilo puede
ser lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado.
Preferentemente, el grupo es lineal. Preferentemente, el grupo está
saturado. Los restos alquilo preferidos son alquilo
C_{1-4}, el más preferido metilo.
Tal y como se emplea en esta memoria,
"arilo" se refiere a un grupo aromático opcionalmente
sustituido con al menos un anillo que tiene un sistema de electrón
pi conjugado, que contiene hasta dos sistemas de anillos conjugados
o fusionados. ``Arilo incluye grupos arilo carbocíclico, arilo
heterocíclico y biarilo, todos ellos pueden estar sustituidos
opcionalmente. Los restos arilo preferidos son fenilo o naftilo, no
sustituidos, monosustituidos, disustituidos o trisustituidos.
Los compuestos preferidos útiles en la presente
invención se eligen del grupo formado por:
N-formil-N-hidroxi-2-(m-bifenoxi)etilamina;
N-formil-N-hidroxi-2-[(4-fenoxi)fenoxi]etilamina;
y
N-formil-N-hidroxi-2-(3-benzoilfenoxi)etilamina.
También se incluyen en la presente invención
sales y complejos farmacéuticamente aceptables. Se prefieren las
sales de hidrocloruro, hidrobromuro y trifluoroacetato. Los
compuestos de la presente invención pueden contener uno o varios
átomos de carbono asimétricos y pueden existir en formas racémicas y
ópticamente activas. Todos estos compuestos y diastereómeros se
contemplan dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos y los procedimientos de la
presente invención se entenderán mejor en relación con los
siguientes esquemas sintéticos que son meramente ilustrativos de los
métodos por los que se pueden preparar los compuestos de la
invención y son, sin ánimo de limitar el alcance de la invención,
tal y como se definen en las reivindicaciones anejas. Los
procedimientos representativos se describen en los siguientes
Esquemas 1 y 2.
Las abreviaturas que se han utilizado en las
descripciones de los esquemas y en los ejemplos que siguen son: THF
para tetrahidrofurano y DMF para
N,N-dimetilformamida.
Esquema
1
Tal y como se muestra en el Esquema 1, la
alquilación del fenol de 1a-Esquema 1 o del aril
tiol de 1b-Esquema 1 con bromoacetato de etilo
(2-Esquema 1), se puede realizar en presencia de
base, preferentemente carbonato potásico en un disolvente polar,
preferentemente DMF, para proporcionar 3-Esquema 2,
que se puede hidrolizar posteriormente en 4-Esquema
1 mediante tratamiento con una base acuosa, preferentemente
hidróxido de litio en una mezcla de disolventes, preferentemente
agua y dioxano. La amida de 5-Esquema 1 se puede
preparar acoplando hidrocloruro de
N,O-dimetilhidroxilamina con
4-Esquema 1 con un agente de acoplamiento,
preferentemente cloruro
bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico
C_{6}H_{8}ClN_{2}O_{5}P (BOP-Cl). El
tratamiento de 5-Esquema 1 con un agente reductor,
preferentemente hidruro de litio y aluminio en exceso o hidruro de
diisobutil aluminio, en un disolvente inerte, preferentemente THF,
proporciona el aldehído de 6-Esquema 1. Este
aldehído se puede convertir en la oxima correspondiente de
7-Esquema 1 tratando con hidrocloruro de
hidroxilamina en un disolvente hidroxílico, preferentemente etanol,
con una cantidad catalítica de base, preferentemente piridina. El
tratamiento de 7-Esquema 1 con un agente reductor,
preferentemente un complejo de borano-piridina, en
un disolvente hidroxílico, preferentemente etanol, y añadiendo un
exceso de ácido clorhídrico acuoso, proporciona la hidroxilamina
correspondiente de 8-Esquema 1, que se puede tratar
con un agente de formilación, preferentemente anhídrido de
formicacetilo, en disolventes tales como THF o diclorometano, para
proporcionar el ácido hidroxámico de 9-Esquema 1.
Los compuestos en los que X = S se pueden convertir en las sulfonas
de 10-Esquema 1 mediante oxidación con un oxidante
adecuado, tal como ácido m-cloroperbenzoico u
oxona.
Dependiendo de la naturaleza de los grupos
sustituyentes de Ar1 y Ar2, la protección y la desprotección
posterior de otros grupos reactivos pueden ser necesarias para
completar adecuadamente las secuencias sintéticas descritas. Los
grupos protectores empleados generalmente se describen en Greene,
"Protective Groups in Organic Synthesis", (John Wiley &
Sons, Nueva York (1981).
\newpage
Esquema
2
El Esquema 2 ilustra una síntesis alterna de las
sulfonas de 6-Esquema 2. La desprotonación de la
sulfona de 2-Esquema 2 con una base, tal como LDA,
seguida de la adición de un formaldehído de
1-Esquema 2 proporciona el alcohol de
3-Esquema 2, que se puede deshidratar por reacción
con un ácido, tal como ácido toluensulfónico o por un procedimiento
en dos etapas (primero convertir el alcohol en un grupo saliente,
tal como mesilato mediante tratamiento con cloruro de mesilo y
trietilamina, a continuación eliminar con una base, preferentemente
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno).
La reacción de la olefina de 4-Esquema 2 con una
hidroxilamina protegida en O, preferentemente
O-bencilo, proporciona el aducto de
5-Esquema 2. La sulfona de 5-Esquema
2 también se puede preparar directamente mediante la desprotonación
de la sulfona de 2-Esquema 2 con una base, tal como
n-BuLi, y la adición posterior, preferentemente en
presencia de eterato de trifluoruro de boro, a la oxima protegida en
O de 7-Esquema 2. La formilación de
5-Esquema 2, tal y como se ha descrito previamente
en el Esquema 1, seguida de la eliminación del grupo protector,
preferentemente bajo condiciones de hidrogenación para los
compuestos en donde P es bencilo, aporta la sulfona de
6-Esquema 2.
El Esquema 3 ilustra una nueva síntesis
alternativa de los compuestos reivindicados. La oxima de
2-Esquema 3 se puede preparar por tratamiento del
aldehído de 1-Esquema 3 con hidrocloruro de
hidroxilamina en un disolvente tal como piridina. La reducción de la
oxima empleando cianoborohidruro sódico bajo condiciones ácidas,
proporciona la hidroxilamina de 3-Esquema 3, y la
formilación empleando el anhídrido mezclado, preparado a partir de
ácido fórmico y anhídrido acético proporciona la
N-formil-N-hidroxilamina
de 4-Esquema 3. La
N-formil-N-hidroxilamina
de 4-Esquema 3 se carga a continuación sobre una
resina de 2-cloro-tritilo, empleando
una base tal como trietilamina en un disolvente tal como
diclorometano. La resina unida de 5-Esquema 3 se
desprotege a continuación empleando fluoruro de tetrabutilamonio en
tetrahidrofurano, proporcionando el 6-Esquema 3. El
tratamiento del hidroxilo libre con alcoholes aromáticos bajo
condiciones de Mitsunobu, seguido de escisión de la resina (5% de
TFA/diclorometano) proporciona las
N-formil-N-hidroxilaminas
de arilo de 8-Esquema 3.
\newpage
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
Alternativamente, los compuestos de fórmula I se
pueden preparar tal y como se ha descrito en el Esquema 4. La oxima
de 2-Esquema 4 se puede preparar por tratamiento del
aldehído de 1-Esquema 4 con hidrocloruro de
O-bencilhidroxilamina en un disolvente tal como
piridina. La reducción de la oxima empleando cianoborohidruro sódico
bajo condiciones ácidas, proporciona la
O-benciloxiamina de 3-Esquema 4, y
la formilación empleando el anhídrido mezclado preparado a partir de
ácido fórmico y anhídrido acético, proporciona la
N-formil-N-(O-benciloxi)amina
de 4-Esquema 4. La
N-formil-N-(O-benciloxi)amina
de 4-Esquema 4 se desprotege a continuación
empleando fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano,
proporcionando el 5-Esquema 4. El tratamiento del
hidroxilo libre con alcoholes aromáticos bajo condiciones de
Mitsunobu, seguido de hidrogenación catalítica empleando Pd/C,
proporciona las
N-formil-N-hidroxilaminas
de arilo de 7-Esquema 4.
Esquema
4
\vskip1.000000\baselineskip
Lo siguiente se entenderá mejor haciendo
referencia a los siguientes ejemplos que ilustran los métodos con
los que se pueden preparar los compuestos de la invención y que no
pretenden limitar el alcance de la invención tal y como se define en
las reivindicaciones anejas.
1a. Una solución de
t-butildimetilsililoxiacetaldehído (500 mg) en piridina (5
mL) se trató con hidrocloruro de
O-bencilhidroxilamina (551 mg) y se agitó 90 min. La
solución de la reacción se diluyó con diclorometano y se extrajo con
HCl 1 M. Los compuestos orgánicos se secaron y se concentraron para
proporcionar la oxima (784 mg) como una mezcla 1:1 de isómeros
cis y trans en forma de aceite incoloro.
1c. A una solución de la oxima anterior (784 mg)
en metanol (14 mL) a 0ºC se añadieron 2 mg de naranja de metilo.
Bajo agitación se añadió lentamente cianoborohidruro sódico (230
mg), a la vez que se añadía simultáneamente una solución de HCl 6
M/metanol (1/1) gota a gota, tanto como fuera necesario para
mantener el color rosa del indicador de naranja de metilo. Después
de agitar a 0ºC durante 1 h, se llevó la reacción a pH 9 con NaOH 6
M y la reacción se extrajo con diclorometano. Los compuestos
orgánicos se secaron y se concentraron para proporcionar la amina
reducida (780 mg) como un aceite incoloro.
1d. El tratamiento de la
O-benciloxilamina (460 mg) con trietilamina (280 mg)
y el anhídrido mezclado preparado a partir de ácido fórmico (127 mg)
y anhídrido acético (283 mg) en diclorometano (8 mL), seguido de una
elaboración extractiva empleando HCl 1 M, proporcionaba la
N-formil-N-benciloxiamina
(490 mg).
1e. A una solución de la
N-formil-N-benciloxiamina
anterior (490 mg) en THF (7 mL), se añadió TBAF (1,67 mL de una
solución de THF 1 M). Después de agitar durante 45 min, la reacción
se dividió en acetato de etilo y agua, y las capas se separaron. Los
compuestos orgánicos se secaron y se concentraron para proporcionar
el alcohol (300 mg).
1f. A una solución del alcohol anterior (70 mg) y
m-fenilfenol (61 mg) en THF (2 mL), se añadió
azodicarboxilato de diisopropilo (80 mg), seguido de trifenilfosfina
(94 mg). Después de agitar durante una noche, la mezcla de reacción
se eluyó a través de una columna de gel de sílice (eluyendo con 25%
de acetato de etilo/hexanos): La concentración de las fracciones
recogidas adecuadas proporcionaba el éter arílico (115 mg).
1g. Una suspensión del éter arílico anterior (115
mg) y Pd/C (20 mg) en metanol (6 mL) se agitó bajo una atmósfera de
hidrógeno durante 90 min. La filtración de la mezcla de reacción a
través de una almohadilla de Celita y la concentración del material
filtrado, proporcionaban la
N-formil-N-hidroxilamina
en bruto. La purificación mediante HPLC de fase inversa
proporcionaba
N-formil-N-hidroxi-2-(m-bifenoxi)etilamina,
como un sólido blanco.
1a. Una solución de
t-butildimetilsililoxi-acetaldehído
en piridina se trató con hidrocloruro de hidroxilamina y se agitó
durante una noche. La solución de la reacción se diluyó con
diclorometano y se extrajo con HCl 1 M. Los compuestos orgánicos se
secaron y se concentraron para proporcionar la oxima como una mezcla
1:1 de isómeros cis y trans en forma de aceite incoloro.
1b. A una solución de la oxima anterior en
metanol a 0ºC, se añadieron 2 mg de naranja de metilo. Bajo
agitación, se añadió lentamente cianoborohidruro sódico, a la vez
que se añadía simultáneamente una solución de HCl 6 M/metanol (1/1)
gota a gota, tanta como fuera necesaria para mantener el color rosa
del indicador de naranja de metilo. Después de agitar a 0ºC durante
1 h, la reacción se llevó a pH 9 con NaOH 6 M, y la reacción se
extrajo con diclorometano. Los compuestos orgánicos se secaron y se
concentraron hasta proporcionar la hidroxilamina como un aceite
incoloro.
1c. El tratamiento de la hidroxilamina con 1
equivalente del anhídrido mezclado, preparado a partir de ácido
fórmico y anhídrido acético (1:1) y 1 equivalente de trietilamina en
diclorometano, seguido de una elaboración extractiva empleando
diclorometano y HCl 1 M, proporciona la
N-formil-N-hidroxilamina
tal y como se muestra en el 4-Esquema 3. La carga de
la
N-formil-N-hidroxilamina
sobre la resina se realiza agitando una solución de resina de
2-clorotritilo, la
N-formil-N-hidroxilamina
y la trietilamina en diclorometano durante una noche. La resina se
lava a continuación con diclorometano, tetrahidrofurano y de nuevo
con diclorometano. El tratamiento de la resina cargada con TBAF en
THF y la agitación durante 3 horas, seguida de lavado con
tetrahidrofurano, diclorometano, metanol, y de nuevo con
diclorometano, proporciona el alcohol libre sobre la resina. El
tratamiento del alcohol con el alcohol aromático adecuado, bajo
condiciones de Mitsunobu (DLAD, PPh3, THF) durante una noche,
seguido de lavado con tetrahidrofurano (3 veces), diclorometano,
DMF, tetrahidrofurano y diclorometano, proporciona los éteres
aromáticos como en el 7-Esquema 3. La escisión de
los productos del soporte, se realiza tratando la resina con una
solución de 5% de TFA en metanol durante 15 min, seguido de lavado
con diclorometano y a continuación metanol. El material filtrado se
concentra a continuación y se purifica mediante HPLC de fase inversa
de alto rendimiento para proporcionar los éteres tales como en el
8-Esquema 3.
De acuerdo con este procedimiento, se prepararon
los siguientes compuestos:
N-formil-N-hidroxi-2-[(4-fenoxi)fenoxi]etilamina,
sólido blanco.
N-formil-N-hidroxi-2-(3-benzoilfenoxi)etilamina,
sólido blanco.
Con una manipulación adecuada y la protección de
cualquier funcionalidad química, la síntesis de los compuestos
restantes de Fórmula (I) se realiza por métodos análogos a los
anteriores y a los descritos en la sección experimental.
Para usar un compuesto de Fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento de seres
humanos y de otros mamíferos, normalmente se formula de acuerdo con
la práctica farmacéutica convencional como una composición
farmacéutica.
Los presentes compuestos son útiles para el
tratamiento de infecciones bacterianas, que incluyen pero no están
limitadas a infecciones del tracto respiratorio y/o infecciones con
bacterias Gram positivas.
Los compuestos de Fórmula (I) y sus sales
farmacéuticamente aceptables se pueden administrar de forma
convencional para antibióticos, por ejemplo, por vía oral,
parenteral, sublingual, dermal, transdermal, rectal, por inhalación
o por administración bucal.
Las composiciones de la Fórmula (I) y sus sales
farmacéuticamente aceptables que son activas cuando se administran
oralmente, se pueden formular como jarabes, comprimidos, cápsulas,
cremas y pastillas. Una formulación de jarabe consiste generalmente
en una suspensión o una solución del compuesto o de la sal en un
vehículo líquido, por ejemplo, etanol, aceite de cacahuete, aceite
de oliva, glicerina o agua con un agente saboreante o colorante.
Cuando la composición está en forma de un comprimido, puede usarse
cualquier vehículo farmacéutico empleado rutinariamente para
preparar formulaciones sólidas. Los ejemplos de tales vehículos
incluyen estearato de magnesio, terra alba, talco, gelatina, goma
arábiga, ácido esteárico, almidón, lactosa y sacarosa. Cuando la
composición está en forma de cápsula, cualquier encapsulación
convencional es adecuada, por ejemplo, empleando los vehículos
mencionados anteriormente en una cubierta de cápsula de gelatina
dura. Cuando la composición está en forma de una cápsula de cubierta
de gelatina blanda, puede considerarse cualquier vehículo
farmacéutico usado rutinariamente para preparar dispersiones o
suspensiones, por ejemplo, gomas acuosas, celulosas, silicatos o
aceites, y se incorporan en una cubierta de cápsula de gelatina
blanda.
Las composiciones parenterales típicas consisten
en una solución o una suspensión de un compuesto o de una sal en un
vehículo acuoso o no acuoso estéril, que contiene opcionalmente un
aceite parenteralmente aceptable, por ejemplo, polietilenglicol,
polivinilpirrolidona, lecitina, aceite de arachis o aceite de
sésamo.
Las composiciones típicas para inhalación están
en forma de solución, suspensión o emulsión que puede administrarse
como un polvo seco o en forma de un aerosol usando un propulsor
convencional, tal como diclorodifluorometano o
triclorofluorometano.
Una formulación de supositorio típica comprende
un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo que es activo cuando se administra de esta forma, con un
agente aglutinante y/o lubricante, por ejemplo, glicoles
poliméricos, gelatinas, manteca de cacao u otras ceras vegetales de
bajo punto de fusión o grasas o sus análogos sintéticos.
Las formulaciones dérmicas y transdérmicas
típicas comprenden un vehículo acuoso o no acuoso convencional, por
ejemplo una crema, una pomada, una loción o una pasta, o están en
forma de un emplasto medicado, un parche o una membrana.
Preferentemente, la composición está en forma de
dosificación unitaria, por ejemplo, un comprimido, una cápsula o una
dosis medida con aerosol, de modo que el paciente puede administrar
una dosis aislada.
Cada unidad de dosificación para la
administración oral contiene de forma adecuada de 0,1 mg a 500
mg/kg, y preferentemente de 1 mg a 100 mg/kg, y cada unidad de
dosificación para administración por vía parenteral contiene
convenientemente de 0,1 mg a 100 mg/kg de un compuesto de Fórmula
(I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, calculado como
el ácido libre. Cada unidad de dosificación para administración
intranasal contiene convenientemente 1-400 mg y
preferentemente de 10 a 200 mg por persona. Una formulación tópica
contiene convenientemente de 0,01 a 5,0% de un compuesto de Fórmula
(I).
El régimen de dosificación diaria para la
administración oral es convenientemente desde aproximadamente 0,01
mg/kg a 40 mg/kg, de un compuesto de Fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, calculada como el ácido
libre. El régimen de dosificación diaria para la administración
parenteral es convenientemente desde aproximadamente 0,001 mg/kg a
40 mg/kg, de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, calculada como el ácido libre. El régimen de
dosificación diario para la administración intranasal y la
inhalación oral es convenientemente desde aproximadamente 10 hasta
aproximadamente 500 mg/persona. El ingrediente activo puede
administrarse de 1 a 6 veces al día, suficiente para mostrar la
actividad deseada.
No se esperan efectos inaceptables
toxicológicamente cuando los compuestos de la presente invención se
administran de acuerdo con la presente invención.
La actividad biológica de los compuestos de
Fórmula (I) se muestra con el siguiente experimento:
La actividad de PDF de S. aureus o de
E. coli se mide a 25ºC empleando un ensayo continuo ligado a
enzima, desarrollado por Lazennec & Meinnel, (1997) "Formate
dehydrogenase coupled spectrophotometric assay of peptide
deformylase" Anal. Biochem. 244, pp.180-182, con
ligeras modificaciones. La mezcla de la reacción está en 50 \mul
con tampón de fosfato potásico 50 mM (pH 7,6), NAD 15 mM, 0,25 U de
formato deshidrogenasa. El péptido del sustrato,
f-Met-Ala-Ser, está
incluido en la concentración K_{M}. La reacción se dispara con la
adición de la enzima Def 1 10 nM, y la absorbancia se vigila durante
20 min a 340 nm.
La actividad antimicrobiana de las células
completas se determinó por microdilución en caldo de cultivo,
empleando el procedimiento recomendado por el ``National Committee
for Clinical Laboratory Standards (NCCLS), Documento
M7-A4, "Methods for Dilution Susceptibility Tests
for Bacteria that Grow Aerobically" (incorporado en esta memoria
como referencia). El compuesto se analizó en dos diluciones en
serie, que variaban de 0,06 a 64 mcg/ml. Un panel de 12 cepas se
evaluaron en el ensayo. Este panel consistía en las siguientes cepas
de laboratorio: Staphylococcus aureus Oxford,
Streptococcus pneumoniae R6, Streptococcus pyogenes
CN10, Enterococcus faecalis I, Haemophilus influenzae
Q1, Escherichia coli DCO, E. coli EES, E. coli
7623 (AcrAB+), E. coli 120 (AcrAB-), Klebsiella
pneumoniae E70, Pseudomonas aeruginosa K799wt y
Candida albicans GRI 681. Se determinó la concentración
mínima inhibidora (MIC) como la concentración más baja de compuesto
que inhibía el crecimiento visible. Se utilizó un lector de espejo
para ayudar a determinar el punto final de la MIC.
Claims (10)
1. Uso de un compuesto de Fórmula (I)
en
donde:
X=O;
Ar1 es opcionalmente fenilo sustituido en donde
el sustituyente es, independientemente, uno, dos o tres
sustituyentes seleccionados entre el grupo consistente en alquilo o
cicloalquilo no sustituidos con uno a nueve átomos de carbono,
halógeno, alcoxi que tiene de uno a nueve átomos de carbono,
hidroxi, hidroxialquilo que tiene de uno a nueve átomos de carbono,
alcoxialquilo, en donde los grupos alquilo y alquileno tienen
independientemente de uno a nueve átomos de carbono;
Y se selecciona entre el grupo consistente en un
enlace covalente, oxígeno, alquileno con dos a cuatro átomos de
carbono, alquenileno con dos átomos de carbono, alquinileno con dos
átomos de carbono, S(O)p, C(O), en donde p es
0-2;
Ar2es un grupo arilo seleccionado entre el grupo
consistente en fenilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, furilo
tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo e isotiazolilo; de modo
que Ar2 puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres
sustituyentes seleccionados entre el grupo consistente en alquilo o
cicloalquilo no sustituidos con uno a nueve átomos de carbono,
halógeno, alcoxi con uno a nueve átomos de carbono, hidroxi,
hidroxialquilo con uno a nueve átomos de carbono, alcoxialquilo, en
donde los grupos alquilo y alquileno tienen independientemente uno a
nueve átomos de carbono; y ciano, o sus sales o complejos
farmacéuticamente aceptables, en la preparación de un medicamento
para uso en el tratamiento de infecciones bacterianas.
2. Compuesto seleccionado entre el grupo que
consiste en:
N-formil-N-hidroxi-2-(m-bifenoxi)etilamina;
N-formil-N-hidroxi-2-[(4-fenoxi)fenoxi]etilamina;
y
N-formil-N-hidroxi-2-(3-benzoilfenoxi)etilamina
o sus sales o complejos farmacéuticamente aceptables.
3. Compuesto según la reivindicación 2, o sus
sales o complejos farmacéuticamente aceptables, para uso como
inhibidor de PDF.
4. Compuesto según la reivindicación 2, o sus
sales o complejos farmacéuticamente aceptables, para uso en el
tratamiento de infecciones bacterianas.
5. Uso de un compuesto según la reivindicación 2,
o sus sales o complejos farmacéuticamente aceptables, en la
preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de
infecciones bacterianas.
6. Compuesto según la reivindicación 4, en donde
la infección bacteriana es una infección del tracto respiratorio
(ITR) y/o una infección con microorganismos Gram+ TPP.
7. Compuesto según la reivindicación 6, en donde
los microorganismos Gram+ TPP son estafilococos, estreptococos y/o
enterococos.
8. Uso según la reivindicación 5, en donde la
infección bacteriana es una infección del tracto respiratorio (ITR)
y/o una infección con microorganismos Gram+ TPP.
9. Uso según la reivindicación 8, en donde los
microorganismos Gram+ TPP son estafilococos, estreptococos y/o
enterococos.
10. Composición farmacéutica que comprende al
menos un compuesto según la reivindicación 2, o sus sales o
complejos farmacéuticamente aceptables.
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