KR20030063113A

KR20030063113A - 펩티드 데포르밀라제 저해제

Info

Publication number: KR20030063113A
Application number: KR1020027014803A
Authority: KR
Inventors: 켈리 엠 아우바트; 시그프리드 비. 4세 크리스텐슨; 자끄 브리안드; 맥스웰 데이비드 커밍스
Original assignee: 스미스클라인 비참 코포레이션
Priority date: 2000-05-05
Filing date: 2001-05-04
Publication date: 2003-07-28
Also published as: MXPA02010844A; PL365467A1; HUP0302504A2; CN1431897A; DE60112280T2; EP1283709B1; AU2001259537A1; NO20025282D0; HK1054501A1; CA2408234A1; ATE300294T1; AR028075A1; NO20025282L; IL151884A0; BR0110205A; ES2243495T3; CZ20023617A3; EP1283709A1; DE60112280D1; EP1283709A4

Abstract

본 발명은 PDF 저해제 및 그의 사용을 위한 신규한 방법에 관한 것이다.

Description

펩티드 데포르밀라제 저해제{PEPTIDE DEFORMYLASE INHIBITORS}

세균의 개시 메티오닐 tRNA가 메티오닐 tRNA 포르밀 전이효소 (FMT)에 의해 변형되면 포르밀-메티오닐 tRNA가 생성된다. 이 포르밀 메티오닌 (f-met)은 새로이 합성된 폴리펩티드의 N-말단에 도입된다. 그 다음 폴리펩티드 데포르밀라제 (PDF 또는 Def)가 1차 번역 생성물을 디포르밀화하여 N-메티오닐 폴리펩티드를 생성한다. 대부분의 세포내 단백질은 메티오닌 아미노 펩티다제 (MAP)에 의해 추가로 프로세싱되어 성숙 펩티드 및 유리 메티오닌을 생성하고 이 유리 메티오닌은 재순환된다. PDF 및 MAP 모두 세균 성장에 필수적이고 PDF는 MAP 활성에 필요하다. 이러한 일련의 반응을 메티오닌 싸이클이라고 한다 (그림 1).

<그림 1> 메티오닌 싸이클

최근 폴리펩티드 데포르밀라제 상동 유전자가 세균, 엽록체-함유 식물, 마우스 및 인간에게서 발견되었다. 식물 단백질은 핵에서 코딩되나 엽록체에 위치하게 하는 신호를 가지고 있는 것으로 보인다. 이는 엽록체 RNA 및 단백질 합성 방법이 진정세균의 그것과 매우 유사하다는 관찰과 일치한다. 포유류의 PDF 유전자 상동체의 단백질 발현 또는 상기 단백질의 기능적 역할에 대한 어떠한 정보도 최근까지 입증된 바 없다 (문헌[Meinnel T. 2000, Parasitology Today, 16(4), 165-168]).

광범위한 게놈 서열 정보가 알려져 있는 모든 진정세균에서 폴리펩티드 데포르밀라제가 발견되고 있다. PDF 상동체들 사이에는 서열 다양성이 높아 연관성이 먼 서열들 사이의 동일성은 20 ％ 정도로 낮다. 그러나 활성 부위 주위의 보존성은 매우 높으며, 활성 부위에 금속을 배위 결합시키는 데 필요한 1개의 시스테인 및 2개의 히스티딘을 비롯한 몇몇의 잔기는 완전히 보존된다(문헌[Meinnel, T. et al, 1997, Journal of Molecular Biology, 267,749-761]).

PDF는 세균 성장에 필수적임이 시험관 내에서 입증된 효소로 흥미있는 항균 표적으로 인식되고 있으며(문헌[Mazel, D. et al, EMBO J. 13 (4), 914-923,1994), 진핵생물의 단백질 합성에는 관여하지 않고(문헌[Rajagopalan et al, J. Am. Chem. Soc. 119, 12418-12419,1997]), 원핵 생물에서는 보편적으로 보존된다(문헌[Kozak, M. Microbiol. Rev. 47,1-45,1983]). 그러므로 PDF 저해제는 잠재적으로 넓은 스펙트럼을 갖는 항균제로서의 역할을 할 수 있다.

<발명의 개요>

본 발명은 PDF 저해제로서 하기 화학식 I의 신규한 항균 화합물 및 그의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 유효량의 하기 화학식 I 화합물을 치료 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 인간을 비롯한 동물에게서 PDF를 저해하는 방법을 추가로 제공한다.

본 발명은 펩티드 데포르밀라제 저해제로서 신규한 항균 화합물의 용도 및 이 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 방법에 유용한 화합물은 하기 화학식 I으로부터 선택된 것이다.

식 중,

X = O이고;

Ar은 임의로 치환된 페닐이며, 치환체는 독립적으로 1 내지 9개의 탄소를 갖는 임의로 치환된 알킬 또는 시클로알킬, 할로, 1 내지 9개의 탄소를 갖는 알콕시, 히드록시, 1 내지 9개의 탄소를 갖는 히드록시알킬, 알콕시알킬 (여기서, 알킬기 및 알킬렌기는 독립적으로 1 내지 9개의 탄소를 가짐)로 구성된 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체이고;

Y는 공유 결합, 산소, 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌, 2개의 탄소 원자를 갖는 알케닐렌, 2개의 탄소 원자를 갖는 알키닐렌, S(O)p (여기서, p는 0 내지 2임), C(O)로 구성된 군으로부터 선택되며;

Ar₂는 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴 및 이소티아졸릴로 구성된 군으로부터 선택된 아릴 기인데, Ar₂는 1 내지 9개의 탄소를 갖는 임의로 치환된 알킬 또는 시클로알킬, 할로, 1 내지 9개의 탄소를 갖는 알콕시, 히드록시, 1 내지 9개의 탄소를 갖는 히드록시알킬, 알콕시알킬 (여기서, 알킬기 및 알킬렌기는 독립적으로 1 내지 9개의 탄소를 가짐) 및 시아노로 구성된 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.

본원에서 사용된 "알킬"은 탄소-탄소 단일 결합에 의해 서로 연결된 임의로 치환된 탄화수소기를 말한다. 알킬 탄화수소기는 선형, 분지 또는 시클릭의 포화 또는 불포화된 것이다. 기는 바람직하게는 선형이다. 기는 바람직하게는 불포화된 것이다. 기는 바람직하게는 포화된 것이다. 바람직한 알킬 잔기는 C_1-4알킬이고, 가장 바람직하게는 메틸이다.

본원에 사용된 "아릴"은 2개 이하의 컨주게이트된 또는 융합된 고리 시스템을 포함하는 컨주게이트된 파이-전자 계를 갖는 고리를 하나 이상 갖는 임의로 치환된 방향족기를 말한다. "아릴"에는 카르보시클릭 아릴기, 헤테로시클릭 아릴기 및 비아릴기가 포함되며 모두 임의로 치환될 수 있다. 바람직한 아릴 잔기는 비치환된, 일치환된, 이치환된 또는 삼치환된 페닐 또는 나프틸이다.

본 발명에 유용한 바람직한 화합물은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다:

N-포르밀-N-히드록시-2-(m-비페녹시)에틸아민;

N-포르밀-N-히드록시-2-[(4-페녹시)페녹시]에틸아민; 및

N-포르밀-N-히드록시-2-(3-벤조일페녹시)에틸아민.

또한 본 발명에는 제약학상 허용가능한 염 및 복합체가 포함된다. 히드로클로라이드 염, 히드로브로마이드 염 및 트리플루오로아세테이트 염이 바람직하다. 본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있으므로 라세미 형태 및 광학적 활성 형태로 존재할 수 있다. 모든 이들 화합물 및 부분입체이성질체는 본 발명의 범위 내에 있다.

본 발명의 화합물 및 방법은 하기 합성 반응식과 관련하여 더 잘 이해될 것이며, 이 합성 반응식은 단지 본 발명 화합물의 제조 방법을 설명한 것일뿐 특허청구범위에 정의된 바의 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지는 않는다. 대표적인 방법이 하기 반응식 1 및 2에 요약되어 있다.

반응식 및 실시예에서 사용된 약어는 다음과 같다: THF는 테트라히드로푸란이고, DMF는 N,N-디메틸포름아미드이다.

반응식 1에 나타난 바와 같이, 에틸 브로모아세테이트 (2 (반응식 1))를 이용한 페놀1a (반응식 1)또는 아릴 티올1b (반응식 1)의 알킬화는 극성 용매, 바람직하게는 DMF 중의 염기, 바람직하게는 탄산 칼륨의 존재 하에 달성하여3 (반응식 2)을 얻을 수 있고, 이후에 이를 용매 혼합물, 바람직하게는 물 및 디옥산 중의 염기 수용액, 바람직하게는 수산화 리튬으로 처리함으로써 가수분해하여4 (반응식 1)를 얻을 수 있다. 아미드5 (반응식 1)는,4 (반응식 1)에 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드를 커플링제, 바람직하게는 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드 (BOP-Cl)를 이용하여 커플링시킴으로써 제조할 수 있다.5 (반응식 1)를 불활성 용매, 바람직하게는 THF 중의 환원제, 바람직하게는 과량의 리튬 알루미늄 히드라이드 또는 디이소부틸 알루미늄 히드라이드로 처리하여 알데히드6 (반응식 1)을 얻는다. 이 알데히드를 히드록실 용매, 바람직하게는 에탄올 중의 히드록실아민 히드로클로라이드로 그리고 촉매량의 염기, 바람직하게는 피리딘으로 처리함으로써 상응하는 옥심7 (반응식 1)로 전환시킬 수 있다.7 (반응식 1)을 히드록실 용매, 바람직하게는 에탄올 중의 환원제, 바람직하게는 보란-피리딘 착화합물로 처리하고 과량의 염산 수용액을 첨가하여 상응하는 히드록실아민8 (반응식 1)을 얻고, 이를 THF 또는 디클로로메탄과 같은 용매 중의 포르밀화제, 바람직하게는 포름산아세틸 무수물로 처리하여 히드록삼산9 (반응식 1)를 얻을 수 있다. X = S인 화합물을 m-클로로퍼벤조산 또는 옥손과 같은 적절한 산화제로 산화시켜 술폰10 (반응식 1)으로 전환시킬 수 있다.

치환기 Ar₁및 Ar₂의 특성, 보호 및 이후의 다른 반응기의 탈보호 요건이 설명된 합성 과정을 성공적으로 완성하기 위해 요구될 수 있다. 통상적으로 사용되는 보호기는 그의 거명을 통하여 본 명세서에 포함되는 문헌[Greene,"Protective Groups in Organic Synthesis," (John Wiley & Sons, New York (1981))]에 개시되어 있다.

반응식 2는 술폰6 (반응식 2)의 별법의 합성법을 설명한다. 술폰2 (반응식 2)를 LDA와 같은 염기로 탈양성자화시킨 후에, 포름알데히드1 (반응식 2)에 첨가하여 알코올3 (반응식 2)을 얻고, 이를 톨루엔 술폰산과 같은 산과 반응시키거나 단계적으로 2-단계 과정 (먼저 알코올을 메실 클로라이드 및 트리에틸아민으로 처리하여 메실레이트와 같은 이탈기로 전환시킨 다음 염기, 바람직하게는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔으로 제거함)으로 탈수화할 수 있다. 올레핀4 (반응식 2)를 0-보호된 히드록실아민, 바람직하게는 O-벤질과 반응시켜 부가 생성물5 (반응식 2)를 얻는다. 또한 술폰5 (반응식 2)는, 술폰2 (반응식 2)를 n-BuLi과 같은 염기로 탈양성자화시킨 후에 바람직하게는 보론 트리플루오로라이드 에테레이트의 존재 하에 0-보호된 옥심7 (반응식 2)에 첨가함으로써 직접 제조할 수 있다. 상기 반응식 1과 같이5 (반응식 2)를 포르밀화한 후에 바람직하게는 수소화 조건하에 화합물 (식 중, P는 벤질임)에서 보호기를 제거하여 술폰6 (반응식 2)을 얻는다.

반응식 3은 청구된 화합물의 신규한 합성 별법을 설명한다. 옥심2 (반응식 3)는, 알데히드1 (반응식 3)을 피리딘과 같은 용매 중의 히드록실아민 히드로클로라이드로 처리함으로써 제조할 수 있다. 산성 조건 하에 나트륨 시아노보로히드라이드를 사용하여 옥심을 환원시켜 히드록실아민3 (반응식 3)을 얻고, 포름산 및 아세트산 무수물로부터 제조된 혼합 무수물을 사용하여 포르밀화하여 N-포르밀-N-히드록실아민4 (반응식 3)를 얻는다. 그 다음 N-포르밀-N-히드록실아민4 (반응식 3)를 디클로로메탄과 같은 용매 중의 트리메틸아민과 같은 염기를 사용하여 2-클로로-트리틸 수지 상으로 로딩한다. 그 다음 수지에 결합된5 (반응식 3)를 테트라히드로푸란 중의 테트라 부틸암모늄 플루오로라이드를 이용해 탈보호시켜6 (반응식 3)을 얻는다. 미쯔노부 (Mitsunobu)조건 하에 유리 히드록실을 방향족 알코올로 처리한 후에 수지로부터 절단 (5 ％ TFA/디클로로메탄)하여 아릴 N-포르밀-N-히드록실아민8 (반응식 3)을 얻는다.

별법으로는 화학식 I의 화합물을반응식 4에 개시된 바에 따라 제조할 수 있다. 옥심2 (반응식 4)는, 알데히드1 (반응식 4)을 피리딘과 같은 용매 중의 O-벤질히드록실아민 히드로클로라이드로 처리함으로써 제조할 수 있다. 옥심을 산성 조건 하에 나트륨 시아노보로히드라이드를 사용하여 처리하여 환원시켜 O-벤질옥시아민3 (반응식 4)를 얻고, 포름산 및 아세트산 무수물로부터 제조된 혼합 무수물을 사용하여 포르밀화하여 N-포르밀-N-(O-벤질옥시)아민4 (반응식 4)를 얻는다. 그 다음 N-포르밀-N-(O-벤질옥시)아민4 (반응식 4)를 테트라히드로푸란 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 사용하여 탈보호시켜5 (반응식 4)를 얻는다. 유리 히드록실을 미쯔노부 조건 하에 방향족 알코올로 처리한 후에 Pd/C를 사용하여 촉매 수소화시켜 아릴 N-포르밀-N-히드록실아민7 (반응식 4)을 얻는다.

상기 설명은 하기 실시예를 참조함으로써 더 잘 이해될 것이나, 이는 본 발명의 화합물을 제조할 수 있는 방법을 설명한 것일뿐 특허청구범위에 정의된 바의 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지는 않는다.

N-포르밀-N-히드록시-2-(m-비페녹시) 에틸아민

1a. 피리딘 (5 mL) 중 t-부틸디메틸실릴옥시아세트알데히드 (500 mg)의 용액을 O-벤질히드록실아민 히드로클로라이드 (551 mg)로 처리하고 90분간 교반하였다. 반응 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 1 M HCl로 추출하였다. 유기물을 건조 농축시켜 시스 및 트랜스 이성질체의 1:1 혼합물로서 옥심 (784 mg)을 무색 오일로 얻었다.

1c. 0 ℃에서 메탄올 (14 ml) 중 상기 옥심 (784 mg)의 용액에 메틸 오렌지 2 mg을 첨가하였다. 교반하면서 나트륨 시아노보로히드라이드 (230 mg)를 천천히 첨가하는 한편, 동시에 6 M HCl/메탄올 (1/1)의 용액을 메틸 오렌지 지시약의 분홍 색깔을 유지하는데 필요한 만큼 적가하였다. 0 ℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 반응산물을 6 M NaOH로 pH 9에 이르게 하고, 반응산물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기물을 건조 농축시켜 환원된 아민 (780 mg)을 무색 오일로 얻었다.

1d. O-벤질옥실아민 (460 mg)을 트리에틸아민 (280 mg), 및 디클로로메탄 (8 mL) 중의 포름산 (127 mg) 및 아세트산 무수물 (283 mg)로부터 제조된 혼합 무수물로 처리한 후에 1M HCl을 사용하여 추출함으로써 N-포르밀-N-벤질옥시아민 (490 mg)을 얻었다. THF (7 mL) 중 상기 N-포르밀-N-벤질옥시아민 (490 mg)의 용액에 TBAF (1.67 mL의 1 M THF 용액)을 첨가하였다. 45분간 교반한 후에, 반응을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고 층을 분리하였다. 유기물을 건조 농축시켜 알코올 (300 mg)을 얻었다.

1f. THF (2 mL) 중 상기 알코올 (70 mg) 및 m-페닐페놀 (61 mg)의 용액에 디이소프로필아조디카르복실레이트 (80 mg)를 첨가한 후에 트리페닐포스핀 (94 mg)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후에, 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 (25 ％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시킴)을 통하여 용출시켰다. 적절히 모은 분획물을 농축시켜 아릴 에테르 (115 mg)를 얻었다.

1g. 메탄올 (6 mL) 중 상기 아릴 에테르 (115 mg) 및 Pd/C (20 mg)의 현탁액을 수소 분위기 하에 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 (Celite) 패드를 통해 여과시키고 여액을 농축시켜 조 생성물인 N-포르밀-N-히드록실아민을 얻었다. 역-상 HPLC에 의해 정제하여 N-포르밀-N-히드록시-2-(m-비페녹시)에틸아민을 백색 고체로 얻었다.

N-포르밀-N-히드록실아민 에테르 합성의 일반적인 방법

1a. 피리딘 중 t-부틸디메틸실릴옥시-아세트알데히드의 용액을 히드록실아민 히드로클로라이드로 처리하고 밤새 교반하였다. 반응 용액을 디클로로메탄으로 희석시키고 1 M HCl로 추출하였다. 유기물을 건조 농축시켜 시스 및 트랜스 이성질체의 1:1 혼합물로서 옥심을 무색 오일로 얻었다.

1b. 0 ℃에서 메탄올 중 상기 옥심의 용액에 2 mg의 메틸 오렌지를 첨가하였다. 교반하면서 나트륨 시아노보로히드라이드를 천천히 첨가하는 한편, 동시에 6 M HCl/메탄올 (1/1)의 용액을 메틸 오렌지 지시약의 분홍 색깔을 유지하는데 필요한 만큼 적가하였다. 0 ℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 반응산물을 6 M NaOH로 pH 9에 이르게 하고, 반응산물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기물을 건조 농축시켜 히드록실아민을 무색 오일로 얻었다.

1c. 히드록실아민을 디클로로메탄 중의 포름산 및 아세트산 무수물 (1:1)로부터 제조된 혼합 무수물 1 당량 및 트리에틸아민 1 당량으로 처리한 후에, 디클로로메탄 및 1 M HCl을 사용하여 추출하여4 (반응식 3)인 N-포르밀-N-히드록실아민을 얻었다. 디클로로메탄 중의 2-클로로트리틸 수지, N-포르밀-N-히드록실아민 및 트리에틸아민의 용액을 밤새 진탕함으로써 N-포르밀-N-히드록실아민을 수지 상에 로딩하였다. 그 다음 수지를 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 그리고 다시 디클로로메탄으로 세척하였다. 로딩된 수지를 THF 중의 TBAF로 처리하고 3시간 동안 진탕한 후에 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 메탄올, 그리고 다시 디클로로메탄으로 세척하여 수지 상에 유리 알코올을 얻었다. 알코올을 미쯔노부 조건 (DIAD, PPh3, THF) 하에 적절한 방향족 알코올로 밤새 처리한 후에 테트라히드로푸란 (3 회), 디클로로메탄, DMF, 테트라히드로푸란, 그리고 디클로로메탄으로 세척하여7(반응식 3)인 방향족 에테르를 얻었다. 수지를 메탄올 중 5 ％ TFA의 용액으로 15분 동안 처리한 후에 디클로로메탄, 다음엔 메탄올로 세척함으로써 지지체로부터 생성물을 절단하였다. 그 다음 여액을 농축시키고 고-처리 역-상 HPLC에 의해 정제하여8 (반응식 3)과 같은 에테르를 얻었다.

이 방법에 따라 다음의 화합물을 제조하였다:

N-포르밀-N-히드록시-2-[(4-페녹시)페녹시]에틸아민, 백색 고체.

N-포르밀-N-히드록시-2-(3-벤조일페녹시)에틸아민, 백색 고체.

임의의 화학 관능기를 적절히 조작 및 보호하여, 나머지 화학식 I 화합물의합성을 상기 및 실험 섹션에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 달성할 수 있다.

화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염을 인간 및 다른 포유동물의 치료를 위해 사용하기 위해서 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염은 통상적으로 표준 조제 실무에 따라 제약 조성물로 제제화된다.

본 발명의 화합물은 호흡계 감염증 및(또는) 그람 (Gram) 양성 감염증 등을 포함하는 세균 감염증의 치료에 유용하다.

화학식 I의 화합물 및 그의 제약학상 허용가능한 염을 항생제에 대한 표준 투여 방식, 예를 들면, 경구 투여, 비경구 투여, 설하 투여, 피부 투여, 경피 투여, 직장 투여, 흡입 투여 또는 구강 투여할 수 있다.

경구 투여시 활성이 있는 화학식 I의 화합물 및 그의 제약학상 허용가능한 염의 조성물은 시럽제, 정제, 캅셀제, 크림제 및 로젠지제로 제제화될 수 있다. 시럽제는 통상적으로 향료 또는 착색제와 함께 액상 담체, 예를 들면, 에탄올, 피넛 오일, 올리브 오일, 글리세린 또는 물 중 화합물 또는 염의 현탁액 또는 용액으로 구성된다. 조성물이 정제의 형태인 경우, 고형 제제를 제조하는데 통상적으로 사용되는 임의의 제약학상 담체가 사용될 수 있다. 상기 담체의 예로는 마그네슘 스테아레이트, 백토, 활석, 젤라틴, 아카시아, 스테아르산, 녹말, 락토오스 및 수크로오스가 포함된다. 조성물이 캅셀제의 형태인 경우, 임의의 통상적인 캅셀 제조법이 적당하며 예를 들면 경질 젤라틴 외피에 상기 담체를 사용한다. 조성물이 연질 젤라틴 외피 캅셀의 형태인 경우, 분산액 또는 현탁액을 제조하는데 통상적으로 사용되는 임의의 제약학상 담체, 예를 들면 수성 검, 셀룰로오스, 규산염 또는오일도 고려될 수 있으며 연질 젤라틴 캅셀 외피 내로 넣는다.

전형적인 비경구 조성물은 비경구용으로 허용가능한 오일, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 레시틴, 아라키스 오일 또는 참깨 오일을 임의로 포함하는 무균 수성 또는 비수성 담체 중 화합물 또는 염의 용액 또는 현탁액으로 구성된다.

전형적인 흡입용 조성물은 건조 분말로 투여될 수 있는 용액, 현탁액 또는 에멀전 형태, 또는 디클로로디플루오로메탄 또는 트리클로로플루오로메탄과 같은 통상의 분사제를 사용하는 에어로졸 형태이다.

전형적인 좌제 제제는 결합제 및(또는) 윤활제 (예를 들면, 중합체성 글리콜, 젤라틴, 코코아-버터, 다른 저융점 식물성 왁스, 식물성 지방 또는 그의 합성 유사체)와 함께 화학식 I의 화합물, 또는 이러한 방식으로 투여됐을 때 활성인 그의 제약학상 허용가능한 염을 포함한다.

전형적인 피부 및 경피 제제는 통상적인 수성 또는 비수성 비히클, 예를 들면 크림, 연고, 로션 또는 페이스트 (paste)를 포함하거나 약물을 넣은 고약, 패치 또는 막의 형태이다.

바람직하게 조성물은 단위 투여 형태, 예를 들면 정제, 캅셀 또는 계량된 에어로졸 투여량이어서 환자들은 단일 투여량을 투여할 수 있다.

경구 투여를 위한 각각의 투여 단위는 유리 산으로 계산된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능함 염의 적합하게는 0.1 mg 내지 500 mg/Kg, 바람직하게는 1 mg 내지 100 mg/Kg이고, 비경구 투여를 위한 각각의 투여 단위는 적합하게는 0.1 mg 내지 100 mg/Kg을 포함한다. 비내 투여를 위한 각각의 투여 단위는 적합하게는 사람당 1 내지 400 mg이고, 바람직하게는 10 내지 200 mg이다. 전형적인 제제는 적합하게는 0.01 내지 5.0 ％의 화학식 I 화합물을 포함한다.

경구 투여용 일일 투여 요법은 유리 산으로 계산된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능함 염의 적합하게는 약 0.01 mg/Kg 내지 40 mg/Kg이다. 비경구 투여용 일일 투여 요법은 유리 산으로 계산된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능함 염의 적합하게는 약 0.001 mg/Kg 내지 40 mg/Kg이다. 비내 투여 및 경구 흡입용 일일 투여 요법은 적합하게는 사람당 약 10 내지 약 500 mg이다. 활성 성분은 목적한 활성을 나타내기에 충분한 일일 1회 내지 6회로 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물을 본 발명에 따라 투여했을 때, 허용될 수 없는 어떠한 독성 효과도 없을 것이다.

화학식 I 화합물의 생물학적 활성은 다음의 시험에 의해 입증된다:

생물학적 분석

에스. 아우레스 (S. Aureus) 또는 이. 콜리 (E. Coli) PDF 활성을 문헌[Lazennec & Meinnel, (1997) "Formate dehydrogenase-coupled spectrophotometric assay of peptide deformylase" Anal. Biochem. 244, pp. 180-182]에 의해 개발된 연속 효소 분석 (continuous enzyme-linked assay)을 약간 변형해 사용하여 25 ℃에서 측정하였다. 반응 혼합물을 50 mM 인산 칼륨 완충액 (pH 7.6), 15 mM NAD, 0.25 U 포름산염 탈수소 효소의 50 ㎕에 담았다. 기질 펩티드인f-Met-Ala-Ser을 K_M농도로 포함하였다. 10 nM PDF (Def1) 효소를 첨가하여 반응을 촉발시키고, 흡광도는 340 nm에서 20분간 모니터링하였다.

항미생물 활성 분석

전체-세포 항미생물 활성을 National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS)에서 추천한 방법인, 문헌[Document M7-A4, "Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically" (그의 거명을 통하여 본 명세서에 포함됨)]을 사용하여 세균 배양액 미세희석법 (microdilution)에 의해 결정하였다. 화합물을 0.06 내지 64 mcg/ml 범위인 일련의 두배 희석 비율로 시험하였다. 12가지 균주의 패널을 이 분석에서 평가하였다. 패널은 다음의 실험 균주로 구성되었다: 스타필로코커스 아우레스 옥스포드 (Staphylococcus aureus Oxford), 스트렙토코커스 뉴모니아 R6 (Streptococcus pneumoniae R6), 스트렙토코커스 피오진 CN10 (Streptococcus pyogenes CN10), 엔테로코커스 패칼리스I(Enterococcus faecalisI), 헤모필루스 인플루엔자 Q1 (Haemophilus influenzae Q1), 이셔리키아 콜리 DCO (Escherichia coli DCO), 이. 콜리 EES, 이. 콜리 7623 (AcrAB+) 이. 콜리 120 (AcrAB-) 클레브시엘라 뉴모니아 E70 (Klebsiella pneumoniae E70), 슈도모나스 에루기노사 K799wt (Pseudomonas aeruginosa K799wt) 및 칸디다 알비칸 GRI 681 (Candida albicans GRI 681). 최소 저해 농도 (MIC)를 가시적인 성장을 저해하는 화합물의 최소 농도로서 결정하였다. 미러 (mirror) 판독기는 MIC 종점을 결정하는 것을 돕기 위해 사용하였다.

Claims

화학식 I의 화합물을 치료를 요하는 대상에게 투여함으로써 세균 감염증을 치료하는 방법.

<화학식 I>

식 중,

X = O이고;

Ar은 임의로 치환된 페닐이며, 치환체는 독립적으로 1 내지 9개의 탄소를 갖는 임의로 치환된 알킬 또는 시클로알킬, 할로, 1 내지 9개의 탄소를 갖는 알콕시, 히드록시, 1 내지 9개의 탄소를 갖는 히드록시알킬, 알콕시알킬 (여기서, 알킬기 및 알킬렌기는 독립적으로 1 내지 9개의 탄소를 가짐)로 구성된 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;

Y는 공유 결합, 산소, 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌, 2개의 탄소 원자를 갖는 알케닐렌, 2개의 탄소 원자를 갖는 알키닐렌, S(O)p (여기서, p는 0 내지 2임), C(O)로 구성된 군으로부터 선택되고;

Ar₂는 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴 및 이소티아졸릴로 구성된 군으로부터 선택된 아릴 기인데, Ar₂는1 내지 9개의 탄소를 갖는 임의로 치환된 알킬 또는 시클로알킬, 할로, 1 내지 9개의 탄소를 갖는 알콕시, 히드록시, 1 내지 9개의 탄소를 갖는 히드록시알킬, 알콕시알킬 (여기서, 알킬기 및 알킬렌기는 독립적으로 1 내지 9개의 탄소를 가짐) 및 시아노로 구성된 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
제1항에 있어서,

N-포르밀-N-히드록시-2-(m-비페녹시)에틸아민,

N-포르밀-N-히드록시-2-[(4-페녹시)페녹시]에틸아민 및

N-포르밀-N-히드록시-2-(3-벤조일페녹시)에틸아민

으로 구성된 군으로부터 선택된 것인 방법.
제1항에 있어서, (호흡계 감염증 (RTI) 및(또는) 그람+ TPP (스타필로코커스, 스트렙토코커스 및 엔테로코커스)를 비롯한) 세균 감염증의 치료 방법.