ES2228983T3 - Dispersiuones solidas de principios activos de nitrato. - Google Patents
Dispersiuones solidas de principios activos de nitrato.Info
- Publication number
- ES2228983T3 ES2228983T3 ES01995695T ES01995695T ES2228983T3 ES 2228983 T3 ES2228983 T3 ES 2228983T3 ES 01995695 T ES01995695 T ES 01995695T ES 01995695 T ES01995695 T ES 01995695T ES 2228983 T3 ES2228983 T3 ES 2228983T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- acid
- dispersions according
- polyvinylpyrrolidone
- dispersions
- molecular weight
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Colloid Chemistry (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Carbon And Carbon Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Dispersiones sólidas que comprenden al menos un ingrediente activo de nitrato y un polímero hidrófilo elegido entre éter de celulosa, polivinilpirrolidona, polietilenglicol y donde dicho ingrediente activo está en forma amorfa.
Description
Dispersiones sólidas de principios activos de
nitrato.
La presente invención se refiere a dispersiones
sólidas de principios activos de nitrato caracterizadas por una
mayor velocidad de disolución y/o solubilidad aparente de dichos
principios activos y a un método para su producción.
Se han desarrollado diversos principios activos,
caracterizados por la presencia de un grupo nitro en su estructura,
que tienen propiedades farmacológicas destacadamente ventajosas.
Estos principios activos se describen en las patentes EP670825,
EP722434, EP609415, US5703073, y en las solicitudes de patente WO
98/15568, WO 98/21193, WO 00/51988, WO 00/61537, WO 00/61541, WO
00/61604, WO 00/25776, MI99A001817.
Desafortunadamente, la utilidad de muchos de los
ingredientes activos mencionados anteriormente está limitada por su
baja solubilidad en agua, que da como resultado una absorción
insuficiente e irregular y un lento inicio de la acción
farmacológica. Este último aspecto es particularmente problemático
en el caso de ingredientes activos tales como, ingredientes activos
antiinflamatorios y/o analgésicos para los que es de fundamental
importancia un rápido inicio de la acción terapéutica.
De esta manera, existe la necesidad de crear
nuevas formulaciones farmacéuticas para la administración de
principios activos de nitrato que, en comparación con las
formulaciones tradicionales, se caractericen por una mejor
biodisponibilidad y un inicio de la acción más rápido. Se sabe que
la velocidad de disolución de fármacos poco solubles en agua puede
aumentarse por su conversión en las formas amorfas correspondientes.
Una técnica que puede usarse para este fin es la formación de una
dispersión sólida del agente activo en una matriz inerte,
normalmente de naturaleza polimérica. Sin embargo, esta técnica no
siempre permite obtener la forma amorfa y por consiguiente el
aumento de la velocidad de disolución del agente activo. Varios
parámetros tales, por ejemplo, las interacciones entre el polímero y
el ingrediente activo, la relación entre ellos y la técnica de
producción adoptada influyen sobre las características
fisicoquímicas de la dispersión sólida obtenida. De esta manera,
para cada ingrediente activo particular es necesario seleccionar
tanto el polímero como las condiciones operativas para la
preparación de una dispersión que conduzca a la conversión en la
forma amorfa.
Ahora se ha descubierto que es posible obtener un
aumento de la velocidad de disolución y/o la solubilidad aparente y,
por consiguiente, en la biodisponibilidad de principios activos de
nitrato por medio de la formación de dispersiones sólidas de dichos
principios activos caracterizadas porque la matriz inerte incluye al
menos un polímero elegido entre polivinilpirrolidona, éteres de
celulosa y polietilenglicoles.
Por lo tanto, la presente invención se refiere a
dispersiones sólidas que comprenden al menos un principio activo de
nitrato y un polímero hidrófilo elegido entre polivinilpirrolidona,
éteres de celulosa y polietilenglicoles.
Las figuras 1, 2 y 3 muestran los termogramas de
la forma cristalina y de la dispersión sólida amorfa de acuerdo con
la presente invención de los siguientes derivados:
4-acetilaminofenil éster del
ácido 4 nitroxibutanoico (NCX701)
2-(acetiloxi-ácido
benzoico-3-nitroximetil)fenil
éster (NCX 4016)
21-[(4'nitroximetil)benzoato] de
hidroxicortisona) (NCX 1022)
La presente invención se refiere a dispersiones
sólidas que comprenden al menos un ingrediente activo de nitrato en
forma amorfa y un polímero hidrófilo seleccionado entre
polivinilpirrolidona, preferiblemente que tiene un peso molecular
comprendido entre el de la polivinilpirrolidona K17 y el de la
polivinilpirrolidona K30, éteres de celulosa y polietilenglicol,
preferiblemente con un peso molecular que el de PEG 1000, y más
preferiblemente PEG con un peso molecular mayor que el de PEG 1500 y
menor que el de PEG 6000. Entre los éteres de celulosa se prefiere
particularmente la hidroxipropilmetilcelulosa, preferiblemente que
tiene una viscosidad a 20ºC en una solución acuosa al 2% menor de 50
cPs, y preferiblemente hidroxipropilmetilcelulosa con una viscosidad
comprendida entre 5 y 50 cPs.
Por "principios activos de nitrato" se
entienden compuestos que tienen la fórmula (I).
(I)A-X_{1}-L-(W)_{p}-NO_{q}
en la
que:
p es un número entero igual a 0 ó 1;
q es un número entero igual a 0 ó 2;
A=R-T_{1}-, donde R es el
radical de un profármaco que tiene la fórmula
A=R-T_{1}-Z, elegida entre las
clases terapéuticas de fármacos presentados más adelante, donde
Z es H, OH, NH_{2}, NHR_{3},
N(R_{3})_{2}, donde R_{3} es un radical alquilo
C_{1}-C_{5} lineal o ramificado;
T_{1} = (CO)_{t} o
(X)_{t\text{'}}, donde X = un átomo de oxígeno, un átomo de
azufre o NR_{2} donde R_{2} es hidrógeno o un alquilo lineal o
ramificado que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, t y t' son números
enteros iguales a 0 ó 1 con la condición de que t = 1 cuando t' = 0;
t = 0 cuando t' = 1;
X_{1}=
-T_{B}-Y-T_{BI} donde son
iguales T_{B} Y T_{BI} son iguales o diferentes;
T_{B} = (CO) cuando t = 0, T_{B} = X cuando
t' = 0 siendo x como se ha definido anteriormente;
T_{BI} = (CO)_{tx} o
(X)_{txx} donde t_{x} y t_{xx} son 0 ó 1; con la
condición de que t_{x} = 1 cuando t_{xx} = 0; t_{x} = 0 cuando
txx igual = 1; X es como se ha definido anteriormente;
Y es un grupo de unión bivalente elegido entre
los siguientes:
donde:
nIX es un número entero comprendido entre 0 y 3,
preferiblemente 1;
nIIX es un número entero comprendido entre 1 y 3,
preferiblemente 1;
R_{TIX}, R_{TIX\text{'}}, R_{TIXX},
R_{TIXX\text{'}}, iguales o diferentes entre sí son H o alquilo
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, preferiblemente
R_{TIX}, R_{TIX\text{'}}, R_{TIXX}, R_{TIXX\text{'}} son
H.
Y^{3} es un anillo heterocíclico saturado,
insaturado o aromático que tiene 5 ó 6 átomos y que contiene uno o
dos átomos de nitrógeno, Y^{3} se elige preferiblemente entre los
siguientes radicales bivalentes:
donde (Y12) se
prefiere;
2) un grupo alquileno R', donde R' es
C_{1}-C_{20} lineal o ramificado cuando es
posible que tiene preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono,
opcionalmente sustituido con al menos uno de los siguientes grupos:
-NH_{2}, -OH o -NHCOR_{3}, donde R_{3} es un alquilo
C_{1-5} lineal o ramificado;
3) un cicloalquileno que tiene de 5 a 7 átomos de
carbono, opcionalmente sustituido con cadenas laterales R', donde R'
es como se ha definido anteriormente, y al menos un átomo de carbono
del anillo cicloalquilénico puede estar opcionalmente sustituido con
heteroátomos.
4)
en la que n3 es un número entero de
0 a 3 y n3' es un número entero de 1 a
3;
5)
en la que n3 y n3' tienen el
significado indicado
anteriormente
6)
en la
que
R_{4} es hidroxi, hidrógeno, alcoxi R_{5}O-
donde R_{5} es un grupo alquilo C_{1-10} lineal,
ramificado o cíclico, preferiblemente R_{5} es un grupo
metilo;
R_{2} es un grupo alquenilo
C_{2}-C_{10} lineal o ramificado, incluyendo al
menos un doble enlace, preferiblemente R_{2} es el grupo etenileno
(-CH=CH-);
7)
en la que R_{1f} = H, CH_{3} y
nf es un número entero de 0 a 6; preferiblemente de 1 a
4;
8) o Y es el radical bivalente cuyo precursor
X-T_{B}-Y-T_{BI}-Z,
donde Z es como se ha definido anteriormente y se elige entre los
siguientes compuestos;
ácido aspártico, histidina,
5-hidroxitriptófano, 2-tiouracilo,
2-mercaptoetanol, hesperidina, secalciferol,
1-\alpha-OH-Vitamina
D2, flocalcitriol, 22-oxacalcitriol,
24,28-metilen-1\alpha-hidroxivitamina
D2, ácido succínico, L-carnosina, anserina,
selenocisteína, selenometeonina, penicilamina,
N-acetilpenicilamina, cisteína,
N-acetilcisteína, glutatión, ácido gálico, ácido
ferúlico, ácido gentísico, ácido cítrico, ácido cafeico, ácido
hidrocafeico, ácido p-cumárico, ácido vanílico,
ácido clorogénico, ácido kinureico, ácido siríngico, ácido
nordihidroguaiarético, quercetina, catequina, kaempferol,
sulforetin, ácido ascórbico, ácido isoascórbico, hidroquinona,
gossipol, ácido redúctico, metoxihidroquinona,
hidroxihidroxiquinona, galato de propilo, sacarosa,
3,5-di-ter-butil-4-hidroxibencil-tioglicolato,
alopurinol, alcohol coniferílico, alcohol
4-hidroxifenetílico, alcohol
p-cumárico, curcumina,
N,N'-difenil-p-fenilendiamina,
tionina, hidroxiurea, ácido 3,3'-tiodiprónico, ácido
fumárico, ácido dihidroximaleico,
N-metilendietanolamina, tiodietilenglicol,
1,4-dioxano-2,6-dimetano,
tetrahidropiran-2,6-di-metanol,
4H-piran-2,6-dimetanol,
ciclohexeno-1,5-dimetanol,
1,4-ditian-2,6-metanol,
tiofeno-2,5-di-metanol,
oxazol-2,5-di-metanol.
L = enlace covalente o L = X, siendo X como se ha
definido anteriormente, L = (CO)
W = Y_{T}-X- donde Y_{T}
tiene los mismos significados de Y pero es diferente de Y,
R-T_{1}-Z se elige entre los
siguientes fármacos:
- \bullet
- Fármacos antiinflamatorios no esteroideos: aceclofenac, acemetacina, ácido acetilsalicílico, alclofenac, alminoprofeno, amfenac, ampiroxicam, balsalizida, bendazac, bermoprofeno, \alpha-bisabolol, bromfenac, bromosaligenina, ácido buclóxico, butibufeno, carprofeno, cinmetacina, clidanac, clopirac, diclofenac, CS-670, diflunisal, ditazol, ácido enfenámico, etodolac, etofenamato, felbinac, fenbufeno, ácido fenclócico, fendosal, fenoprofeno, fentiazac, fepradinol, ácido flufenámico, flunixina, flunoxaprofeno, flurbiprofeno, glucametacina, salicilato de glicol, ibuprofeno, ibuproxam, indometacina, indoprofeno, isofezolac, isoxepac, isoxicam, ketoprofeno, ketorolac, lomoxicam, loxoprofeno, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, meloxicam, mesalamina, ácido metiazínico, mofezolac, naproxen, ácido niflúmico, olsalazina, oxaceprol, oxaprozina, oxifenbutazona, parsalmida, pemedolac, perisolax, acetilsalicilato de fenilo, pirazolac, piroxicam, pirprofeno, pranoprofeno, ácido protizínico, salacetamida, ácido salicilamido-O-acético, ácido salicilsulfórico, salsalato, sulindac, suprofeno, suxibuzona, tenidap, tenoxicam, ácido tiaprofeno, tiaramida, tinoridina, ácido tolfenámico, tolmetina, tropesina, xenbucina, ximoprofeno, zaltoprofeno, zomepirac, tomoxiprol,
- \bullet
- Analgésicos: paracetamol, acetaminosalol, aminoclortenoxacina, ácido acetilsalicílico, 2-amino-4-picolina, ácido acetilsalicilsalicílico, anileridina, benoxaprofeno, bencilmorfina, ácido 5-bromosalicílico, bucetina, buprenorfina, butorfanol, capsaicina, cincofenol, ciramadol, clometacina, clonixina, codeína, desomorfina, dezocina, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimefeptanol, dipirocetilo, eptazocina, etoxaceno, etilmorfina, eugenol, floctafenina, fosfosal, glafenina, hidrocodon, hidromorona, hidroxipetidina, ibufenac, p-la-ctofenetida, levofanol, meptacinol, metazocina, metopon, morfina, nalbufina, nicomorfina, norlevorfanol, normorfina, oxicodona, oximorfon, pentazocina, fenazocina, fenocol, fenoperidina, fenilbutazona, fenilsalicilato, fenilramidol, salicina, salicilamida, tiorfan, tramadol, diacereina, actarit;
- \bullet
- Esteroides: ácido quenodesoxicólico, ácido ursodesoxicólico, alclometasona, algestona, amcinonida, beclometasona, betametasona, budesonida, clorprednisona, clobetasol, clobetasona, clocortolona, cloprednol, corticosterona, cortisona, cortivazol, deflazacort, desonida, desoximetasona, dexametasona, diflorasona, diflucortolona, difluprednato, estradiol, etinilestradiol, fluazacort, flucloronida, flucortinbutilo, flumetasona, flunisolida, fluocinolona, acetonida, fluocinonida, fluocortolona, fluorometolona, acetato de fluperolona, acetato de fluprednideno, fluprednisolona, flurandrenolida, propionato de fluticasona, formocortal, halcinonida, propionato de halobetasol, halometasona, acetato de halopredona, hidrocortamato, hidrocortisona, etalbonato de loteprednol, macipredona, medrisona, meprednisona, mestranol, metilprednisolona, mitatrienediol, furoato de mometasona, moxestrol, parametasona, prednicarbato, prednisolona, 25-dietilaminoacetato de prednisolona, prednisona, prednival, prednilideno, rimexolona, 21-acetoxi-pregnenolona, hexacetonida de triamcinolona, acetonida de triamcinolona, triamcinolona, toxocortol;
- \bullet
- Fármacos broncodilatadores: acefilina, albuterol, bambuterol, bamifilina, metilsulfato de bevonio, bitolterol, carbuterol, clenbuterol, clorprenalina, dioxetedrina, difilina, efedrina, epinefrina, eprocinol, etafedrina, etilnorepinefrina, etofilina, fenoterol, bromuro de flutoprium, hexoprenalina, bromuro de ipratropio, isoetarina, isoprotenerol, mabuterol, metaprotenerol, bromuro de oxitropio, pirbuterol, procaterol, protoquilol, proxifilina, reproterol, rimiterol, salmeterol, soterenol, terbutalina, ácido 1-teobromoacético, bromuro de tiotrópio, tetroquinolol, tulobuterol, oxibutinin, zaprinast.
- \bullet
- Expectorantes y agentes mucolíticos: ambroxol, bromexina, domiodol, erdosteína, guaiacol, guaifenesida, yodurato de glicerol, letosteína, mesna, sobrerol, stepronin, terpina, tiopronina;
- \bullet
- Fármacos anti-asmáticos, anti-alérgicos y anti-histamínicos: acrivastina, aloclamida, amlexanox, cetirizina, clobenceparn, cromoglicato, cromolina, epinastina, fexofenadina, formoterol, histamina, hidroxicina, levocabastina, yodoxamida, mabuterol, metron s, montelukast, nedocromil, repirinast, seratrodast, tosilato de suplatast, terfenadino, tiaramida, bromexina, formoterol;
- \bullet
- Inhibidores de ACE: alacepril, benacepril, captopril, cilazapril, delapril, enalapril, enalaprilat, fosinopril, imidapril, lisinopril, losartan, moveltipril, naftopidil, perindopril, quinapril, ramipril, spirapril, temocapril, trandolapril, urapidil;
- \bullet
- Bloqueantes-\beta: acebutolol, alprenolol, amosulalol, arotinolol, atenolol, betasolol, bevantolol, bucumolol, bufetolol, bufaralol, bunitrolol, bupranolol, butofilol, carazolol, carteolol, carvedilol, celiprolol, cetamolol, dlevalol, epanolol, esmolol, indenolol, labetalol, mepindolol, metipranolol, metoprolol, moprolol, nadolol, nadoxol, nebivolol, nifenalol, nipridalol, oxprenolol, penbutol, pindolol, practolol, pronetalol, propranolol, sotalolol, sulfinalolol, talinolol, tertatolol, tiisolol, timolol, toliprolol, xibenolol;
- \bullet
- Fármacos para trastornos vasculares: acetorfan, ácido acetilsalicílico, argatroban, bametan, hemisuccinato de benfurodilo, benciodarona, betaistina, brovincamina, bufenioda, citicolina, clobenfurol, clopidogrel, ciclandelato, heparina, dalteparina, dipiradamol, droprenilamina, enoxaparina, fendilina, ifenprodil, iloprost, indobufeno, isbogrel, isoxsuprina, lamifiban, nadroparin, alcohol nicotinoilo, nilidrin, ozagrel, perhexilina, prenilamina, papaverolina, sal sódica de reviparina, ridogrel, suloctidil, tinofedrina, tinzaparina, triflusal, niacinato de xantinol, fenilpropanolamina, midodrina;
- \bullet
- Antidiabéticos: acarbosa, carbutamida, glibornurida, glibutiazol, miglitol, repaglinida, troglitazona, 1-butil-3-metanil-urea, tolrestat, nicotinamida;
- \bullet
- Fármacos antitumorales: ancitabina, antramicina, azacitidina, azaserina, 6-azauridina, bicalutamida, carubicina, carcinofilina, clorambucilo, clorozotocina, citarabina, daunorubicina, defosfamida, demecolcina, denapterina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, docetaxel, doxifluridina, doxorubecina, droloxifeno, deatrexato, eflornitina, enocitabina, epirubicina, epitiostanol, etanidazol, etoposida, fenretinida, fludarabina, fluorouracilo, gemcitabina, hexestrol, edarubicina, lonidamina, manomustina, melfalan, menogaril, 6-mercaptopurina, metotrexato, mitobronitol, mitolactol, mitomicina, mitoxantrona, mopidamol, ácido micofenólico, ninopterina, nogalamincina, paclitaxel, pentostatin, pirarubicina, piritrexim, plicamicina, ácido podofílico, porfimero de sodio, porfiromicina, propagermanio, puromicina, ranimustina, ácido retinoico, roquinimex, estreptonigrina, estreptozicina, teniposida, ácido tenuazónico, tiamiprina, tioguanina, tomudex, toputecan, trimetrexato, tubercidin, ubenimex, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, zorubicina;
- \bullet
- Fármacos antiúlceras: ácido \varepsilon-acetamidocaproico, arbaprostil, cetraxato, cimetidina, ecabet, enprostil, esaprazol, irsogladina, misoprostil, omeprazol, ornoprostil, pantoprazol, plaunotol, rioprostil, rosaprostol, rotraxeto, sofalcona, trimoprostil;
- \bullet
- Fármacos antihiperlipidémicos: atorvastatina, cilastatina, dermostatina, fluvastatina, lovastatina, mevastatina, nistatina, pentostatina, pepstatina, sal sódica de privastatina, simvastatina;
- \bullet
- Fármacos antibacterianos: amdinocilina, amoxicilina, ampicilina, apalcilina, apiciclin, aspoxicilina, azidamfenicol, azidocilina, azlocilina, aztreonam, benzoilpas, ácido bencil penicilínico, biapenem, bicozamicina, capreomicina, carbenicilina, carindacilina, carumonam, cefaclor, cefadroxil, cefamandol, cefatricina, cefacedona, cefazolina, cefbuperazona, cefclidin, cefdinir, cefditoren, cefepima, cefetarnet, cefixima, cefmenoxima, cermetazo, cefminox, cefodicima, cefonicida, cefoperazon, ceforanida, cefotaxima, cefotetan, cefotiam, cefoxitin, cefozopran, cefpimizol, cefpiramida, cefpiroma, cefprozil, cefroxadina, cefxulodin, ceftacidima, cefteram, ceftezol, ceftibuten, ceftiofur, cftizoxima, cftriaxona, cefuroxima, cefuzonam, cefacetrilo sódico, cefradina, cloramfenicol, clortetraciclina, cinoxacina, ácido clavulánico, cloroctol, clometocilina, cloxacilina, ciclacilina, cicloserina, demeclociclina, dicloxacilina, epicilina, fenbecilina, flomoxef, floxacilina, hetacilina, emipenem, lenampicilina, loracarbef, limeciclina, mafenida, meclociclina, ceropenem, metampicilina, metaciclina, sal sódica de meticilina, mezlocilina, minociclina, moxalactam, mupirocina, mixina, negamicina, novobiocin, oxacilina, pamipenem, sal potásica penicilina G, penicilina N, penicilina O, penicilina V, sal potásica de feneticilina, pipaciclina, piperacilina, pirlimicina, porfiromicina, propicilina, quinacilina, ritipenem, rolitetraciclina, sanciclina, sedecamicina, espectinomicina, subactam, sulbenicilina, temocilina, tetraciclina, ticarcilina, tigemonam, butercidina, argininsa, arbekacina, apramicina, amikacina, acitromicina, bacampicilina, cefcapeno pivoxilo, cefpodoxima proxetil dapsona, desoxidihidrostreptomicina dibecacina, etambutol, flumequina, guameciclina, nifurpirinol, nifurprazina, nitroxolina, gliconiazida, isoniazida, opiniazida, mupirocina, negamicina, netilmicina, pipaciclina, fortimicins, gentamicina, ibostimicina, lincomicina, micronomicina, midecamicina, miocamicina, oleandomicina, paromomicina, rosaramicina, sisomicina, estreptomicina, tobramicina, trospectomicina, cloritromicina, diritromicina, enviomicina, eritromicina, josamicina, midecamicina, miocamicina, rifabuteno, rifamida, rifamicina, rifaximina, roquitamicina, espiramicina, troleandromicina, viomicina, virginiamicina, ácido p-aminosalicílico, ácido bencilpenicilínico, acetil sulfametosipiracina, acediasulfona, ácido 4-sulfanilamidosalicílico, 4,4'-sulfinildianilino, 4'-(metilsulfamoil)sulfanilamniido, 2-p-sulfanilanilinoetanol, N-sulfanilil-3,4-xilamida, p-sulfanililanilinoetanol, p-sulfanilibencilamina, salazosulfadimidina, salinazid, succisulfona, sulfabenzamida, sulfacetamida, sulfaclorpiridecina, fulfacrisoidina, sulfacitina, sulfadiacina, fulfadicramida, sulfadimetoxina, sulfadoxina, sulfaetidol, sulfaguanidina, sulfaguanola, sulfaleno, sulfamericina, sulfameter, sulfametacina, sulfametizol, sulfametomidina, sulfametoxazol, sulfametoxipiridacina, sulfametilazol, sulfametrol, sulfamedocrisoidina, sulfamoxola, sulfanilamida, sulfanililurea, sulfaperina, sulfafenazol, sulfaproxilina, sulfapiracina, sulfapiridina, sulfasomizol, sulfasimacina, sulfatiazil, sulfatiourea, sulfisomidina, sulfisoxazol, sultamicilina, tiazosulfona, mafenida, clofazimina, carbomicina, clomociclina, meclociclina, metampicilina, meticilina, metronidazol, meclocilina, moxalactam, oxitetraciclina, ácido piromídico, pivampicilina, ciproploxacin, clinafloxacin, dicloxacin, enoxacin, enrofloxacin, fleroxacin, grepafloxacin, lomefloxacin, norfloxacin, ofloxacin, pazufloxacin, pefloxacin, rifenpin, rufloxacin, talampicilina, trovafloxacin, tosufloxacin, esparfloxacin;
- \bullet
- Fármacos antivirales: aciclovir, amantadina, cidofovir, citarabina, didanosina, didesoxiadenosina, edoxudina, famciclovir, floxuridina, ganciclovir, idoxuridina, indanavir, quetoxal, lamivudina, MADU, penciclovir, podopilotoxina, ribavirina, rimantadina, saquinavir, sorivudina, estavudina, trifluridina, valaciclovir, vidarabina, ácido xenazoico, zalcitabina, zidovudina;
- \bullet
- Inhibidores de la reabsorción ósea: ácido alendrónico, ácido butedrónico, ácido etidrónico, ácido oxidrónico, ácido pamidrónico, ácido risedrónico;
- \bullet
- Fármacos para la demencia: amiridina, lazabemida, mofegilina, salbeluzol, oxiracetam, ipidacrina, nebracetam, tacrina, velnacrina.
Cuando los compuestos incluyen al menos un átomo
de carbono asimétrico, los productos pueden usarse en mezcla
racémica o en forma de un solo enantiómero.
El principio activo en las dispersiones sólidas
de la invención está en forma amorfa. Por "forma amorfa" de un
compuesto se entiende una forma sólida de ese compuesto que cuando
se somete análisis DSC no muestra el pico endotérmico de fusión.
Cuando el principio activo está en las
dispersiones sólidas de la presente invención, se caracteriza por
una mayor velocidad de disolución y, por lo tanto, una mayor
biodisponibilidad que en la forma no dispersada. Como se mostrará en
detalle en los siguientes ejemplos, se produce un aumento
particularmente grande de la velocidad de disolución cuando el
polímero hidrófilo usado en la dispersión es polivinilpirrolidona.
De esta manera, el uso de la polivinilpirrolidona como polímero
hidrófilo se prefiere particularmente cuando se desea una liberación
muy rápida del agente activo.
Preferiblemente, las dispersiones sólidas de la
presente invención comprenden un o más principios activos de nitrato
en cantidades comprendidas entre un 5% y un 60% p/p y
preferiblemente entre un 15% y un 40% p/p y el polímero hidrófilo en
una cantidad que varía del 50% al 90%, preferiblemente entre el 70%
y el 85% p/p.
Opcionalmente, las dispersiones sólidas de la
presente invención comprenden también excipientes farmacéuticamente
aceptables tales como, por ejemplo, agentes humectantes y
solubilizantes en una cantidad que preferiblemente varía entre un 2
y un 20%. Preferiblemente, los agentes solubilizantes son
tensioactivos, y entre ellos los más preferidos son polisorbatos,
ésteres y éteres de polietilenglicoles, aceite de ricino
polihidroxilado y laurilsulfato sódico. La dispersión sólida de la
invención puede producirse usando procesos conocidos en la técnica
tales como, por ejemplo, los métodos basados en
co-precipitación, los métodos basados en fusión, que
consisten en fundir conjuntamente el agente activo y el vehículo y
después enfriar la masa fundida, entre los que se menciona en
particular el "enfriamiento brusco" donde la refrigeración de
la masa fundida se realiza en placas de acero inoxidable "moldeo
por inyección" donde la masa fundida se inyecta en un molde,
extrusión en estado fundido caliente, donde la mezcla de los
principios y el soporte mientras que fluyan a través del extrusor se
funden contemporáneamente, se homogeneizan y después se extruyen en
forma de bolitas, gránulos u otros intermedios a usar para la
producción de comprimidos (la ventaja de esta técnica es que la
mezcla se somete a altas temperaturas justo durante un minuto y por
lo tanto es adecuada para agentes activos sensibles a altas
temperaturas) "congelación por pulverización", donde la
refrigeración de la masa fundida se realiza por congelación, y los
métodos basados en evaporación del disolvente, que constan de
disolver el agente activo y el vehículo en el mismo disolvente o en
formar una emulsión del agente activo y del soporte en el
disolvente. Entre éstos métodos una técnica que permite obtener
fácil y rápidamente dispersiones sólidas es el "secado por
pulverización". Un proceso especialmente preferido para la
producción de las dispersiones sólidas de la invención es un proceso
de secado por pulverización que comprende las siguientes etapas:
- a)
- disolver el principio activo en una solución o suspensión del polímero hidrófilo y
- b)
- pulverizar la mezcla obtenida en la etapa (a) a través de la boquilla convencional de un pulverizador a un caudal que varía de 5 a 60 ml/min y a una temperatura del aire de entrada comprendida entre 50ºC y 130ºC.
La solución o suspensión de la etapa a) puede
realizarse en disolventes tales como, por ejemplo, etanol, alcohol
isopropílico, cloruro de metileno, butanol, ciclohexano, hexano,
acetona o una mezcla de los mismos. La elección del disolvente
depende de las características de solubilidad del agente activo que
tiene que disolverse.
La concentración de polivinilpirrolidona e
hidroxipropilmetilcelulosa o polietilenglicol en dicha solución o
suspensión está comprendida entre un 1 y un 10% p/v y
preferiblemente entre un 2,5% y un 7,5% p/v. El principio activo se
añade a dicha solución o suspensión en tal cantidad para obtener una
concentración comprendida entre un 0,1% y un 10% p/v y
preferiblemente entre un 0,5 y un 7,5% p/v.
Opcionalmente, puede añadirse al menos uno de los
excipientes farmacéuticamente aceptables mencionados anteriormente
en tal cantidad que se obtenga una concentración de dichos
excipientes comprendida entre un 0,01 y un 10% p/v y preferiblemente
entre un 0,05% y un 5% p/v.
La pulverización realizada en la etapa b)
preferiblemente se realiza a un caudal comprendido entre 5 y 60
ml/min y a una temperatura del aire de entrada comprendida entre 50
y 130ºC.
Las dispersiones sólidas de la presente invención
pueden administrarse tal cual, en forma de polvo o usarse, por
ejemplo, para la producción de granulados, comprimidos, cápsulas,
suspensiones, soluciones, supositorios y aerosoles.
Por lo tanto, otro objeto de la presente
invención son formulaciones farmacéuticas para administración oral,
parenteral, rectal, (trans)dérmica o (trans)mucosa de
los principios activos de nitrato que comprenden las dispersiones
sólidas de la invención. En comparación con las formulaciones
convencionales, las formulaciones de la invención permiten mejorar
la biodisponibilidad y el inicio de la acción de los principios
activos de nitrato. La invención se explicará a continuación con
detalle por medio de los siguientes ejemplos que se considerarán
explicaciones no limitantes de la invención.
Se ha preparado una solución en cloruro de
metileno/etanol (90/10 v/v) que incluye un 0,0823% p/v de
4-acetilaminofenil éster del ácido
4-nitroxibutanoico y un 2,5% p/v de
polivinilpirrolidona K25. Esta solución después se ha pulverizado a
través de la boquilla convencional (diámetro interno 1 mm) de un
pulverizador SD04 (Lab-Plant LTD, West Yorkshire,
Reino Unido) a un caudal de 20 ml/min mientras se mantenía una
temperatura del aire caliente de entrada de 60ºC.
El producto obtenido después se ha analizado por
calorimetría de exploración usando un DSC T.A.2910 de T.A.
INSTRUMENTS, con un intervalo de calentamiento y una velocidad de
exploración de 10ºC/min bajo un flujo de nitrógeno constante. El
termograma obtenido, presentado en la figura 1, demuestra que el
producto analizado es amorfo. De hecho, no se detecta ningún proceso
térmico en el intervalo de temperatura considerado y, en particular,
en correspondencia de temperatura de fusión del
4-acetilaminofenil éster del ácido 4
nitroxibutanoico a 78ºC.
Se ha evaluado la velocidad de disolución del
principio activo de la dispersión sólida producida en el ejemplo 1,
en comparación con la velocidad de disolución del principio activo
puro en forma micronizada con el método de paletas descrito F.U.X
usando las siguientes condiciones:
medios de disolución: agua destilada
temperatura: 37ºC\pm0,5
velocidad de agitación: 100 r.p.m.
La cantidad de ingrediente activo liberada se ha
evaluado por espectrometría UV a una longitud de onda de 240 nm. La
siguiente tabla muestra el promedio de los resultados obtenidos de
tres determinaciones, expresado como porcentaje de principio activo
disuelto a diferentes intervalos de tiempo:
Como puede observarse en la tabla, aunque el
principio activo como tal se caracteriza por una lenta disolución en
agua, cuando está en forma de una dispersión sólida en
polivinilpirrolidona, su disolución es inmediata, produciéndose en
menos de 5 minutos.
Se han preparado dos soluciones en cloruro de
metileno/etanol (90/10 v/v) que tienen las siguientes
composiciones:
0,8823% p/v de 3-(nitroximetil)fenil éster
del ácido 2-acetoxibenzoico y 5% de p/v de
polivinilpirrolidona K25;
2,1% p/v de 3-(nitroximetil)fenil éster
del ácido 2-acetoxibenzoico y 5% p/p de
polivinilpirrolidona K25;
0,8823% p/v de 3-(nitroximetil)fenil éster
del ácido 2-acetoxibenzoico y 5% de p/v de
hidroxipropilmetilcelulosa.
Las soluciones después se han pulverizado como se
ha descrito en el Ejemplo 1. El producto obtenido se ha analizado
por calorimetría de exploración usando un dispositivo descrito en el
ejemplo anterior. El termograma obtenido, presentado en la figura 2,
demuestra que el producto analizado es amorfo. De hecho, no se
detecta ningún suceso térmico en el intervalo de temperatura
considerado y, en particular, en correspondencia con la temperatura
de fusión del 3-(nitroximetil)fenil éster del ácido
2-acetoxibenzoico a 63,52ºC.
Se ha comparado la velocidad de disolución de la
dispersión sólida producida en el ejemplo 3 con la velocidad de
disolución del NCX4016 puro en forma micronizada usando el método de
paletas descrito en F.U.X., de acuerdo con las siguientes
condiciones de operación T = 37ºC \pm 0,5ºC, velocidad de
agitación: 150 rpm, medios de disolución: solución de lauril sulfato
sódico al 1%, volumen de disolución: 900 ml.
La cantidad de NCX4016 liberada se ha evaluado
espectrofotométricamente en continuo a una longitud de onda de 232
nm. La siguiente tabla muestra el promedio de los resultados
obtenidos a partir de 3 determinaciones, expresado como porcentaje
de principio activo disuelto a diferentes intervalos de tiempo.
También en este caso, como puede observarse en la
tabla, la velocidad de disolución del principio activo en las tres
dispersiones sólidas es mayor que la del principio activo en forma
pura. Además, cuando el principio activo se dispersa en
polivinilpirrolidona, el aumento en la velocidad de disolución es
notablemente elevado y se aumenta una liberación casi inmediata.
Se han pesado exactamente tres muestras de
microesferas para que tengan un contenido de nitroaspirina de 30 mg.
Esta cantidad corresponde a aproximadamente 4 veces la solubilidad
en agua del principio activo.
La velocidad de disolución del principio activo
de las 3 dispersiones sólidas mencionadas anteriormente se ha
comparado con la velocidad de disolución del principio activo puro
en forma micronizada, con el método de paletas, descrito en F.U.X.
usando las siguientes condiciones:
medios de disolución: agua destilada
temperatura: 37ºC\pm0,5
velocidad de agitación: 100 r.p.m.
volumen = 900 ml
La cantidad de NCX 4016 liberada se ha evaluado
espectrofotométricamente en continuo a una longitud de onda de 232
nm.
Las muestras se han recogido por medio de una
bomba peristáltica a intervalos de 5 minutos y durante un tiempo
total de una hora.
La siguiente tabla muestra el promedio de los
resultados obtenido a partir de tres determinaciones expresadas como
porcentaje de principio activo disuelto a diferentes intervalos de
tiempo:
\hskip0.3cma: espectrofotométricamente no detectable
La cantidad de agente activo NCX4016 disuelto
después de 5 minutos es aproximadamente dos veces mayor que la
solubilidad del ingrediente activo en los medios de disolución.
Se han preparado dos soluciones en cloruro de
metileno/etanol (90/10 v/v) que tienen las siguientes
composiciones:
HCT 1026 0,44% p/v; polivinilpirrolidona K30 2,5%
p/v
HCT 1026 0,88% p/v; polivinilpirrolidona K30 2,5%
p/v
Las soluciones después se han pulverizado en las
mismas condiciones usadas en el ejemplo 1.
Se ha evaluado la velocidad de disolución del
HTC1026 desde la dispersión sólida 1 en comparación con la velocidad
de disolución del ingrediente activo puro, con el método de paletas
descrito en F.U.X. Con detalle, se ponen 50 mg de la dispersión
sólida 1 y 7,5 mg del ingrediente activo puro en un recipiente
termostático a 37ºC\pm0,5ºC en 900 ml de agua destilada incluyendo
un 1% p/v de SDS y mantenido con agitación a 150 rpm. La cantidad de
HCT 1026 disuelta se determina espectrofotométricamente de manera
continua a una longitud de honda de 245 nm.
En la siguiente tabla se presenta el promedio de
los resultados obtenidos a partir de 3 determinaciones, expresados
como porcentajes de principio activo disueltos a diferentes
intervalos de tiempo:
Los resultados obtenidos demuestran también en
este caso que cuando el agente activo está en dispersión sólida en
polivinilpirrolidona, su velocidad de disolución es mucho mayor que
la del agente activo que no está en forma dispersada, y se observa
la liberación de un 80% del principio activo en menos de 5
minutos.
Se ha preparado una solución de cloruro de
metileno/etanol (90/10 v/v) que incluye un 0,44% p/v de NCX 1022 y
un 2,5% p/v de polivinilpirrolidona K25. Después se ha pulverizado a
través de la boquilla convencional (1 ml) de diámetro interno de un
pulverizador SD04 (Lab-Plant LTD, West Yorkshire,
Reino Unido) con un caudal de
20 ml/min manteniendo una temperatura de aire caliente de entrada de 60ºC.
20 ml/min manteniendo una temperatura de aire caliente de entrada de 60ºC.
El producto obtenido después se ha analizado por
medio de calorimetría de exploración usando el dispositivo descrito
en los ejemplos anteriores. El termograma obtenido, presentado en la
figura 3, demuestra que el producto analizado es amorfo y se degrada
a una temperatura inferior a 200ºC. De hecho, no se detecta ningún
suceso térmico en el intervalo de temperatura considerado y, en
particular, en correspondencia con la temperatura de fusión del NCX
1022.
La velocidad de disolución del ingrediente activo
de la dispersión sólida producida en el ejemplo 6, se ha comparado
con la velocidad de disolución del ingrediente activo puro, usando
el método de paletas descrito en F.U.X. En detalle, se han puesto 40
mg de la dispersión sólida o 5 mg de NCX 1022 puro en un recipiente
con un termostato a 37ºC \pm 0,5ºC, en 500 ml de agua destilada,
incluyendo un 1% de p/v de Tween 80 y mantenido con agitación a 100
rpm. La cantidad de NCX 1022 disuelto se ha determinado
espectrofotométricamente en continuo a una longitud de honda de 240
nm.
La siguiente tabla muestra el promedio de los
resultados obtenidos a partir de tres determinaciones, expresados
como porcentaje de ingrediente disuelto a diferentes intervalos de
tiempo:
Los resultados obtenidos demuestran que, aunque
la solubilidad del principio activo puro sea casi nula, con una
solubilización de sólo un 4,3% en una hora, cuando está en forma de
una dispersión sólida en polivinilpirrolidona su velocidad de
disolución y, por lo tanto, su solubilidad aparente aumentan de
manera destacada y es posible obtener la liberación del 50% del
ingrediente activo en menos de 15 minutos.
Claims (14)
1. Dispersiones sólidas que comprenden al menos
un ingrediente activo de nitrato y un polímero hidrófilo elegido
entre éter de celulosa, polivinilpirrolidona, polietilenglicol y
donde dicho ingrediente activo está en forma amorfa.
2. Dispersiones de acuerdo con la reivindicación
1, donde dicho polímero es polivinilpirrolidona.
3. Dispersiones de acuerdo con la reivindicación
1, donde dicho éter de celulosa es hidroxipropilmetilcelulosa y
tiene un peso molecular tal que la viscosidad a 20ºC de una solución
al 2% en agua es menor de 50 cps.
4. Dispersiones de acuerdo con la reivindicación
1, donde la polivinilpirrolidona tiene un peso molecular medio
comprendido entre el peso molecular de la polivinilpirrolidona K17 y
el peso molecular de polivinilpirrolidona K30.
5. Dispersiones de acuerdo con la reivindicación
1, donde el polietilenglicol tiene un peso molecular medio mayor o
igual del peso molecular del polietilenglicol 1000.
6. Dispersiones de acuerdo con la reivindicación
1, donde dicho ingrediente activo está contenido en cantidades que
varían del 10% al 50% p/p y dicho polímero hidrófilo está
comprendido en cantidades que varían del 50% al 90%.
7. Dispersiones de acuerdo con la reivindicación
6, donde la cantidad de dicho ingrediente activo está comprendida
entre un 15 y 40% p/p.
8. Dispersiones de acuerdo con la reivindicación
6, donde la cantidad de dicho polímero hidrófilo está comprendida
entre un 60% y un 85%.
9. Dispersiones de acuerdo con la reivindicación
1, que comprenden, además excipientes farmacéuticamente
aceptables
10. Dispersiones de acuerdo con la reivindicación
9, donde dichos excipientes están contenidos en cantidades
comprendidas entre un 2% y un 20%.
11. Dispersiones de acuerdo con la reivindicación
9, donde dichos excipientes farmacéuticamente aceptables se eligen
entre el grupo compuesto por agentes humectantes y
solubilizantes.
12. Dispersiones de acuerdo con la reivindicación
11, donde dichos agentes solubilizantes son tensioactivos.
13. Dispersiones de acuerdo con la reivindicación
12, donde dichos tensioactivos se eligen entre el grupo compuesto
por polisorbatos, ésteres y éteres de polietilenglicoles, aceite de
ricino polihidroxilado y lauril sulfato sódico.
14. Formulaciones farmacéuticas para
administración oral, rectal, parenteral, transcutánea o transmucosa
de principios activos que comprenden las dispersiones sólidas de
acuerdo con las reivindicaciones 1 a 13.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT2000MI002803A IT1320176B1 (it) | 2000-12-22 | 2000-12-22 | Dispersioni solide di principi attivi nitrati. |
ITMI20002803 | 2000-12-22 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2228983T3 true ES2228983T3 (es) | 2005-04-16 |
Family
ID=11446305
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES01995695T Expired - Lifetime ES2228983T3 (es) | 2000-12-22 | 2001-12-18 | Dispersiuones solidas de principios activos de nitrato. |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20040071777A1 (es) |
EP (2) | EP1496064A1 (es) |
JP (1) | JP2004516303A (es) |
AT (1) | ATE275393T1 (es) |
DE (1) | DE60105448T2 (es) |
ES (1) | ES2228983T3 (es) |
IT (1) | IT1320176B1 (es) |
WO (1) | WO2002051385A1 (es) |
Families Citing this family (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6852739B1 (en) | 1999-02-26 | 2005-02-08 | Nitromed Inc. | Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors |
DE60233140D1 (de) | 2001-05-02 | 2009-09-10 | Nitromed Inc | Nitrosiertes und nitrosyliertes nebivolol und seine metaboliten, zusammensetzungen und anwendungsverfahren |
ITMI20020148A1 (it) * | 2002-01-29 | 2003-07-29 | Nicox Sa | Nuovi corticosteroidi |
ZA200502496B (en) | 2002-02-28 | 2005-10-12 | Japan Tobacco Inc | Ester compound and medicinal use thereof. |
AU2003248642A1 (en) | 2002-06-11 | 2003-12-22 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and/or nitrosylated cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use |
WO2004004648A2 (en) | 2002-07-03 | 2004-01-15 | Nitromed, Inc. | Nitrosated nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use |
EP1542972A4 (en) | 2002-07-29 | 2008-01-23 | Nitromed Inc | CYCLOOXYGENASE-2 SELECTIVE INHIBITORS, COMPOSITION AND METHOD OF USE |
EP1534278A4 (en) | 2002-08-01 | 2006-09-06 | Nitromed Inc | NITROSED PROTONATE PUMP INHIBITORS, COMPOSITIONS AND USE METHOD |
WO2004105728A2 (en) * | 2003-05-27 | 2004-12-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Solid dispersions of cefpodoxime proxetil and processes for their preparation |
US7790197B2 (en) | 2003-06-09 | 2010-09-07 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
US7655692B2 (en) | 2003-06-12 | 2010-02-02 | Pfizer Inc. | Process for forming amorphous atorvastatin |
EP1669345A4 (en) | 2003-08-29 | 2008-02-20 | Japan Tobacco Inc | ESTER DERIVATIVE AND MEDICAL USE THEREOF |
WO2005053653A1 (en) * | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Pfizer Products Inc. | Spray-congeal process using an extruder for preparing multiparticulate azithromycin compositions containing preferably a poloxamer and a glyceride |
AU2005207037A1 (en) * | 2004-01-22 | 2005-08-04 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and/or nitrosylated compounds, compositions and methods of use |
US7803838B2 (en) | 2004-06-04 | 2010-09-28 | Forest Laboratories Holdings Limited | Compositions comprising nebivolol |
US7838552B2 (en) | 2004-06-04 | 2010-11-23 | Forest Laboratories Holdings Limited | Compositions comprising nebivolol |
US8101774B2 (en) | 2004-10-18 | 2012-01-24 | Japan Tobacco Inc. | Ester derivatives and medicinal use thereof |
US20060160871A1 (en) * | 2004-12-07 | 2006-07-20 | Nektar Therapeutics | Stable non-crystalline formulation comprising losartan |
PL1830817T3 (pl) * | 2004-12-30 | 2013-06-28 | Pf Medicament | Stała trwała dyspersja pochodnej alkaloidu Vinca i sposób jej wytwarzania |
US9089544B2 (en) * | 2007-08-24 | 2015-07-28 | Slotervaart Participaties Bv | Composition |
CN101959504A (zh) * | 2008-02-28 | 2011-01-26 | 比艾尔-坡特拉有限公司 | 用于难溶性药物的药物组合物 |
JP2011513497A (ja) * | 2008-03-11 | 2011-04-28 | ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド | レナリドミドの調製 |
KR101037808B1 (ko) * | 2008-07-02 | 2011-05-30 | 한국콜마 주식회사 | 가용화된 니플루믹산을 함유하는 서방성 정제 |
MX346660B (es) * | 2009-10-27 | 2017-03-28 | Lupin Ltd | Dispersion solida de rifaximina. |
US20130149346A1 (en) * | 2010-03-08 | 2013-06-13 | ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3 | Dabigatran etexilate-containing pharmaceutical composition |
WO2012009388A1 (en) | 2010-07-12 | 2012-01-19 | Salix Pharmaceuticals, Ltd | Formulations of rifaximin and uses thereof |
EP4137132A1 (en) | 2016-09-30 | 2023-02-22 | Salix Pharmaceuticals, Inc. | Solid dispersion forms of rifaximin |
CN110193013B (zh) * | 2019-07-02 | 2022-02-08 | 力品药业(厦门)股份有限公司 | 一种去乙酰真菌环氧乙酯固体分散体及其制备方法 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1256450B (it) * | 1992-11-26 | 1995-12-05 | Soldato Piero Del | Esteri nitrici con attivita' farmacologica e procedimento per la loro preparazione |
US5837698A (en) * | 1996-05-02 | 1998-11-17 | G. D. Searle & Co. | Steroid nitrite and nitrate ester derivatives useful as anti-inflammatory drugs |
US5985862A (en) * | 1996-05-02 | 1999-11-16 | G.D. Searle & Co. | Pharmaceutical compositions having steroid nitrate ester derivatives useful as anti-inflammatory drugs |
IT1285770B1 (it) * | 1996-10-04 | 1998-06-18 | Nicox Sa | Composti corticoidei |
US6706283B1 (en) * | 1999-02-10 | 2004-03-16 | Pfizer Inc | Controlled release by extrusion of solid amorphous dispersions of drugs |
IT1311922B1 (it) * | 1999-04-13 | 2002-03-20 | Nicox Sa | Composti farmaceutici. |
WO2001015677A2 (en) * | 1999-08-31 | 2001-03-08 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of 5-ht1b/1d agonists to treat otic pain |
US20040234602A1 (en) * | 2001-09-21 | 2004-11-25 | Gina Fischer | Polymer release system |
-
2000
- 2000-12-22 IT IT2000MI002803A patent/IT1320176B1/it active
-
2001
- 2001-12-18 ES ES01995695T patent/ES2228983T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-18 US US10/451,016 patent/US20040071777A1/en not_active Abandoned
- 2001-12-18 AT AT01995695T patent/ATE275393T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-12-18 WO PCT/EP2001/014967 patent/WO2002051385A1/en active IP Right Grant
- 2001-12-18 DE DE60105448T patent/DE60105448T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-18 JP JP2002552531A patent/JP2004516303A/ja active Pending
- 2001-12-18 EP EP04103272A patent/EP1496064A1/en not_active Withdrawn
- 2001-12-18 EP EP01995695A patent/EP1347744B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2004516303A (ja) | 2004-06-03 |
EP1347744B1 (en) | 2004-09-08 |
US20040071777A1 (en) | 2004-04-15 |
EP1496064A1 (en) | 2005-01-12 |
ATE275393T1 (de) | 2004-09-15 |
DE60105448D1 (de) | 2004-10-14 |
WO2002051385A8 (en) | 2002-10-31 |
ITMI20002803A1 (it) | 2002-06-22 |
DE60105448T2 (de) | 2005-09-22 |
IT1320176B1 (it) | 2003-11-26 |
EP1347744A1 (en) | 2003-10-01 |
WO2002051385A1 (en) | 2002-07-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2228983T3 (es) | Dispersiuones solidas de principios activos de nitrato. | |
RU2002103509A (ru) | Фармацевтические соединения | |
US7759392B2 (en) | Pharmaceutical compounds | |
US20040072798A1 (en) | Compositions comprising cyclodextrins and no-releasing drugs | |
CA2370412A1 (en) | Pharmaceutical compounds | |
RU2001127576A (ru) | Фармацевтические композиции | |
JP2002541236A5 (es) | ||
RU2001127574A (ru) | Фармацевтические композиции | |
CA2796963A1 (en) | Nitric oxide releasing prodrugs of therapeutic agents | |
ITMI990752A1 (it) | Composti farmaceutici | |
RU2009105498A (ru) | 4-гидрокситиобензамидные производные лекарственных веществ | |
ITMI990750A1 (it) | Cosmetici farmaceutici | |
RU2001127573A (ru) | Фармацевтические композиции | |
AU2005202824B2 (en) | Pharmaceutical compounds |