ES2328563T3 - Inhibidores de peptido desformilasa. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto según la fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable: **(Ver fórmula)** en donde: X se selecciona del grupo que consiste en -C(O)O-alquilo C1-3, -OR1, -NR1R6, -C(O)NR1R6, o -C(O)R6; R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C 1-6, no sustituido o sustituido con uno o más restos seleccionados del grupo que consiste en alcohol, éter, amina, amida, ácido carboxílico, lactama, Ar, -alquil C 1-2-Ar, alquil C0-2-piperidin-4-ilo, sustituido en el nitrógeno con R7, y alquil C0-2-pirrolidin-3-ilo, sustituido en el nitrógeno con R7 o C0-2 morfolina); R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C 1-6, no sustituido o sustituido con uno o más restos seleccionados del grupo que consiste en haluro, alcohol, éter, amina y amida; o, R1 y R6 tomados juntos pueden constituir un sistema cíclico de 5 o 6 miembros que pueden contener un O o un N opcionalmente sustituido; Ar se selecciona del grupo que consiste en fenilo, furilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, benzofuranilo, indolilo, tiazolidinilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, y pirimidilo, que pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más grupos R4 o R5; R2 se selecciona del grupo que consiste en I, Br, Cl, isopropilo y terc-butilo; R3 se selecciona del grupo que consiste en H, I, Br, Cl, isopropilo, terc-butilo y Z-R8; Z se selecciona del grupo que consiste en O, N, -NC(O), -C(O)N, -SO 2N, -CONHSO 2, -CONHNHCO y -CH 2; R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -OR9, -CN, F, Cl, Br, I, -CO2H, -C(O)NR1R6, -NR6COR6, -NH 2, y -alquilo C 1-4 que pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más restos alcohol, amina, amida o ácido carboxílico; R9 es H, -CH3 o -CF3; R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -acilo C 1-4 y -alcoxicarbonilo C 1-4; R8 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-4 que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más de alcohol, amina, amida, ácido carboxílico, arilo o carbociclo.
Description
Inhibidores de péptido desformilasa.
La presente invención se refiere al uso de
nuevos compuestos antibacterianos y a composiciones farmacéuticas
que contienen estos compuestos como inhibidores de la desformilasa
de péptidos.
El iniciador bacteriano
metionil-ARNt es modificado por la
metionil-ARNt formiltransferasa (FMT) para producir
formil-metionil-ARNt. La
formil-metionina (f-met) se
incorpora a continuación al extremo N-terminal de
los polipéptidos recién sintetizados. La polipéptido desformilasa
(PDF o Def) desformila los productos principales de la traducción
para producir
N-metionil-polipéptidos. La mayoría
de las proteínas intracelulares son procesadas posteriormente por
la metionina amino peptidasa (MAP) para producir el péptido maduro y
la metionina libre, la cual se recicla. La PDF y la MAP son ambas
esenciales para el crecimiento bacteriano y la PDF es necesaria
para la actividad de MAP. Esta serie de reacciones se denomina el
ciclo de la metionina (figura 1).
Hasta la fecha, genes homólogos de la
polipéptido desformilasa se han encontrado en bacterias, en
vegetales que contienen cloroplastos, en ratones y en seres
humanos. Las proteínas vegetales se codifican en el núcleo pero
parece que son portadoras de una señal de localización para el
cloroplasto. Esto es compatible con la observación de que el ARN de
cloroplastos y los procesos de síntesis de proteínas son muy
similares a los de las eubacterias. Aunque la información sobre la
expresión de proteínas de homólogos del gen de PDF de mamífero es
escasa (Bayer Aktiengesellschaft, patente WO2001/42431), hasta la
fecha no se ha demostrado un papel funcional para estas proteínas
(Meinnel, T., Parasitology Today, 16(4),
165-168, 2000).
La polipéptido desformilasa se encuentra en
todas las eubacterias en las que está disponible una información
muy amplia sobre la secuencia genómica. La diversidad de las
secuencias entre los homólogos de PDF es alta, con sólo 20% de
coincidencia entre secuencias relacionadas de forma lejana. Sin
embargo, la conservación en torno al sitio activo es muy alta,
habiendo varios restos completamente conservados, incluyendo una
cisteína y dos histidinas que son necesarias para coordinar el
metal del sitio activo (Meinnel, T. et al., J. Mol. Biol.
267, 749-761, 1997).
La PDF se reconoce por ser una diana
antibacteriana atractiva, ya que se ha demostrado que esta enzima es
esencial para el crecimiento bacteriano in vitro (Mazel, D.
et al., EMBO J., 13 (4), 914-923, 1994), no
está implicada en la síntesis proteica eucariótica (Rajagopalan
et al., J. Am. Chem. Soc., 119, 12418-12419,
1997), y se conserva universalmente en procariontes (Kozak, M.
Microbiol. Rev., 47, 1-45, 1983). Por lo tanto, los
inhibidores de PDF pueden servir potencialmente como agentes
antibacterianos de amplio espectro.
Miyagishima, T. et al, Chem. Pharm.
Bull., 1974, 22(10), pp 2283-2287 describe
ciertas N-tioformilhidroxilaminas
N-sustituidas y
N-formilhidroxilaminas
N-sustituidas, y describe la actividad
antibacteriana de los compuestos.
\newpage
WO 87/04152 A1 describe compuestos de Fórmula
(A)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
como inhibidores duales de las
enzimas lipoxigenasa y/o
ciclooxigenasa.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención implica nuevos compuestos
antibacterianos representados por la fórmula (I) a continuación, y
su uso como inhibidores de PDF.
La presente invención proporciona además métodos
para inhibir PDF en un animal, incluyendo seres humanos, que
comprenden administrar a un sujeto que tiene necesidad de
tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) como
se indica a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos útiles en la presente invención
se seleccionan de la fórmula (I) siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde:
X se selecciona del grupo que consiste en
-C(O)O-alquilo
C_{1-3}, -OR1, -NR1R6, -C(O)NR1R6, o
-C(O)R6;
R1 se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, no sustituido o
sustituido con uno o más restos seleccionados del grupo que
consiste en haluro, alcohol, éter, amina, amida, ácido carboxílico,
lactama, Ar, -alquil C_{1-2}-Ar,
alquil
C_{0-2}-piperidin-4-ilo,
sustituido en el nitrógeno con R7, y alquil
C_{0-2}-pirrolidin-3-ilo,
sustituido en el nitrógeno con R7 o C_{0-2}
morfolina);
R6 se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, no sustituido o
sustituido con uno o más restos seleccionados del grupo que
consiste en haluro, alcohol, éter, amina y amida;
o, R1 y R6 tomados juntos pueden constituir un
sistema cíclico de 5 o 6 miembros que pueden contener un O o un N
opcionalmente sustituido;
Ar se selecciona del grupo que consiste en
fenilo, furilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo,
pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, benzofuranilo,
indolilo, tiazolidinilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo,
pirrolilo, y pirimidilo, que pueden estar no sustituidos o
sustituidos con uno o más grupos R4 o R5;
R2 se selecciona del grupo que consiste en I,
Br, Cl, isopropilo y terc-butilo;
R3 se selecciona del grupo que consiste en H, I,
Br, Cl, isopropilo, terc-butilo y Z-R8;
Z se selecciona del grupo que consiste en O, N,
-NC(O), -C(O)N, -SO_{2}N, -CONHSO_{2},
-CONHNHCO y -CH_{2};
R4 y R5 se seleccionan independientemente del
grupo que consiste en hidrógeno, -OR9, -CN, F, Cl, Br, I,
-CO_{2}H, -C(O)NR1R6, -NR6COR6, -NH_{2}, y
-alquilo C_{1-4} que pueden estar no sustituidos o
sustituidos con uno o más restos alcohol, amina, amida o ácido
carboxílico;
R9 es H, -CH_{3} o -CF3;
R7 se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno, -acilo C_{1-4} y -alcoxicarbonilo
C_{1-4};
R8 se selecciona del grupo que consiste en
alquilo C_{1-4} que puede estar no sustituido o
sustituido con uno o más de alcohol, amina, amida, ácido
carboxílico, arilo o carbociclo.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se emplea en esta memoria,
"alquilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado saturado unido
por enlaces carbono-carbono. El grupo hidrocarburo
alquilo puede ser lineal, ramificado o cíclico. Preferentemente, el
grupo es lineal. Los restos alquilo preferidos son alquilo
C_{1-4}.
Como se usa en este documento, el término
"arilo" se refiere a un grupo aromático no sustituido, con al
menos un anillo que tiene un sistema conjugado de electrones pi,
que contiene hasta dos sistemas de anillos conjugados o
condensados. "Arilo" incluye grupos arilo carbocíclico, arilo
heterocíclico y biarilo. Los restos arilo preferidos son
fenilo.
Como se usa en este documento, el término
"carbociclo" se refiere a un radical hidrocarbonado cíclico no
aromático, que tiene de tres a siete átomos de carbono. Para
carbociclos con anillos de cinco a siete miembros, se permite un
doble enlace en el anillo. Ejemplos de grupos "carbocíclicos"
incluyen, pero sin limitarse a ellos, ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, y cicloheptilo.
Los compuestos preferidos útiles en la presente
invención se eligen del grupo formado por:
N-Hidroxi-N-(4-metoxi-3,5-dimetilbencil)formamida;
N-(3,5-Diisopropil-4-metoxibencil)-N-hidroxiformamida;
2,6-Dicloro-4-(N-formil-N-hidroxiaminometil)benzoato
de metilo;
N-[3,5-Diclorobencil]-N-hidroxiformamida;
N-[3,5-Dicloro-4-metoxibencil]-N-hidroxiformamida;
N-Hidroxi-N-(4-amino-3,5-diclorobencil)formamida;
N-[3,5-Dicloro-4-(2-tiofen-2-iletoxi)bencil]-N-hidroxiformamida;
N-[3,5-Dicloro-4-(2-hidroxietoxi)bencil]-N-hidroxiformamida;
N-[3,5-Dicloro-4-(piridin-4-ilmetoxi)-bencil]-N-hidroxi-formamida;
N-[3,5-Dicloro-4-((S)-1-metil-2,5-dioxo-pirrolidin-3-iloxi)-bencil]-N-hidroxi-formamida;
2-Butoxi-3-cloro-N-(2,3-dihidroxipropil)-5-[(formilhidroxiamino)metil]-benzamida;
N-{3,5-Dicloro-4-[2-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-etoxi]-bencil}-N-hidroxiformamida;
Éster metílico de ácido
2-butoxi-3-cloro-5-[(formil-hidroxi-amino)-metil]-benzoico;
N-[3,5-Dicloro-4-(1-etil-butoxi)-bencil]-N-hidroxi-formamida;
N-Hidroxi-N-(3-yodo-5-metoxi-4-fenoxi-bencil)-formamida;
N-(4-Butoxi-3-yodo-5-metoxi-bencil)-N-hidroxi-formamida;
N-(4-Ciclohexiloxi-3,5-dicloro-bencil)-N-hidroxi-formamida;
N-(2-Acetilaminoetil)-2-butoxi-3-cloro-5-[(formilhidroxiamino)metil]-benzamida;
N-(4-Butoxi-3-cloro-5-hidroxi-bencil)-N-hidroxi-formamida;
N-Hidroxi-N-[3-yodo-5-metoxi-4-(2-metoxi-etoxi)-bencil]-formamida;
N-[3-Cloro-4-(3,4-dicloro-fenoxi)-5-metoxi-bencil]-N-hidroxi-formamida;
N-[4-Butoxi-2,3-dicloro-5-metoxi-bencil]-N-hidroxi-formamida;
N-
{2-Butoxi-5-[(formil-hidroxi-amino)-metil]-3-yodo-fenil}-acetamida;
2-{2-Butoxi-5-[(formil-hidroxi-amino)-metil]-3-yodo-fenoxi}-N-metilacetamida
y
N-(3-Cloro-5-metoxi-4-fenoxibencil)-N-hidroxiformamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos más preferidos útiles en la presente
invención se eligen del grupo formado por:
N-Hidroxi-N-[4-(4-hidroxifenoxi)-3,5-diyodobencil]formamida;
N-[3,5-Dicloro-4-(4-metoxifenoxi)bencil]-N-hidroxiformamida;
N-(4-Butoxi-3,5-diclorobencil)-N-hidroxiformamida;
N-(3-Cloro-5-metoxi-4-fenoxibencil)-N-hidroxiformamida;
N-(4-Butoxi-3-cloro-5-metoxibencil)-N-hidroxi-formamida;
2-{2-Butoxi-3-cloro-5-[(formilhidroxiamino)metil]fenoxi}-N-metil
acetamida y
N-(4-Butoxi-3-yodo-5-metilamino-bencil)-N-hidroxi-formamida.
\vskip1.000000\baselineskip
También se incluyen en la presente invención
sales y complejos farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de
la presente invención pueden contener uno o varios átomos de carbono
asimétricos y pueden existir en formas racémicas y ópticamente
activas. Todos estos compuestos y diastereómeros se contemplan
dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos y procesos de la presente
invención se entenderán mejor en relación con los siguientes
esquemas sintéticos que son meramente ilustrativos de los métodos
por los que se pueden preparar los compuestos de la invención y no
se pretende que limiten el alcance de la invención, según se define
en las reivindicaciones anejas.
Los compuestos de fórmula 1 en que R1 es alcoxi
se preparan por los métodos descritos en el esquema 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
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\vskip1.000000\baselineskip
Se pueden preparar
N-formil-N-hidroxil
aminas protegidas, tales como 2-esquema 1, por
aminación reductora del hidroxi benzaldehído apropiadamente
sustituido, tal como 1-esquema 1, usando una
hidroxilamina protegida, tal como O-bencilamina,
con un agente reductor, tal como cianoborohidruro de sodio, seguida
de N-formulación usando ácido fórmico con anhídrido
acético y una base tal como trietilamina. La alquilación de
2-esquema 1 se lleva a cabo usando condiciones de
Mitsunobu y un alcohol, tal como butanol, para proporcionar éteres
del tipo 3-esquema 1. La desprotección usando un
catalizador, tal como paladio sobre carbono, en atmósfera de
hidrógeno proporciona N-formil hidroxil aminas del
tipo 4-esquema 1.
\newpage
Los compuestos de fórmula 1 en que R1 es ariloxi
se preparan por los métodos descritos en el esquema 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El alcohol bencílico 2-esquema 2
puede prepararse por reducción del ácido hidroxibenzoico
apropiadamente sustituido, tal como 1-esquema 2,
usando un agente reductor, tal como diborano en un disolvente tal
como THF. El tratamiento de un fenol, tal como
2-esquema 2 con un boronato de arilo, tal como ácido
benceno borónico con acetato de cobre, piridina, trietil amina y
tamiz molecular 4a proporcionará un biaril éter, tal como
3-esquema 2. La aminación reductora usando hidroxil
amina con un agente reductor, tal como cianoborohidruro de sodio,
seguida de N-formilación usando ácido fórmico con
anhídrido acético y una base tal como trietilamina en un disolvente
tal como diclorometano produce
N-formil-N-hidroxil
aminas tales como 5-esquema 2.
Alternativamente, la N-formil
hidroxilamina se puede preparar por el método descrito en el esquema
3.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una bis-(N-hidroxil amina)
protegida con Boc tal como 2-esquema 3 puede
prepararse por reacción de Mitsunobu en un alcohol bencílico
adecuadamente funcionalizado tal como 1-esquema 3
usando reactivos tales como trifenilfosfina, azodicarboxilato de
diisopropilo, y
N-(terc-butoxicarboniloxi)carbamato de
terc-butilo en un disolvente tal como THF. Los
compuestos tales como 2-esquema 1 se pueden
desproteger por tratamiento con un ácido, tal como TFA, en un
disolvente tal como diclorometano. La N-formilación
usando ácido fórmico con anhídrido acético y una base tal como
trietilamina en un disolvente tal como diclorometano produce
N-formil-N-hidroxil
aminas tales como 5-esquema 2.
\newpage
Los compuestos de fórmula 1 en que X = O y R3 es
alquiloxi se preparan por los métodos descritos en el esquema
4.
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Esquema
4
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Un 4-alcoxibenzaldehído tal como
4-butoxi-3-cloro-5-hidroxi
benzaldehído (2 esquema 4) se puede preparar por desmetilación de
un benzalhdehído adecuadamente sustituido tal como 1 esquema 4
seguida de una reacción de Mitsunobu usando un alcohol tal como
n-butanol con trifenilfosfina y dicarboxilato de
dietilo. Este se puede alquilar con un haluro de alquilo tal como
bromoacetato de etilo y una base tal como hidruro de sodio en un
disolvente adecuado tal como DMF. El aldehído se puede convertir en
una formilhidroxil amina usando métodos descritos en el esquema 2.
El éster se puede convertir en una amida por saponificación usando
una base tal como hidróxido de sodio en una mezcla de disolventes
adecuados tales como metanol y agua. El ácido resultante se puede
tratar con cloroformiato de etilo y TEA para formar un anhídrido
mixto que después se puede tratar con una amina tal como metil
amina para formar la amida 5 esquema 4.
Lo anterior se entenderá mejor haciendo
referencia a los siguientes ejemplos que ilustran los métodos con
los que se pueden preparar los compuestos de la invención y que no
pretenden limitar el alcance de la invención tal y como se define
en las reivindicaciones anejas.
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A una solución de ácido
4-(4-hidroxi-fenoxi)-3,5-diyodobenzoico
(400 mg, 0,828 mmol) en THF (6,0 ml) en argón se añadió complejo de
borano-THF (3,31 mmol, 3,31 ml de solución 1M en
THF) gota a gota. Después de la adición, la mezcla de reacción se
calentó a 60ºC durante 3 h, después se inactivó con agua y se
extrajo con acetato de etilo tres veces. El extracto orgánico se
lavó con agua, después con salmuera, se secó (sulfato de sodio) y
se concentró a vacío para dar el compuesto del título (321 mg, 83%)
como un sólido blanco. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,79 (s, 2H), 6,67 (d, j = 8,8 Hz, 2H), 6,55 (d, j = 8,8 Hz, 2H),
4,55 (s, 2H) MS: (M^{+1} -H_{2}O) = 451.
A una solución enfriada con hielo de
4-(4-hidroximetil-2,6-diyodofenoxi)fenol
(239 mg, 0,51 mmol) en THF (2 ml) con
N-(terc-butoxicarboniloxi)carbamato de
terc-butilo (595 mg, 2,55 mmol), y trifenilfosfina (160 mg,
0,61 mmol) se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (120 \mul,
0,61 mmol). La reacción se agitó 10 min y después se separó toda la
materia volátil a vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de
sílice para dar el compuesto del título (150 mg, 43%) como un
sólido blanco. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,82 (s,
2 H), 6,74 (d, j = 8,8 Hz, 2H), 6,66 (d, j = 8,8 Hz, 2H), 4,68 (s,
2H), 1,51 (s, 18H).
Una solución que contenía
N-(terc-butoxicarboniloxi)-N-[3,5-diyodo-4-(4-hidroxifenoxi)bencil]
carbamato de
terc-butilo (150 mg, 0.21 mmol) en 4 ml de TFA al 30% en CH_{2}Cl_{2} se agitó durante 2 h y después se evaporó a sequedad para proporcionar 4-(4-hidroxiaminometil-2,6-diyodofenoxi)fenol (M^{+1} = 484). Después este residuo se trató con trietilamina (0,5 ml) y el anhídrido mixto (0,5 ml) [preparado a partir de ácido fórmico y anhídrido acético(1:2 v/v) a 50ºC durante 1 h] en 2 ml de CH_{2}Cl_{2} durante 0,5 h. Se separó toda la materia volátil y el residuo se disolvió en metanol y después se trató con NaOH al 10% durante 0,5 h. Este se diluyó con acetato de etilo y agua y se ajustó a pH 6. Se separaron las capas y el extracto orgánico se evaporó a vacío. La purificación por HPLC preparativa dio el compuesto del título (27 mg, 25%) como un sólido blanquecino. ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 8,38 ,8.18* (s, 1H); 7,89*, 7,86 (s, 2H); 6,69 (d, j = 8,8 Hz, 2H); 6,55 (d, j = 8,8 Hz, 2H); 4,67, 4,63* (s, 2H). M^{+1} = 512.
terc-butilo (150 mg, 0.21 mmol) en 4 ml de TFA al 30% en CH_{2}Cl_{2} se agitó durante 2 h y después se evaporó a sequedad para proporcionar 4-(4-hidroxiaminometil-2,6-diyodofenoxi)fenol (M^{+1} = 484). Después este residuo se trató con trietilamina (0,5 ml) y el anhídrido mixto (0,5 ml) [preparado a partir de ácido fórmico y anhídrido acético(1:2 v/v) a 50ºC durante 1 h] en 2 ml de CH_{2}Cl_{2} durante 0,5 h. Se separó toda la materia volátil y el residuo se disolvió en metanol y después se trató con NaOH al 10% durante 0,5 h. Este se diluyó con acetato de etilo y agua y se ajustó a pH 6. Se separaron las capas y el extracto orgánico se evaporó a vacío. La purificación por HPLC preparativa dio el compuesto del título (27 mg, 25%) como un sólido blanquecino. ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 8,38 ,8.18* (s, 1H); 7,89*, 7,86 (s, 2H); 6,69 (d, j = 8,8 Hz, 2H); 6,55 (d, j = 8,8 Hz, 2H); 4,67, 4,63* (s, 2H). M^{+1} = 512.
*: rotámero minoritario.
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A una solución de ácido
3,5-dicloro-4-hidroxibenzoico
(4,0 g, 19,3 mmol) en THF (60 ml) en argón se añadió complejo de
borano-THF (39,0 mmol, 39,0 ml de una solución 1 M
en THF) gota a gota. Después de la adición, la mezcla de reacción
se calentó a 60ºC durante 6 h, después se inactivó con agua y se
extrajo con acetato de etilo tres veces. El extracto orgánico se
lavó con agua, después con salmuera, se secó (sulfato de sodio) y
se concentró a vacío para dar el compuesto del título (3,7 mg, 99%)
como un sólido blanco. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,28 (s, 2H), 5,83 (s, 1H), 4,59 (s, 2H), MS:
(M^{+1}-H_{2}O) = 175.
A un matraz que contiene 24 ml de diclorometano
se añadió tamiz molecular 4A (2,97 g, activado a 500ºC durante 8
h), ácido 4-metoxifenilborónico (1,84 g, 12,0 mmol),
2,6-dicloro-4-hidroximetilfenol
(465 mg, 2,41 mmol), acetato de cobre (II) (438 mg, 2,41 mmol),
piridina (0,97 ml, 12,0 mmol) y trietilamina (1,67 ml, 12,0 mmol).
El matraz de reacción se equipó con un tubo desecante y se agitó
durante una noche. La filtración a través de celite y la separación
de materia volátil a vacío seguida de cromatografía en columna
(sílice, acetato de etilo al 30% en hexano) proporcionó el
compuesto del título como un aceite pardo claro (323 mg, 44%).
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,39 (s, 2H), 6,82 (d, j
= 7,2 Hz, 2H), 6,77 (d, j = 7,2 Hz, 2H), 4,69 (s, 2H), 3,76 (s,
3H).
A una solución enfriada con hielo de alcohol
3,5-dicloro-4-fenoxibencílico
(200 mg, 0,67 mmol) en 6,7 ml de diclorometano con tamiz molecular
4 A se añadió una mezcla de clorocromato de piridinio (317 mg, 1,47
mmol) y celite (317 mg). La mezcla de reacción se llevó a
temperatura ambiente y se agitó durante 1 h, después se diluyó con
dietil éter y se hizo pasar a través de una columna de florisil. La
separación de la materia volátil a vacío proporcionó el compuesto
del título como un sólido (175 mg, 88%). ^{1}H NMR (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 9,93 (s, 1H), 7,91 (s, 2H), 6,83 (d, j = 6,8
Hz, 2H), 6,77 (d, j = 6,8 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H). M^{+1} = 297.
Una solución de
3,5-dicloro-4-(4-metoxifenoxi)benzaldehído
(170 mg, 0,572 mmol) e hidrocloruro de hidroxilamina (48 mg, 0,687
mmol) en 1 ml de piridina se agitó durante 1 h y después se separó
toda la materia volátil a vacío. El intermedio imina resultante se
trató con cianoborohidruro de sodio (122 mg, 1,944 mmol) en 2 ml de
ácido acético glacial durante 5 h. Después la mezcla de reacción se
inactivó con agua y se neutralizó con bicarbonato de sodio en
polvo, se extrajo con acetato de etilo y se secó (sulfato de sodio).
La
3,5-dicloro-N-hidroxi-4-(4-metoxifenoxi)bencil
amina resultante se convirtió en el compuesto del título usando el
método descrito en el ejemplo 1c (50 mg, 26%) como un sólido
blanquecino. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,06 (s,
1H), 7,34 (s, 2H), 6,82 (d, j = 8,8 Hz, 2H), 6,76 (d, j = 8,8 Hz,
2H), 4,64 (s, 2H), 3,76 (s, 3H). M^{+1} = 342.
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Una solución de
3,5-dicloro-4-hidroxibenzaldehído
(2,00 g, 10,5 mmol) e hidrocloruro de
O-bencilhidroxilamina (1,84 g, 11,55 mmol) en 5 ml
de piridina se agitó durante 2 h. Toda la materia volátil se separó
a vacío y la imina intermedia resultante se trató con
cianoborohidruro de sodio (1,98 g, 31,5 mmol) en 10 ml de ácido
acético glacial durante 4 h. La mezcla de reacción se inactivó con
agua y se neutralizó con bicarbonato de sodio en polvo, se extrajo
con acetato de etilo y se secó (sulfato de sodio). La separación de
toda la materia volátil a vacío proporcionó el
4-(benciloxiamino-metil)-2,6-diclorofenol
bruto (4,02 g) como un aceite amarillo claro (M^{+1} = 298). Este
se convirtió en el compuesto del título usando el método descrito en
el ejemplo 1c (2,01 g, 59%) como un aceite incoloro espeso. ^{1}H
NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,25 (s, 1H), 7,38 (m, 3H), 7,28
(m, 2H), 7,19 (s, 2H), 5,97 (s, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,55 (s, 2H).
M^{+1} = 326.
A una solución de
N-benciloxi-N-(3,5-dicloro-4-hidroxibencil)formamida
en cloruro de metileno (5 ml) se añadió n-butanol
(110 ul, 1,2 mmol) y resina de trifenilfosfina unida a un polímero
(500 mg, 1,2 mmol/g, 0,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó
durante 0,5 h a temperatura ambiente y después se enfrió a 0ºC. Se
añadió una solución de DEAD (0,6 mmol, 95 ul) en cloruro de
metileno (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 16 h. La resina se filtró y se lavó con cloruro de
metileno tres veces y el filtrado se evaporó para proporcionar la
N-benciloxi-N-(4-butoxi-3,5-diclorobencil)formamida
bruta como un sólido blanco. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 8,25 (s, 1H), 7,38 (m, 3H), 7,28 (m, 2H), 7,19 (s, 2H),
4,78 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,00 (t, j = 6,4 Hz, 2H), 1,82
(quintete, j = 7,6 Hz, 2H), 1,55 (sextete, j = 7,6 Hz, 2H), 0,98 (t,
j = 7,6 Hz, 3H). M^{+1} = 382.
A una solución de la
N-benciloxi-N-(4-butoxi-3,5-diclorobencil)-formamida
bruta en 5 ml de metanol se añadieron 100 mg de paladio al 10%
sobre carbono. Esto se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 50
min. La filtración y separación de la materia volátil a vacío y
después la purificación por HPLC preparativa dio el compuesto del
título (71 mg, 41%) como un sólido blanquecino. ^{1}H NMR (400
MHz, CD_{3}OD) \delta 8,36, 8,20* (s, 1H); 7,37*, 7,33 (s, 2H);
4,64, 4,61* (s, 2H); 4,01 (t, j = 6,4 Hz, 2H), 1,80 (quintete, j =
7,6 Hz, 2H), 1,57 (sextete, j = 7,6 Hz, 2H), 1,00 (t, j = 7,2 Hz,
3H). M^{+1} = 292.
*: rotámero minoritario.
\vskip1.000000\baselineskip
A un matraz que contenía diclorometano (58 ml)
se añadió tamiz molecular 4 A en polvo (3,37 g, activado a 500ºC
durante 8 h), ácido fenilborónico (3,53 g, 28,95 mmol),
3-cloro-4-hidroxi-5-metoxibenzaldehído
(1,08 g, 5,79 mmol), acetato de cobre (II) (1,05 g, 5,79 mmol),
piridina (2,33 ml, 28,95 mmol) y trietilamina (4,0 ml, 28,95 mmol).
El matraz de reacción se equipó con un tubo desecante y se agitó
durante una noche a temperatura ambiente. La filtración a través de
celite y la separación de materia volátil a vacío seguida de
cromatografía en columna (sílice, acetato de etilo al 10% en
hexano) proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo
(540 mg, 35%). ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,93 (s,
1H), 7,60 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,28 (t, j = 8,0 Hz, 2H), 7,05 (t,
j = 7,2 Hz, 1H), 6,83 (d, j = 8,4 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H). M^{+1} =
263.
El
3-cloro-5-metoxi-4-fenoxibenzaldehído
se convirtió en el compuesto del título usando los métodos descritos
en el ejemplo 2d, (37 mg) como un sólido blanquecino. ^{1}H NMR
(400 MHz, CD3OD) \delta 8,40, 8,21* (s, 1H), 7,24 (t, j = 7,2 Hz,
2H), 7,10, 7,07*(s, 1H), 7,06*, 7,03 (s, 1H), 6,97 (t, j = 7,2 Hz,
1H), 6,75 (d, j = 8,0 Hz, 2H), 4,72, 4,68* (s, 2H), 3,77*, 3,75 (s,
3H). M^{+1} = 308.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
3-cloro-4-hidroxi-5-metoxibenzaldehído
(1,0 g, 5,4 mmol) en diclorometano (150 ml) agitada a -78ºC se
añadió gota a gota una solución de tribromuro de boro in
diclorometano (5,4 ml de una solución 1M, 5,4 mmol). Una vez
terminada la adición, la solución resultante se agitó 18 h a
temperatura ambiente. La reacción se inactivó por adición de
metanol, después se evaporó dos veces el metanol y el residuo se
purificó por HPLC preparativa en fase inversa para dar el compuesto
del título (0,66 g, 72%). ^{1}H NMR (400 MHz, CD3OD) \delta
9,69 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,25 (s, 1H). M^{+1} = 173.
Una solución consistente en
3-cloro-4,5-dihidroxibenzaldehído
(3,0 g, 17,4 mmol), n-butanol (1,42 g, 19,1 mmol),
trifenilfosfina (5,02 g, 19,4 mmol), y azodicarboxilato de dietilo
(3,32 g, 19,1 mmol) en THF (60 ml) se agitó a temperatura ambiente
durante 24 h. Toda la materia volátil se separó a vacío y el residuo
se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título
(2,7 g, 68%). ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,84 (s,
1H), 7,46 (d, j = 1,8 Hz, 1H), 7,38 (d, j = 1,8 Hz, 1H), 5,91 (s,
1H), 4,18 (t, j = 6,7 Hz, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 1,00 (t,
j = 7,4). M^{+1} = 299.
Se añadió hidruro de sodio (84 mg 60% en aceite
mineral, 2,09 mmol) en porciones a una solución de
4-butoxi-3-cloro-5-hidroxibenzaldehído
(400 mg, 1,74 mmol) en DMF (5 ml). La mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 10 min y después se añadió lentamente
bromoacetato de etilo (583 mg, 3,5 mmol). Después de 1,5 h a
temperatura ambiente, la HPLC indicó reacción completa. La mezcla
se repartió entre acetato de etilo y agua, la solución orgánica se
lavó con agua y después con salmuera y se secó con sulfato de
magnesio. La separación de toda la materia volátil a vacío
proporcionó el compuesto del título (100% de rendimiento bruto).
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,82 (s, 1H), 7,55 (d, j
= 1,8 Hz, 1H), 7,25 (d, j = 1,8 Hz, 1H), 4,73 (s, 2H),
4,21-4,30 (m, 4H), 1,79-1,60 (m,
2H), 1,52-1,60 (m, 2H), 1,31 (t, j = 7,1 Hz, 3H),
0,98 (t, j = 7,1 Hz, 3H). M^{+1} = 315.
El éster etílico de ácido
2-butoxi-3-cloro-5-formilfenoxiacético
se convirtió en el compuesto del título usando los métodos
descritos en el ejemplo 2d. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 8,38* 8,00 (s, 1H), 7,01* 6,98 (s,1H), 6,70 (s, 1H), 4,68
(s, 2H), 4,60* 4,54 (s, 2H), 4,25 (q, j = 7_{,1} Hz, 2H), 4,07 (t,
j = 6,6 Hz, 2H) 1,75-1,82 (m, 2H),
1,50-1,56 (m, 2H), 1,29 (t, j = 7,1 Hz, 3H), 0,97
(t, j = 7,3 Hz, 3H). M^{+1} = 360.
* señales debidas al rotámero minoritario.
Una solución de éster etílico de ácido
2-butoxi-3-cloro-5-[(formilhidroxiamino)metil]fenoxiacético
(0,45 mmol brutos) en metanol (5 ml) con solución acuosa de NaOH al
10% (0,5 ml) se agitó durante 1 h. A la solución resultante se
añadió acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml). El pH se llevó a 6
con HCl 3 N y se separaron las capas. El extracto orgánico se secó
con sulfato de magnesio y se separó toda la materia volátil. El
residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del
título (29 mg, 20% durante cuatro etapas). ^{1}H NMR (400 MHz,
CD_{3}OD) \delta 8,37* 8,18 (s, 1H), 7,04* 7,02 (s, 1H), 6,90*
6,88 (s, 1H), 4,75* 4,74 (s, 2H), 4,63* 4,10 (m, 2H),
1,76-1,79 (m, 2H), 1,53-1,59 (m,
2H), 0,98-1,02 (m, 3H) . M^{+1} = 332.
* señales correspondientes a rotámero.
A una solución de ácido
2-butoxi-3-cloro-5-[(formilhidroxiamino)metil]-fenoxiacético
(0,5 mmol brutos) en THF (4 ml) con TEA (0,167 ml, 1,2 mmol) se
añadió cloroformiato de etilo (0,115 ml, 1,2 mmol). Esto se agitó
15 min y después se añadió metil amina (0,21 ml de una solución
acuosa al 40%) y se continuó agitando durante 30 min adicionales.
La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua y la capa
acuosa se ajustó a pH 5 con HCl 1 N). El extracto orgánico se secó
con sulfato de magnesio y toda la materia volátil se separó a vacío.
La purificación por HPLC preparativa proporcionó el compuesto del
título (10 mg). ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD \delta 8,38*
8,18 (s, 1H), 7,11* 7,08 (s, 1H), 6,98* 6,95 (s, 1H),
4,59-4,65 (m, 4H), 2,84 (s, 3H),
1,76-1,80 (m, 2H), 1,55-1,60 (m,
2H), 1,01 (t, j = 7,4 Hz, 3H). M^{+1} = 345.
* señales correspondientes a rotámero.
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A una suspensión de
4-hidroxi-3-yodo-5-nitrobenzaldehído
(3,16 g, 10,7 mmol) en THF (100 ml) se añadió
n-butanol (1,94 ml, 21,5 mmol), trifenil fosfina
(3,10 g, 11,8 mmol) y azodicarboxilato de dietilo (1,85 ml, 11,8
mmol). La mezcla se agitó 18 h y después se filtró y toda la
materia volátil se separó. El residuo se cromatografió sobre sílice
para dar el compuesto del título (2,74 g, 73%). ^{1}H NMR (400
MHz, CDCl_{3}) \delta 9,94 (s, 1H), 8,54 (d, j = 2,0 Hz, 1H),
8,28 (d, j = 2,0 Hz, 1H), 4,18 (t, j = 6,5, 2H),
1,86-1,94 (m, 2H), 1,52-1,61 (m,
2H), 1,01 (t, j = 7,1 Hz, 3H). M^{+1} = 350.
A una solución de
4-butoxi-3-yodo-5-nitrobenzaldehído
(3,35 g, 9,6 mmol) en etanol (60 ml) con agua (3 ml) se añadió
SnCl_{2} (9,1 g, 48 mmol). Esto se mantuvo a reflujo 2 h y después
toda la materia volátil se separó. El residuo se disolvió en EtOAc
y la solución se lavó dos veces con solución acuosa de NaOH al 10%,
después tres veces con agua y después con salmuera. La solución
orgánica se secó con sulfato de magnesio, toda la materia volátil
se separó y el producto resultante (2,66 g, 83%) se usó sin
purificación. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,78 (s,
1H), 7,65 (d, j = 1,9 Hz, 1H), 7,21 (d, j = 2,0 Hz, 1H), 3,98 (t, j
= 6,5 Hz, 2H), 1,84-2,01 (m, 2H),
1,54-1,61 (m, 2H), 1,01 (t, j = 7,1 Hz, 3H).
M^{+1} = 320.
5-Amino-4-butoxi-3-yodobenzaldehído
se convirtió en el compuesto del título usando los métodos descritos
en el ejemplo 2d. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,18*
7,94 (s, 1H), 7,13* 7,06 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,52* 4,47 (s, 2H)
3,90 (t, j = 6,2 Hz, 2H), 1,82-1,86 (m, 2H),
1,54-1,59 (m, 2H), 1,02 (t, j = 7,1 Hz, 3H).
M^{+1} = 365.
* picos correspondientes a rotámero.
Una mezcla de
N-(3-amino-4-butoxi-5-yodo-bencil)-N-hidroxi-formamida
(36 mg, 0,1 mmol), carbonato de potasio (11 mg, 0,11 mmol) y
yodometano (9,2 ul, 0,15 mmol) en DMF (1 ml) se agitó 18 h a
temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre acetato de etilo
y agua, el extracto orgánico se lavó con salmuera y después se secó
con sulfato de sodio y se separó toda la materia volátil. La
purificación por HPLC preparativa proporcionó el compuesto del
título (8 mg, 22%) ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,36*
7,16 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,58* 4,54 (s, 2H) 3,84
(t, j = 6,2 Hz, 2H), 2,83* 2,81 (s, 3H) 1,83-1,87
(m, 2H), 1,54-1,59 (m, 2H), 1,03 (t, j = 7,1 Hz,
3H). M^{+1} = 379.
\vskip1.000000\baselineskip
4-Hidroxi-3-cloro-5-hidroxibenzaldehído
se convirtió en el compuesto del título usando los métodos descritos
en el ejemplo 6a. M^{+1} = 243.
4-Butoxi-3-cloro-5-metoxibenzaldehído
se convirtió en el compuesto del título usando los métodos descritos
en el ejemplo 2d. ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,49*
8,06 (s, 1H), 6,94* 6,91 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 4,64* 4,59 (s, 2H)
3,99 (t, j = 6,2 Hz, 2H), 1,73-1,81 (m, 2H),
1,47-1,59 (m, 2H), 0,97 (t, j = 7,3 Hz, 3H).
M^{+1} = 288.
Con una manipulación adecuada y la protección de
cualquier funcionalidad química, la síntesis de los compuestos
restantes de fórmula (I) se realiza por métodos análogos a los
anteriores y a los descritos en la sección experimental.
Con el fin de usar un compuesto de la Fórmula
(I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el
tratamiento de seres humanos y otros mamíferos, normalmente se
formula de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional en
forma de una composición farmacéutica.
Los presentes compuestos son útiles para el
tratamiento de infecciones bacterianas, que incluyen pero no están
limitadas a infecciones del tracto respiratorio y/o infecciones con
bacterias Gram positivas.
\newpage
Los compuestos de Fórmula (I) y sus sales
farmacéuticamente aceptables se pueden administrar de forma
convencional para antibióticos, por ejemplo, por vía oral,
parenteral, sublingual, dermal, transdermal, rectal, por inhalación
o por administración bucal.
Las composiciones de la fórmula (I) y sus sales
farmacéuticamente aceptables que son activas cuando se administran
Oralmente, se pueden formular como jarabes, comprimidos, cápsulas,
cremas y pastillas. Una formulación de jarabe consistirá
generalmente en una suspensión o una disolución del compuesto o de
la sal en un vehículo líquido, por ejemplo, etanol, aceite de
cacahuete, aceite de oliva, glicerina o agua con un agente
aromatizante o colorante. Cuando la composición está en forma de un
comprimido, puede usarse cualquier vehículo farmacéutico que se
emplea habitualmente para preparar formulaciones sólidas. Ejemplos
de tales vehículos incluyen estearato de magnesio, terra alba,
talco, gelatina, goma arábiga, ácido esteárico, almidón, lactosa y
sacarosa. Cuando la composición está en la forma de una cápsula, es
adecuada cualquier rutina de encapsulación, por ejemplo, usando los
vehículos anteriormente citados en una envuelta de cápsulas de
gelatina dura. Cuando la composición está en forma de una cápsula
con envuelta de gelatina blanda se puede considerar cualquier
vehículo farmacéutico de rutina usado para preparar dispersiones o
suspensiones, por ejemplo, gomas acuosas, celulosas, silicatos o
aceites y se incorporan en una envuelta de cápsula de gelatina
blanda.
Las composiciones parenterales típicas consisten
en una solución o una suspensión de un compuesto o de una sal en un
vehículo acuoso o no acuoso estéril, que contiene opcionalmente un
aceite parenteralmente aceptable, por ejemplo, polietilenglicol,
polivinilpirrolidona, lecitina, aceite de cacahuete o aceite de
sésamo.
Las composiciones típicas para inhalación están
en forma de disolución, suspensión o emulsión que puede
administrarse como un polvo seco o en forma de un aerosol usando un
propulsor convencional, tal como diclorodifluorometano o
triclorofluorometano.
Una formulación de supositorio típica comprende
un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo que es activo cuando se administra de esta
forma, con un agente aglutinante y/o lubricante, por ejemplo,
glicoles poliméricos, gelatinas, manteca de cacao u otras ceras
vegetales de bajo punto de fusión o grasas o sus análogos
sintéticos.
Las formulaciones dérmicas y transdérmicas
típicas comprenden un vehículo acuoso o no acuoso convencional, por
ejemplo, una crema, pomada, loción o pasta, o están en forma de un
emplasto, parche o membrana con medica-
mento.
mento.
Preferentemente, la composición está en forma de
dosificación unitaria, por ejemplo, un comprimido, una cápsula o
una dosis medida con aerosol, de modo que el paciente puede
administrar una dosis aislada.
Cada unidad de dosificación para la
administración oral contiene de forma adecuada de 0,1 mg a 500
mg/kg, y preferiblemente de 1 mg a 100 mg/kg, y cada unidad de
dosificación para la administración por vía parenteral contiene de
forma adecuada de 0,1 mg a 100 mg/kg de un compuesto de fórmula (I)
o su sal farmacéuticamente aceptable, calculado como el ácido
libre. Cada unidad de dosificación para la administración intranasal
contiene adecuadamente 1-400 mg y con preferencia
de 10 a 200 mg por persona. Una formulación tópica contiene
adecuadamente de 0,01 a 5,0% de un compuesto de Fórmula (I).
El régimen de dosificación diaria para la
administración oral es convenientemente de aproximadamente 0,01
mg/kg a 40 mg/kg, de un compuesto de fórmula (I) o su sal
farmacéuticamente aceptable, calculada como el ácido libre. El
régimen de dosificación diaria para la administración parenteral es
de forma adecuada de aproximadamente 0,001 mg/kg a 40 mg/kg, de un
compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable,
calculado como el ácido libre. El régimen de dosificación diario
para la administración intranasal y la inhalación oral es de forma
adecuada de aproximadamente 10 hasta aproximadamente 500 mg/persona.
El ingrediente activo puede administrarse de 1 a 6 veces al día,
suficiente para presentar la actividad deseada.
No se esperan efectos toxicológicos inaceptables
cuando los compuestos de la presente invención se administran de
acuerdo con la presente invención.
La actividad biológica de los compuestos de
fórmula (I) se muestra mediante el siguiente ensayo:
La actividad de PDF de S. aureus o de
E. coli se mide a 25ºC empleando un ensayo continuo ligado a
enzima, desarrollado por Lazennec & Meinnel, (1997) "Formate
dehidrogenase-coupled spectrophotometric assay of
peptide deformylase" Anal. Biochem. 244,
pp.180-182, con ligeras modificaciones. La mezcla de
la reacción está en 50 ul con tampón de fosfato de potasio 50 mM
(pH 7,6), NAD 15 mM, 0,25 U de formiato deshidrogenasa. El péptido
sustrato,
f-Met-Ala-Ser, se
incluye a la concentración K_{M}. La reacción se dispara con la
adición de la enzima Def 1 10 nM, y la absorbancia se controla
durante 20 min a 340 nm.
Se determinó la actividad antimicrobiana de
células completas mediante microdilución en caldo de cultivo,
empleando el procedimiento recomendado por el National Committee for
Clinical Laboratory Standards (NCCLS), documento
M7-A4, "Methods for Dilution Susceptibility Tests
for Bacteria that Grow Aerobically" (incorporado en esta memoria
como referencia). El compuesto se analizó en dos diluciones en
serie, que variaban de 0,06 a 64 mcg/ml. Un panel de 12 cepas se
evaluó en el ensayo. Este panel consistía en las siguientes cepas de
laboratorio: Staphylococcus aureus Oxford, Streptococcus
pneumoniae R6, Streptococcus pyogenes CN10,
Enterococcus faecalis I, Haemophilus influenzae Q1,
Escherichia coli DCO, E. coli EES, E. coli 7623
(AcrAB+), E. coli 120 (AcrAB-), Klebsiella pneumoniae
E70, Pseudomonas aeruginosa K799wt y Candida albicans
GRI 681. Se determinó la concentración mínima inhibidora (MIC) como
la concentración más baja de compuesto que inhibía el crecimiento
visible. Se utilizó un lector de espejo para ayudar a determinar el
punto final de la MIC.
Claims (12)
1. Un compuesto según la fórmula (I) o una sal
del mismo farmacéuticamente aceptable:
en
donde:
X se selecciona del grupo que consiste en
-C(O)O-alquilo
C_{1-3}, -OR1, -NR1R6, -C(O)NR1R6, o
-C(O)R6;
R1 se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, no sustituido o
sustituido con uno o más restos seleccionados del grupo que
consiste en alcohol, éter, amina, amida, ácido carboxílico, lactama,
Ar, -alquil C_{1-2}-Ar, alquil
C_{0-2}-piperidin-4-ilo,
sustituido en el nitrógeno con R7, y alquil
C_{0-2}-pirrolidin-3-ilo,
sustituido en el nitrógeno con R7 o C_{0-2}
morfolina);
R6 se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, no sustituido o
sustituido con uno o más restos seleccionados del grupo que
consiste en haluro, alcohol, éter, amina y amida;
o, R1 y R6 tomados juntos pueden constituir un
sistema cíclico de 5 o 6 miembros que pueden contener un O o un N
opcionalmente sustituido;
Ar se selecciona del grupo que consiste en
fenilo, furilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo,
pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, benzofuranilo,
indolilo, tiazolidinilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo,
pirrolilo, y pirimidilo, que pueden estar no sustituidos o
sustituidos con uno o más grupos R4 o R5;
R2 se selecciona del grupo que consiste en I,
Br, Cl, isopropilo y terc-butilo;
R3 se selecciona del grupo que consiste en H, I,
Br, Cl, isopropilo, terc-butilo y Z-R8;
Z se selecciona del grupo que consiste en O, N,
-NC(O), -C(O)N, -SO_{2}N, -CONHSO_{2},
-CONHNHCO y -CH_{2};
R4 y R5 se seleccionan independientemente del
grupo que consiste en hidrógeno, -OR9, -CN, F, Cl, Br, I,
-CO_{2}H, -C(O)NR1R6, -NR6COR6, -NH_{2}, y
-alquilo C_{1-4} que pueden estar no sustituidos o
sustituidos con uno o más restos alcohol, amina, amida o ácido
carboxílico;
R9 es H, -CH_{3} o -CF3;
R7 se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno, -acilo C_{1-4} y -alcoxicarbonilo
C_{1-4};
R8 se selecciona del grupo que consiste en
alquilo C_{1-4} que puede estar no sustituido o
sustituido con uno o más de alcohol, amina, amida, ácido
carboxílico, arilo o carbociclo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto o una sal del mismo
farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 1
seleccionado del grupo que consiste en:
N-(3,5-Diisopropil-4-metoxibencil)-N-hidroxiformamida;
2,6-Dicloro-4-(N-formil-N-hidroxiaminometil)benzoato
de metilo;
N-[3,5-Dicloro-4-metoxibencil]-N-hidroxiformamida;
N-Hidroxi-N-(4-amino-3,5-diclorobencil)formamida;
N-[3,5-Dicloro-4-(2-tiofen-2-iletoxi)bencil]-N-hidroxiformamida;
N-[3,5-Dicloro-4-(2-hidroxietoxi)bencil]-N-hidroxiformamida;
N-[3,5-Dicloro-4-(piridin-4-ilmetoxi)-bencil]-N-hidroxi-formamida;
N-[3,5-Dicloro-4-((S)-1-metil-2,5-dioxo-pirrolidin-3-iloxi)-bencil]-N-hidroxi-formamida;
2-Butoxi-3-cloro-N-(2,3-dihidroxipropil)-5-[(formilhidroxiamino)metil]-benzamida;
N-{3,5-Dicloro-4-[2-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-etoxi]-bencil}-N-hidroxiformamida;
Éster metílico de ácido
2-butoxi-3-cloro-5-[(formil-hidroxi-amino)-metil]-benzoico;
N-[3,5-Dicloro-4-(1-etil-butoxi)-bencil]-N-hidroxi-formamida;
N-Hidroxi-N-(3-yodo-5-metoxi-4-fenoxi-bencil)-formamida;
N-(4-Butoxi-3-yodo-5-metoxi-bencil)-N-hidroxi-formamida;
N-(4-Ciclohexiloxi-3,5-dicloro-bencil)-N-hidroxi-formamida;
N-(2-Acetilaminoetil)-2-butoxi-3-cloro-5-[(formilhidroxiamino)metil]-benzamida;
N-(4-Butoxi-3-cloro-5-hidroxi-bencil)-N-hidroxi-formamida;
N-Hidroxi-N-[3-yodo-5-metoxi-4-(2-metoxi-etoxi)-bencil]-formamida;
N-[3-Cloro-4-(3,4-dicloro-fenoxi)-5-metoxi-bencil]-N-hidroxi-formamida;
N-[4-Butoxi-2,3-dicloro-5-metoxi-bencil]-N-hidroxi-formamida;
N-{2-Butoxi-5-[(formil-hidroxi-amino}-metil]-3-yodo-fenil}-acetamida;
2-{2-Butoxi-5-[(formil-hidroxi-amino)-metil]-3-yodo-fenoxi}-N-metilacetamida
y
N-(3-Cloro-5-metoxi-4-fenoxibencil)-N-hidroxiformamida.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto o una sal del mismo
farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 1
seleccionado del grupo que consiste en:
N-Hidroxi-N-[4-(4-hidroxifenoxi)-3,5-diyodobencil]formamida;
N-[3,5-Dicloro-4-(4-metoxifenoxi)bencil]-N-hidroxiformamida;
N-(4-Butoxi-3,5-diclorobencil)-N-hidroxiformamida;
N-(3-Cloro-5-metoxi-4-fenoxibencil)-N-hidroxiformamida;
N-(4-Butoxi-3-cloro-5-metoxibencil)-N-hidroxi-formamida;
2-{2-Butoxi-3-cloro-5-[(formilhidroxiamino)metil]fenoxi}-N-metil
acetamida y
N-(4-Butoxi-3-yodo-5-metilamino-bencil)-N-hidroxi-formamida.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto o una sal del mismo
farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1 para uso en
terapia.
5. Un compuesto o una sal del mismo
farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste
en:
N-Hidroxi-N-(4-metoxi-3,5-dimetilbencil)formamida;
N-(3,5-Diisopropil-4-metoxibencil)-N-hidroxiformamida;
2,6-Dicloro-4-(N-formil-N-hidroxiaminometil)benzoato
de metilo;
N-[3,5-Diclorobencil]-N-hidroxiformamida;
N-[3,5-Dicloro-4-metoxibencil]-N-hidroxiformamida;
N-Hidroxi-N-(4-amino-3,5-diclorobencil)formamida;
N-[3,5-Dicloro-4-(2-tiofen-2-iletoxi)bencil]-N-hidroxiformamida;
N-[3,5-Dicloro-4-(2-hidroxietoxi)bencil]-N-hidroxiformamida
y
N-(3-Cloro-5-metoxi-4-fenoxibencil)-N-hidroxiformamida
para usar en terapia.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un compuesto o una sal del mismo
farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1 para uso en el
tratamiento de una infección bacteriana.
7. Un compuesto o una sal del mismo
farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste
en:
N-Hidroxi-N-(4-metoxi-3,5-dimetilbencil)formamida;
N-(3,5-Diisopropil-4-metoxibencil)-N-hidroxiformamida;
2,6-Dicloro-4-(N-formil-N-hidroxiaminometil)benzoato
de metilo;
N-[3,5-Diclorobencil]-N-hidroxiformamida;
N-[3,5-Dicloro-4-metoxibencil]-N-hidroxiformamida;
N-Hidroxi-N-(4-amino-3,5-diclorobencil)formamida;
N-[3,5-Dicloro-4-(2-tiofen-2-iletoxi)bencil]-N-hidroxiformamida;
N-[3,5-Dicloro-4-(2-hidroxietoxi)bencil]-N-hidroxiformamida
y
N-(3-cloro-5-metoxi-4-fenoxibencil)-N-hidroxiformamida
para uso en el tratamiento de una infección bacteriana.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un compuesto o una sal del mismo
farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 6 o la
reivindicación 7, donde la infección bacteriana se selecciona del
grupo que consiste en infección del tracto respiratorio y Gram+
TOP.
9. Uso de un compuesto o una sal del mismo
farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1 en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección
bacteriana.
10. Uso de un compuesto o una sal del mismo
farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste
en:
N-Hidroxi-N-(4-metoxi-3,5-dimetilbencil)formamida;
N-(3,5-Diisopropil-4-metoxibencil)-N-hidroxiformamida;
2,6-Dicloro-4-(N-formil-N-hidroxiaminometil)benzoato
de metilo;
N-[3,5-Diclorobencil]-N-hidroxiformamida;
N-[3,5-Dicloro-4-metoxibencil]-N-hidroxiformamida;
N-Hidroxi-N-(4-amino-3,5-diclorobencil)formamida;
N-[3,5-Dicloro-4-(2-tiofen-2-iletoxi)bencil]-N-hidroxiformamida;
N-[3,5-Dicloro-4-(2-hidroxietoxi)bencil]-N-hidroxiformamida
y
N-(3-cloro-5-metoxi-4-fenoxibencil)-N-hidroxiformamida
en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una
infección bacteriana.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Uso de un compuesto o una sal del mismo
farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 9 o la
reivindicación 10 donde la infección bacteriana se selecciona del
grupo que consiste en infección del tracto respiratorio y Gram+
TPP.
12. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable según
la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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