ES2236229T3 - Nueva preparacion de hipericina combinada con poli-n-vinilamidas. - Google Patents

Nueva preparacion de hipericina combinada con poli-n-vinilamidas.

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Abstract

Empleo de un nuevo grupo de sustancias que incluye un complejo soluble en agua o un compuesto soluble en agua de hipericina pura y una poli-N-vinilamida para la preparación de un producto farmacéutico o de diagnóstico para el diagnóstico y tratamiento de tumores y para el tratamiento de tejidos enfermos.

Description

Nueva preparación de hipericina combinada con poli-N-vinilamidas.
La hipericina aparece con frecuencia en la naturaleza y es una sustancia contenida en los colorantes o plantas, no solamente en el Hypericum perforatum (hipericón) sino también en muchas otras especies de hipericina (Hypericum hirsitum, H. montanum, etc.) así como en otras diversas plantas (p.e. en alforfón con cadenas laterales en forma de fagopirina). Este pigmento también se encuentra en protozoos (Blepharisma, Stentor coeruleus), en hemípteros (Wanzenz, Hemiptera) y como fase previa en el agárico Dermocybe austroveneta. La especie de liquen Nephroma laevigatum también contiene derivados de hipericina.
A través de la hemodina procedente de Cortex fangulae (corteza de arraclán) se obtiene una vía semi-sintética sencilla para llegar a la hipericina.
Desde hace más de 20 años se están ensayando las posibilidades de utilización de la hipericina para aplicaciones terapéuticas. Sin embargo las propiedades lípidas y la insolubilidad en el agua de la hipericina dificultan la aplicación en el cuerpo humano.
Las patentes EP 0 702 957 B1 y DE 197 56 677 A1 describen respectivamente extractos de medicamentos de diversas plantas, que después de añadir polivinilpirrolidona (una poli-N-vinilamida) se reducen hasta la sequedad. Se forma de esta manera una mezcla heterogénea de algunos cientos hasta miles de sustancias diferentes contenidas en las plantas y polivinilpirrolidona (denominada en lo sucesivo de forma abreviada PVP), que finalmente trata de tener aplicación para administración peroral.
En los documentos WO 91/14956 y US 5.952.311 B1 se mezcla la hipericina con una sustancia energética tal como luciferina. Esta sustancia química activadora transmite finalmente la energía al fotosensibilizador.
A lo largo de los últimos 25 años se ha ido desarrollando la fotosensibilización selectiva de tejidos malignos o enfermedades de tejidos de otras clases, hasta convertirse en ser un campo médico autónomo [1, 2, 6]. Ahí encuentran su aplicación clínica especialmente dos métodos [3]:
\bullet
Aprovechamiento de los efectos físicos (p.e. fluorescencia inducida por la luz) para fines de diagnóstico (diagnóstico fotofísico, PPD).
\bullet
Aprovechamiento de los procesos fotodinámicos inducidos por la luz, como forma de terapia (terapia fotodinámica, PDT).
La evolución de PDT y PPD muestra hoy día un avance progresivo. Desde 1992 casi se ha triplicado la edición mensual de publicaciones científicas (Curent Contents: Life Sciences). Este hecho debe achacarse por una parte a que la PDT ha resultado ser una terapia tumoral eficaz, y por otra parte a que también tiene aplicación en dolencias no malignas, tales como p.e. enfermedades vasculares, virales.
Tanto la PDT como el PPD se sirven de mecanismos basados en la interacción entre la luz y los tejidos. Los transmisores de estas interacciones son un fotosensibilizador adecuado y oxígeno. Resultan así cuatro campos de influencia: luz, sensibilizador, oxígeno y matriz de tejidos (propiedades físico-ópticas y químicas de los tejidos [4, 5], cuya concomitancia permite la aplicación de la PDT y del PPD que conduce a los objetivos. Se administran fotosensibilizadores que presenten una reducida toxicidad sistémica y que en un caso ideal se enriquecen en el tumor maligno. La subsiguiente exposición a la luz visible induce reacciones fotoquímicas, principalmente del tipo II, pero también del tipo I, que provocan en gran medida una destrucción de biomembranas, biomoléculas y orgánulos subcelulares [3]. Estas reacciones se aprovechan terapéuticamente en la terapia fotodinámica de los tumores, por cuanto los reactandos citotóxicos de los fotosensibilizadores activados destruyen las células tumorales. Por otra parte, los sensibilizadores enriquecidos en lesiones malignas se pueden emplear para métodos de diagnóstico por medio de su luz fluorescente.
La presente invención se refiere ahora en un primer aspecto a una combinación del principio activo para fines de diagnóstico y tratamiento de tumores, comprendiendo un complejo soluble en agua o un compuesto soluble en agua a base de hipericina pura y una poli-N-vinilamida. Es sabido que las poli-N-vinilamidas, tales como por ejemplo la PVP, forman complejo con los colorantes, y sorprendentemente se ha comprobado en experimentos que también se pueden llevar a una solución acuosa colorantes lipófilos tales como la hipericina. Especialmente para la aplicación sistémica de cantidades importantes (hasta 5 mg/kg de peso corporal) se carecía hasta ahora de la correspondiente forma de administración acuosa, que ahora por primera vez está disponible por medio de la combinación del principio activo objeto de la invención.
La presente invención se refiere especialmente a una combinación del principio activo que comprende un complejo soluble en agua o un compuesto soluble en agua a base de hipericina pura y polivinilpirrolidona (PVP), en diversos grados de polimerización y reticulación. Mediante la combinación de la sustancia pura, hipericina, la polivinilpirrolidona (PVP), se puede representar un complejo bien soluble en agua del sensibilizador hipericina que de por sí es insoluble en agua, y que resulta adecuado para aplicaciones terapéuticas y de diagnóstico. Mediante la formación del complejo de hipericina con PVP se dispone por primera vez de una forma soluble en agua de hipericina, que es fácil de aplicar y mediante la cual se puede conseguir una mejor distribución del sensibilizador y un mejor enriquecimiento y selectividad en el tejido patológico. De esta manera se evita el empleo de disolventes orgánicos que irritan intensamente los tejidos y se puede representar una forma de aplicación fisiológicamente conveniente de sensibilizadores (hipericina formando complejo con PVP = complejo de colorante) para diagnóstico o tratamiento de enfermedades malignas o también no malignas.
La combinación del principio activo soluble en agua se puede emplear por ejemplo para realizar el diagnóstico fotofísico (PPD). Después de la unión selectiva del complejo con lesiones de tejido humano se excita la hipericina como colorante, por ejemplo, mediante radiación electromagnética (luz) y se aprovecha la respuesta física o química para fines de diagnóstico. De esta manera se pueden teñir lesiones, por ejemplo en la vejiga (mediante barrido), detectándolas con éxito por medio de la luz fluorescente después de la excitación.
La hipericina como sustancia pura se puede aislar, por ejemplo, a partir de plantas, pero también se puede emplear hipericina sintética, por ejemplo sintetizada a partir de hemodina, combinada o formando complejo con polivinilpirrolidona (PVP) en distintos grados de polimerización y reticulación. De este modo, el colorante hipericina, que de por sí es insoluble en agua, se puede administrar en forma acuosa para diferentes fines médicos. La hipericina se emplea en forma químicamente pura, los extractos de plantas compuestos por algunos cientos de sustancias no son adecuados y no son objeto de la presente invención. La PVP se emplea en el estado de la técnica como sustituto del suero sanguíneo, líquido de lágrimas artificiales, como desintoxicante y como producto para aglutinamiento y revestimiento de pastillas (aplicación oral). No obstante, como sustituto de suero sanguíneo se emplean hoy día principalmente dextranos, derivados de gelatina-almidón y soluciones de proteína sérica, que también pueden formar complejo con colorantes, y que en la combinación del principio activo objeto de la invención se pueden emplear como sustancias auxiliares. Mediante el empleo de estos diversos facilitadores de solución se altera también la selectividad y actividad de los tejidos, favoreciendo de esta manera un enriquecimiento más selectivo en el tejido respectivo.
Se emplean preferentemente polivinilpirrolidonas (PVP) con un grado de polimerización de masas molares reducidas (10.000 - 90.000 g/mol, en particular 10.000 - 40.000 g/mol), ya que éstas se pueden difundir a través de membranas celulares y se pueden segregar. Según necesidad se puede establecer también un grado de polimerización del PVP más alto.
De acuerdo con una forma de realización preferida de la presente invención, en la combinación del principio activo, la relación molar entre hipericina y poli-N-vinilamida es de aproximadamente 1:1. En particular existen en la combinación del principio activo soluble en agua y según el campo de aplicación, aproximadamente las siguientes concentraciones:
Hipericina de 1 \muMol/l hasta 0,1 Mol/l
Poli-N-vinilamida (PVP) de 1 \muMol/l hasta 0,1 Mol/l.
La relación molar entre PVP e hipericina depende además del grado de polimerización y reticulación del PVP. Cuanto menor sea la masa molar del PVP, tanto mayor ha de ser su concentración con relación a la hipericina, para poder formar totalmente el complejo de hipericina como sensibilizador. En el caso de administración tópica y debido a la reducida velocidad de difusión debe establecerse una concentración de hipericina más alta.
La presente invención se refiere además a un procedimiento para la preparación de la combinación del principio activo objeto de la invención, donde la hipericina se combina o forma complejo con una poli-N-vinilamida, preferentemente PVP. La formación del complejo se realiza preferentemente en solución acuosa, eventualmente tamponada. Así, por ejemplo, se puede formar complejo con la hipericina (aislada a partir de Hypericum perforatum, o sintetizada, por ejemplo, a partir de Emodina) en solución acuosa (eventualmente solución fisiológica de sal de cocina) con polivinilpirrolidona (PVP) para formar la combinación del principio activo soluble en agua objeto de la invención. Mediante el procedimiento objeto de la invención se preparan complejos o compuestos activables que comprenden hipericina que está formando complejo o combinada de forma covalente con poli-N-vinilamidas de diferente grado de polimerización.
La combinación del principio activo se prepara preferentemente además de forma conocida para administración intravenosa, intracavital, inhalativa, oral, intraperitoneal y tópica, en vehículos hidrófilos o hidrófogos, preferentemente en forma de una solución, una crema, un gel, un aerosol, emulsiones o como emplasto.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, está previsto el empleo de la combinación del principio activo objeto de la invención para la preparación de un medicamento, en particular para la preparación de un medicamento para el tratamiento de tumores y tejidos enfermos. Para estos tratamientos son especialmente accesibles tumores y lesiones sobre y debajo de la piel así como también en cavidades y lúmenes o partes de tejido situadas a mayor profundidad. El transporte de la combinación del principio activo objeto de la invención se realiza preferentemente a través de los vasos o por difusión a través de la piel y/o de los tejidos hasta las lesiones, donde tiene lugar un enriquecimiento selectivo de la combinación del principio activo debido a la diferente morfología y fisiología, por ejemplo de los tumores. Los procesos no fisiológicos (patológicos) en el organismo comprenden tanto las enfermedades benignas como malignas. Todas estas enfermedades se caracterizan por un incremento del metabolismo. Debido a este hecho, la combinación del principio activo objeto de la invención se deposita preferentemente en estas porciones del cuerpo. De este modo se puede conseguir una mayor sensibilización de la zona de tejido enfermo. La energía luminosa necesaria para la excitación (radiación electromagnética) se puede llevar al tejido de destino, por ejemplo mediante cables de fibra óptica. En regiones cavitales (por ejemplo oquedades tales como la vejiga) se puede conseguir la difusión del complejo colorante en las lesiones mediante un barrido del tejido utilizando también PVP de mayor peso molecular.
La combinación del principio activo objeto de la invención se emplea también preferentemente para la preparación de un medio de diagnóstico para efectuar el diagnóstico fotofísico o fotodinámico y para la detección precoz del cáncer.
La combinación del principio activo objeto de la invención se enriquece tanto en las lesiones malignas como en las benignas, pero no en el tejido sano. De esta manera puede efectuarse la detección de las lesiones por medio de la luz fluorescente emitida (diagnóstico). La sensibilización selectiva permite además el tratamiento terapéutico (terapia fotodinámica).
Si en el primer tratamiento con la combinación del principio activo objeto de la invención no se puede conseguir la eliminación total de tejido maligno o patológico, se puede repetir la terapia. Se efectúa por lo tanto eventualmente un tratamiento posterior múltiple, a intervalos de algunas semanas.
La combinación del principio activo objeto de la invención se administra, en el caso de aplicación sistémica, aproximadamente 0,1 a 36 horas antes del tratamiento o diagnóstico. Se ha puesto de manifiesto que resultan favorables dosificaciones de 0,1 mg a 5,0 mg de la combinación del principio activo por kilo de peso corporal. El enriquecimiento en el tejido de destino se determina mediante métodos convencionales (espectroscopía fluorescente).
La formación del complejo de hipericina y PVP se caracteriza por su especial selectividad. Según las primeras investigaciones mediante microscopía láser confocal, la sustancia se enriquece en las células tumorales y llega hasta el retículo endoplasmático de las células, pero no al núcleo de la célula (de esta manera se pueden evitar efectos químico/tóxicos para la información genética en el núcleo de la célula). Las ventajas con respecto a los estudios aislados realizados con otros sensibilizadores tales como porfirinas y sus precursores (ácido 5-aminolevulínico) son:
\bullet
además de la fotosensibilización del tejido afectado, apenas se observan efectos secundarios: hipericina - PVP es relativamente inerte para el metabolismo,
\bullet
semi-vida biológica corta de la hipericina (34-38 horas),
\bullet
buena solubilidad en agua del complejo, aunque la hipericina especialmente es lipófila y se puede omitir del complejo a compartimientos celulares lípidos,
\bullet
los resultados obtenidos hasta la fecha permiten esperar una selectividad tumoral excelente, con numerosas posibilidades de aplicación terapéuticas y de diagnóstico,
\bullet
la hipericina es una sustancia natural contenida en las plantas, siendo sus materias primas la hierba de San Juan, que se puede cultivar en Austria (las porfirinas son sintéticas o preparadas a partir de sangre de vacuno o porcino).
La presente invención se describe a continuación con mayor detalle haciendo relación a las figuras adjuntas.
La Figura 1 muestra la solubilidad en función del tiempo de la hipericina después de formar complejo mediante PVP. Sin PVP no se observa absorción en el campo espectral relevante (curva a); en un entorno acuoso la hipericina forma inmediatamente agregados insolubles que se precipitan y que principalmente ya no presentan fluorescencia (véase Diwu Z. et al. [14]). La presente solución de hipericina - PVP, en cambio, muestra el espectro de absorción típico y emite luz fluorescente a una longitud de aproximadamente 600 Nm (hipericina + PVP después de 30 minutos, curva b; hipericina + PVP después de 60 minutos, curva c; hipericina + PVP después de 180 minutos, curva d). Esto indica que la hipericina está presente en forma soluble (la hipericina en forma agregada o microdispersada no emite luz fluorescente después de la excitación).
En la Figura 2 se muestran microfotografías de células humanas eritroleucémicas de la línea celular K562, que se incubaron con el complejo de hipericina - PVP objeto de la invención. La distribución postmitótica del complejo hace suponer un alto grado de afinidad a los puntos de contacto de adherencia de las células (véase la flecha), lo que favorece la especificidad fotodiagnóstica del complejo de hipericina - PVC objeto de la invención, por lo que respecta al tejido canceroso proliferante.
Investigación clínica
El método se probó en cuatro pacientes con unos tumores de vejiga muy diferenciados. En este caso se instiló la sustancia (solución de hipericina - PVP) en la vejiga a través de un delgado catéter de vejiga. Dos horas después se efectuó un reflejo de vejiga sirviéndose de un sistema fluorescente (D-Light, Fa. Storz, DE). Para ello se empleó una luz azul violácea para excitar la fluorescencia. La detección de la fluorescencia se realiza con ayuda de un sistema óptico que contiene un filtro amarillo de banda estrecha, mediante lo cual se puede reconocer a simple vista la clara fluorescencia roja. Se observó una clara fluorescencia del tumor de vejiga visible, que también se podía ver claramente observándola con luz blanca. Adicionalmente se observaron dos zonas menores, claramente positivas fluorescentemente, que no se habían reconocido con luz blanca. Es importante señalar que con la persistente radiación con luz azul violácea no llegó a producirse un desvanecimiento de la fluorescencia.
Otro planteamiento de la investigación es la citología fluorescente. En la citología se investiga la orina del paciente, en cuanto a células malignas, para comprobar si el paciente sufre posiblemente una recidiva de tumor de vejiga. Los tumores de vejiga mal diferenciados se pueden reconocer muy bien en la citología de orina convencional. Pero en cambio las células del carcinoma de vejiga bien diferenciado son difíciles de distinguir citológicamente de los urotelios normales. Pero como también los tumores de vejiga bien diferenciados son fluorescentes positivos (en los casos antes descritos se trataba de tumores de vejiga bien diferenciados), se puede diagnósticar la presencia de un tumor de vejiga mediante la fluorescencia de las células segregadas.
Además de la localización precisa de los tumores se puede realizar también a continuación la intervención terapéutica mediante terapia fotodinámica. El tumor (o la lesión) que ha enriquecido al fotosensibilizador se puede necrotizar de esta manera con la correspondiente luz de excitación y aportación de energía.
Bibliografía
[1] DOUGHERTY T.J., MARCUS S.L.,
Photodynamic Therapy (Terapia fotodinámica)
Eur J. Cancer, 28 (1992) 1734-1742
[2] HILLEGERSBERG R., KORT W.J., WILSON J.H.P.,
Current Status of Photodynamic Therapy in Oncology (Estado actual de la terapia fotodinámica en Oncología)
Drugs, 48 (1994) 510-527.
[3] SROKA R.,
In-vivo Untersuchung Modifizierter Photosensibilisatoren und Entwicklung von Lichtapplikationssystemen für die PTD. (Investigación en vivo de fotosensibilizadores modificados y desarrollo de sistemas de aplicación de luz para la PDT)
Akademischer Verlag München, 1992
[4] BHATTAN., ISAACSON K., BHATTA K.M., ANDERSON R.R., SCHIFF I.,
Comparative study of different laser systems (Estudio comparativo de diferentes sistemas láser)
Fertility and Sterility, 1994, 61, 4; 581-591
[5] BLOCK G., HARNETT S.,
Photosensitizing Compounds: Their Chemistry, Biology and Clinical Use. (Compuestos fotosensibilizadores: Su uso químico, biológico y clínico)
Ciba Foundation Symposium 146
John Wiley & Sons, 1989
[6] HENDERSON B.W., DOUGHERTY T.J.
How does photodynamic therapy work (Como funciona la terapia fotodinámica)
Photochem. Photobiol. 55 l(1992), 145-157
[7] KUBIN A., ALTH G., JINDRA R., JESSNER G., EBERMANN R.
Wavelength dependent photoresponse of biological and aqueous model systems using the photodynamic plant pigment hypericin. (Fosforescencia dependiente de la longitud de onda de sistemas de modelo biológico y acuoso utilizando el pigmento vegetal fotodinámico hipericina)
J. Photochem. Photobiol. B: Biology 36 (1996) 103 - 108
[8] THOMAS C., PARDINI R.S.
Oxygen Dependence of Hypericin induced Phototoxicity to EMT6 Mouse Mammary Carcinoma Cells (Dependencia del oxígeno de la fototoxicidad inducida por hipericina en células de carcinoma mamario de ratón EMT6)
Photochemistry Photobiology, Vol. 55, Nº 6, p 831-837, 1992
[9] KNOX J.P., DODGE A.D.
Isolation and activity of the photodynamic pigment hypericin (Aislamiento y actividad de la hipericina pigmento fotodinámico)
Plant. Cell and Environment 8 (1985), 19 - 25
[10] DURAN N., SONG P.S.,
Hypericin and its Photodynamic action (Hipericina y su acción fotodinámica)
Photochemistry Photobiology, Yearly Review, Vol. 43, Nº 6, p 677 - 680, 1986
[11] VANDENBOGAERDE AL., CUVEELE JF., PROOT P., HYMPENS BE., MERLEVEDE WJ., deWITTE PA.
Differential cytotoxic effects induced after photosensitization by hypericin (Efectos citotóxicos diferenciales inducidos después de la fotosensibilización mediante hipericina)
J. Photochemistry Photobiology- B: Biology 38 (1997) 136 - 142
[12] KNOX JP., DODGE AD.
Isolation and activity of the photodynamic pigment hypericin (Aislamiento y actividad del pigmento fotodinámico hipericina)
Plant Cell and Environment 8 (1985) 19 - 25
[13] ANDREONI A., COLASANTI A., COLASANTI P., MASTROCINQUE M., RICCIO P., ROBERTI G.
Laser photosensitization of cells by hypericin (Fotosensibilización por láser de las células mediante hipericina)
Photochemistry Photobiology 59 (1994) 526 - 533
[14] DIWU Z.
Novel therapeutic and diagnóstic applications of hypocrellins and hypericins (Nuevas aplicaciones terapéuticas y de diagnóstico de hipocrelinas e hipericinas)
Photochemistry Photobiology 61 (1995) 529 - 539
Ampliación de la bibliografía
[15] HESSE M., MEIER H., ZEEH B.,
Spektroskopische Methoden in der organischen Chemie (Métodos espectroscópicos en Química Orgánica)
G. Thieme Vlg. Stuttgart, Nueva York 1984, p 1-32
[16] ELSTNER E.F.,
Der Sauerstoff (El oxígeno)
Wissenschaftsverlag Mannheim, Wien, Zürich 1990, Band I
[17] YOUNG S.W. QING F., et al.
Gadolinium (III) texaphyrin: A tumor selective radiation sensitize that is detectable by MRI (Texapirina de gadolinio (III): un sensibilizador de radiación selectiva de tumores que se puede detectar mediante MRI)
Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 93 (1996) p. 6610 - 6615
[18] NITZAN Y., GUTTERMAN M., MALIK Z., EHRENBERG B
Inactivation of Gram-negative bacteria by photosensitized porphyrins (Inactivación de bacterias Gram-negativas mediante porfirinas fotosensibilizadas)
Photochem. Photobiol. 55, 1991, 89 - 96
[19] HILL J.S., KAHL S.B., STYLLI S.S., NAKAMURA Y., KOO M.S., KAYE A.H.,
Selective tumor kill of cerebral glioma by photodynamic therapy using a boronated porphyrin photosensitizer (Destrucción selectiva de tumores de glioma cerebral mediante terapia fotodinámica utilizando un fotosensibilizador de porfirina borado)
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92 (1995) 12126 - 12130
[20] SZEIMIES R.M., CALZAVARA PINTON P.G., KARRER S., ORTEL, B., LANDTHALER M.
Topical photodynamic therapy in dermatology (Terapia fotodinámica tópica en Dermatología)
J. Photochem. Photobiol. B: Biology 35 (1996) 213 - 219
[21] PENG Q., WARLOE T., et al.
Distribution of 5-Aminolevulinic acid-induced Porphyrins in noduloucerative basal cell carcinoma (Distribución de porfirinas inducidas por ácido 5-aminolevulicínico en carcinoma de células basales nódulocerativas)
Photochem. Photobiol. 62 (1995) 906 - 913
[22] BRAICHOTTE D., SAVARY JF., GLANZMANN T., WESTERMANN P., FOLLI S., WAGNIERES G., MONNIER P., VAN DER BERGH H.
Clinical pharmacokinetic studies of tetra (meta-hydroxiphenyl)chlorin in squeamous cell carcinoma by fluorescence spectroscopy at 2 wavelengths (Estudios clínicos farmacocinéticos de tetra-metahidroxifenil) clorina en carcinoma de células escamosas mediante espectroscopía fluorescente con dos longitudes de onda
Int. J. Cancer 63 (1995) 198 - 204
[23] SUSLICK KS
Die chemische Wirkung von Ultraschall (El efecto químico del ultrasonido)
Spektrum der Wissenschaften, 4 (1989) 60 - 66.

Claims (9)

1. Empleo de un nuevo grupo de sustancias que incluye un complejo soluble en agua o un compuesto soluble en agua de hipericina pura y una poli-N-vinilamida para la preparación de un producto farmacéutico o de diagnóstico para el diagnóstico y tratamiento de tumores y para el tratamiento de tejidos enfermos.
2. Empleo según la reivindicación 1, caracterizado porque para el diagnóstico y tratamiento de tumores el nuevo grupo de sustancias incluye, con la denominación "hipericina-PVP", un complejo soluble en agua o un compuesto soluble en agua de hipericina (químicamente pura) y polivinilpirrolidona (PVP, como representante del grupo de las poli-N-vinilamidas) con diversos grados de polimerización y reticulación.
3. Empleo según la reivindicación 2, caracterizado porque la polivinilpirrolidona presenta un grado de polimerización de masas molares reducidas preferentemente de 10.000 - 90.000 g/mol, en particular preferentemente de 10.000 - 40.000 g/mol.
4. Empleo según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque en el nuevo grupo de sustancias, la relación molar entre hipericina y poli-N-vinilamida es de aproximadamente 1:1.
5. Empleo según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque en el nuevo grupo de sustancias el rango de concentración de hipericina y de poli-N-vinilamida (por ejemplo PVP) es respectivamente de 1 \muMol/l a 0,1 \muMol/l.
6. Empleo según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque para la preparación del nuevo grupo de sustancias la hipericina está combinada o formando complejo con una poli-N-vinilamida, preferentemente PVP.
7. Empleo según la reivindicación 6, caracterizado porque la formación del complejo tiene lugar en una solución acuosa, eventualmente tamponada.
8. Empleo según una de las reivindicaciones 6 ó 7, caracterizado porque el nuevo grupo de sustancias se presenta asimismo en forma de por sí conocida para administración intravenosa, intracavital, inhalativa, oral, intraperitoneal y tópica, en vehículos hidrófilos o hidrófobos, preferentemente en forma de una solución, de una crema, de un gel, de un aerosol, de emulsiones o como emplasto.
9. Empleo según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado por la preparación de un medio de diagnóstico para el diagnóstico fotofísico o fotodinámico y para la detección precoz del cáncer.
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10261825A1 (de) * 2002-12-20 2004-07-01 Charité - Universitätsmedizin Berlin (Charité) Verwendung von Hypericin und/oder dessen Derivaten zur Tumorprävention
DE102004020619B4 (de) * 2004-04-27 2011-05-05 Schölly Fiberoptic GmbH Hilfsvorrichtung
US20090117053A1 (en) * 2007-11-06 2009-05-07 Boston Scientific Scimed, Inc. Local delivery of 5-aminolevulinic-acid based compounds to tissues and organs for diagnostic and therapeutic purposes
US10143751B2 (en) * 2015-09-28 2018-12-04 Sanochemia Pharmazeutika Ag Photodynamic therapy, formulation usable for this purpose, and method for the production and use thereof
US9629932B2 (en) * 2015-09-28 2017-04-25 Sanochemia Pharmazeutika Ag Photodynamic diagnosis, formulations usable as photosensitizers for this purpose, method for the production and use thereof
EP3593815A1 (de) * 2018-07-13 2020-01-15 Planta Naturstoffe Vertriebsges.m.b.h. Hypericin-pvp komplex mit hohem hypericinanteil

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU5959994A (en) * 1992-12-23 1994-07-19 Iowa State University Research Foundation Inc. Molecular flashlight
DE4434170C1 (de) * 1994-09-24 1996-03-28 Krewel Werke Gmbh Johanniskrautextrakte
JPH09262279A (ja) * 1996-03-29 1997-10-07 Japan Atom Energy Res Inst 粘着性ハイドロゲルの製造方法
DE19814014A1 (de) 1997-12-19 1999-09-30 Krewel Meuselbach Gmbh Arzneipflanzentrockenextrakte
DE19756677A1 (de) * 1997-12-19 1999-06-24 Krewel Meuselbach Gmbh Arzneipflanzentrockenextrakte
US6063401A (en) * 1998-05-06 2000-05-16 M.E. Cody Products, Inc. Plantago major and hypericum perforatum compound for use in treating a tobacco or nicotine habit
IT1301678B1 (it) * 1998-06-10 2000-07-07 Indena Spa Estratti di hypericum perforatum e formulazioni che li contengono.
EP1126882B1 (de) * 1998-11-04 2009-12-30 Dr. Willmar Schwabe GmbH & Co. KG Stabile zubereitungen mit hyperforin
AU6373000A (en) * 1999-07-22 2001-02-13 Pericor Science, Inc. Lysine oxidase linkage of agents to tissue
IL131508A (en) 1999-08-19 2006-12-10 David Cohen Micronexulatory formulations and controlled dispersion of isoflavins from rich masses of sesame and other plants
US7205008B2 (en) * 2000-03-15 2007-04-17 Proteotech, Inc. Methods of treating Alzheimer's disease and other amyloidoses using Hypericum perforatum and derivatives thereof
CA2408332C (en) * 2000-05-08 2011-02-15 The University Of British Columbia Supports for photosensitizer formulations
AU2001258095A1 (en) * 2000-05-08 2001-11-20 The University Of British Columbia Drug delivery systems for photodynamic therapy

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