ES2231445T3 - Collarantes hidrofilos versatiles. - Google Patents
Collarantes hidrofilos versatiles.Info
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Abstract
Compuesto de la **fórmula** en la que W5 y X5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -CR1R2, -O, -NR3, -S- y -Se; Y5 se selecciona del grupo que consiste en -(CH2)aCONH- Bm; se seleccionan independientemente del grupo, consiste en un péptido bioactivo, una proteína, una célula, un anticuerpo, un fragmento de anticuerpo, un sacárido, un glucopéptido, un peptidomimético, un fármaco, un mimético de fármaco, una hormona, un agente quelante de metales, un complejo metálico radiactivo o no radiactivo y un agente ecogénico; a y c varían independientemente desde 1 hasta 20; b y d varían independientemente desde 1 hasta 100.
Description
Colorantes hidrófilos versátiles.
Esta solicitud es una continuación en parte de la
solicitud con nº de serie 09/484.321, presentada el 18 de enero de
2000.
Esta invención se refiere generalmente a
composiciones de bioconjugados de colorante de cianina con moléculas
bioactivas para el diagnóstico y el tratamiento, particularmente,
para la visualización y detección de tumores.
Actualmente, se están utilizando diversos
colorantes que absorben y emiten luz en la región del visible y el
infrarrojo cercano del espectro electromagnético para varias
aplicaciones biomédicas debido a su biocompatibilidad, alta
absortividad molar y/o altos rendimientos cuánticos de
fluorescencia. La alta sensibilidad de la modalidad óptica en
conjunción con colorantes como medios de contraste es análoga a la
de la medicina nuclear y permite la visualización de órganos y
tejidos sin los efectos indeseables de la radiación ionizante.
Los colorantes de cianina con intensas absorción
y emisión en la región del infrarrojo cercano (NIR) son útiles
particularmente, ya que los tejidos biológicos son ópticamente
transparentes en esta región (B. C. Wilson, Optical properties of
tissues. Encyclopedia of Human Biology, 1991, 5,
587-597). Por ejemplo, el verde indocianina, que
absorbe y emite en la región NIR, se ha usado para monitorizar el
gasto cardiaco, las funciones hepáticas y el flujo sanguíneo
hepático (Y-L. He, et al., Measurement of
blood volume using indocyanine green measured with
pulse-spectrometry: Its reproducibility and
reliability. Critical Care Medicine, 1998, 26(8),
1446-1451; J. Caesar et al., The use of
indocyanine green in the measurement of hepatic blood flow and as a
test of hepatic function. Clin. Sci. 1961, 21,
43-57) y sus derivados funcionalizados se han usado
para conjugar biomoléculas con fines diagnósticos (R. B. Mujumdar
et al., Cyanine dye labelling reagents: Sulfoindocyanine
succinimidyl esters. Bioconjugate Chemistry, 1993,
4(2), 105-111; patente de los EE.UU. nº
5.453.505; documentos WO 98/48846; WO 98/22146; WO 96/17628; WO
98/48838).
Un inconveniente principal en el uso de los
derivados de colorante de cianina es el potencial de toxicidad
hepatobiliar resultante del aclaramiento rápido de estos colorantes
por el hígado (G. R. Cherrik et al., Indocyanine green:
Observations on its physical properties, plasma decay, and hepatic
extraction. J. Clinical Investigation, 1960, 39,
592-600). Esto se asocia con la tendencia de los
colorantes de cianina en disolución a formar agregados, que podrían
ser atrapados por las células de Kupffer del hígado.
No han sido muy satisfactorios los diversos
intentos para evitar este problema. Normalmente, se han usado
péptidos hidrófilos, conjugados de polietilenglicol u
oligosacáridos, pero dieron como resultado productos con una
circulación prolongada, que finalmente se eliminan todavía por el
hígado. Otra dificultad importante con los actuales sistemas de
colorantes de cianina e indocianina es que ofrecen un alcance
limitado en la capacidad para inducir cambios grandes en las
propiedades de absorción y emisión de estos colorantes. Se han hecho
intentos para incorporar varios heteroátomos y restos cíclicos en la
cadena poliénica de estos colorantes (L. Strekowski et al.,
Substitution reactions of a nucleofugal group in heptamethine
cyanine dyes. J. Org. Chem., 1992, 57,
4578-4580; N. Narayanan y G. Patonay, A new method
of synthesis of heptamethine cyanine dyes: Synthesis of new near
infrared fluorescent labels. J. Org. Chem., 1995, 60,
2391-2395; patentes de los EE.UU. nº 5.732.104;
5.672.333 y 5.709.845), pero los sistemas de colorante resultantes
no muestran grandes diferencias en los máximos de absorción y
emisión, especialmente por encima de 830 nm, donde las aplicaciones
diagnósticas fotoacústicas son muy sensibles. También poseen un
núcleo hidrófobo prominente, que potencia la captación por el
hígado. Además, la mayoría de los colorantes de cianina no tienen la
capacidad de formar dendrímeros "starburst" (de formación
estelar), que son útiles en aplicaciones biomédicas.
Para el fin de la detección tumoral, muchos
colorantes convencionales son útiles para aplicaciones in
vitro debido a su efecto altamente tóxico sobre los tejidos
tanto sanos como anómalos. Otros colorantes carecen de especificidad
para órganos o tejidos particulares y, por tanto, deben unirse a
vehículos bioactivos tales como proteínas, péptidos, hidratos de
carbono y similares para suministrar los colorantes a regiones
específicas del organismo. Se han publicado diversos estudios sobre
el uso de colorantes del infrarrojo cercano y conjugados de
biomolécula-colorante (G. Patonay y M. D. Antoine,
Near-Infrared Fluorogenic Labels: New Approach to an
Old Problem, Analytical Chemistry, 1991,
63:321A-327A y las referencias incluidas en él; M.
Brinkley, A Brief Survey of Methods for Preparing Protein Conjugates
with Dyes, Haptens and Cross-Linking Reagents,
Perspectives in Bioconjugate Chemistry, 1993, págs.
59-70, C. Meares (Ed.), ACS Publication, Washington,
DC; J. Slavik, Fluorescent Probes in Cellular and Molecular
Biology, 1994, CRC Press, Inc.; patente de los EE.UU. nº
5.453.505; documentos WO 98/48846; WO 98/22146; WO 96/17628; WO
98/48838).
Tiene un interés particular la fijación de las
células tumorales como diana con anticuerpos u otros grandes
vehículos proteicos tales como transferrina como vehículos de
suministro (A. Becker et al., "Transferrin Mediated Tumor
Delivery of Contrast Media for Optical Imaging and Magnetic
Resonance Imaging", Biomedical Optics meeting (reunión sobre
Óptica Biomédica), 23-29 de enero de 1999, San José,
CA). Tal enfoque se ha utilizado ampliamente en aplicaciones de
medicina nuclear. Su principal ventaja es la conservación de la
especificidad tisular de un vehículo, ya que el volumen molecular
del colorante es sustancialmente más pequeño que el del vehículo.
Sin embargo, este enfoque tiene algunas limitaciones graves porque
la difusión de los bioconjugados de alto peso molecular hasta las
células tumorales es muy desfavorable y además se complica por la
presión positiva neta en los tumores sólidos.
La composición inventiva comprende colorantes de
cianina de fórmula 3 general
en la que W^{5} y X^{5} pueden
ser iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en
-CR^{1}R^{2}, -O-, -NR^{3}, -S- y -Se; Y^{5} se selecciona
del grupo que consiste en
-(CH_{2})_{a}CONH-Bm,
-CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-CONH-Bm,
-(CH_{2})_{a}-NHCO-Bm,
-CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-NHCO-Bm,
-(CH_{2})_{a}-N(R^{3})-(CH_{2})_{b}-CONH-Bm,
(CH_{2})_{a}-N(R^{3})-(CH_{2})_{c}-NHCO-Bm,
-(CH_{2})_{a}-N(R^{3})-CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-CONH-Bm,
-(CH_{2})_{a}-N(R^{3})-CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-NHCO-Bm,
-CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-N(R^{3})-(CH_{2})_{a}-CONH-Bm,
-CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-N(R^{3})-(CH_{2})_{a}-NHCO-Bm,
-CH_{2}-(CH_{2}
OCH_{2})_{b}-CH_{2}-N(R^{3})-CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{d}-CONH-Bm, -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-N(R^{3})-CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{d}-NHCO-Bm,
-(CH_{2})_{a}-NR^{3}R^{4} y -CH_{2}(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}NR^{3}R^{4}; Z^{5} se selecciona del grupo que consiste en -(CH_{2})_{a}CONH-Dm, -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-CONH-Dm, -(CH_{2})_{a}-NHCO-Dm, -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-NHCO-Dm, -(CH_{2})_{a}-N(R^{3})-(CH_{2})_{b}-
CONH-Dm, (CH_{2})_{a}-N(R^{3})-(CH_{2})_{c}-NHCO-Dm, -(CH_{2})_{a}-N(R^{3})-CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-CONH-Dm, -(CH_{2})_{a}-N(R^{3})-CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-NHCO-Dm, -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-N(R^{3})-(CH_{2})_{a}-CONH-Dm, -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-N(R^{3})-(CH_{2})_{a}-NHCO-Dm, -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-N(R^{3})-CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{d}-CONH-Dm, -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-N(R^{3})-CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{d}-NHCO-Dm, -(CH_{2})_{a}-NR^{3}R^{4} y -CH_{2}(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}NR^{3}R^{4}; A_{3} es un enlace sencillo o doble; B_{3}, C_{3} y D_{3} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en -O-, -S-, -Se-, -P-, -CR^{1}R^{2}-, -CR^{1}, alquilo, NR^{3} y -C=O; A_{3}, B_{3}, C_{3} y D_{3} pueden formar juntos un anillo carbocíclico de 6 a 12 miembros o un anillo heterocíclico de 6 a 12 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre; a_{5} es independientemente desde 0 hasta 5; R^{1} a R^{4} y R^{58} a R^{66} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, arilo C_{5}-C_{20}, alcoxilo C_{1}-C_{10}, polialcoxialquilo C_{1}-C_{10}, polihidroxialquilo C_{1}-C_{20}, polihidroxiarilo C_{5}-C_{20}, aminoalquilo C_{1}-C_{10}, ciano, nitro, halógeno, sacárido, péptido, -CH_{2}(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-OH, -(CH_{2})_{a}-CO_{2}H, -(CH_{2})_{a}-CONH-Bm, -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-CONH-Bm, -(CH_{2})_{a}-NHCO-Bm, -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-NHCO-Bm, -(CH_{2})_{a}-OH y -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CO_{2}H; Bm y Dm se seleccionan independientemente del grupo que consiste en un péptido bioactivo, una proteína, una célula, un anticuerpo, un fragmento de anticuerpo, un sacárido, un glucopéptido, un peptidomimético, un fármaco, un mimético de fármaco, una hormona, un agente quelante de metales, un complejo metálico radiactivo o no radiactivo y un agente ecogénico; a y c son independientemente desde 1 hasta 20; y b y d son independientemente desde 1 hasta 100.
OCH_{2})_{b}-CH_{2}-N(R^{3})-CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{d}-CONH-Bm, -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-N(R^{3})-CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{d}-NHCO-Bm,
-(CH_{2})_{a}-NR^{3}R^{4} y -CH_{2}(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}NR^{3}R^{4}; Z^{5} se selecciona del grupo que consiste en -(CH_{2})_{a}CONH-Dm, -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-CONH-Dm, -(CH_{2})_{a}-NHCO-Dm, -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-NHCO-Dm, -(CH_{2})_{a}-N(R^{3})-(CH_{2})_{b}-
CONH-Dm, (CH_{2})_{a}-N(R^{3})-(CH_{2})_{c}-NHCO-Dm, -(CH_{2})_{a}-N(R^{3})-CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-CONH-Dm, -(CH_{2})_{a}-N(R^{3})-CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-NHCO-Dm, -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-N(R^{3})-(CH_{2})_{a}-CONH-Dm, -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-N(R^{3})-(CH_{2})_{a}-NHCO-Dm, -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-N(R^{3})-CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{d}-CONH-Dm, -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-N(R^{3})-CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{d}-NHCO-Dm, -(CH_{2})_{a}-NR^{3}R^{4} y -CH_{2}(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}NR^{3}R^{4}; A_{3} es un enlace sencillo o doble; B_{3}, C_{3} y D_{3} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en -O-, -S-, -Se-, -P-, -CR^{1}R^{2}-, -CR^{1}, alquilo, NR^{3} y -C=O; A_{3}, B_{3}, C_{3} y D_{3} pueden formar juntos un anillo carbocíclico de 6 a 12 miembros o un anillo heterocíclico de 6 a 12 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre; a_{5} es independientemente desde 0 hasta 5; R^{1} a R^{4} y R^{58} a R^{66} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, arilo C_{5}-C_{20}, alcoxilo C_{1}-C_{10}, polialcoxialquilo C_{1}-C_{10}, polihidroxialquilo C_{1}-C_{20}, polihidroxiarilo C_{5}-C_{20}, aminoalquilo C_{1}-C_{10}, ciano, nitro, halógeno, sacárido, péptido, -CH_{2}(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-OH, -(CH_{2})_{a}-CO_{2}H, -(CH_{2})_{a}-CONH-Bm, -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-CONH-Bm, -(CH_{2})_{a}-NHCO-Bm, -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-NHCO-Bm, -(CH_{2})_{a}-OH y -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CO_{2}H; Bm y Dm se seleccionan independientemente del grupo que consiste en un péptido bioactivo, una proteína, una célula, un anticuerpo, un fragmento de anticuerpo, un sacárido, un glucopéptido, un peptidomimético, un fármaco, un mimético de fármaco, una hormona, un agente quelante de metales, un complejo metálico radiactivo o no radiactivo y un agente ecogénico; a y c son independientemente desde 1 hasta 20; y b y d son independientemente desde 1 hasta 100.
La invención se apreciará adicionalmente a la luz
de las figuras, la descripción detallada y los ejemplos
siguientes.
El expediente de esta patente contiene al menos
un dibujo realizado en color. Las copias de esta patente con
dibujo(s) en color se suministrarán por la Oficina de
Patentes y Marcas tras petición y pago de la tasa requerida.
La figura 1 muestra la ruta de reacción para la
síntesis de colorantes de cianina-ácido dicarboxílico.
La figura 2 muestra la ruta de reacción para la
síntesis de colorantes de cianina-ácido tetracarboxílico.
La figura 3 muestra la ruta de reacción para la
síntesis de colorantes de ácido polihidroxicarboxílico.
La figura 4 muestra la ruta de reacción para la
síntesis de colorantes de cianina que no se agregan.
La figura 5 muestra la ruta de reacción para la
síntesis de colorantes que absorben a longitudes de onda largas.
La figura 6 muestra la ruta de reacción para la
síntesis de bioconjugados de colorante de cianina.
Las figuras 7A-F representan
imágenes a los 2 minutos y a los 30 minutos después de la inyección
de verde de indocianina (ICG) en ratas con varios tumores.
Las figuras 8A-B muestran una
comparación de la captación de ICG (figura 8A) y Cytate 1 (figura
8B) en ratas con carcinoma acinar de páncreas (CA20948).
Las figuras 9A-B muestran
imágenes de ratas con carcinoma acinar de páncreas (CA20948) a los
45 minutos (figura 9A) y a las 27 horas (figura 9B) después de la
inyección de Cytate 1.
La figura 10 es una imagen de órganos
individuales extraídos de una rata con carcinoma acinar de páncreas
(CA20948) aproximadamente a las 24 horas después de la inyección con
Cytate 1.
La figura 11 es una imagen de bombesinato en una
rata portadora de tumor AR42-J a las 22 horas
después de la inyección.
La figura 12 es el perfil de aclaramiento de
Cytate 1 de la sangre de una rata sana.
La figura 13 es el perfil de aclaramiento de
Cytate 1 de la sangre de una rata portadora de tumor
pancreático.
La figura 14 es el perfil de aclaramiento de
Cytate 2 de la sangre de una rata sana.
La figura 15 es el perfil de aclaramiento de
Cytate 2 de la sangre de una rata portadora de tumor
pancreático.
La figura 16 es el perfil de aclaramiento de
Cytate 4 de la sangre de una rata sana.
Las composiciones novedosas de la presente
invención que comprenden colorantes de las fórmulas 1 a 4 ofrecen
ventajas significativas sobre aquellas descritas actualmente en la
técnica. Estos colorantes inventivos forman dendrímeros
"starburst" que evitan la agregación en disolución evitando las
interacciones hidrófobas ordenadas intramoleculares e
intermoleculares y tienen múltiples sitios de unión próximos al
cromóforo de colorante para facilitar la formación de moléculas
bioactivas. La presencia de un esqueleto del cromóforo rígido y
extendido potencia su rendimiento cuántico de fluorescencia y amplía
su absorción máxima más allá de 800 nm. La conjugación de
biomoléculas a estos colorantes se consigue con facilidad.
Los bioconjugados inventivos de la presente
invención también se aprovechan de la naturaleza simétrica de las
estructuras de colorante de cianina e indocianina incorporando de
uno a diez grupos de fijación de receptor como diana en estrecha
proximidad entre sí, de modo que puede potenciarse mucho la unión
del receptor debido a un efecto cooperativo. En consecuencia, se han
preparado diversos colorantes de cianina que contienen uno o más
dominios de fijación como diana y se han probado in vivo para
determinar su actividad biológica.
Los bioconjugados de colorante inventivos de
fórmulas 1 a 4 son útiles para varias aplicaciones biomédicas. Éstas
incluyen, pero no se limitan a, técnicas tomográficas de imagen de
órganos, monitorización de funciones orgánicas, angiografía
coronaria, endoscopia con fluorescencia, detección, técnicas de
imagen y terapia tumorales, cirugía guiada asistida por láser,
métodos fotoacústicos y métodos sonofluorescentes.
Más adelante se facilitan realizaciones
específicas para llevar a cabo algunas de las aplicaciones
biomédicas mencionadas anteriormente. Los colorantes novedosos de la
presente invención se preparan según los métodos bien conocidos en
la técnica y se ilustran en las figuras 1-5.
La figura 1 ilustra el esquema sintético para
colorantes de cianina-ácido dicarboxílico, en el que A = CH_{2} o
CH_{2}OCH_{2}; R = COOH; R' = COOH, NHFmoc;
CO_{2}t-Bu; SO_{3}; R_{1} = R_{2} = H
(fórmula 1) o R_{1}, R_{2} = fenilo condensado (fórmula 2).
La figura 2 ilustra el esquema sintético para
colorantes de cianina-ácido tetracarboxílico, en el que A = CH_{2}
o CH_{2}OCH_{2}; R_{1} = R_{2} = H (fórmula 1) o R_{1},
R_{2} = fenilo condensado (fórmula 2).
La figura 3 ilustra el esquema sintético para
colorantes de cianina-ácido polihidroxicarboxílico.
La figura 4 ilustra el esquema sintético para
colorantes de cianina que no se agregan.
La figura 5 ilustra el esquema sintético para
colorantes de cianina "ajustables" que absorben a longitudes de
onda largas.
En una realización, los bioconjugados inventivos
tienen la fórmula 1, en la que W^{3} y X^{3} pueden ser iguales
o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en
-C(CH_{3})_{2},
-C((CH_{2})_{a}OH)CH_{3},
-C((CH_{2})_{a}OH)_{2},
-C((CH_{2})_{a}CO_{2}H)CH_{3},
-C((CH_{2})_{a}CO_{2}H)_{2},
-C((CH_{2})_{a}NH_{2})CH_{3},
-C((CH_{2})_{a}NH_{2})_{2},
C((CH_{2})_{a}NR^{3}R^{4})_{2}, -NR^{3} y
-S-; Y^{3} se selecciona del grupo que consiste en
-(CH_{2})_{a}CONH-Bm,
-CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-CONH-Bm,
-(CH_{2})_{a}-NHCO-Bm,
-CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}
-CH_{2}-NHCO-Bm, -(CH_{2})_{a}-NR^{3}R^{4} y -CH_{2}(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}NR^{3}R^{4}; Z^{3} se selecciona del grupo que consiste en
-(CH_{2})_{a}CONH-Dm, -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-CONH-Dm, -(CH_{2})_{a}-NHCO-Dm, -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-NHCO-Dm,
-(CH_{2})_{a}-NR^{3}R^{4} y -CH_{2}(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}NR^{3}R^{4}; A_{1} es un enlace sencillo o doble; B_{1}, C_{1} y D_{1} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -O-, -S-, NR^{3}, -(CH_{2})_{a}-CR^{1}R^{2} y -CR^{1}; A_{1}, B_{1}, C_{1} y D_{1} pueden formar juntos un anillo carbocíclico de 6 a 10 miembros o un anillo heterocíclico de 6 a 10 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre; a_{3}y b_{3} son independientemente desde 0 hasta 3; R^{1} a R^{4} y R^{29} a R^{37} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, arilo C_{5}-C_{12}, alcoxilo C_{1}-C_{10}, polihidroxialquilo C_{1}-C_{10}, polihidroxiarilo C_{5}-C_{12}, aminoalquilo C_{1}-C_{10}, mono u oligosacárido, péptido con de 2 a 30 unidades de aminoácidos, -CH_{2}(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-OH, -(CH_{2})_{a}-CO_{2}H, -(CH_{2})_{a}-CONH-Bm, -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-CONH-Bm, -(CH_{2})_{a}-NHCO-Bm, -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-NHCO-Bm, -(CH_{2})_{a}-OH y -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CO_{2}H; Bm y Dm se seleccionan independientemente del grupo que consiste en un péptido bioactivo que contiene de 2 a 30 unidades de aminoácidos, un anticuerpo, un mono u oligosacárido, un glucopéptido, un agente quelante de metales, un complejo metálico radiactivo o no radiactivo y un agente ecogénico; a y c son independientemente desde 1 hasta 10; y b y d son independientemente desde 1 hasta 30.
-CH_{2}-NHCO-Bm, -(CH_{2})_{a}-NR^{3}R^{4} y -CH_{2}(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}NR^{3}R^{4}; Z^{3} se selecciona del grupo que consiste en
-(CH_{2})_{a}CONH-Dm, -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-CONH-Dm, -(CH_{2})_{a}-NHCO-Dm, -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-NHCO-Dm,
-(CH_{2})_{a}-NR^{3}R^{4} y -CH_{2}(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}NR^{3}R^{4}; A_{1} es un enlace sencillo o doble; B_{1}, C_{1} y D_{1} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -O-, -S-, NR^{3}, -(CH_{2})_{a}-CR^{1}R^{2} y -CR^{1}; A_{1}, B_{1}, C_{1} y D_{1} pueden formar juntos un anillo carbocíclico de 6 a 10 miembros o un anillo heterocíclico de 6 a 10 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre; a_{3}y b_{3} son independientemente desde 0 hasta 3; R^{1} a R^{4} y R^{29} a R^{37} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, arilo C_{5}-C_{12}, alcoxilo C_{1}-C_{10}, polihidroxialquilo C_{1}-C_{10}, polihidroxiarilo C_{5}-C_{12}, aminoalquilo C_{1}-C_{10}, mono u oligosacárido, péptido con de 2 a 30 unidades de aminoácidos, -CH_{2}(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-OH, -(CH_{2})_{a}-CO_{2}H, -(CH_{2})_{a}-CONH-Bm, -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-CONH-Bm, -(CH_{2})_{a}-NHCO-Bm, -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-NHCO-Bm, -(CH_{2})_{a}-OH y -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CO_{2}H; Bm y Dm se seleccionan independientemente del grupo que consiste en un péptido bioactivo que contiene de 2 a 30 unidades de aminoácidos, un anticuerpo, un mono u oligosacárido, un glucopéptido, un agente quelante de metales, un complejo metálico radiactivo o no radiactivo y un agente ecogénico; a y c son independientemente desde 1 hasta 10; y b y d son independientemente desde 1 hasta 30.
En una segunda realización, los bioconjugados
inventivos tienen la fórmula 2 general, en la que W^{4} y X^{4}
pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que
consiste en -C(CH_{3})_{2},
-C((CH_{2})_{a}OH)CH_{3},
-C((CH_{2})_{a}OH)_{2},
-C((CH_{2})_{a}CO_{2}H)CH_{3},
-C((CH_{2})_{a}CO_{2}H)_{2},
-C((CH_{2})_{a}NH_{2})CH_{3},
-C((CH_{2})_{a}NH_{2})_{2},
-C((CH_{2})_{a}NR^{3}R^{4})_{2}, -NR^{3} y
-S-; Y^{4} se selecciona del grupo que consiste en
-(CH_{2})_{a}CONH-Bm,
-CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-CONH-Bm,
-(CH_{2})_{a}-NHCO-Bm,
-CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-NHCO-Bm,
-(CH_{2})_{a}-NR^{3}R^{4} y
-CH_{2}(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}NR^{3}R^{4};
Z^{4} se selecciona del grupo que consiste en
-(CH_{2})_{a}CONH-Dm,
-CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-CONH-Dm,
-(CH_{2})_{a}-NHCO-Dm,
-CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-NHCO-Dm,
-(CH_{2})_{a}-NR^{3}R^{4} y
-CH_{2}(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}NR^{3}R^{4};
A_{2} es un enlace sencillo o doble; B_{2}, C_{2} y D_{2} se
seleccionan independientemente del grupo que consiste en -O-, -S-,
NR^{3}, (CH_{2})_{a}-CR^{1}R^{2} y
-CR^{1}; A_{2}, B_{2}, C_{2} y D_{2} pueden formar juntos
un anillo carbocíclico de 6 a 10 miembros o un anillo heterocíclico
de 6 a 10 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos de
oxígeno, nitrógeno o azufre; a_{4}y b_{4} son independientemente
desde 0 hasta 3; R^{1} a R^{4} y R^{45} a R^{57} se
seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{10}, arilo
C_{5}-C_{12}, alcoxilo
C_{1}-C_{10}, polihidroxialquilo
C_{1}-C_{10}, polihidroxiarilo
C_{5}-C_{12}, aminoalquilo
C_{1}-C_{10}, mono u oligosacárido, péptido con
de 2 a 30 unidades de aminoácidos,
-CH_{2}(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-OH,
-(CH_{2})_{a}-CO_{2}H,
-(CH_{2})_{a}-CONH-Bm,
-CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-CONH-Bm,
-(CH_{2})_{a}-NHCO-Bm,
-CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-NHCO-Bm,
-(CH_{2})_{a}
-OH y -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CO_{2}H; Bm y Dm se seleccionan independientemente del grupo que consiste en un péptido bioactivo que contiene de 2 a 30 unidades de aminoácidos, un anticuerpo, un mono u oligosacárido, un glucopéptido, un agente quelante de metales, un complejo metálico radiactivo o no radiactivo y un agente ecogénico; a y c son independientemente desde 1 hasta 10; y b y d son independientemente desde 1 hasta 30. En una tercera realización, los bioconjugados inventivos tienen la fórmula 3 general, en la que W^{5} y X^{5} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en -C(CH_{3})_{2}, -C((CH_{2})_{a}OH)CH_{3}, -C((CH_{2})_{a}OH)_{2}, -C((CH_{2})_{a}CO_{2}H)CH_{3}, -C((CH_{2})_{a}
CO_{2}H)_{2}, -C((CH_{2})_{a}NH_{2})CH_{3}, -C((CH_{2})_{a}NH_{2})_{2}, C((CH_{2})_{a}NR^{3}R^{4})_{2}, -NR^{3} y -S-; Y^{5} se selecciona del grupo que consiste en -(CH_{2})_{a}CONH-Bm, -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-CONH-Bm, -(CH_{2})_{a}-NHCO-Bm, -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-NHCO-Bm, -(CH_{2})_{a}-NR^{3}R^{4} y -CH_{2}(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}NR^{3}R^{4}; Z^{5} se selecciona del grupo que consiste en -(CH_{2})_{a}CONH-Dm, -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-CONH-Dm, -(CH_{2})_{a}-NHCO-Dm, -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-NHCO-Dm, -(CH_{2})_{a}-NR^{3}R^{4} y -CH_{2}(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}NR^{3}R^{4}; A_{3} es un enlace sencillo o doble; B_{3}, C_{3} y D_{3} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -O-, -S-, NR^{3}, (CH_{2})_{a}-CR^{1}R^{2} y -CR^{1}; A_{3}, B_{3}, C_{3} y D_{3} pueden formar juntos un anillo carbocíclico de 6 a 10 miembros o un anillo heterocíclico de 6 a 10 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre; a_{5} es independientemente desde 0 hasta 3; R^{1} a R^{4} y R^{58} a R^{66} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, arilo C_{5}-C_{12}, alcoxilo C_{1}-C_{10}, polihidroxialquilo C_{1}-C_{10}, polihidroxiarilo C_{5}-C_{12}, aminoalquilo C_{1}-C_{10}, mono u oligosacárido, péptido con de 2 a 30 unidades de aminoácidos, -CH_{2}(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-OH, -(CH_{2})_{a}-CO_{2}H, -(CH_{2})_{a}-CONH-Bm, -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-CONH-Bm, -(CH_{2})_{a}-NHCO-Bm, -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-NHCO-Bm, -(CH_{2})_{a}-OH y -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CO_{2}H; Bm y Dm se seleccionan independientemente del grupo que consiste en un péptido bioactivo que contiene de 2 a 30 unidades de aminoácidos, un anticuerpo, un mono u oligosacárido, un glucopéptido, un agente quelante de metales, un complejo metálico radiactivo o no radiactivo y un agente ecogénico; a y c son independientemente desde 1 hasta 10; y b y d son independientemente desde 1 hasta 30.
-OH y -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CO_{2}H; Bm y Dm se seleccionan independientemente del grupo que consiste en un péptido bioactivo que contiene de 2 a 30 unidades de aminoácidos, un anticuerpo, un mono u oligosacárido, un glucopéptido, un agente quelante de metales, un complejo metálico radiactivo o no radiactivo y un agente ecogénico; a y c son independientemente desde 1 hasta 10; y b y d son independientemente desde 1 hasta 30. En una tercera realización, los bioconjugados inventivos tienen la fórmula 3 general, en la que W^{5} y X^{5} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en -C(CH_{3})_{2}, -C((CH_{2})_{a}OH)CH_{3}, -C((CH_{2})_{a}OH)_{2}, -C((CH_{2})_{a}CO_{2}H)CH_{3}, -C((CH_{2})_{a}
CO_{2}H)_{2}, -C((CH_{2})_{a}NH_{2})CH_{3}, -C((CH_{2})_{a}NH_{2})_{2}, C((CH_{2})_{a}NR^{3}R^{4})_{2}, -NR^{3} y -S-; Y^{5} se selecciona del grupo que consiste en -(CH_{2})_{a}CONH-Bm, -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-CONH-Bm, -(CH_{2})_{a}-NHCO-Bm, -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-NHCO-Bm, -(CH_{2})_{a}-NR^{3}R^{4} y -CH_{2}(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}NR^{3}R^{4}; Z^{5} se selecciona del grupo que consiste en -(CH_{2})_{a}CONH-Dm, -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-CONH-Dm, -(CH_{2})_{a}-NHCO-Dm, -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-NHCO-Dm, -(CH_{2})_{a}-NR^{3}R^{4} y -CH_{2}(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}NR^{3}R^{4}; A_{3} es un enlace sencillo o doble; B_{3}, C_{3} y D_{3} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -O-, -S-, NR^{3}, (CH_{2})_{a}-CR^{1}R^{2} y -CR^{1}; A_{3}, B_{3}, C_{3} y D_{3} pueden formar juntos un anillo carbocíclico de 6 a 10 miembros o un anillo heterocíclico de 6 a 10 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre; a_{5} es independientemente desde 0 hasta 3; R^{1} a R^{4} y R^{58} a R^{66} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, arilo C_{5}-C_{12}, alcoxilo C_{1}-C_{10}, polihidroxialquilo C_{1}-C_{10}, polihidroxiarilo C_{5}-C_{12}, aminoalquilo C_{1}-C_{10}, mono u oligosacárido, péptido con de 2 a 30 unidades de aminoácidos, -CH_{2}(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-OH, -(CH_{2})_{a}-CO_{2}H, -(CH_{2})_{a}-CONH-Bm, -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-CONH-Bm, -(CH_{2})_{a}-NHCO-Bm, -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-NHCO-Bm, -(CH_{2})_{a}-OH y -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CO_{2}H; Bm y Dm se seleccionan independientemente del grupo que consiste en un péptido bioactivo que contiene de 2 a 30 unidades de aminoácidos, un anticuerpo, un mono u oligosacárido, un glucopéptido, un agente quelante de metales, un complejo metálico radiactivo o no radiactivo y un agente ecogénico; a y c son independientemente desde 1 hasta 10; y b y d son independientemente desde 1 hasta 30.
En una cuarta realización, los bioconjugados
inventivos tienen la fórmula 4 general, en la que W^{6} y X^{6}
pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que
consiste en -C(CH_{3})_{2},
-C((CH_{2})_{a}OH)CH_{3},
-C((CH_{2})_{a}OH)_{2},
-C((CH_{2})_{a}CO_{2}H)CH_{3},
-C((CH_{2})_{a}CO_{2}H)_{2},
-C((CH_{2})_{a}NH_{2})CH_{3},
-C((CH_{2})_{a}NH_{2})_{2},
C((CH_{2})_{a}NR^{3}R^{4})_{2}, -NR^{3} y
-S-; Y^{6} se selecciona del grupo que consiste en
-(CH_{2})_{a}CONH-Bm,
-CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-CONH-Bm,
-(CH_{2})_{a}-NHCO-Bm,
-CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-NHCO-Bm,
-(CH_{2})_{a}-NR^{3}R^{4} y
-CH_{2}(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}NR^{3}R^{4};
Z^{6} se selecciona del grupo que consiste en
-(CH_{2})_{a}CONH-Dm,
-CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-CONH-Dm,
-(CH_{2})_{a}-NHCO-Dm,
-CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-NHCO-Dm,
-(CH_{2})_{a}-NR^{3}R^{4} y
-CH_{2}(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}NR^{3}R^{4};
A_{4} es un enlace sencillo o doble; B_{4}, C_{4} y D_{4} se
seleccionan independientemente del grupo que consiste en -O-, -S-,
NR^{3}, (CH_{2})_{a}-CR^{1}R^{2} y
-CR^{1}; A_{4}, B_{4}, C_{4} y D_{4} pueden formar juntos
un anillo carbocíclico de 6 a 10 miembros o un anillo heterocíclico
de 6 a 10 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos de
oxígeno, nitrógeno o azufre; a_{6} es independientemente desde 0
hasta 3; R^{1} a R^{4} y R^{67} a R^{79} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, arilo
C_{5}-C_{12}, alcoxilo
C_{1}-C_{10}, polihidroxialquilo
C_{1}-C_{10}, polihidroxiarilo
C_{5}-C_{12}, aminoalquilo
C_{1}-C_{10}, mono u oligosacárido, péptido con
de 2 a 30 unidades de aminoácidos,
-CH_{2}(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-OH,
-(CH_{2})_{a}-CO_{2}H,
-(CH_{2})_{a}-CONH-Bm,
-CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-CONH-Bm,
-(CH_{2})_{a}-NHCO-Bm,
-CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-NHCO-Bm,
-(CH_{2})_{a}
-OH y -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CO_{2}H; Bm y Dm se seleccionan independientemente del grupo que consiste en un péptido bioactivo que contiene de 2 a 30 unidades de aminoácidos, un anticuerpo, un mono u oligosacárido, un glucopéptido, un agente quelante de metales, un complejo metálico radiactivo o no radiactivo y un agente ecogénico; a y c son independientemente desde 1 hasta 10; y b y d son independientemente desde 1 hasta 30.
-OH y -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CO_{2}H; Bm y Dm se seleccionan independientemente del grupo que consiste en un péptido bioactivo que contiene de 2 a 30 unidades de aminoácidos, un anticuerpo, un mono u oligosacárido, un glucopéptido, un agente quelante de metales, un complejo metálico radiactivo o no radiactivo y un agente ecogénico; a y c son independientemente desde 1 hasta 10; y b y d son independientemente desde 1 hasta 30.
Esta invención también se refiere al método de
conjugación de los colorantes inventivos con péptidos o biomoléculas
mediante métodos de síntesis en fase sólida o en disolución. La
figura 6 ilustra el esquema sintético para bioconjugados que
incorporan los colorantes de cianina de las figuras
1-5, usando una síntesis peptídica automatizada en
un soporte sólido, tal como se muestra en la figura 6, en la que A =
CH_{2} o CH_{2}OCH_{2}; R_{1} = R_{2} = H (fórmula 1) o
R_{1}, R_{2} = fenilo condensado (fórmula 2); AA = aminoácidos;
R = péptido CONH; R' = R (biconjugado) o COOH (monoconjugado); P =
soporte sólido; P' = la presencia o ausencia depende de la
definición de R'.
Esta invención también se refiere al método para
evitar la extinción de la fluorescencia ("fluorescence
quenching"). Se sabe que los colorantes de cianina forman
generalmente agregados en medios acuosos, lo que conduce a extinción
de la fluorescencia. En los casos en los que la presencia de un
núcleo hidrófobo en los colorantes conduce a extinción de la
fluorescencia, la adición de un disolvente orgánico biocompatible,
tal como dimetilsulfóxido (DMSO) al 1-50% por
ejemplo, restableció la fluorescencia al evitar la agregación y
permitió la visualización in vivo de los órganos.
Los conjugados de
biomolécula-colorante inventivos se utilizan para
aplicaciones ópticas tomográficas, endoscópicas, fotoacústicas y
sonofluorescentes para la detección y tratamiento de tumores u otras
anomalías.
Los conjugados de
biomolécula-colorante también se utilizan para la
terapia localizada. Ésta puede realizarse uniendo una porfirina u
otro agente de terapia fotodinámica a un bioconjugado, irradiando
luz de una longitud de onda apropiada para activar el agente y
detectando y/o tratando la anomalía.
Los conjugados inventivos también pueden
utilizarse para la detección de la presencia de tumores y otras
anomalías mediante la monitorización del perfil de aclaramiento
sanguíneo de los conjugados, para cirugía guiada asistida por láser
para la detección de pequeñas micrometástasis de, por ejemplo,
tumores positivos para somatostatina subtipo 2
(SST-2), mediante laparoscopia y para el diagnóstico
de placas ateroscleróticas y coágulos sanguíneos.
Las composiciones de la invención pueden
formularse en composiciones diagnósticas y terapéuticas para la
administración enteral o parenteral. Estas composiciones contienen
una cantidad eficaz del colorante junto con vehículos y excipientes
farmacéuticos convencionales, apropiados para el tipo de
administración considerada. Por ejemplo, las formulaciones
parenterales contienen de manera ventajosa el agente inventivo en
una disolución o suspensión acuosa estéril. Las composiciones
parenterales pueden inyectarse directamente o mezclarse con un gran
volumen de composición parenteral para la administración sistémica.
Tales disoluciones también pueden contener tampones
farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, electrolitos tales
como cloruro de sodio.
Las formulaciones para la administración enteral
pueden variar ampliamente, tal como se conoce bien en la técnica. En
general, tales formulaciones son líquidos que incluyen una cantidad
eficaz del agente inventivo en disolución o suspensión acuosa. Tales
composiciones enterales pueden incluir opcionalmente tampones,
tensioactivos, agentes tixotrópicos y similares. Las composiciones
para la administración oral también pueden contener agentes
aromatizantes y otros componentes para potenciar las cualidades
organolépticas.
Las composiciones diagnósticas se administran en
dosis eficaces para conseguir la mejora deseada. Tales dosis pueden
variar ampliamente, dependiendo del colorante particular empleado,
los órganos o tejidos que van a estudiarse mediante obtención de
imágenes, el equipo de obtención de imágenes que va a utilizarse y
similares. Las composiciones diagnósticas de la invención se
utilizan de la manera convencional. Las composiciones pueden
administrarse a un paciente, normalmente un animal de sangre
caliente, bien por vía sistémica o bien localmente al órgano o al
tejido que va a estudiarse mediante obtención de imágenes y el
paciente se somete entonces al procedimiento de obtención de
imágenes.
Las composiciones y métodos inventivos
representan un enfoque importante para la síntesis y el uso de
colorantes de cianina e indocianina novedosos con una variedad de
propiedades fotofísicas y químicas. La combinación también
representa un enfoque importante para el uso de pequeños grupos
moleculares de fijación como diana para estudiar tumores mediante
obtención de imágenes, por medio de métodos ópticos. La invención se
detalla adicionalmente en los siguientes ejemplos que se ofrecen a
modo de ilustración y no pretenden limitar el alcance de la
invención de ninguna forma.
Una mezcla de
1,1,2-trimetil-[1H]-benzo[e]indol
(9,1 g, 43,58 mmoles) y ácido 3-bromopropanoico
(10,0 g, 65,37 mmoles) en 1,2-diclorobenceno (40 ml)
se calentó a 110ºC durante 12 horas. La disolución se enfrió hasta
temperatura ambiente y el residuo rojo obtenido se filtró y lavó con
una mezcla (1:1) de acetonitrilo:dietil éter. El sólido obtenido se
secó a vacío para dar 10 g (64%) de polvo marrón claro. Una porción
de este sólido (6,0 g; 16,56 mmoles), monoclorhidrato de
glutaconaldehído-dianilina (monoclorhidrato de
N-(5-anilino-2,4-pentadieniliden)anilina)
(2,36 g, 8,28 mmoles) y acetato de sodio trihidratado (2,93 g, 21,53
mmoles) en etanol (150 ml) se sometieron a reflujo durante 90
minutos. Después de evaporar el disolvente, se añadieron 40 ml de
HCl acuoso 2N al residuo. La mezcla se centrifugó y el sobrenadante
se decantó. Este procedimiento se repitió hasta que el sobrenadante
se hizo prácticamente incoloro. Se añadieron aproximadamente 5 ml de
mezcla (3:2) de agua:acetonitrilo al residuo sólido y se liofilizó
para obtener 2 g de copos verde oscuro. La pureza del compuesto se
estableció con ^{1}H-RMN y cromatografía de
líquidos-espectroscopía de masas
(CL-EM).
Una mezcla de
1,1,2-trimetil-[1H]-benzo[e]indol
(20 g, 95,6 mmoles) y ácido 6-bromohexanoico (28,1
g, 144,1 mmoles) en 1,2-diclorobenceno (250 ml) se
calentó a 110ºC durante 12 horas. La disolución verde se enfrió
hasta temperatura ambiente y el precipitado sólido marrón formado se
recogió mediante filtración. Después de lavar el sólido con
1,2-diclorobenceno y dietil éter, el polvo marrón
obtenido (24 g, 64%) se secó a vacío a temperatura ambiente. Una
porción de este sólido (4,0 g; 9,8 mmoles), monoclorhidrato de
glutaconaldehído-dianilina (1,4 g, 5 mmoles) y
acetato de sodio trihidratado (1,8 g, 12,9 mmoles) en etanol (80 ml)
se sometieron a reflujo durante 1 hora. Después de evaporar el
disolvente, se añadieron 20 ml de HCl acuoso 2N al residuo. La
mezcla se centrifugó y el sobrenadante se decantó. Este
procedimiento se repitió hasta que el sobrenadante se hizo
prácticamente incoloro. Se añadieron aproximadamente 5 ml de mezcla
(3:2) de agua:acetonitrilo al residuo sólido y se liofilizó para
obtener aproximadamente 2 g de copos verde oscuro. La pureza del
compuesto se estableció con ^{1}H-RMN y
CL-EM.
Este compuesto se preparó tal como se describe en
el ejemplo 1, excepto porque se usó
1,1,2-trimetilindol como el material de partida.
Síntesis de colorante de
bis(hexaetilenglicolcarboxi-metil)indocianina
(figura 2, R_{1}, R_{2} = fenilo condensado; A =
CH_{2}OCH_{2}, n = 6 y R = R' = CO_{2}H)
Este compuesto se preparó tal como se describe en
el ejemplo 1, excepto porque se usó ácido
\omega-bromohexaoxietilenglicolpropiólico en lugar
de ácido bromopropanoico y la reacción se llevó a cabo en
1,2-dimetoxipropano.
Una disolución de 50 ml de dimetilformamida y
bromoacetato de bencilo (16,0 g, 70 mmoles) se agitó en un matraz de
tres bocas de 100 ml. Se añadió bicarbonato de potasio sólido (7,8
g, 78 mmoles). El matraz se purgó con argón y se enfrió hasta 0ºC
con un baño de hielo. A la mezcla con agitación se añadió gota a
gota una disolución de etanolamina (1,9 g, 31 mmoles) y 4 ml de
dimetilformamida durante 5 minutos. Después de que se completara la
adición, la mezcla se agitó durante 1 hora a 0ºC. El baño de hielo
se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la
noche. La mezcla de reacción se distribuyó entre 100 ml de cloruro
de metileno y 100 ml de disolución saturada de bicarbonato de sodio.
Las fases se separaron y la fase de cloruro de metileno se lavó de
nuevo con 100 ml de disolución saturada de bicarbonato de sodio. Las
fases acuosas combinadas se extrajeron dos veces con 25 ml de
cloruro de metileno. Las fases combinadas de cloruro de metileno se
lavaron con 100 ml de salmuera y se secaron sobre sulfato de
magnesio. El cloruro de metileno se eliminó a vacío con aspirador a
aproximadamente 35ºC y la dimetilformamida restante se eliminó a
vacío a aproximadamente 45ºC. El material bruto se dejó en una línea
de vacío durante la noche a temperatura ambiente.
El material bruto se disolvió entonces en 100 ml
de cloruro de metileno a temperatura ambiente. Se añadió
trifenilfosfina (8,91 g, 34 mmoles) y se disolvió con agitación. Se
inició una purga con argón y la mezcla se enfrió hasta 0ºC con un
baño de hielo. Se añadió N-bromosuccinimida (6,05 g,
34 mmoles) en porciones durante dos minutos. La mezcla se agitó
durante 1,5 horas a 0ºC. El cloruro de metileno se eliminó a vacío y
dio un aceite púrpura. Este aceite se trituró con 200 ml de éter con
agitación manual constante. Durante este tiempo, el aceite se volvió
muy espeso. La disolución de éter se decantó y el aceite se trituró
con 100 ml de éter. La disolución de éter se decantó y el aceite se
trituró de nuevo con una porción de 100 ml de éter. El éter se
decantó y la disolución de éter combinada se dejó reposar durante
aproximadamente dos horas para permitir que cristalizara el óxido de
trifenilfosfina. La disolución de éter se decantó de los cristales y
el sólido se lavó con 100 ml de éter. El volumen de los extractos de
éter combinados se redujo a vacío hasta que se obtuvo un volumen de
aproximadamente 25 ml. Se dejó reposar durante la noche a 0ºC. Se
añadió éter (10 ml) a la mezcla fría, que se mezcló para suspender
el sólido. La mezcla se filtró a través de una columna de 45 g de
gel de sílice y se eluyó con éter y se recogieron fracciones de 75
ml. Las fracciones que contenían producto, tal como se determinó
mediante cromatografía en capa fina, se reunieron y el éter se
eliminó a vacío. Esto dio 10,1 g de producto bruto. El material se
sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice en su
interior con hexano, cambiando a hexano : éter 9:1. Las fracciones
que contenían producto se reunieron y los disolventes se eliminaron
a vacío. Esto dio 7,4 g (57% de rendimiento) de producto puro.
Una mezcla del paladio al 10% sobre carbono (1 g)
y una disolución del éster bencílico (10 g) en 150 ml de metanol se
hidrogenó a 25 psi durante dos horas. La mezcla se filtró sobre
celite y el residuo se lavó con metanol. El disolvente se evaporó
para dar un aceite viscoso con rendimiento cuantitativo.
La reacción del bromuro con
1,1,2-trimetil-[1H]-benzo[e]indol
se llevó a cabo tal como se describe en el ejemplo 1.
El compuesto de hidroxi-indol se
prepara fácilmente mediante un método conocido (P. L. Southwick
et al., One pot Fischer synthesis of
(2,3,3-trimethyl-3-H-indol-yl)-acetic
acid derivatives as intermediates for fluorescent biolabels. Org.
Prep. Proced. Int. Briefs, 1998, 20(3),
279-284). La reacción de clorhidrato de
p-carboximetilfenilhidrazina (30 mmoles, 1 equiv.) y
1,1-bis(hidroximetil)propanona (45
mmoles, 1,5 equiv.) en ácido acético (50 ml) a temperatura ambiente
durante 30 minutos y a reflujo durante un minuto da ácido
(3,3-dihidroximetil-2-metil-3-H-indol-5-il)-acético
como un residuo sólido. La reacción de
3-bromopropil-N,N-bis(carboximetil)amina,
que se preparó tal como se describe en el ejemplo 5, con el indol
intermedio y la posterior reacción del producto intermedio de indol
con monoclorhidrato de glutaconaldehído-dianilina
(véase el ejemplo 1) da el producto deseado.
El producto intermedio,
2-cloro-1-formil-3-hidroximetilenciclohexano,
se preparó tal como se describe en la bibliografía (G. A. Reynolds y
K. H. Drexhage, Stable heptamethine pyrylium dyes that absorb in the
infrared. J. Org. Chem., 1977, 42(5),
885-888). Se mezclaron volúmenes iguales (40 ml de
cada uno) de dimetilformamida (DMF) y diclorometano y la disolución
se enfrió hasta -10ºC en un baño de acetona - hielo seco. Se añadió
gota a gota oxicloruro de fósforo (40 ml) en diclorometano a la
disolución fría de DMF, bajo atmósfera de argón, seguido de la
adición de 10 g de ciclohexanona. La disolución resultante se dejó
que se calentara hasta temperatura ambiente y se sometió a reflujo
durante seis horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente,
la mezcla se vertió en hielo-agua fría y se almacenó
a 4ºC durante doce horas. Se obtuvieron aproximadamente 8 g de un
polvo amarillo después de filtración. La condensación del dialdehído
cíclico con el producto intermedio de indol se lleva a cabo tal como
se describe en el ejemplo 1. La funcionalización adicional del
colorante con monosacárido protegido con
bis-isopropilidenacetal se realizó mediante el
método descrito en la bibliografía (J. H. Flanagan, et al.,
Near infrared heavy-atom-modified
fluorescent dyes for base-calling in
DNA-sequencing application using temporal
discrimination. Anal. Chem., 1998, 70(13),
2676-2684).
Estos colorantes se preparan tal como se describe
en el ejemplo 7. Estos colorantes absorben en la región del
infrarrojo. El ejemplo típico mostrado en la figura 5 tiene un
máximo de absorción estimado en 1036 nm.
El procedimiento descrito más adelante es para la
síntesis de octreotato. La secuencia de aminoácidos de octreotato
es:
D-Phe-Cys'-Tyr-D-Lys-Thr-Cys'-Thr
(SEQ ID NO:1), en la que Cys' indica la presencia de un enlace
disulfuro intramolecular entre dos aminoácidos cisteína. Otros
péptidos de esta invención se prepararon mediante un procedimiento
similar con ligeras modificaciones en algunos casos.
El octapéptido se preparó mediante una síntesis
peptídica automatizada en fase sólida con fluorenilmetoxicarbonilo
(Fmoc) usando un sintetizador de péptidos comercial de Applied
Biosystems (sintetizador de péptidos SYNERGY modelo 432A). El primer
cartucho peptídico contenía resina Wang pre-cargada
con Fmoc-Thr a una escala de 25 \mumoles. Los
siguientes cartuchos contenían aminoácidos protegidos con Fmoc, con
grupos protectores de cadena lateral para los siguientes
aminoácidos: Cys (Acm), Thr (t-Bu), Lys (Boc), Trp
(Boc) y Tyr (t-Bu). Los cartuchos de aminoácidos se
colocaron en el sintetizador de péptidos y el producto se sintetizó
desde la posición C-terminal hasta la
N-terminal. La reacción de acoplamiento se llevó a
cabo con 75 \mumoles de los aminoácidos protegidos en presencia de
hexafluorofosfato de
2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
(HBTU)/N-hidroxibenzotriazol (HOBt). El grupo
protector Fmoc se eliminó con piperidina al 20% en dimetilformamida.
Después de que completara la síntesis, el grupo tiol se cicló con
trifluoroacetato de talio y el producto se escindió del soporte
sólido con una mezcla de escisión que contenía ácido
trifluoroacético (85%):agua (5%):fenol (5%): tioanisol (5%) durante
seis horas. Se hizo precipitar el péptido con
t-butil metil éter y se liofilizó con una mezcla
(2:3) de agua:acetonitrilo. El péptido se purificó mediante HPLC y
se analizó con CL/EM.
Se preparó octreótida,
D-Phe-Cys'-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys'-Thr-OH
(SEQ ID NO:2), en la que Cys' indica la presencia de un enlace
disulfuro intramolecular entre dos aminoácidos cisteína, mediante el
mismo procedimiento.
Los análogos de la bombesina se prepararon
mediante el mismo procedimiento, excepto porque la ciclación con
trifluoroacetato de talio no fue necesaria. La desprotección de las
cadenas laterales y la escisión de la resina se llevaron a cabo con
50 \mul de cada uno de etanoditiol, tioanisol y agua, y 850 \mul
de ácido trifluoroacético. Se prepararon dos análogos:
Gly-Ser-Gly-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2}
(SEQ ID NO:3) y
Gly-Asp-Gly-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2}(SEQ
ID NO:4).
Los análogos de octapéptido de colecistocinina se
prepararon tal como se describe para el octreotato sin la etapa de
ciclación. Se prepararon tres análogos:
Asp-Tyr-Met-Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NH_{2}
(SEQ ID NO:5);
Asp-Tyr-Nle-Gly-Trp-Nle-Asp-Phe-NH_{2}
(SEQ ID NO:6) y
D-Asp-Tyr-Nle-Gly-Trp-Nle-
Asp-Phe-NH_{2}(SEQ ID
NO:7), en los que Nle es norleucina.
Se preparó un análogo de neurotensina,
D-Lys-Pro-Arg-Arg-Pro-Tyr-Ile-Leu
(SEQ ID NO:8), tal como se describe para el octreotato, sin la etapa
de ciclación.
El método descrito a continuación es para la
síntesis de conjugados de octreotato-colorante de
cianina, pero se usa un procedimiento similar para la síntesis de
otros conjugados de péptido-colorante.
El octreotato se preparó tal como se describe en
el ejemplo 9, pero el péptido no se escindió del soporte sólido y se
conservó el grupo Fmoc N-terminal de Phe. El grupo
tiol se cicló con trifluoroacetato de talio y la Phe se desprotegió
para liberar la amina libre. El colorante de
bisetilcarboximetilindocianina (53 mg, 75 \mumoles) se añadió a un
reactivo de activación que consistía en una disolución 0,2 M de
HBTU/HOBt en DMSO (375 \mul) y una disolución 0,2 M de
diisopropiletilamina en DMSO (375 \mul). La activación se completó
en aproximadamente 30 minutos y el péptido unido a la resina (25
\mumoles) se añadió al colorante. La reacción de acoplamiento se
llevó a cabo a temperatura ambiente durante tres horas. La mezcla se
filtró y el residuo sólido se lavó con DMF, acetonitrilo y THF.
Después de secar el residuo verde, el péptido se escindió de la
resina y los grupos protectores de cadena lateral se eliminaron con
una mezcla del 85% de ácido trifluoroacético, el 2,5% de agua, el
2,5% de tioanisol y el 2,5% de fenol. La resina se filtró y se usó
t-butil metil éter (MTBE) frío para precipitar el
conjugado de colorante-péptido, que se disolvió en
una mezcla (2:3) de acetonitrilo:agua y se liofilizó. El producto se
purificó mediante HPLC para dar el colorante de
monooctreotato-bisetilcarboximetilindocianina
(Cytate 1, 80%) y el colorante de
bisoctreotato-bisetilcarboximetilindocianina (Cytate
2, 20%). El conjugado de monooctreotato se obtiene casi
exclusivamente (> 95%) frente al bis-conjugado
reduciendo el tiempo de reacción a dos horas. Sin embargo, esto
también conduce a una reacción incompleta y el octreotato libre debe
separarse cuidadosamente del conjugado de colorante para evitar la
saturación de los receptores por el péptido conjugado sin
colorante.
El colorante de
octreotato-bispentilcarboximetilindocianina se
preparó tal como se describe anteriormente con algunas
modificaciones. El colorante de bispentilcarboximetilindocianina (60
mg, 75 \mumoles) fue del 1-20% de etanol acuoso a
los conjugados extinguió parcialmente la intensidad de fluorescencia
in vitro y la fluorescencia se extinguió completamente in
vivo (la cámara del dispositivo de carga acoplada ("charge
coupled device") (CCD) no detectó el conjugado). La adición del
1-50% de DMSO o bien restableció o bien aumentó la
intensidad de fluorescencia de los conjugados in vitro e
in vivo. La fluorescencia del colorante permaneció siendo
intensa durante más de una semana. Los animales de experimentación
usados para esta invención toleraron bien las formulaciones con
DMSO.
Se empleó un aparato de obtención de imágenes con
fluorescencia, in vivo, no invasivo para valorar la eficacia
de los medios de contraste desarrollados para la detección tumoral
en modelos animales. Se usó un diodo láser de LaserMax Inc. con una
longitud de onda nominal de 780 nm y una potencia nominal de 40 mW.
El detector era una cámara CCD modelo
RTE/CCD-1317-K/2 de Princeton
Instruments con una lente F2 de Rodenstock de 10 mm (nº de
referencia 542.032.002.20) unida. Se montó una lente de
interferencia de 830 nm (CVI Laser Corp., pieza nº
F10-830-4-2) delante
de la lente de entrada de CCD de modo que sólo se estudiara la luz
fluorescente emitida por el medio de contraste. Normalmente, se toma
una imagen del animal antes de la inyección del medio de contraste.
Esta imagen se sustrae posteriormente (píxel a píxel) de las
imágenes después de la inyección. Sin embargo, la sustracción del
fondo nunca se hizo una vez que el animal se retiró del área de
muestra y se llevó de nuevo en un momento posterior para obtener
imágenes varias horas después de la inyección.
Se indujeron tumores DSL 6 en ratas Lewis macho
en el área del flanco izquierdo mediante la introducción de material
de un implante (donante) sólido y los tumores pudieron palparse en
aproximadamente 14 días. Los animales se anestesiaron con
xilacina:ketamina: acepromacina, 1,5:1,5:0,5 a 0,8 ml/kg mediante
inyección intramuscular. El área del tumor (flanco izquierdo) se
rasuró para exponer el tumor y el área superficial circundante. Se
colocaron una aguja con aletas (palomita) de calibre 21 dotada con
una válvula de paso y dos jeringuillas que contenían solución salina
heparinizada en la vena posterior de la cola de la rata. La
permeabilidad de la vena se comprobó antes de la administración del
ICG mediante el aparato de palomita. Cada animal recibió 500 \mul
de una disolución de 0,42 mg/ml de ICG en agua.
Las figuras 7A-B son imágenes del
tumor a los dos minutos (figura 7A) y a los 30 minutos (figura 7B)
después de la inyección en bolo de 0,5 ml de una disolución acuosa
de ICG (5,4 \mum). Los colorantes de cianina-ácido
tetracarboxílico se sintetizaron tal como se muestra en la figura 2,
con A = CH_{2} o CH_{2}OCH_{2}; R_{1} = R_{2} = H (fórmula
1) o R_{1}, R_{2} = fenilo condensado (fórmula 2).
Las figuras son imágenes a color falsas de
intensidad fluorescente medida en los tiempos indicados, con
imágenes limitadas al tumor y una pequeña área circundante. Tal como
se muestra, la intensidad de colorante en el tumor disminuye
considerablemente a los 30 minutos después de la inyección de
ICG.
El aparato y el procedimiento de obtención de
imágenes usados se describen como en el ejemplo 12. Se indujeron
tumores de próstata (Dunning R3327-H) en ratas
Copenhagen macho jóvenes en el área del flanco izquierdo a partir de
un implante sólido. Estos tumores crecen muy lentamente y estaban
presentes masas palpables a los 4-5 meses después de
la implantación. Las figuras 7C-D son imágenes de
una rata con un tumor de carcinoma prostático inducido
(R3327-H) estudiado mediante obtención de imágenes a
los dos minutos (figura 7C) y a los 30 minutos (figura 7D) después
de la inyección.
Las figuras son imágenes a color falsas de
intensidad fluorescente medida en los tiempos indicados, con
imágenes limitadas al tumor y una pequeña área circundante. Tal como
se muestra, la intensidad de colorante en el tumor disminuye
considerablemente a los 30 minutos después de la inyección de
ICG.
El aparato y el procedimiento de obtención de
imágenes usados se describen en el ejemplo 12. El carcinoma acinar
de páncreas de rata que expresa el receptor SST-2
(CA20948) se indujo mediante una técnica de implante sólido en el
área del flanco izquierdo y se detectaron masas palpables a los
nueve días después de la implantación. Las imágenes obtenidas a los
2 y 30 minutos después de la inyección se muestran en las figuras
7E-F. Las figuras 7E-F son imágenes
de una rata con un carcinoma acinar de páncreas (CA20948) inducido
que expresa el receptor SST-2 estudiado mediante
obtención de imágenes a los dos minutos (figura 7E) y a los 30
minutos (figura 7F) después de la inyección.
Las figuras son imágenes a color falsas de
intensidad fluorescente medida en los tiempos indicados, con
imágenes limitadas al tumor y una pequeña área circundante. Tal como
se muestra, la intensidad de colorante en el tumor disminuye
considerablemente a los 30 minutos después de la inyección de
ICG.
El aparato y el procedimiento de obtención de
imágenes usados se describen en el ejemplo 12, excepto porque cada
animal recibió 500 \mul de una disolución de 1,0 mg/ml de Cytate 1
de dimetilsulfóxido al 25% en agua.
El carcinoma acinar de páncreas de rata que
expresa el receptor SST-2 (CA20948) se indujo
mediante una técnica de implante sólido en el área del flanco
izquierdo y se detectaron masas palpables a los 24 días después de
la implantación. Las imágenes se obtuvieron en varios tiempos
después de la inyección. La captación en el tumor se vio a los dos
minutos pero no fue máxima hasta aproximadamente los cinco
minutos.
Las figuras 8A-B muestran una
comparación de la captación de ICG y Cytate 1 a los 45 minutos en
ratas con la línea celular tumoral CA20948. A los 45 minutos
aproximadamente, el ICG prácticamente se ha eliminado (figura 8A),
mientras que el Cytate 1 sigue siendo intenso (figura 8B). Esta
fluorescencia del colorante permaneció siendo intensa en el tumor
durante varias horas después de la inyección.
Se estudiaron ópticamente mediante obtención de
imágenes usando un aparato de cámara CCD, tres líneas tumorales
diferentes, utilizando verde indocianina (ICG). Dos de las líneas,
DSL 6/A (pancreática) y Dunning R3327H (prostática) mostraron baja
perfusión del agente con el paso del tiempo en el tumor y se
obtuvieron imágenes razonables para cada una. La tercera línea,
CA20948 (pancreática), mostró sólo una ligera pero transitoria
perfusión que estaba ausente después de sólo 30 minutos tras la
inyección. Esto indicó que no había ninguna localización no
específica de ICG en esta línea comparado con las otras dos líneas
tumorales, lo que sugiere una arquitectura vascular diferente para
este tipo de tumor (véanse las figuras 7A-F). Las
primeras dos líneas tumorales (DSL 6/A y R3327H) no están tan
sumamente vascularizadas como la CA20948, que también es rica en
receptores para la somatostatina (SST-2). Por tanto,
la detección y retención de un colorante en este modelo de tumor es
un buen índice de la especificidad mediada por receptor.
Se sabe que el octreotato fija como diana los
receptores para la somatostatina (SST-2), por tanto,
se prepararon ciano-octreotatos (Cytate 1 y Cytate
2). El Cytate 1 se evaluó en el modelo de rata Lewis con CA20948.
Usando el aparato de cámara CCD, se observó una fuerte localización
de este colorante en el tumor a los 90 minutos después de la
inyección (figura 9A). A las 19 horas después de la inyección, el
animal se volvió a estudiar mediante obtención de imágenes (figura
9B). La visualización del tumor se observó fácilmente y mostró
especificidad de este agente por los receptores
SST-2 presentes en esta línea tumoral. Como control,
se volvieron a estudiar mediante obtención de imágenes los órganos
(figura 10A) y la imagen se comparó con la de los mismos tejidos en
la rata no inyectada (figura 10B).
Se extrajeron los órganos individuales y se
estudiaron mediante obtención de imágenes. Se observó una elevada
captación del material en el páncreas, las glándulas suprarrenales y
el tejido tumoral, mientras que el corazón, músculo, bazo e hígado
mostraron una captación significativamente inferior (figura 11).
Estos datos se correlacionan bien con el octreotato radiomarcado en
el mismo sistema modelo (M. de Jong, et al., Cancer
Res., 1998, 58, 437-441).
Se dirigió un láser con una longitud de onda
apropiada para la excitación del cromóforo de colorante en un
extremo de un haz de fibras ópticas y el otro extremo se colocó a
unos cuantos milímetros de la oreja de una rata. Un segundo haz de
fibras ópticas también se colocó cerca de la misma oreja para
detectar la luz fluorescente emitida y el otro extremo se dirigió al
sistema óptico y electrónico para la recogida de datos. Se utilizó
un filtro de interferencia (IF) en el tren del sistema óptico de
recogida para seleccionar la luz fluorescente emitida de la longitud
de onda apropiada para el cromóforo de colorante.
Se utilizaron ratas
Sprague-Dawley o Fischer 344 en estos estudios. Se
anestesió a los animales con uretano administrado mediante inyección
intraperitoneal a una dosis de 1,35 g/kg de peso corporal. Después
de que los animales lograran el nivel de anestesia deseado, se
colocó una palomita de calibre 21 con tubos de 12'' en la vena
lateral de la cola de cada animal y se purgó con solución salina
heparinizada. Se colocó a los animales sobre una almohadilla térmica
y se mantuvieron calientes durante todo el estudio. El lóbulo
derecho de la oreja derecha se fijó a un portaobjetos de vidrio de
microscopio para reducir el movimiento y la vibración.
La luz láser incidente suministrada por la fibra
óptica se centró en la oreja fijado. La adquisición de los datos se
inició entonces y se obtuvo una lectura de fondo de la fluorescencia
antes de la administración del agente de prueba. Para los Cytate 1 ó
2, el conjugado de péptido-colorante se administró
al animal a través de una inyección en bolo, normalmente de 0,5 a
2,0 ml, en la vena lateral de la cola. Este procedimiento se repitió
con diversos conjugados de colorante-péptido en
ratas sanas y portadoras de tumor. Los perfiles representativos,
como un método para monitorizar el aclaramiento sanguíneo del
conjugado de péptido-colorante en animales sanos u
portadores de tumor, se muestran en las figuras 12 a 16. Los datos
se analizaron usando un programa de software sigma plot habitual
para un modelo unicompartimental.
En las ratas tratadas con Cytate 1 ó 2, la señal
de fluorescencia aumentó rápidamente hasta un valor pico. La señal
disminuyó entonces como una función del tiempo a medida que el
conjugado se eliminaba del torrente sanguíneo. La figura 12 muestra
el perfil de aclaramiento de Cytate 1 de la sangre de una rata sana
monitorizado a 830 nm después de una excitación a 780 nm. La figura
12 muestra el perfil de aclaramiento de Cytate 1 de la sangre de una
rata portadora de un tumor pancreático (CA20948) también
monitorizado a 830 nm después de una excitación a 780 nm.
La figura 14 muestra el perfil de aclaramiento de
Cytate 2 de la sangre de una rata sana y la figura 15 muestra el
perfil de aclaramiento de Cytate 2 de la sangre de una rata
portadora de un tumor pancreático (CA20948), monitorizados a 830 nm
después de una excitación a 780 nm.
La figura 16 muestra el perfil de aclaramiento de
Cytate 4 de la sangre de una rata sana monitorizado a 830 nm después
de una excitación a 780 nm.
Debería entenderse que las realizaciones de la
presente invención mostradas y descritas en la memoria descriptiva
son sólo realizaciones específicas de los inventores que son
expertos en la técnica y no son limitantes de ninguna forma.
<110> SOLICITANTE: Samuel I. Achilefu
\hskip3,5cmRaghavan Rajagopalan
\hskip3,5cmRichard B. Dorshow
\hskip3,5cmJoseph E. Bugaj
\hskip1,1cmCESIONARIO:
\hskip0,1cmMallinckrodt Inc.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<120> TÍTULO: Colorantes hidrófilos
versátiles
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<130> REFERENCIA DEL ARCHIVO/EXPEDIENTE:
MRD-67
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> NÚMERO DE SOLICITUD ANTERIOR:
09/484.321
\vskip0.400000\baselineskip
<151> FECHA DE PRESENTACIÓN:
18-01-2000
\vskip0.400000\baselineskip
<160> NÚMERO DE SECUENCIAS: 8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<170> SOFTWARE: FastSEQ para Windows
Versión 3.0
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> SEQ ID NO:1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> LONGITUD: 8
\vskip0.400000\baselineskip
<212> TIPO: PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> ORGANISMO: Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(0)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa = D-Phe
\vskip0.400000\baselineskip
<224> Xbb = Cys con un enlace disulfuro
intramolecular entre dos aminoácidos Cys
\vskip0.400000\baselineskip
<225> Xcc = D-Trp
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> SEQ ID NO:1
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Xbb Tyr Xcc Lys Thr Xbb Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> SEQ ID NO:2
\vskip0.400000\baselineskip
<211> LONGITUD: 8
\vskip0.400000\baselineskip
<212> TIPO: PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> ORGANISMO: Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(0)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa = D-Phe
\vskip0.400000\baselineskip
<224> Xbb = Cys con un enlace disulfuro
intramolecular entre dos aminoácidos Cys
\vskip0.400000\baselineskip
<225> Xcc = D-Trp
\vskip0.400000\baselineskip
<226> Xdd = Thr-OH
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> SEQ ID NO:2
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Xbb Tyr Xcc Lys Thr Xbb Xdd}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> SEQ ID NO:3
\vskip0.400000\baselineskip
<211> LONGITUD: 11
\vskip0.400000\baselineskip
<212> TIPO: PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> ORGANISMO: Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(0)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> SEQ ID NO:3
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Gly Ser Gly Gln Trp Ala Val Gly His Leu
Met}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> SEQ ID NO:4
\vskip0.400000\baselineskip
<211> LONGITUD: 11
\vskip0.400000\baselineskip
<212> TIPO: PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> ORGANISMO: Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(0)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> SEQ ID NO:4
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Gly Asp Gly Gln Trp Ala Val Gly His Leu
Met}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> SEQ ID NO:5
\vskip0.400000\baselineskip
<211> LONGITUD: 8
\vskip0.400000\baselineskip
<212> TIPO: PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> ORGANISMO: Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(0)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> SEQ ID NO:5
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Tyr Met Gly Trp Met Asp Phe}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> SEQ ID NO:6
\vskip0.400000\baselineskip
<211> LONGITUD: 8
\vskip0.400000\baselineskip
<212> TIPO: PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> ORGANISMO: Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(0)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> SEQ ID NO:6
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Tyr Nle Gly Trp Nle Asp Phe}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> SEQ ID NO:7
\vskip0.400000\baselineskip
<211> LONGITUD: 8
\vskip0.400000\baselineskip
<212> TIPO: PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> ORGANISMO: Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(0)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<228> Xff = D-Asp
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> SEQ ID NO:7
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xff Tyr Nle Gly Trp Nle Asp Phe}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> SEQ ID NO:8
\vskip0.400000\baselineskip
<211> LONGITUD: 8
\vskip0.400000\baselineskip
<212> TIPO: PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> ORGANISMO: Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<229> Xgg = D-Lys
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> SEQ ID NO:8
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xgg Pro Arg Arg Pro Tyr Ile Leu}
Claims (20)
1. Compuesto de la fórmula
en la que W^{5} y X^{5} se
seleccionan independientemente del grupo que consiste en
-CR^{1}R^{2}, -O, -NR^{3}, -S- y -Se; Y^{5} se selecciona
del grupo que consiste en
-(CH_{2})_{a}CONH-Bm,
-CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-CONH-Bm,
-(CH_{2})_{a}-NHCO-Bm,
-CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-NHCO-Bm,
-(CH_{2})_{a}-N(R^{3})-(CH_{2})_{b}-CONH-Bm,
(CH_{2})_{a}-N(R^{3})-(CH_{2})_{c}-NHCO-Bm,
-(CH_{2})_{a}-N(R^{3})-CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-CONH-Bm,
-(CH_{2})_{a}-N(R^{3})-CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-NHCO-Bm,
-CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-N(R^{3})-(CH_{2})_{a}-CONH-Bm,
-CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-N(R^{3})-(CH_{2})_{a}-NHCO-Bm,
-CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-N(R^{3})-CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{d}-CONH-Bm,
-CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-N(R^{3})-CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{d}-NHCO-Bm,
-(CH_{2})_{a}-NR^{3}R^{4} y
-CH_{2}(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}NR^{3}R^{4}; Z^{5} se selecciona del grupo que consiste en -(CH_{2})_{a}CONH-Dm, -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-CONH-Dm, -(CH_{2})_{a}-NHCO-Dm, -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-NHCO-Dm, -(CH_{2})_{a}-N(R^{3})-(CH_{2})_{b}-CONH-Dm,
(CH_{2})_{a}-N(R^{3})-(CH_{2})_{c}-NHCO-Dm, -(CH_{2})_{a}-N(R^{3})-CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-CONH-Dm, -(CH_{2})_{a}-N(R^{3})-CH_{2}-(CH_{2}
OCH_{2})_{b}-CH_{2}-NHCO-Dm, -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-N(R^{3})-(CH_{2})_{a}-CONH-Dm, -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-N(R^{3})-
(CH_{2})_{a}-NHCO-Dm, -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-N(R^{3})-CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{d}-CONH-Dm, -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-N(R^{3})-CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{d}-NHCO-Dm, -(CH_{2})_{a}-NR^{3}R^{4} y -CH_{2}(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}NR^{3}R^{4}; A_{3} es un enlace sencillo o doble; B_{3}, C_{3} y D_{3} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -O-, -S-, -Se-, -P-, -CR^{1}R^{2}, -CR^{1}, alquilo, NR^{3} y -C=O; A_{3}, B_{3}, C_{3} y D_{3} pueden formar juntos un anillo carbocíclico de 6 a 12 miembros o un anillo heterocíclico de 6 a 12 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre; a_{5} varía desde 0 hasta 5; R^{1} a R^{4} y R^{58} a R^{66} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, arilo C_{5}-C_{20}, alcoxilo C_{1}-C_{10}, polialcoxialquilo C_{1}-C_{10}, polihidroxialquilo C_{1}-C_{20}, polihidroxiarilo C_{5}-C_{20}, aminoalquilo C_{1}-C_{10}, ciano, nitro, halógeno, sacárido, péptido, -CH_{2}(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-OH, -(CH_{2})_{a}-CO_{2}H, -(CH_{2})_{a}-CONH-Bm, -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-CONH-Bm, -(CH_{2})_{a}-NHCO-Bm, -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-NHCO-Bm, -(CH_{2})_{a}-OH y -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CO_{2}H; Bm y Dm se seleccionan independientemente del grupo que consiste en un péptido bioactivo, una proteína, una célula, un anticuerpo, un fragmento de anticuerpo, un sacárido, un glucopéptido, un peptidomimético, un fármaco, un mimético de fármaco, una hormona, un agente quelante de metales, un complejo metálico radiactivo o no radiactivo y un agente ecogénico; a y c varían independientemente desde 1 hasta 20; b y d varían independientemente desde 1 hasta 100.
-CH_{2}(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}NR^{3}R^{4}; Z^{5} se selecciona del grupo que consiste en -(CH_{2})_{a}CONH-Dm, -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-CONH-Dm, -(CH_{2})_{a}-NHCO-Dm, -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-NHCO-Dm, -(CH_{2})_{a}-N(R^{3})-(CH_{2})_{b}-CONH-Dm,
(CH_{2})_{a}-N(R^{3})-(CH_{2})_{c}-NHCO-Dm, -(CH_{2})_{a}-N(R^{3})-CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-CONH-Dm, -(CH_{2})_{a}-N(R^{3})-CH_{2}-(CH_{2}
OCH_{2})_{b}-CH_{2}-NHCO-Dm, -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-N(R^{3})-(CH_{2})_{a}-CONH-Dm, -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-N(R^{3})-
(CH_{2})_{a}-NHCO-Dm, -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-N(R^{3})-CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{d}-CONH-Dm, -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-N(R^{3})-CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{d}-NHCO-Dm, -(CH_{2})_{a}-NR^{3}R^{4} y -CH_{2}(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}NR^{3}R^{4}; A_{3} es un enlace sencillo o doble; B_{3}, C_{3} y D_{3} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -O-, -S-, -Se-, -P-, -CR^{1}R^{2}, -CR^{1}, alquilo, NR^{3} y -C=O; A_{3}, B_{3}, C_{3} y D_{3} pueden formar juntos un anillo carbocíclico de 6 a 12 miembros o un anillo heterocíclico de 6 a 12 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre; a_{5} varía desde 0 hasta 5; R^{1} a R^{4} y R^{58} a R^{66} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, arilo C_{5}-C_{20}, alcoxilo C_{1}-C_{10}, polialcoxialquilo C_{1}-C_{10}, polihidroxialquilo C_{1}-C_{20}, polihidroxiarilo C_{5}-C_{20}, aminoalquilo C_{1}-C_{10}, ciano, nitro, halógeno, sacárido, péptido, -CH_{2}(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-OH, -(CH_{2})_{a}-CO_{2}H, -(CH_{2})_{a}-CONH-Bm, -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-CONH-Bm, -(CH_{2})_{a}-NHCO-Bm, -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-NHCO-Bm, -(CH_{2})_{a}-OH y -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CO_{2}H; Bm y Dm se seleccionan independientemente del grupo que consiste en un péptido bioactivo, una proteína, una célula, un anticuerpo, un fragmento de anticuerpo, un sacárido, un glucopéptido, un peptidomimético, un fármaco, un mimético de fármaco, una hormona, un agente quelante de metales, un complejo metálico radiactivo o no radiactivo y un agente ecogénico; a y c varían independientemente desde 1 hasta 20; b y d varían independientemente desde 1 hasta 100.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
W^{5} y X^{5} se seleccionan independientemente del grupo que
consiste en -C(CH_{3})_{2},
-C((CH_{2})_{a}OH)CH_{3},
-C((CH_{2})_{a}OH)_{2},
-C((CH_{2})_{a}CO_{2}H)CH_{3},
-C((CH_{2})_{a}CO_{2}H)_{2},
-C((CH_{2})_{a}NH_{2})CH_{3},
-C((CH_{2})_{a}NH_{2})_{2},
C((CH_{2})_{a}NR^{3}R4)_{2}, -NR^{3} y -S-;
Y^{5} se selecciona del grupo que consiste en
-(CH_{2})_{a}CONH-Bm,
-CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-CONH-Bm,
-(CH_{2})_{a}-NHCO-Bm,
-CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-NHCO-Bm,
-(CH_{2})_{a}-NR^{3}R^{4} y
-CH_{2}(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}NR^{3}R^{4};
Z^{5} se selecciona del grupo que consiste en
-(CH_{2})_{a}CONH-Dm,
-CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}
-CH_{2}-CONH-Dm, -(CH_{2})_{a}-NHCO-Dm, -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-NHCO-Dm, -(CH_{2})_{a}-NR^{3}R^{4} y -CH_{2}(CH_{2}OCH_{2})_{b}
-CH_{2}NR^{3}R^{4}; A_{3} es un enlace sencillo o doble; B_{3}, C_{3} y D_{3} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -O-, -S-, NR^{3}, (CH_{2})_{a}-CR^{1}R^{2} y -CR^{1}; A_{3}, B_{3}, C_{3} y D_{3} pueden formar juntos un anillo carbocíclico de 6 a 10 miembros o un anillo heterocíclico de 6 a 10 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre; as varía desde 0 hasta 3; R^{1} a R^{4} y R^{58} a R^{66} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, arilo C_{5}-C_{12}, alcoxilo C_{1}-C_{10}, polihidroxialquilo C_{1}-C_{10}, polihidroxiarilo C_{5}-C_{12}, aminoalquilo C_{1}-C_{10}, mono u oligosacárido, péptido con de 2 a 30 unidades de aminoácidos, -CH_{2}(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-OH, -(CH_{2})_{a}-CO_{2}H, -(CH_{2})_{a}-CONH-Bm, -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-CONH-Bm, -(CH_{2})_{a}-NHCO-Bm, -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-NHCO-Bm, -(CH_{2})_{a}-OH y -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CO_{2}H; Bm y Dm se seleccionan independientemente del grupo que consiste en un péptido bioactivo que contiene de 2 a 30 unidades de aminoácidos, un anticuerpo, un mono u oligosacárido, un glucopéptido, un agente quelante de metales, un complejo metálico radiactivo o no radiactivo y un agente ecogénico; a y c varían independientemente desde 1 hasta 10; b y d varían independientemente desde 1 hasta
30.
-CH_{2}-CONH-Dm, -(CH_{2})_{a}-NHCO-Dm, -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-NHCO-Dm, -(CH_{2})_{a}-NR^{3}R^{4} y -CH_{2}(CH_{2}OCH_{2})_{b}
-CH_{2}NR^{3}R^{4}; A_{3} es un enlace sencillo o doble; B_{3}, C_{3} y D_{3} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -O-, -S-, NR^{3}, (CH_{2})_{a}-CR^{1}R^{2} y -CR^{1}; A_{3}, B_{3}, C_{3} y D_{3} pueden formar juntos un anillo carbocíclico de 6 a 10 miembros o un anillo heterocíclico de 6 a 10 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre; as varía desde 0 hasta 3; R^{1} a R^{4} y R^{58} a R^{66} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, arilo C_{5}-C_{12}, alcoxilo C_{1}-C_{10}, polihidroxialquilo C_{1}-C_{10}, polihidroxiarilo C_{5}-C_{12}, aminoalquilo C_{1}-C_{10}, mono u oligosacárido, péptido con de 2 a 30 unidades de aminoácidos, -CH_{2}(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-OH, -(CH_{2})_{a}-CO_{2}H, -(CH_{2})_{a}-CONH-Bm, -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-CONH-Bm, -(CH_{2})_{a}-NHCO-Bm, -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-NHCO-Bm, -(CH_{2})_{a}-OH y -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CO_{2}H; Bm y Dm se seleccionan independientemente del grupo que consiste en un péptido bioactivo que contiene de 2 a 30 unidades de aminoácidos, un anticuerpo, un mono u oligosacárido, un glucopéptido, un agente quelante de metales, un complejo metálico radiactivo o no radiactivo y un agente ecogénico; a y c varían independientemente desde 1 hasta 10; b y d varían independientemente desde 1 hasta
30.
3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que
cada uno de W^{5} y X^{5} es
C((CH_{2})OH)_{2}; Y^{5} es
-(CH_{2})_{2}-CONH-Bm;
Z^{5} es
-(CH_{2})_{2}-CONH-Dm;
A_{3} es un enlace sencillo; A_{3}, B_{3}, C_{3} y D_{3}
forman juntos un anillo carbocíclico de 6 miembros; a_{5} es 1;
R^{58} es galactosa; cada uno de R^{59} a R^{66} es hidrógeno;
Bm es octreotato; Dm es bombesina (7-14).
4. Uso de un compuesto según la reivindicación 1
para la fabricación de un agente terapéutico o diagnóstico que
comprende
combinar una cantidad eficaz de dicho compuesto
junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable para
formar una composición; y
activar el compuesto usando luz.
5. Uso según la reivindicación 4, en el que
W^{5} y X^{5} se seleccionan independientemente del grupo que
consiste en -C(CH_{3})_{2},
-C((CH_{2})_{a}OH)CH_{3},
-C((CH_{2})_{a}OH)_{2},
-C((CH_{2})_{a}CO_{2}H)CH_{3},
-C((CH_{2})_{a}CO_{2}H)_{2},
+-C((CH_{2})_{a}NH_{2})CH_{3},
-C((CH_{2})_{a}NH_{2})_{2},
C((CH_{2})_{a}NR^{3}R^{4})_{2}, -NR^{3} y
-S-; Y^{5} se selecciona del grupo que consiste en
-(CH_{2})_{a}CONH-Bm,
-CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-CONH-Bm,
(CH_{2})_{a}-NHCO-Bm,
-CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-NHCO-Bm,
-(CH_{2})_{a}-NR^{3}R^{4} y
-CH_{2}(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}NR^{3}R^{4};
Z^{5} se selecciona del grupo que consiste en
-(CH_{2})_{a}CONH-Dm,
-CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}
-CH_{2}-CONH-Dm, -(CH_{2})_{a}-NHCO-Dm, -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-NHCO-Dm, -(CH_{2})_{a}-NR^{3}R^{4} y -CH_{2}(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}NR^{3}R^{4}; A_{3} es un enlace sencillo o doble; B_{3}, C_{3} y D_{3} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -O-, -S-, NR^{3}, (CH_{2})_{a}-CR^{1}R^{2} y -CR^{1}; A_{3}, B_{3}, C_{3} y D_{3} pueden formar juntos un anillo carbocíclico de 6 a 10 miembros o un anillo heterocíclico de 6 a 10 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre; a_{5} varía desde 0 hasta 3; R^{1} a R^{4} y R^{58} a R^{66} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, arilo C_{5}-C_{12}, alcoxilo C_{1}-C_{10}, polihidroxialquilo C_{1}-C_{10}, polihidroxiarilo C_{5}-C_{12}, aminoalquilo C_{1}-C_{10}, mono u oligosacárido, péptido con de 2 a 30 unidades de aminoácidos, -CH_{2}(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-OH, -(CH_{2})_{a}-CO_{2}H, -(CH_{2})_{a}-CONH-Bm, -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-CONH-Bm, -(CH_{2})_{a}-NHCO-Bm, -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-NHCO-Bm, -(CH_{2})_{a}-OH y -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CO_{2}H; Bm y Dm se seleccionan independientemente del grupo que consiste en un péptido bioactivo que contiene de 2 a 30 unidades de aminoácidos, un anticuerpo, un mono u oligosacárido, un glucopéptido, un agente quelante de metales, un complejo metálico radiactivo o no radiactivo y un agente ecogénico; a y c varían independientemente desde 1 hasta 10; b y d varían independientemente desde 1 hasta
30.
-CH_{2}-CONH-Dm, -(CH_{2})_{a}-NHCO-Dm, -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-NHCO-Dm, -(CH_{2})_{a}-NR^{3}R^{4} y -CH_{2}(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}NR^{3}R^{4}; A_{3} es un enlace sencillo o doble; B_{3}, C_{3} y D_{3} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -O-, -S-, NR^{3}, (CH_{2})_{a}-CR^{1}R^{2} y -CR^{1}; A_{3}, B_{3}, C_{3} y D_{3} pueden formar juntos un anillo carbocíclico de 6 a 10 miembros o un anillo heterocíclico de 6 a 10 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre; a_{5} varía desde 0 hasta 3; R^{1} a R^{4} y R^{58} a R^{66} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, arilo C_{5}-C_{12}, alcoxilo C_{1}-C_{10}, polihidroxialquilo C_{1}-C_{10}, polihidroxiarilo C_{5}-C_{12}, aminoalquilo C_{1}-C_{10}, mono u oligosacárido, péptido con de 2 a 30 unidades de aminoácidos, -CH_{2}(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-OH, -(CH_{2})_{a}-CO_{2}H, -(CH_{2})_{a}-CONH-Bm, -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-CONH-Bm, -(CH_{2})_{a}-NHCO-Bm, -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-NHCO-Bm, -(CH_{2})_{a}-OH y -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CO_{2}H; Bm y Dm se seleccionan independientemente del grupo que consiste en un péptido bioactivo que contiene de 2 a 30 unidades de aminoácidos, un anticuerpo, un mono u oligosacárido, un glucopéptido, un agente quelante de metales, un complejo metálico radiactivo o no radiactivo y un agente ecogénico; a y c varían independientemente desde 1 hasta 10; b y d varían independientemente desde 1 hasta
30.
6. Uso según la reivindicación 5, en el que cada
uno de W^{5} y X^{5} es C((CH_{2})OH)_{2};
Y^{5} es
-(CH_{2})_{2}-CONH-Bm;
Z^{5} es
-(CH_{2})_{2}-CONH-Dm;
A_{3} es un enlace sencillo; A_{3}, B_{3}, C_{3} y D_{3}
forman juntos un anillo carbocíclico de 6 miembros; a_{5} es 1;
R^{58} es galactosa; cada uno de R^{59} a R^{66} es hidrógeno;
Bm es octreotato; Dm es bombesina (7-14).
7. Uso según al reivindicación 4, en el que la
luz usada para la activación tiene una longitud de onda en el
intervalo de 350-1300 nm.
8. Uso según la reivindicación 4, en el que el
agente diagnóstico se usa en tomografía óptica.
9. Uso según la reivindicación 4, en el que el
agente diagnóstico se usa en endoscopia con fluorescencia.
10. Uso según la reivindicación 4 para
monitorizar adicionalmente un perfil de aclaramiento sanguíneo de
dicho compuesto mediante fluorescencia, absorbancia o dispersión de
la luz, en el que se usa luz con una longitud de onda en el
intervalo de 350-1300 nm.
11. Uso según la reivindicación 4, en el que
dicho agente se usa además en una etapa de obtención de imágenes y
terapia, en el que dichas obtención de imágenes y terapia se
seleccionan del grupo que consiste en técnica de absorción,
dispersión de la luz, fotoacústica y de sonofluorescencia.
12. Uso según la reivindicación 4, en el que
dicho agente se usa en el diagnóstico de las placas ateroscleróticas
y coágulos sanguíneos.
13. Uso según la reivindicación 4, en el que
dicho agente se usa para administrar un tratamiento localizado.
14. Uso según la reivindicación 4, en el que
dicho agente terapéutico se usa en la terapia fotodinámica.
15. Uso según la reivindicación 4, en el que
dicho agente terapéutico se usa en la cirugía guiada asistida por
láser para la detección de micrometástasis.
16. Uso según la reivindicación 4, en el que
además se añade un disolvente orgánico biocompatible a una
concentración del uno al cincuenta por ciento a la composición para
evitar la extinción de fluorescencia in vivo o in
vitro.
17. Uso según la reivindicación 16, en el que
dicho compuesto se disuelve en un medio que comprende
dimetilsulfóxido a del uno al cincuenta por ciento.
18. Composición que comprende un bioconjugado de
colorante de cianina de fórmula
en la que W^{5} y X^{5} se
seleccionan independientemente del grupo que consiste en
-CR^{1}R^{2}, -O, -NR^{3}, -S- y -Se; Y^{5} se selecciona
del grupo que consiste en
-(CH_{2})_{a}CONH-Bm,
-CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-CONH-Bm,
-(CH_{2})_{a}-NHCO-Bm,
-CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-NHCO-Bm,
-(CH_{2})_{a}-N(R^{3})-(CH_{2})_{b}-CONH-Bm,
(CH_{2})_{a}-N(R^{3})-(CH_{2})_{c}-NHCO-Bm,
-(CH_{2})_{a}-N(R^{3})-CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-CONH-Bm,
-(CH_{2})_{a}-N(R^{3})-CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-NHCO-Bm,
-CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-N(R^{3})-(CH_{2})_{a}-CONH-Bm,
-CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-N(R^{3})-(CH_{2})_{a}-NHCO-Bm,
-CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-N(R^{3})-CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{d}-CONH-Bm,
-CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-N(R^{3})-CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{d}-NHCO-Bm,
-(CH_{2})_{a}-NR^{3}R^{4} y
-CH_{2}(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}NR^{3}R^{4}; Z^{5} se selecciona del grupo que consiste en -(CH_{2})_{a}CONH-Dm, -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-CONH-Dm, -(CH_{2})_{a}-NHCO-Dm, -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-NHCO-Dm, -(CH_{2})_{a}-N(R^{3})-(CH_{2})_{b}-CONH-Dm,
(CH_{2})_{a}-N(R^{3})-(CH_{2})_{c}-NHCO-Dm, -(CH_{2})_{a}-N(R^{3})-CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-CONH-Dm, -(CH_{2})_{a}-N(R^{3})-CH_{2}-(CH_{2}
OCH_{2})_{b}-CH_{2}-NHCO-Dm, -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-N(R^{3})-(CH_{2})_{a}-CONH-Dm, -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-N(R^{3})-
(CH_{2})_{a}-NHCO-Dm, -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-N(R^{3})-CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{d}-CONH-Dm, -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-N(R^{3})-CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{d}-NHCO-Dm, -(CH_{2})_{a}-NR^{3}R^{4} y -CH_{2}(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}NR^{3}R^{4}; A_{3} es un enlace sencillo o doble; B_{3}, C_{3} y D_{3} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -O-, -S-, -Se-, -P-, -CR^{1}R^{2}, -CR^{1}, alquilo, NR^{3} y -C=O; A_{3}, B_{3}, C_{3} y D_{3} pueden formar juntos un anillo carbocíclico de 6 a 12 miembros o un anillo heterocíclico de 6 a 12 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre; a_{5} varía desde 0 hasta 5; R^{1} a R^{4} y R^{58} a R^{66} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, arilo C_{5}-C_{20}, alcoxilo C_{1}-C_{10}, polialcoxialquilo C_{1}-C_{10}, polihidroxialquilo C_{1}-C_{20}, polihidroxiarilo C_{5}-C_{20}, aminoalquilo C_{1}-C_{10}, ciano, nitro, halógeno, sacárido, péptido, -CH_{2}(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-OH, -(CH_{2})_{a}-CO_{2}H, -(CH_{2})_{a}-CONH-Bm, -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-CONH-Bm, -(CH_{2})_{a}-NHCO-Bm, -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-NHCO-Bm, -(CH_{2})_{a}-OH y -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CO_{2}H; Bm y Dm se seleccionan independientemente del grupo que consiste en un péptido bioactivo, una proteína, una célula, un anticuerpo, un fragmento de anticuerpo, un sacárido, un glucopéptido, un peptidomimético, un fármaco, un mimético de fármaco, una hormona, un agente quelante de metales, un complejo metálico radiactivo o no radiactivo y un agente ecogénico; a y c varían independientemente desde 1 hasta 20; b y d varían independientemente desde 1 hasta 100, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
-CH_{2}(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}NR^{3}R^{4}; Z^{5} se selecciona del grupo que consiste en -(CH_{2})_{a}CONH-Dm, -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-CONH-Dm, -(CH_{2})_{a}-NHCO-Dm, -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-NHCO-Dm, -(CH_{2})_{a}-N(R^{3})-(CH_{2})_{b}-CONH-Dm,
(CH_{2})_{a}-N(R^{3})-(CH_{2})_{c}-NHCO-Dm, -(CH_{2})_{a}-N(R^{3})-CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-CONH-Dm, -(CH_{2})_{a}-N(R^{3})-CH_{2}-(CH_{2}
OCH_{2})_{b}-CH_{2}-NHCO-Dm, -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-N(R^{3})-(CH_{2})_{a}-CONH-Dm, -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-N(R^{3})-
(CH_{2})_{a}-NHCO-Dm, -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-N(R^{3})-CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{d}-CONH-Dm, -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-N(R^{3})-CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{d}-NHCO-Dm, -(CH_{2})_{a}-NR^{3}R^{4} y -CH_{2}(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}NR^{3}R^{4}; A_{3} es un enlace sencillo o doble; B_{3}, C_{3} y D_{3} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -O-, -S-, -Se-, -P-, -CR^{1}R^{2}, -CR^{1}, alquilo, NR^{3} y -C=O; A_{3}, B_{3}, C_{3} y D_{3} pueden formar juntos un anillo carbocíclico de 6 a 12 miembros o un anillo heterocíclico de 6 a 12 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre; a_{5} varía desde 0 hasta 5; R^{1} a R^{4} y R^{58} a R^{66} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, arilo C_{5}-C_{20}, alcoxilo C_{1}-C_{10}, polialcoxialquilo C_{1}-C_{10}, polihidroxialquilo C_{1}-C_{20}, polihidroxiarilo C_{5}-C_{20}, aminoalquilo C_{1}-C_{10}, ciano, nitro, halógeno, sacárido, péptido, -CH_{2}(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-OH, -(CH_{2})_{a}-CO_{2}H, -(CH_{2})_{a}-CONH-Bm, -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-CONH-Bm, -(CH_{2})_{a}-NHCO-Bm, -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-NHCO-Bm, -(CH_{2})_{a}-OH y -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CO_{2}H; Bm y Dm se seleccionan independientemente del grupo que consiste en un péptido bioactivo, una proteína, una célula, un anticuerpo, un fragmento de anticuerpo, un sacárido, un glucopéptido, un peptidomimético, un fármaco, un mimético de fármaco, una hormona, un agente quelante de metales, un complejo metálico radiactivo o no radiactivo y un agente ecogénico; a y c varían independientemente desde 1 hasta 20; b y d varían independientemente desde 1 hasta 100, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
19. Composición según la reivindicación 12, en la
que W^{5} y X^{5} se seleccionan independientemente del grupo
que consiste en -C(CH_{3})_{2},
-C((CH_{2})_{a}OH)CH_{3},
-C((CH_{2})_{a}OH)_{2},
-C((CH_{2})_{a}CO_{2}H)CH_{3},
-C((CH_{2})_{a}CO_{2}H)_{2},
-C((CH_{2})_{a}NH_{2})CH_{3},
-C((CH_{2})_{a}NH_{2})_{2},
C((CH_{2})_{a}NR^{3}R4)_{2}, -NR^{3} y -S-;
Y^{5} se selecciona del grupo que consiste en
-(CH_{2})_{a}CONH-Bm,
-CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-CONH-Bm,
-(CH_{2})_{a}-NHCO-Bm,
-CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-NHCO-Bm,
-(CH_{2})_{a}-NR^{3}R^{4} y
-CH_{2}(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}NR^{3}R^{4};
Z^{5} se selecciona del grupo que consiste en
-(CH_{2})_{a}CONH-Dm,
-CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}
-CH_{2}-CONH-Dm, -(CH_{2})_{a}-NHCO-Dm, -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-NHCO-Dm, -(CH_{2})_{a}-NR^{3}R^{4} y -CH_{2}(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}NR^{3}R^{4}; A_{3} es un enlace sencillo o doble; B_{3}, C_{3} y D_{3} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -O-, -S-, NR^{3}, (CH_{2})_{a}-CR^{1}R^{2} y -CR^{1}; A_{3}, B_{3}, C_{3} y D_{3} pueden formar juntos un anillo carbocíclico de 6 a 10 miembros o un anillo heterocíclico de 6 a 10 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre; a_{5} varía desde 0 hasta 3; R^{1} a R^{4} y R^{58} a R^{66} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, arilo C_{5}-C_{12}, alcoxilo C_{1}-C_{10}, polihidroxialquilo C_{1}-C_{10}, polihidroxiarilo C_{5}-C_{12}, aminoalquilo C_{1}-C_{10}, mono u oligosacárido, péptido con de 2 a 30 unidades de aminoácidos, -CH_{2}(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-OH, -(CH_{2})_{a}-CO_{2}H, -(CH_{2})_{a}-CONH-Bm, -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-CONH-Bm, -(CH_{2})_{a}-NHCO-Bm, -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-NHCO-Bm, -(CH_{2})_{a}-OH y -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CO_{2}H; Bm y Dm se seleccionan independientemente del grupo que consiste en un péptido bioactivo que contiene de 2 a 30 unidades de aminoácidos, un anticuerpo, un mono u oligosacárido, un glucopéptido, un agente quelante de metales, un complejo metálico radiactivo o no radiactivo y un agente ecogénico; a y c varían independientemente desde 1 hasta 10; b y d varían independientemente desde 1 hasta 30.
-CH_{2}-CONH-Dm, -(CH_{2})_{a}-NHCO-Dm, -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-NHCO-Dm, -(CH_{2})_{a}-NR^{3}R^{4} y -CH_{2}(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}NR^{3}R^{4}; A_{3} es un enlace sencillo o doble; B_{3}, C_{3} y D_{3} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -O-, -S-, NR^{3}, (CH_{2})_{a}-CR^{1}R^{2} y -CR^{1}; A_{3}, B_{3}, C_{3} y D_{3} pueden formar juntos un anillo carbocíclico de 6 a 10 miembros o un anillo heterocíclico de 6 a 10 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre; a_{5} varía desde 0 hasta 3; R^{1} a R^{4} y R^{58} a R^{66} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, arilo C_{5}-C_{12}, alcoxilo C_{1}-C_{10}, polihidroxialquilo C_{1}-C_{10}, polihidroxiarilo C_{5}-C_{12}, aminoalquilo C_{1}-C_{10}, mono u oligosacárido, péptido con de 2 a 30 unidades de aminoácidos, -CH_{2}(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-OH, -(CH_{2})_{a}-CO_{2}H, -(CH_{2})_{a}-CONH-Bm, -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-CONH-Bm, -(CH_{2})_{a}-NHCO-Bm, -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CH_{2}-NHCO-Bm, -(CH_{2})_{a}-OH y -CH_{2}-(CH_{2}OCH_{2})_{b}-CO_{2}H; Bm y Dm se seleccionan independientemente del grupo que consiste en un péptido bioactivo que contiene de 2 a 30 unidades de aminoácidos, un anticuerpo, un mono u oligosacárido, un glucopéptido, un agente quelante de metales, un complejo metálico radiactivo o no radiactivo y un agente ecogénico; a y c varían independientemente desde 1 hasta 10; b y d varían independientemente desde 1 hasta 30.
20. Composición según la reivindicación 19, en la
que cada uno de W^{5} y X^{5} es
C((CH_{2})OH)_{2}; Y^{5} es
-(CH_{2})_{2}-CONH-Bm;
Z^{5} es
-(CH_{2})_{2}-CONH-Dm;
A_{3} es un enlace sencillo; A_{3}, B_{3}, C_{3} y D_{3}
forman juntos un anillo carbocíclico de 6 miembros; a_{5} es 1;
R^{58} es galactosa; cada uno de R^{59} a R^{66} es hidrógeno;
Bm es octreotato; Dm es bombesina (7-14).
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