ES2231247T3 - Uso de aminoacidos para fabricar medicamentos para tratar resistencias insulinicas. - Google Patents

Uso de aminoacidos para fabricar medicamentos para tratar resistencias insulinicas.

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ES2231247T3 ES00958726T ES00958726T ES2231247T3 ES 2231247 T3 ES2231247 T3 ES 2231247T3 ES 00958726 T ES00958726 T ES 00958726T ES 00958726 T ES00958726 T ES 00958726T ES 2231247 T3 ES2231247 T3 ES 2231247T3
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Abstract

Uso de un compuesto elegido del grupo formado por aminoácidos monohidroxilados, aminoácidos polihidroxilados, y las formas lactónicas de estos ácidos, para fabricar un medicamento con efectos miméticos de insulina y/o sensibilizadores de insulina, para tratar o prevenir las resistencias insulínicas y sus síndromes, que necesitan la administración de insulina exógena.

Description

Uso de aminoácidos para fabricar medicamentos para tratar resistencias insulínicas.
La presente solicitud se refiere al uso de aminoácidos para fabricar medicamentos con efectos miméticos de insulina y/o sensibilizadores de insulina en los tejidos periféricos objetivos de la insulina, y más particularmente al uso de aminoácidos para fabricar medicamentos para tratar y prevenir las resistencias insulínicas.
En los últimos años se han hecho progresos considerables en la comprensión de los mecanismos moleculares de la acción de la insulina. En la figura 1 se muestra un esquema con las rutas principales de transducción de la señal de insulina. El receptor de insulina es un receptor transmembranal dotado de actividad intrínseca de tirosina-quinasa (Combettes-Souverain M. e Issad T., Diab. Metab., 24, 477, 1998). La unión de la insulina a su receptor implica la autofosforilación del receptor en sus restos de tirosina, lo cual estimula su actividad de tirosina-quinasa frente a una serie de sustratos intracelulares tales como el Sustrato del receptor de insulina 1 (IRS-1), sustrato del receptor de insulina 2 (IRS-2) y la proteína de colágeno con homología Src o Shc. Esta actividad de tirosina-quinasa tiene un papel determinante en la transmisión de la señal de insulina, y está alterada en muchas situaciones de resistencia insulínica (Ricort J.M. y col., Diabetologia, 38, 1148, 1995). En general, los mecanismos celulares de la resistencia a la insulina se pueden situar a nivel de la unión de la hormona a su receptor o en una etapa más lejana después de la unión al receptor. Como muestra el esquema de la figura 1, la fosforilación de las tirosinas de los IRS y de Shc por el receptor de insulina permite la activación de las dos grandes rutas de señalización celular, la ruta de las MAP-quinasas (MAPK) y la ruta de la fosfatidilinositol-3-quinasa (PI-3-K). La fosfotirosina-fosfatasa (PTP) participa en la regulación de estas rutas.
Los autores de la invención han descrito previamente el efecto segregador de insulina que pueden ejercer, en las células pancreáticas, los extractos de aminoácidos hidroxilados de los granos de fenogreco (Trigonella foenum graecum L.), y en particular la 4-hidroxi-isoleucina (4-OH-Ile) y/o la correspondiente lactona (patentes FR 2 695 317 y 2 745 718 y las correspondientes patentes con prioridad).
Ahora, los autores de la invención han puesto de manifiesto que dichos compuestos también son capaces de actuar en las células objetivo de la insulina, es decir, en los tejidos periféricos tales como el hígado y el músculo, ejerciendo una acción en el receptor de la insulina y/o en la cascada de señalización que desencadena la activación de este receptor. El efecto observado en estos tejidos periféricos corresponde en general a un efecto mimético de insulina o sensibilizador de insulina.
Los trabajos realizados, como se ilustra en los ejemplos, han mostrado el efecto de estos compuestos en la cascada de fosforilaciones puesta en juego por el receptor, particularmente el aumento de la fosforilación de las proteínas principales implicadas en la transmisión de la señal insulínica. La actividad de PI-3-quinasa (Fosfatidilinositol-3-quinasa), enzima activada por el IRS-1 fosforilado y que tiene un papel principal en la translocación del transportador de glucosa GLUT 4, también aumenta por el efecto de dichos compuestos. En las mismas condiciones de uso de estos compuestos, disminuye la actividad de la fosfatasa asociada a la ruta de señalización del receptor de insulina (actividad de PTP), lo cual está de acuerdo con el aumento de las fosforilaciones antes mencionado. Por lo tanto, dichos compuestos pueden actuar en las rutas de señalización que normalmente son iniciadas por la insulina, ya sea por activación de las quinasas, y/o por inhibición de las fosfatasas.
La presente solicitud tiene como objetivo aprovechar los resultados obtenidos, y dirigirse así a cualquier uso de dichos aminoácidos o de sus derivados, como agentes miméticos de insulina o sensibilizadores de insulina. Se dirige en particular a cualquier uso de dichos compuestos para fabricar medicamentos con efectos miméticos de insulina y/o sensibilizadores de insulina, para tratar o prevenir las resistencias insulínicas y sus síndromes que requieren la administración de insulina exógena. Estos efectos se pueden observar en los tejidos periféricos objetivos de la insulina. Puesto que estos compuestos actúan en las rutas de señalización que normalmente son iniciadas por la insulina, pueden servir como sustitutos, complementos, potenciadores y sensibilizadores de la insulina.
Así, la presente solicitud se dirige al uso, como agente mimético de insulina o sensibilizador de insulina, de cualquier aminoácido o derivado de aminoácido que produce una disminución de la actividad de la fosfatasa PTP y/o un aumento de la actividad de la PI-3-quinasa, de un nivel equivalente, o incluso superior a la disminución o al aumento, respectivamente, producido por la insulina. Cualquier medio que permita constatar dicho efecto de disminución de la actividad de la PTP o aumento de la actividad de la PI-3-quinasa, es adecuado. Los siguientes ejemplos proporcionan ilustraciones.
Dichos compuestos corresponden de forma relevante a aminoácidos que no reconocen el receptor de insulina en su sitio de unión, pero que actúan postreceptor, en las condiciones descritas en los ejemplos para la 4-OH-Ile, y corresponden igualmente a los derivados de estos aminoácidos que han conservado, más o menos en su naturaleza, las propiedades de no reconocimiento del receptor de insulina en su sitio de unión y de actividad postreceptor que presenta el aminoácido parental de dicho derivado.
Ventajosamente, el uso según la invención se caracteriza porque se refiere a un compuesto elegido del grupo formado por aminoácidos monohidroxilados, aminoácidos polihiroxilados, y las formas lactónicas de estos aminoácidos mono o polihidroxilados.
La invención se refiere particularmente al uso de la 4-hidroxi-isoleucina de fórmula
CH_{3} --- 
\delm{C}{\delm{\para}{OH}}
H --- 
\delm{C}{\delm{\para}{CH _{3} }}
H --- 
\delm{C}{\delm{\para}{NH _{2} }}
H --- COOH
y/o de su forma lactónica.
En particular, la invención se dirige al uso de la 4-hidroxi-isoleucina (4-OH-Ile en forma abreviada) en forma de su isómero 2S, 3R, 4S, o de la lactona correspondiente.
Teniendo en cuenta los efectos observados, los medicamentos fabricados de acuerdo con la invención son particularmente adecuados para tratar las resistencias insulínicas o prevenir los síndromes ligados a la resistencia insulínica, y prevenir las resistencias insulínicas en los pacientes que necesitan insulina exógena.
Ahora se sabe que la ganancia de peso excesiva, el sedentarismo, una alimentación mal equilibrada, el número cada vez más importante de personas mayores, son factores socioeconómicos que se encuentran con frecuencia en los países occidentales. Todos ellos contribuyen al desarrollo de una resistencia insulínica y a una hiperinsulinemia compensatoria, asociadas a menudo con la obesidad, y potencialmente diabetógena. Así, los ácidos grasos libres están entre los primeros candidatos para intentar explicar la estrecha relación entre la resistencia insulínica, la obesidad y la hiperinsulinemia (Mac Garry J.D., J. Cell. Biochem., 555, 29, 1994).
Actualmente, esta relación se convierte en un fenómeno importante en el plan de sanidad pública. Un conjunto de pruebas, a la vez clínicas y epidemiológicas, que asocian la hiperinsulinemia al riesgo de futuras enfermedades cardiovasculares, riesgo aterógeno o diabetógeno, ha permitido establecer un cuadro coherente del síndrome X de Reaven (hiperinsulinemia, resistencia a la insulina, aumento de los triglicéridos en el suero, hipertensión arterial) y de los riesgos de morbilidad que se asocian con él (Reaven G.M., Diabetes, 37, 1595, 1988). Además, según investigaciones recientes, la hiperinsulinemia al favorecer la proliferación de algunas células epiteliales (en particular del colon) parece que está asociada con el riesgo de cáncer (Hu F.B. y col., J. Natl. Cancer Inst., 91, 542, 1999).
La presente solicitud se dirige por lo tanto, a cualquier uso de dichos aminoácidos y derivados para fabricar un medicamento para luchar contra las resistencias insulínicas y los síndromes de resistencia insulínica, en particular contra las hiperinsulinemias, resistencia insulínica ligada al envejecimiento y contra afecciones ligadas a la obesidad.
La presente solicitud se dirige también a cualquier uso de dichos aminoácidos y derivados para fabricar un medicamento para prevenir las resistencias insulínicas, y en particular para fabricar un medicamento para disminuir la necesidad de insulina exógena. Dichos medicamentos, debido a sus propiedades miméticas de insulina y sensibilizadoras de insulina, de hecho pueden tener como efecto la disminución de la necesidad de insulina exógena que presentan los pacientes en los que la insulina endógena es deficitaria, o incluso está ausente como en el caso de la diabetes de tipo 1. Los pacientes aquejados de diabetes de tipo 1 padecen una ausencia total de secreción de insulina (destrucción de las células productoras) que obliga a aportes exógenos completos de insulina. Esta situación, aparte del coste intrínseco para dichas administraciones, a menudo conduce al desarrollo de resistencias insulínicas. Con el fin de prevenir y remediar estos problemas, la presente invención propone para el tratamiento de una deficiencia de insulina endógena, y en particular de la ausencia de insulina endógena tal como en la diabetes de tipo 1, y para fabricar un medicamento para dichos tratamientos, usar al menos uno de dichos aminoácidos o derivados. Usados combinados con la insulina, tienen la ventaja de disminuir la necesidad de insulina exógena del paciente (disminución de los aportes de insulina necesarios), y por lo tanto de disminuir los costes del tratamiento al prevenir el desarrollo de resistencia insulínica y de sus efectos secundarios.
Los medicamentos fabricados de acuerdo con la invención se pueden usar también para contribuir a inhibir la proliferación de algunas líneas celulares asociadas con el riesgo de aparición de cánceres.
La invención también se dirige al uso de dichos derivados, en particular de la 4-hidroxi-isoleucina y/o de su forma lactónica, para fabricar medicamentos que actúan disminuyendo la actividad de la fosfatasa asociada a la ruta de señalización del receptor de insulina, y/o estimulando la actividad de la PI-3-quinasa en los IRS-1 y/o IRS-2.
La presente solicitud se dirige también a cualquier composición farmacéutica, cualquier kit farmacéutico, y cualquier medicamento que comprende, de forma combinada, insulina y al menos uno de los compuestos aminoácidos o derivados definidos antes. Esta combinación puede ser física (la insulina y el aminoácido o derivado están en una misma composición). Alternativamente puede corresponder a una presentación de la insulina por una parte, y el aminoácido o derivado por otra, en composiciones físicamente distintas, pero que se presentan como asociadas para usarlas combinadas (kit de partes). Este uso combinado puede ser simultáneo o diferido en el tiempo.
Los medicamentos de acuerdo con la invención se pueden administrar por vía oral, esencialmente, pero también por vía intravenosa o intramuscular, y contienen excipientes que se eligen en función de la forma galénica adoptada.
La posología se adaptará en función de la patología que se va a tratar.
En los siguientes ejemplos se dan otras características y ventajas de la invención, a modo de ilustración, en los que se hace referencia a las figuras 2 a 11 (se recuerda que se ha hecho referencia antes a la figura 1, y muestra el esquema de las rutas principales de transducción de la señal insulínica), estas figuras 2 a 11 representan respectivamente:
- la figura 2, el efecto de la 4-OH-Ile en la fosforilación del receptor de insulina y de su sustrato en el hígado de rata,
- la figura 3, el efecto de la 4-OH-Ile en la actividad de la PI-3-quinasa del hígado,
- la figura 4, la unión de la insulina a su receptor en la línea de células hepáticas LMH,
- Las figuras 5 a 11, el efecto de la 4-OH-Ile, respectivamente en,
\bullet
la actividad de la PI-3-quinasa del músculo (figura 5),
\bullet
la insulinemia y glucemia basales de la rata (figura 6),
\bullet
la actividad de la PI-3-quinasa en el hígado (figura 7) y el músculo (figura 8) de la rata diabética de tipo 2,
\bullet
la actividad de la PI-3-quinasa en el hígado de rata obesa Zucker (faifa) (figura 9),
\bullet
la actividad de la PI-3-quinasa asociada al receptor PDGF o al receptor de insulina en el hígado de rata normal (figura 10), y
\bullet
la actividad de la fosfatasa asociada al IRS-1 en el hígado de rata normal (figura 11).
Medición de la actividad de la PI-3-quinasa
La actividad de la PI-3-quinasa se ha medido en inmunoprecipitados producidos con el anticuerpo anti-IRS-1. Esto ha permitido determinar la actividad enzimática asociada a la acción de la insulina y compararla con la acción inducida por la 4-OH-Ile.
Protocolo experimental
Ratas macho Wistar normales (cepa IFFA CREDO, Francia) recibieron, por inyección intraperitoneal, insulina normal sola (100 U/kg) o 4-OH-Ile sola (18 mg/kg), o insulina asociada con la 4-OH-Ile con las mismas posologías. Las ratas testigo recibieron por vía intraperitoneal cloruro sódico al 9\textperthousand. Quince minutos después de la inyección, se sacrificaron los animales y se sacaron inmediatamente los tejidos periféricos (hígado, músculo) y se congelaron en nitrógeno líquido.
Para determinar la actividad de la PI-3-quinasa, los tejidos se trituran en un tampón que contiene los inhibidores de las proteasas y fosfatasas, así como un agente de solubilización (Triton), como describen Taouis y col., J. Biol. Chem., 269, 14912, 1994. Después de solubilización, los líquidos sobrenadantes se inmunoprecipitan con anti-IRS-1 y se mide la actividad de la PI-3-quinasa en el inmunoprecipitado. En efecto, la reacción se inicia por la adición de un sustrato artificial de la enzima: el fosfatidilinositol (PI) y (^{33}P)-gamma-ATP. El producto de reacción se somete a una cromatografía en capa final (placa TLC) y se miden los niveles de fosforilación del PI con un equipo Phosphoimager STORM (Molecular Dynamics). La actividad se expresa en unidades arbitrarias dadas por el aparato (conversión de la radiactividad en luminiscencia mediante un haz láser).
Medición de la actividad de la fosfatasa asociada a la ruta de señalización de la insulina
La actividad de la fosfatasa se mide en los inmunoprecipitados producidos con el anticuerpo anti-IRS-1 y antirreceptor de insulina.
El protocolo de solubilización es el mismo que el de la PI-3-quinasa de acuerdo con la metodología descrita por Taouis y col., (J. Biol. Chem., 269, 14912, 1994). Después de inmunoprecipitación, se ha medido la actividad de la fosfatasa de acuerdo con el procedimiento descrito por Chen y col. (J. Biol. Chem., 272, 8026, 1997).
Ejemplo 1 Comparación de los efectos de la insulina y de la 4-OH-Ile en la fosforilación del receptor de insulina y del IRS-1 en el hígado de ratas normales
Los resultados de la figura 2 muestran claramente que el tratamiento de los animales con una sola inyección de 4-OH-Ile (200 \mug/kg i.p.) induce la activación del receptor de insulina (RI) y de su sustrato (IRS-1) in vivo. El efecto de la 4-OH-Ile (4-OH) es comparable al de la insulina (Ins).
Estos resultados demuestran los efectos miméticos de insulina de la 4-OH-Ile en la activación de la fosforilación del receptor de insulina y del IRS-1, cuyas fosforilaciones son indispensables para la activación de proteínas ejecutoras tales como la PI-3-quinasa.
Ejemplo 2 Comparación de los efectos de la insulina y de la 4-OH-Ile en la actividad de la PI-3-quinasa del hígado
En la figura 3 se dan los resultados en histogramas. En este esquema, se observa que la insulina y también la 4-OH-Ile, solas, estimulan significativamente (p < 0,05) la actividad de la PI-3-quinasa hepática. Cuando se administran las dos sustancias juntas, aparece un efecto más importante.
Estas observaciones demuestran que la 4-OH-Ile tiene efectos miméticos de insulina en el hígado. Además, el efecto más importante objetivo cuando se inyectan las dos sustancias juntas es en favor de los mecanismos de acción sinérgicos.
Esto se confirma por el estudio comparativo de los efectos de la insulina y la 4-hidroxi-isoleucina en el receptor de membrana de la insulina del hepatocito: la 4-hidroxi-isoleucina no se une a este receptor. En la figura 4 se describen los resultados comparativos relacionados con las uniones de la isoleucina y de la 4-OH-Ile. Las células LMH usadas en estos ensayos se obtienen de un hepatocarcinoma de pollo (Kawaguchi T. y col., Cancer Res., 47, 4460, 1987).
Ejemplo 3 Comparación de los efectos de la insulina y de la 4-OH-Ile en la actividad de la PI-3-quinasa del músculo
En la figura 5 se dan los resultados en histogramas. En este esquema, se observa que no sólo la insulina estimula claramente la actividad de la PI-3-quinasa, si no también que la 4-OH-Ile tiene un efecto comparable. Así, los efectos miméticos de insulina de la 4-OH-Ile observados en el hígado se confirman en el músculo.
Por lo tanto, estudiando los resultados de los ejemplos 1 y 2, se constata que en el hígado y el músculo, la 4-hidroxi-isoleucina estimula independientemente de la insulina, la ruta de IRS-1/PI-3-quinasa que es la ruta principal en el control de las acciones metabólicas y mitógenas de la insulina. Además, la 4-hidroxi-isoleucina no reconoce el receptor de insulina, o al menos no compite con la insulina por la unión al receptor.
Ejemplo 4
Se ha investigado el efecto beneficioso de la 4-hidroxi-isoleucina frente a una hiperinsulinemia relativa in vivo, mediante la administración crónica (durante un mes) del aminoácido vegetal (25 mg/kg/día, por vía intraperitoneal) en rata hecha diabética no dependiente de insulina (diabetes de tipo 2), mediante inyecciones conjuntas de nicotinamida y estreptozotocina (Masiello y col., Diabetes, 47, 224, 1998). Las tomas de muestras de sangre regulares llevadas a cabo en la vena caudal de las ratas, han permitido evaluar mediante procedimiento radioinmunológico (Herbert y col., J. Clin. Endocr., 25, 1375, 1965) la tasa de insulina plasmática 15 horas después de la inyección del producto, que se produjo a las 17 h 30 min. En estas mismas muestras se han medido las tasas plasmáticas de glucosa por procedimiento enzimático (Trinder P., J. Clin. Pathol. 22, 158, 1969.
Los resultados obtenidos se muestran en la figura 6.
Se observa que la administración cotidiana de la 4-hidroxi-isoleucina tiene como efecto disminuir significativamente (p < 0,05) la insulinemia en los animales tratados.
Además, después de suspender el tratamiento, se puede constatar que la insulina plasmática aumenta otra vez para dar valores próximos a los observados antes del tratamiento. En estas condiciones, se ha observado una ligera disminución de la glucemia al final del tratamiento.
La disminución de la insulinemia observada en la rata después de un tratamiento crónico con la 4-hidroxi-isoleucina confirma in vivo los efectos miméticos de insulina y/o sensibilizadores de insulina observados en los experimentos in vitro.
Ejemplo 5 Comparación de los efectos de la insulina y de los de la 4-OH-Ile en la actividad de la PI-3-quinasa del músculo y del hígado sacados de ratas con diabetes de tipo 2 (Masiello y col, diabetes 47, 224, 1998)
En las figuras 7 y 8 se describen los resultados en histogramas. Se observa que, si la insulina activa la PI-3-quinasa hepática (figura 7) y muscular (figura 8), lo mismo hace la 4-OH-Ile. La 4-OH-Ile en este estado patológico induce el mismo efecto que la insulina con la misma intensidad.
Además, se constata que la 4-OH-Ile estimula significativamente la ruta de IRS-1-/PI-3-quinasa más claramente en el músculo (p < 0,01) que en el hígado (p < 0,05).
Ejemplo 6
Después de administración crónica durante 4 semanas de la 4-OH-Ile (50 mg/kg por vía intraperitoneal) en la rata Zucker obesa (fa/fa), se midió la actividad de la PI-3-quinasa del hígado al final del tratamiento. En la figura 9 se dan los resultados en histogramas. Muestran que la actividad basal de la PI-3-quinasa (animales sacrificados 17 horas después de la última administración de 4-OH-Ile) ha aumentado en los animales tratados.
Ejemplo 7
La 4-OH-Ile activa la PI-3-quinasa asociada al receptor de insulina, pero no la asociada al receptor de PDGF (Factor de crecimiento derivado de plaquetas).
Se han comparado las actividades de la PI-3-quinasa del receptor de PDGF y del receptor de insulina en presencia o ausencia de la 4-OH-Ile (18 mg/kg i.p.), siguiendo el protocolo descrito antes.
En la figura 10 se describen los resultados en histogramas: demuestran claramente la especificidad de la ruta de acción de la 4-OH-Ile en el hígado de rata, es decir que sólo aumenta (p < 0,05) la actividad de la PI-3-quinasa asociada al receptor de insulina.
Ejemplo 8 Efecto de la 4-OH-Ile en la actividad de la fosfatasa asociada a la ruta de señalización del receptor de insulina
Con el fin de situar mejor el sitio de acción de la 4-OH-Ile, se ha estudiado su impacto en la actividad de la fosfatasa. Se ha medido la actividad de la fosfatasa asociada al IRS-1.
La figura 11 muestra que la 4-OH-Ile (200 \mumoles/l) inhibe significativamente (p < 0,05) esta actividad en el hígado de rata normal.
Ejemplo 9
Un medicamento de acuerdo con la invención está adaptado particularmente al tratamiento sintomático de los estados de resistencias insulínicas, particularmente de los estados de resistencias insulínicas con obesidad. Se puede preparar a partir de un aminoácido mono o polihidroxilado y/o sus formas lactónicas, con ayuda de cualquier técnica adecuada conocida por el experto en la técnica. Particularmente se puede preparar a partir de la 4-hidroxi-isoleucina. Puesto que este producto es hidrosoluble, se puede preparar dicho medicamento fácilmente en forma de solución (en suero fisiológico por ejemplo), o en una forma galénica sólida tal como un comprimido o cápsula. Siendo crónicas las patologías a las que se dirige, parece más adecuada la administración por vía oral. Así, dichos medicamentos se pueden administrar fácilmente con posologías pluri-diarias, adaptadas al caso particular del paciente que se va a tratar, por ejemplo del orden de 2 a 3 tomas al día. Un medicamento de acuerdo con la invención, también puede comprender insulina.

Claims (5)

1. Uso de un compuesto elegido del grupo formado por aminoácidos monohidroxilados, aminoácidos polihidroxilados, y las formas lactónicas de estos ácidos, para fabricar un medicamento con efectos miméticos de insulina y/o sensibilizadores de insulina, para tratar o prevenir las resistencias insulínicas y sus síndromes, que necesitan la administración de insulina exógena.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque dicho compuesto es la 4-hidroxi-isoleucina de fórmula:
CH_{3} --- 
\delm{C}{\delm{\para}{OH}}
H --- 
\delm{C}{\delm{\para}{CH _{3} }}
H --- 
\delm{C}{\delm{\para}{NH _{2} }}
H --- COOH
y/o la forma lactónica de este aminoácido.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado porque la 4-hidroxi-isoleucina está en forma de su isómero 2S, 3R, 4S o de la correspondiente lactona.
4. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para fabricar un medicamento para disminuir la necesidad de insulina exógena.
5. Composición o kit farmacéutico que comprende a la vez insulina y un compuesto elegido del grupo constituido por aminoácidos monohidroxilados, aminoácidos polihidroxilados, y las formas lactónicas de estos ácidos para tratar pacientes que necesitan insulina exógena.
ES00958726T 1999-08-27 2000-08-23 Uso de aminoacidos para fabricar medicamentos para tratar resistencias insulinicas. Expired - Lifetime ES2231247T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

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