ES2234708T3 - Rivastigmina para el tratamiento de transtornos. - Google Patents
Rivastigmina para el tratamiento de transtornos.Info
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- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
Abstract
Uso de un compuesto de fórmula (I): en donde R1 es hidrógeno, alquilo inferior, ciclohexilo, alilo o bencilo, R2 es hidrógeno, metilo, etilo o propilo o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un radical morfolino o piperidino, R3 es hidrógeno o alquilo inferior, R4 y R5 son iguales o diferentes y representan cada uno un grupo alquilo inferior, y el grupo dialquilaminoalquilo está en posición meta, orto o para, en forma de la base libre o de una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, en la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de glaucoma de tensión normal. en donde alquilo inferior tiene hasta 8 átomos de carbono.
Description
Rivastigmina para el tratamiento de trastornos
oculares.
Esta invención se refiere en particular al uso de
rivastigmina en la preparación de un medicamento para el tratamiento
de glaucoma de tensión normal.
El término glaucoma incluye síntomas del ojo que
son atribuidos especialmente a una presión intraocular acentuada.
Con frecuencia, la obstrucción del drenaje del humor acuoso conduce
a un incremento de la presión intraocular. La presión intraocular
aumentada de forma crónica tiene un efecto perjudicial sobre el
nervio óptico y la retina, que puede conducir finalmente a la
ceguera. Por tanto, para el tratamiento de glaucoma, se emplean
ingredientes activos que generalmente son capaces de reducir la
presión intraocular (IOP). Por ejemplo, la IOP aumentada se puede
tratar con ciertos bloqueadores de
\beta-adrenoceptores.
Más recientemente, el fenómeno del así llamado
glaucoma de tensión normal (de forma sinónima se emplean los
términos "glaucoma de tensión baja" o "glaucoma de tensión
normal") ha sido establecido ahora clínicamente en oftalmología
[J.Flammer, Fortschr. Ophthalmol. 87, 187 (1990)]. El glaucoma de
tensión normal se caracteriza por una presión intraocular que
habitualmente se encuentra en el intervalo normal, es decir, no
está aumentada, pero en donde el disco óptico (papilla nervi
optici) está excavado patológicamente y el campo de visión
resulta perjudicado. Los factores patogenéticos consisten
especialmente en problemas circulatorios en los vasos sanguíneos
oculares, que pueden ser causados, por ejemplo, por
ateroesclerosis, hipotensión, ortostasis, vasospasmos funcionales y
factores neurodegenerativos.
En FR-A-2611707 y
EP-A-193925 se describen
fenilcarbamatos que incluyen compuestos de la presente invención
como inhibidores de acetilcolina, que tienen una eficacia notable
en el sistema nervioso central.
En US-A-4900748,
WO-A-9305779 y
WO-A-9306105 se describen derivados
y análogos de fisostigmina como potentes inhibidores de
acetilcolinesterasa y butirilcolinesterasa, que también pueden ser
útiles en el tratamiento de glaucoma.
W. Sneader en Drug News Perspect, 12(7),
433-437 (1999) describe, inter alia, el uso de
fisostigmina en el tratamiento de glaucoma de ángulo abierto.
Se ha encontrado ahora de manera sorprendente que
la rivastigmina, su racemato, sus análogos y/o sus sales
farmacéuticamente aceptables son altamente eficaces en el
tratamiento de glaucoma de tensión normal.
Por tanto, un primer aspecto de la presente
invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I):
en
donde
R_{1} es hidrógeno, alquilo inferior,
ciclohexilo, alilo o bencilo,
R_{2} es hidrógeno, metilo, etilo o propilo
o
R_{1} y R_{2} junto con el átomo de nitrógeno
al cual están enlazados forman un radical morfolino o
piperidino,
R_{3} es hidrógeno o alquilo inferior,
R_{4} y R_{5} son iguales o diferentes y
representan cada uno un grupo alquilo inferior, y el grupo
dialquilaminoalquilo está en posición meta, orto o para,
en forma de la base libre o de una sal de adición
de ácido farmacéuticamente aceptable,
en la preparación de una composición farmacéutica
para el tratamiento de glaucoma de tensión normal.
En una modalidad preferida, el grupo
dialquilaminoalquilo está en posición meta.
Un compuesto más preferido de acuerdo con la
formula (I) es el
N-etil-3-[(1-dietilamino)-etil]-N-metilfenil-carbamato
racémico en forma de la base libre y/o de la sal de adición de
ácido.
Un compuesto incluso más preferido de acuerdo con
la formula (I) es el
(S)-N-etil-3-[(1-dietilamino)-etil]-N-metilfenil-carbamato
en forma de la base libre y/o de la sal de adición de ácido.
Una sal de adición de ácido preferida es la
derivada de ácido tartárico.
Un compuesto altamente preferido de acuerdo con
la fórmula (II) es el hidrógeno tartrato de
(S)-N-etil-3-[(1-dietilamino)-etil]-N-metilfenil-carbamato
(rivastigmina):
Un modo preferido para administrar un compuesto
de la presente invención es la administración tópica y más
preferentemente la administración ocular tópica.
Un grupo preferido de individuos son los seres
humanos.
El término "administración repetida" se
refiere en particular a una administración semanal y más
preferentemente diaria, en donde el ingrediente activo se
administra en intervalos regulares de una a diez veces, más
preferentemente de una a seis veces, e incluso más preferentemente
de una a tres veces.
Para los fines de la presente invención, el
término "inferior" en relación con radicales y compuestos,
salvo que se defina de otro modo, significa, en particular,
radicales o compuestos que tienen hasta 8 átomos de carbono, con
preferencia hasta 4 átomos de carbono.
En consecuencia, alquilo inferior tiene hasta 8
átomos de carbono y puede ser lineal o ramificado, preferentemente
hasta 4 átomos de carbono, y es, por ejemplo, metilo, etilo,
propilo, iso-propilo, butilo,
sec-butilo, terc-butilo, pentilo,
hexilo o isohexilo.
Alquilo tiene hasta 18 átomos de carbono y puede
ser de cadena lineal o ramificada. Ejemplos adecuados son
octadecilo, undecilo, octilo, hexilo, pentilo, butilo, propilo,
etilo y similares.
En este estudio se emplean conejos leonados de
Borgoña adultos, machos y hembras (2,6-4,4 kg). Los
animales se mantienen en jaulas individuales bajo condiciones bien
definidas y normalizadas (habitáculo controlado en cuanto a humedad
y temperatura, ciclo de 13 horas de luz/11 horas de oscuridad) con
alimento seco estándar y agua ad libitum. Todos los animales son
acostumbrados al procedimiento de medición de IOP pero en el
estudio solo se incluyen aquellos que tienen registros estables.
Todos los experimentos se efectúan de acuerdo con la resolución
ARVO referente al uso de animales en investigación oftálmica y de
la vista y están aprobados por los Federal and Local Ethical and
Agricultural Committees.
Los compuestos de acuerdo con la fórmula (I)
indicada anteriormente y en particular
(S)-N-etil-3-[(1-dietilamino)-etil]-N-metilfenil-carbamato.
La anestesia tópica de la córnea es inducida con gotas para los
ojos de novocaína al 0,2% (Inselspital Pharmacy).
Poco antes de cada experimento se preparan
soluciones del fármaco a ensayar mediante disolución en solución de
sal compensada estéril (BSS) (Alcon Pharmaceuticals Ltd, Forth
Worth, Texas, USA) en las concentraciones requeridas bajo
condiciones estériles. Se aplica tópicamente una gota de 50 \muL
de la solución de ensayo al ojo derecho mientras que el ojo
contralateral recibe solo el vehículo BSS.
La IOP se mide con un TonoPen XL (Mentor, Norvel,
MA), siendo calibrado el dispositivo diariamente de acuerdo con las
instrucciones del fabricante. Se anota el primer resultado de la
medición con un coeficiente de variación <5%. Se repiten menos
del 5% de las mediciones hasta que el coeficiente de variación es
<5%. Las córneas son anestesiadas por aplicación tópica de una
gota de 50\muL de novocaína al 0,2% antes de cada medición de la
IOP.
Las mediciones son siempre iniciadas en el mismo
momento (8 a.m.) y, entre los experimentos, se proporciona un
período de recuperación suficiente de los animales de al menos 7
días. Se toman lecturas de control 10 minutos antes de la
instilación del fármaco del ensayo en el ojo derecho y del vehículo
en el ojo izquierdo. La IOP se registra a intervalos de 1 hora
durante las siguientes 8 horas. También se llevan a cabo, cada
hora, mediciones de línea de referencia en todos los animales antes
del tratamiento, para controlar los ritmos diurnos. (9)
El diámetro de la pupila se mide horizontalmente
en ambos ojos empleando un calibre de la pupila aplicado de forma
estrecha a la córnea bajo condiciones de iluminación difusa.
Se lleva a cabo una biomicroscopía con lámpara de
rendija por parte de un oftalmólogo experto antes de la
administración del fármaco y 4 y 8 horas después. Los ojos son
controlados respecto al enrojecimiento y descarga de la conjuntiva,
respecto a la integridad del epitelio de la córnea y respecto a la
ausencia o presencia de destellos (siendo la proteína en la cámara
anterior una indicación de la rotura de la barrera acuosa a la
sangre).
Los datos son analizados de acuerdo con el ensayo
U de Mann-Whitney. Los valores IOP registrados
antes y después de la aplicación de rivastigmina o del vehículo del
fármaco son comparados en el mismo ojo, siendo consideradas como
estadísticamente importantes las diferencias con un error de primer
orden de P<0,05.
La rivastigmina disminuye la IOP de manera
importante en el ojo tratado. Los descensos máximos medios de la IOP
están escalonados en el tiempo de según la concentración de la
solución de fármaco utilizada, presentándose 1, 3 y 5 horas después
de la aplicación de 5% (3,5\pm1,2 mm Hg), 2% (2,2\pm0,8 mm Hg)
y 1% de rivastigmina (2,6\pm1,2 mm Hg), respectivamente. Después
de la administración de la solución de rivastigmina al 1%, se
observa el efecto más prolongado de disminución importante de la
IOP durante 5 horas en los ojos tratados (Tabla 1A). En los ojos
sin tratar, los descensos máximos medios de la IOP están también
escalonados en el tiempo, presentándose 1, 3 y 4 horas después de
la aplicación de 5%, 2% y 1% de rivastigmina, respectivamente, a los
ojos contralaterales. Sin embargo, solo es importante el efecto
inducido por 5% de rivastigmina (Tabla 1B). En general, en los ojos
tratados y sin tratar, el descenso máximo de la IOP se presenta 1
hora después de la administración de la solución de fármaco al
5%.
Se observa una insignificante reacción de la
pupila miótica en algunos de los ojos tratados con fármaco. No se
manifiestan signos de toxicidad local relacionada con la
rivastigmina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| Datos del ojo derecho (tratado) | |||||||||
| Tiempo (horas) | 0 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| IOP (mm) Control | 12,1 | 13,8 | 14,0 | 12,3 | 12,3 | 13,0 | 12,9 | 11,5 | 13,0 |
| 1% Rivastigmina | 12,3 | 12,0 | 11,2 | 10,8 | 10,5 | 10,1 | 11,1 | 11,5 | 11,6 |
| 2% Rivastigmina | 11,5 | 11,5 | 11,0 | 9,2 | 10,8 | 11,5 | 11,1 | 10,8 | 12,0 |
| 5% Rivastigmina | 13,7 | 10,0 | 11,1 | 10,8 | 10,5 | 12,9 | 12,5 | 14,0 | 11,8 |
\vskip1.000000\baselineskip
| Datos del ojo izquierdo (sin tratar) | |||||||||
| Tiempo (horas) | 0 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| IOP (mm) Control | 12,2 | 13,4 | 13,2 | 12,0 | 12,8 | 13,9 | 13,5 | 12,1 | 14,0 |
| 1% Rivastigmina | 12,0 | 11,6 | 11,2 | 11,1 | 10,2 | 11,0 | 10,7 | 11,1 | 11,4 |
| 2% Rivastigmina | 11,2 | 11,9 | 11,2 | 10,2 | 12,3 | 11,5 | 11,2 | 11,0 | 13,0 |
| 5% Rivastigmina | 13,4 | 10,7 | 11,5 | 11,3 | 11,9 | 13,2 | 12,5 | 13,3 | 13,0 |
\vskip1.000000\baselineskip
Las Tablas 1A y 1B anteriores muestran mediciones
de línea de referencia (SD positiva) y mediciones de la IOP media
registradas después de la aplicación tópica de una sola gota de
50\muL de 1% (n=8) (SD negativa), 2% (n=4) y 5% (n=6) de
rivastigmina a los ojos derechos (A), y de un volumen similar del
vehículo del fármaco a los ojos izquierdos (B), de conejos adultos
normotensivos. En el grupo tratado con fármaco, los efectos máximos
se presentan después de 1 hora (5% de rivastigmina), 3 horas (2% de
rivastigmina) y 5 horas (1% de rivastigmina). En los ojos sin
tratar, las reducciones máximas de la IOP se presentan 1, 3 y 4
horas después de la administración de 5%, 2% y 1% de rivastigmina,
respectivamente, a los ojos asociados (**P<0,05).
El efecto neuroprotector de la rivastigmina,
después de la aplicación tópica, además de su efecto hipotensivo
ocular bien tolerado, hacen de la misma un compuesto a elegir para
el tratamiento de glaucoma normotensivo.
Claims (6)
1. Uso de un compuesto de fórmula (I):
en
donde
R_{1} es hidrógeno, alquilo inferior,
ciclohexilo, alilo o bencilo,
R_{2} es hidrógeno, metilo, etilo o propilo
o
R_{1} y R_{2} junto con el átomo de nitrógeno
al cual están enlazados forman un radical morfolino o
piperidino,
R_{3} es hidrógeno o alquilo inferior,
R_{4} y R_{5} son iguales o diferentes y
representan cada uno un grupo alquilo inferior, y el grupo
dialquilaminoalquilo está en posición meta, orto o para,
en forma de la base libre o de una sal de adición
de ácido farmacéuticamente aceptable,
en la preparación de una composición farmacéutica
para el tratamiento de glaucoma de tensión normal.
en donde alquilo inferior tiene hasta 8 átomos de
carbono.
2. Uso según la reivindicación 1, en donde dicho
grupo dialquilaminoalquilo está en posición meta.
3. Uso según la reivindicación 1, en donde dicho
compuesto de acuerdo con la fórmula (I) es
N-etil-3-[(1-dietilamino)-etil]-N-metilfenil-carbamato
racémico en forma de la base libre y/o de la sal de adición de
ácido.
4. Uso según la reivindicación 1, en donde dicho
compuesto de acuerdo con la fórmula (I) es
(S)-N-etil-3-[(1-dietilamino)-etil]-N-metilfenil-carbamato
en forma de la base libre y/o de la sal de adición de ácido.
5. Uso según la reivindicación 1, en donde dicha
sal de adición de ácido se deriva de ácido tartárico.
6. Uso según la reivindicación 1, en donde dicho
compuesto de acuerdo con la fórmula (I) es hidrógeno tartrato de
(S)-N-etil-3-[(1-dietilamino)-etil]-N-metilfenil-carbamato.
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