ES2228762T3 - Preparacion de liberacion controlada de valproato. - Google Patents
Preparacion de liberacion controlada de valproato.Info
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Abstract
Uso de divalproex sódico en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la migraña o del trastorno bipolar, cuyo medicamento consiste en una composición oral de liberación controlada adecuada para administración una vez al día, produciendo dicha composición, tras su ingestión oral: i) una Cmáx es significativamente (p<0, 05) menor desde el punto de vista estadístico que la Cmáx producida por una dosis diaria total igual de una tableta de divalproex sódico de liberación retardada cuando se determina cada una en el estado estacionario en una población en ayunas; ii) una Cmín que no es significativamente (p<0, 05) superior desde el punto de vista estadístico que la Cmín producida por dicha dosis diaria total igual de una tableta de divalproex sódico de liberación retardada cuando se determina cada Cmín en el estado estacionario en una población en ayunas, y iii) un valor ¿AUC¿ (área bajo la curva) que es equivalente al valor AUC generado por dicha dosis diaria total igual de tableta de liberación retardada de divalproex sódico cuando se determina cada AUC en el estado estacionario en una población en ayunas, en donde dicho divalproex sódico de liberación retardada tiene un núcleo de tableta consistente en (p/p): Divalproex sódico 62, 7% Polivinilpirrolidona 5, 8% Almidón pregelatinizado 11, 7% Dióxido de silicio 19, 8% y un revestimiento consistente (% del peso de la tableta con núcleo): (a) un sub-revestimiento Polivinilpirrolidona 1, 9% Talco 3, 2% Dióxido de titanio 0, 6% (b) un revestimiento entérico Ftalato de hipromelosa 5% Monoglicéridos diacetilados 0, 5% Tintes 0, 033% Dióxido de titanio 0, 35%.
Description
Preparación de liberación controlada de
valproato.
La presente invención se relaciona con
composiciones orales de liberación controlada, que incluyen un
compuesto de valproato, adecuadas para administración una vez al
día y con su uso en el tratamiento del trastorno bipolar y de la
migraña.
Más concretamente, la presente invención se
refiere a una composición que contiene ácido valproico, una sal,
éster o amida farmacéuticamente aceptable del mismo o divalproex
sódico en una composición de liberación controlada. Estas
composiciones de liberación controlada tienen un mejor perfil
farmacocinético comparado con las composiciones de valproato
conocidas, en particular, las composiciones de valproato de
liberación retardada comerciales, tales como Depakote DR. Estas
composiciones minimizan la varianza entre los niveles pico y de
principio a fin en plasma de valproato, dando lugar a una reducción
en la incidencia de efectos colaterales. Estas composiciones pueden
ser usadas en el tratamiento de trastornos bipolares o de la
migraña.
El ácido 2-propilpentanoico, más
comúnmente conocido como ácido valproico ("VPA"), es efectivo
como agente antiepiléptico. Tras su ingestión, el ácido libre se
disocia al ion valproato en el tracto gastrointestinal. El ion
valproato se absorbe y produce el efecto terapéutico antes
descrito.
El divalproex sódico es efectivo en el
tratamiento de la epilepsia, de la migraña y de los trastornos
bipolares. También se disocia al ion valproato en el tracto
gastrointestinal. Esta substancia está descrita con más detalle en
la Patente Estadounidense Nº 4.988.731 y en la Patente
Estadounidense Nº 5.212.326.
El resto ácido del ácido valproico ha sido
funcionalizado para producir profármacos capaces de generar un ion
valproato in vivo. Por ejemplo, se ha producido la amida del
ácido valproico, la valpromida ("VPO"), así como ciertas sales
y ésteres del ácido.
A pesar de la eficacia de estos fármacos en el
tratamiento de condiciones tales como la epilepsia, todos ellos
sufren de un inconveniente común. Estos compuestos de valproato
tienen una vida media relativamente corta. Por ejemplo, la vida
media del ácido valproico está descrita como de entre seis y
diecisiete horas en adultos y de entre cuatro y catorce horas en
niños. Esto lleva a fluctuaciones substanciales en la concentración
plasmática del fármaco, especialmente en administración crónica.
Para mantener concentraciones plasmáticas razonablemente estables,
es necesario recurrir a dosificación frecuente y el inconveniente
resultante para el paciente da lugar con frecuencia a una menor
aceptación del régimen de dosificación prescrito. Más aún,
concentraciones plasmáticas ampliamente fluctuantes del fármaco
pueden dar como resultado la administración de cantidades
inferiores a las terapéuticas del fármaco en un régimen de
dosificación conservador, o de cantidades demasiado grandes para el
paciente particular en un régimen de dosificación agresivo. La
solución lógica a este problema sería desarrollar formas de
dosificación de liberación mantenida que disminuyan la frecuencia
de dosificación de los compuestos.
Sin embargo, la farmacocinética del ácido
valproico, y de otros compuestos de valproato, ha complicado dichos
esfuerzos de desarrollo. La relación entre la concentración
plasmática y la respuesta clínica no está bien documentada para el
valproato. Un factor contribuyente es la unión a proteínas no lineal
y dependiente de concentración del valproato, que afecta al
aclaramiento del fármaco. Al aumentar la dosis de valproato, los
niveles séricos se elevan más rápido de lo que se esperaría, ya que
se une proporcionalmente menos dosis a las proteínas plasmáticas.
Por ejemplo, como la unión a proteínas plasmáticas del valproato es
dependiente de la concentración, la fracción libre aumenta de
aproximadamente un 10% a 40 \mug/ml a un 18,5% a 130
\mug/ml.
Estas cinéticas no lineales aumentan
significativamente la dificultad de diseñar formas de dosificación
de liberación mantenida. Dosis idénticas del compuesto de valproato
pueden producir niveles sanguíneos enormemente diferentes
dependiendo de la velocidad a la que se libere el compuesto de
valproato de la forma de dosificación.
También complica los esfuerzos de desarrollo el
hecho de que se desconoce la correlación entre los niveles de
valproato y su eficacia para estados de enfermedad distintos de la
epilepsia. Por ejemplo, no se han establecido las concentraciones
terapéuticas necesarias para tratar los dolores de cabeza de tipo
migraña y los trastornos
bipolares.
bipolares.
También se desconoce el impacto que los niveles
de valproato pueden tener en una serie de efectos colaterales en el
momento actual. La irritación GI es muy común en pacientes que
consumen valproato, afectando hasta a un tercio de los pacientes.
La incidencia aumenta a dosis elevadas. Se desconoce si este efecto
está causado por irritación local dentro del tracto GI o si está
mediado por estimulación de un receptor en el sistema nervioso
central (y, por lo tanto, depende de los niveles plasmáticos de
valproato). Otros efectos colaterales, tales como astenia,
vértigos, somnolencia, alopecia y aumento de peso, son bastante
frecuentes. También se desconoce si estos efectos colaterales pueden
ser correlacionados con los niveles plasmáticos del valproato. Se
puede encontrar una discusión mas detallada de los efectos
colaterales del valproato en PDR antes citado, páginas
421-437.
A pesar de la cinética no lineal de los
compuestos, se ha dedicado un esfuerzo coordinado al descubrimiento
de composiciones de valproato que mantengan niveles plasmáticos más
constantes del fármaco tras su administración. El fin último de
estos estudios ha sido el descubrimiento de una composición que dé
niveles plasmáticos estables en un régimen de dosificación una vez
al día. Estos esfuerzos entran generalmente en una de dos
categorías: (a) encontrar una forma del ingrediente activo que se
libere más lentamente al organismo por vía metabólica y (b)
encontrar una composición que administre el fármaco por un
mecanismo de liberación cronometrada o
controlada.
controlada.
La Patente Estadounidense Nº 4.369.172 de Schor y
col. describe, por ejemplo, una composición terapéutica de
liberación prolongada basada en mezclas de
hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa y/o carboximetilcelulosa
sódica. Los propietarios de la patente dan una larga lista de
agentes terapéuticos que sugieren sean incorporados en la
composición que incluye valproato de sodio.
La Patente Estadounidense Nº 4.913.906 de
Friedman y col. describe una forma de dosificación de liberación
controlada de ácido valproico, su amida o una de sus sales o
ésteres en combinación con un polímero natural o sintético, prensada
en una tableta bajo alta presión.
La Patente Estadounidense Nº 5.009.897 de Brinker
y col. describe gránulos adecuados para ser prensados en tabletas,
cuyos gránulos consisten en un núcleo de divalproex sódico y un
revestimiento o una mezcla de un polímero y celulosa
microcristalina.
La Patente Estadounidense Nº 5.019.398 de Daste
describe una tableta de liberación mantenida de divalproex sódico
en una matriz de hidroxipropilmetilcelulosa y sílice hidratada.
La Patente Estadounidense Nº 5.055.306 de Barry y
col. describe una composición de liberación mantenida granular
efervescente o dispersable en agua adecuada para uso con una
variedad de agentes terapéuticos. Los gránulos consisten en un
núcleo que contiene el ingrediente activo y al menos un excipiente
y un revestimiento hidroinsoluble e hinchable en agua que contiene
un copolímero de acrilato de etilo y metacrilato de metilo y un
derivado de celulosa hidroxilado hidrosoluble. Los propietarios de
la patente sugieren una lista de agentes terapéuticos que pueden
ser usados en la composición de la invención, incluyendo el
valproato de sodio.
La Patente Estadounidense Nº 5.169.642 de
Brinkler y col. describe una forma de dosificación de liberación
mantenida consistente en gránulos de divalproex sódico o amidas o
ésteres del ácido valproico revestidos con una composición de
liberación mantenida consistente en etilcelulosa o éster metílico
metacrílico, un plastificante, un agente antiadherente y un agente
de viscosidad polimérico de liberación lenta.
La Patente Estadounidense Nº 5.185.159 de Aubert
y col. describe una composición de ácido valproico y valproato de
sodio que se prepara sin usar ni ligante ni un solvente de
granulación. La composición contiene eventualmente sílice
precipitada como agente antipegante o antiadherente.
La Patente Estadounidense Nº 5.589.191 de Exigua
y col. describe una composición en tabletas de valproato de sodio
de liberación lenta en la que las tabletas están revestidas de
etilcelulosa que contiene anhídrido del ácido silícico.
La solicitud PCT publicada WO 94/27587 de Ayer y
col. describe un método para el control de la epilepsia
administrando una composición terapéutica de divalproex sódico en
combinación con poli(óxido de alquileno).
Bialer y col., "Metabolism of Antiepileptic
Drugs", pp. 143-151, R.H. Levy, Ed., Raven Press,
New York, 1984; Int. J. Pharmaceutics, 20:
53-63 (1984); Biopharmaceutics and Drug
Disposition, 6: 401-411 (1985), e Israel J.
Med. Sci., 20: 46-49 (1995) describen la
evaluación farmacocinética de varias composiciones de liberación
mantenida de ácido valproico.
A pesar de estos esfuerzos, sigue necesitándose
una composición de liberación mantenida de divalproex sodio y de
otros compuestos de valproato que permitan la dosificación una vez
al día. Además, sigue necesitándose una composición que mantenga
con efectividad concentraciones plasmáticas del fármaco a niveles
más constantes a lo largo de un período de dosificación de 24 horas
(es decir, que minimice la variación entre los niveles plasmáticos
pico y de principio a fin). Además, se necesitan composiciones de
liberación mantenida que reduzcan la incidencia de efectos
colaterales asociados a la terapia con valproato. Más
concretamente, sigue habiendo necesidad de reducir la incidencia de
náuseas, vómitos, astenia, somnolencia, alopecia, aumento de peso,
etc. en pacientes que se hallan bajo terapia con valproato.
WO 00/37055 describe una formulación de
liberación controlada de divalproex sódico y su uso en el
tratamiento de la epilepsia.
Hemos visto ahora que, composiciones con las
mismas características de liberación que la formulación descrita en
esta solicitud, son efectivas en el tratamiento de la migraña y del
trastorno bipolar.
Se describe el uso de divalproex sodio en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de la migraña o
del trastorno bipolar, cuyo medicamento consiste en una composición
de liberación controlada adecuada para administración una vez al
día y cuya composición produce, tras su ingestión oral:
- i)
- una C_{máx} que es significativamente (p<0,05) menor desde el punto de vista estadístico que la C_{máx} producida por una dosis diaria total igual de una tableta de divalproex sódico de liberación retardada cuando se determina cada una en el estado estacionario en una población en ayunas;
- ii)
- una C_{\text{mín}} que no es significativamente (p<0,05) superior desde el punto de vista estadístico que la C_{\text{mín}} producida por dicha dosis diaria total igual de una tableta de divalproex sódico de liberación retardada cuando se determina cada C_{\text{mín}} en el estado estacionario en una población en ayunas, y
- iii)
- un valor "AUC" (área bajo la curva) que es equivalente al valor AUC generado por dicha dosis diaria total igual de tableta de liberación retardada de divalproex sódico cuando se determina cada AUC en el estado estacionario en una población en ayunas,
en donde dicho divalproex sódico de
liberación retardada tiene un núcleo de tableta consistente en
(p/p):
| Divalproex sódico | 62,7% |
| Polivinilpirrolidona | 5,8% |
| Almidón pregelatinizado | 11,7% |
| Dióxido de silicio | 19,8% |
y un revestimiento consistente (%
del peso de la tableta con
núcleo):
| Polivinilpirrolidona | 1,9% |
| Talco | 3,2% |
| Dióxido de titanio | 0,6% |
| Ftalato de hipromelosa | 5% |
| Monoglicéridos diacetilados | 0,5% |
| Tintes | 0,033% |
| Dióxido de titanio | 0,35%. |
Las composiciones de la invención exhiben
ventajas significativas sobre las composiciones de valproato de
liberación mantenida de la técnica anterior. Esta composición
minimiza la variación entre los niveles plasmáticos pico y de
principio a fin del valproato a lo largo de un período de
dosificación de 24 horas. Esta composición sigue un patrón de
liberación de orden cero, produciendo así niveles plasmáticos
esencialmente planos de valproato una vez se han alcanzado los
niveles del estado estacionario. Esto da lugar a una incidencia
significativamente inferior de efectos colaterales para pacientes
que consumen dicha composición cuando se compara con una dosis
diaria total igual de una composición bid o tid.
Las concentraciones pico del valproato,
C_{máx}, están significativamente (p<0,05) por debajo desde el
punto de vista estadístico de las producidas por formas de
dosificación de valproato adecuadas para administración dos veces
al día cuando se miden a lo largo de un período de 24 horas. Los
valores mínimos del valproato, C_{\text{mín}}, no guardan
diferencias estadísticamente significativas con respecto a los
obtenidos con una forma de dosificación de dos veces al día (a lo
largo de 24 horas). El grado de absorción, según define el área
bajo la curva ("AUC"), es equivalente a los producidos por las
formas de dosificación de valproato de dos veces al día (a lo largo
de 24 horas). Dicha combinación de propiedades tiene beneficios
inesperados. Permite mantener niveles terapéuticos de valproato a lo
largo de un período de dosificación de 24 horas. Además, se ha
descubierto que se alcanza una incidencia significativamente
inferior de efectos colaterales gracias a esta reducción en la
concentración pico en plasma. Se han reducido los efectos
colaterales gastrointestinales, la alopecia y ciertos efectos
colaterales sobre el SNC.
La composición de una vez al día ("qd")
consiste en un compuesto de valproato que está en asociación con al
menos un polímero farmacéuticamente aceptable. Se utiliza una
cantidad suficiente del polímero de tal forma que, tras su
ingestión, se obtengan niveles de plasmáticos de valproato en estado
estacionario con un grado de fluctuación menor que la producida por
una forma de dosificación de valproato correspondiente de dos veces
al día. La composición qd también permite típicamente una absorción
total (AUC) del compuesto de valproato que es al menos un 80% de la
conseguida mediante una dosis diaria de la composición
correspondiente de dos veces al día.
Es importante resaltar que las composiciones de
esta invención no se limitan a ningún mecanismo de liberación de
fármaco en particular. Dadas las directrices de esta solicitud de
patente, un experto en la técnica podría conseguir el mayor perfil
farmacocinético y de efectos colaterales usando cualquier forma de
dosificación polimérica de liberación controlada oral conocida en
la técnica. Esto incluye sistemas de bombas osmóticas, sistemas de
matriz o sistemas de reservorios.
Una realización más específica de esta invención
se dirige a una forma de dosificación de divalproex sódico de una
vez al día. Esta composición tiene un grado de fluctuación que es
menor que el conseguido mediante una tableta de liberación
retardada de divalproex sódico. Esta forma de dosificación qd
también produce una absorción de valproato total que es al menos un
80% de la conseguida mediante las tabletas de liberación retardada
de divalproex sódico. Los niveles pico de valproato en suero en el
estado estacionario obtenidos con la forma de dosificación qd son
un 10-20% inferiores a los producidos por las
tabletas de liberación retardada de divalproex sódico. Los niveles
mínimos, que son importantes para mantener el control de ataques
epilépticos, no presentan diferencias estadísticamente
significativas con respecto a los obtenidos con las tabletas de
liberación retardada de divalproex sódico tras la administración de
dosis iguales de las composiciones de un día y de liberación
retardada.
Como se ha indicado antes, la invención se
relaciona con composiciones nuevas y mejoradas de compuestos de
valproato que se disocian in vivo para producir un ion
valproato. Se dispone actualmente de diversos compuestos de
valproato comercializados en los Estados Unidos o éstos han sido
descritos en la literatura.
Uno de tales compuestos es el ácido valproico. El
ácido valproico puede ser representado por la siguiente
estructura:
El ácido valproico está comercializado por Abbott
Laboratories de Abbott Park, Illinois. Los métodos para su síntesis
están descritos en Oberreit, Ber. 29, 1998 (1896), y Keil, Z.
Physiol. Chem. 282, 137 (1947). Su actividad como compuesto
antiepiléptico está descrita en PDR, 52ª Edición, página 421, 1998.
Tras la ingestión oral en el tracto gastrointestinal, el resto ácido
se disocia para formar un resto de carboxilato (es decir, un ion
valproato).
La sal sódica del ácido valproico es también
conocida en la técnica como agente antiepiléptico. También es
conocida como valproato de sodio y está descrita con detalle en The
Merck Index, 12ª Edición, página 1691 (1996). Se pueden encontrar
más descripciones en el PDR, 52ª Edición, página 417 (1998).
El divalproex sódico es efectivo como agente
antiepiléptico y también se usa para la migraña y los trastornos
bipolares. Se pueden encontrar métodos para su preparación en las
Patentes Estadounidenses Nº 4.988.731 y 5.212.326. Como el ácido
valproico, también se disocia en el tracto gastrointestinal para
formar un ion valproato.
Tal como se usan en esta solicitud:
a) "C_{máx}" significa la concentración
máxima plasmática del ion valproato, producida por ingestión de la
composición de la invención o por la comparación de dos veces al
día (BID).
b) "C_{\text{mín}}" significa la
concentración mínima plasmática del ion valproato, producida por
ingestión de la composición de la invención o por la comparación
BID.
c) "C_{med}" significa la concentración
media del ion valproato en el intervalo de 24 horas producida por
ingestión de la composición de la invención o de la comparación
BID. La C_{med} es calculada a lo largo de un intervalo de 24
horas dividido por 24.
d) "T_{máx}" significa el tiempo necesario
para la concentración plasmática máxima observada producida por
ingestión de la composición de la invención o por la comparación
BID.
e) "AUC", tal como se usa aquí, significa
área bajo la curva de concentración
plasmática-tiempo, calculada por la regla
trapezoidal a lo largo del intervalo completo de 24 horas para
todas las composiciones.
f) "Grado de fluctuación (GFL)", tal como se
usa aquí, se expresa como:
GFL =
(C_{máx}-C_{\text{mín}})/C_{med} producidas
por ingestión de la composición de la invención o de la comparación
BID.
g) "Farmacéuticamente aceptable", tal como
se utiliza aquí, significa aquellas
sales/polímeros/exci-pientes que son, dentro del
alcance del juicio médico fundado, adecuados para uso en contacto
con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad
excesiva, irritación, respuesta alérgica y similares, manteniendo
una proporción razonable de beneficios/riesgos, y efectivos para su
uso pretendido en el tratamiento y la profilaxis de la migraña y de
los trastornos bipolares.
h) "Efectos colaterales", tal como se usa
aquí, significa aquellos efectos fisiológicos sobre diversos
sistemas del organismo, tales como el sistema cardiovascular, el
sistema nervioso, el sistema digestivo y el organismo en conjunto,
que producen dolor e incomodidad al sujeto individual y que son el
resultado directo de la ingestión del compuesto de valproato.
i) "Menor incidencia de efectos colaterales"
se refiere a una reducida incidencia de efectos colaterales en una
población de pacientes, y no a una total ausencia de efectos
colaterales, cuando se mide en una población comparable que consume
una forma de dosificación de valproato adecuada para administración
dos veces al día. Como es bien sabido para los expertos en la
técnica, incluso las formas de dosificación placebo hechas de azúcar
producen alguna incidencia mensurable de efectos colaterales. Por
lo tanto, un mejor perfil de efectos colaterales debe ser
interpretado a la luz de la técnica relevante.
j) "Tabletas de divalproex sódico de liberación
retardada" se refiere a una forma de dosificación con
revestimiento entérico que contiene divalproex sódico y que tiene
el fin de retrasar la liberación de la medicación hasta que la forma
de dosificación haya pasado a través del estómago.
k) "Bid" se refiere a la administración de
una composición dos veces durante un período de 24 horas.
l) "Qd" se refiere a una forma de
dosificación que puede ser administrada una vez durante un período
de 24 horas.
m) Se dice que una prueba estadística es
estadísticamente significativa cuando el valor de p resultante es
inferior o igual a 0,05, a menos que se indique en contrario.
Equivalencia y significación estadística no son sinónimos.
Tal como se usan en esta solicitud, los términos
"C_{\text{mín}}" y "niveles mínimos" deben ser
considerados sinónimos. De igual modo, los términos
"C_{máx}" y "niveles pico" deben ser considerados
sinónimos. Cualquier referencia a una concentración plasmática de
ion valproato, y más concretamente a cualquier cuantificación de la
misma, tal como, por ejemplo, C_{\text{mín}}, C_{máx}, AUC,
GFL, etc., debe ser considerada como determinada en el estado
estacionario en una población en ayunas, a menos que se indique
expresamente en contrario. Cualquier referencia en la descripción o
en las reivindicaciones a una comparación de valores
farmacocinéticos (es decir, C_{máx}, C_{\text{mín}}, AUC, GFL,
etc.) o a efectos colaterales entre una composición bid de la
técnica anterior y una composición qd de esta invención, debe ser
considerada como basada en dosis diarias totales idénticas del
compuesto de valproato, a menos que se indique expresamente en
contrario. Cualquier referencia en la descripción o en las
reivindicaciones a un valor farmacocinético en una población de
pacientes debe ser tomada como referente a un grupo de sujetos y no
a un individuo.
Como se ha indicado anteriormente, la invención
se basa en el descubrimiento de que una población que tiene un
mejor perfil farmacocinético conseguirá simultáneamente dos
resultados. En primer lugar, proporcionará una forma de
dosificación de valproato que mantendrá niveles terapéuticos del ion
valproato a lo largo de un período de dosificación de 24 horas,
permitiendo así la dosificación una vez al día. En segundo lugar,
reducirá la incidencia de efectos colaterales asociados a la
terapia con valproato.
Con objeto de mantener estos beneficios, es
necesario que la forma de dosificación de valproato de una vez al
día alcance determinados parámetros farmacocinéticos al compararla
con una forma de dosificación de valproato bid. La forma de
dosificación qd debe reducir los niveles pico plasmáticos de
valproato (C_{máx}) sin impactos significativos sobre los niveles
mínimos (C_{\text{mín}}) o el grado de absorción del valproato
(AUC). Además, la forma de dosificación qd exhibirá un GFL menor
que el exhibido por una forma de dosificación de valproato bid
correspondiente.
La C_{máx} para la forma de dosificación qd
debe ser significativamente menor desde el punto de vista
estadístico que la C_{máx} para una forma de dosificación bid del
mismo compuesto de valproato cuando se mide cada una en estado
estacionario en una población en ayunas. Por ejemplo, una forma de
dosificación de divalproex sódico de una vez al día exhibirá una
C_{máx} significativamente menor desde el punto de vista
estadístico que la producida por una tableta de liberación
retardada de divalproex sódico cuando se mide cada una en estado
estacionario en una población en ayunas. Típicamente, los niveles
pico plasmáticos del valproato se reducen en al menos un 10%. Más
típicamente, estos niveles pico plasmáticos se reducen en hasta
aproximadamente un 20%. Esta reducción debe ser conseguida sin
reducción significativa alguna en los niveles mínimos o en la
absorción total de valproato.
La C_{\text{mín}} para la forma de dosificación
qd no debe ser significativamente diferente desde el punto de vista
estadístico de la obtenida con una forma de dosificación bid del
mismo compuesto de valproato cuando se determina cada una en estado
estacionario en una población en ayunas. Más concretamente, la
C_{\text{mín}} para una forma de dosificación de divalproex sódico
de una vez al día no debe ser significativamente diferente desde el
punto de vista estadístico de la obtenida con una tableta de
divalproex sódico de liberación retardada cuando se mide cada una
en estado estacionario en una población en ayunas. Es necesario
mantener niveles mínimos comparables a los obtenidos con las formas
de dosificación bid de la técnica anterior para mantener la
eficacia terapéutica del compuesto de valproato. Niveles mínimos
inadecuados se asocian con ataques en pacientes epilépticos.
Además de reducir los niveles pico de valproato
como se ha descrito antes, es también importante que la cantidad
total de valproato absorbida a partir de la forma de dosificación
qd no se reduzca significativamente en comparación con una forma de
dosificación bid del mismo compuesto de valproato cuando se
dosifica a lo largo de un intervalo de dosificación de 24 horas.
También se hace referencia a la absorción total del fármaco como
AUC (área bajo la curva). Los métodos para cuantificar la absorción
del fármaco son bien conocidos para los expertos en la técnica y
han sido estandarizados por la Food and Drug Administration de los
Estados Unidos en
www.fda.gov/cder/guidance/stat-two.pdf.
El AUC para la forma de dosificación qd será
equivalente al AUC de la forma de dosificación bid del mismo
compuesto de valproato cuando se mide cada una en estado
estacionario en una población en ayunas a lo largo de un período de
24 horas. La equivalencia de un parámetro farmacocinético se refiere
al intervalo de confianza del 90% de la razón de los valores
centrales del parámetro farmacocinético de la composición de ensayo
con respecto a la composición de referencia, contenida entre 0,80 y
1,25. Más concretamente, el AUC de la forma de tableta de
divalproex sódico qd será equivalente a la obtenida con una forma
de dosificación de divalproex sódico de liberación retardada cuando
se determina cada una en estado estacionario en una población en
ayunas a lo largo de un período de dosificación de 24 horas.
Se ha de conseguir un AUC de al menos un 80% con
las composiciones utilizadas en esta invención en comparación con
una forma de dosificación bid a lo largo de un intervalo de 24
horas. Los valores por debajo del 80% tienden a tener un impacto
negativo sobre los niveles mínimos, dando lugar a concentraciones
subterapéuticas de valproato y a pérdida del control epiléptico,
etc. Se deben evitar también AUC por encima del 125%. Por lo tanto,
con respecto al grado de absorción, las composiciones de esta
invención deben ser consideradas equivalentes de la correspondiente
forma de dosificación de valproato bid.
El grado de fluctuación ("GFL") es una
medida de cómo varían los niveles plasmáticos de un fármaco en el
curso de un intervalo de dosificación. Cuando más próximo esté el
GFL a cero (0), menos varianza habrá en el curso de un período de
dosificación. Por lo tanto, un GFL reducido significa que la
diferencia entre los niveles plasmáticos pico y de principio a fin
se ha reducido. El GFL para una forma de dosificación qd de esta
invención será menor que el de la forma de dosificación bid
correspondiente, para el mismo compuesto de valproato, cuando se
evalúa cada uno en estado estacionario en una población en ayunas.
En una realización más específica, una forma de dosificación de
divalproex sódico qd tendrá un GFL menor que el alcanzado con una
tableta de divalproex sódico de liberación retardada bid cuando se
evalúa cada una en estado estacionario en una población en
ayuno.
A pesar de las numerosas ventajas terapéuticas de
la terapia con valproato, ciertos pacientes que consumen estas
medicaciones experimentan efectos colaterales. Por ejemplo, con las
tabletas de liberación retardada de divalproex sódico,
aproximadamente un 7% de los pacientes hablan de alopecia (pérdida
de pelo), PDR, antes citado, páginas 435-436. Hasta
un 8% de los pacientes hablan de aumento significativo de peso,
PDR, antes citado, páginas 435-436. Dichos efectos
colaterales pueden tener consecuencias desastrosas para la
autoimagen de los pacientes, especialmente para mujeres o pacientes
más jóvenes. No se sabe si esta pérdida de pelo o aumento de peso
se asocia a la obtención o mantenimiento de ciertos niveles
plasmáticos de valproato.
De igual modo, hasta un tercio de los pacientes
que consumen tabletas de liberación retardada de divalproex sódico
describen que padecen náuseas. Aunque este fenómeno no es
ciertamente letal, es desagradable para el paciente. La náusea
puede llevar a la no aceptación y al consiguiente empeoramiento de
la enfermedad del paciente. Vértigos, temblores, astenia y
somnolencia son también comunes en la terapia con valproato. El
impacto de los niveles plasmáticos sobre estos efectos colaterales
es también desconocido. Para una discusión más completa de los
efectos colaterales del valproato, se ruega acudir a PDR, antes
citado, páginas 421-437.
La incidencia de efectos colaterales puede
reducirse significativamente reduciendo los niveles plasmáticos pico
del valproato en aproximadamente un 10-20%. Además,
se puede mantener el control terapéutico cumpliendo con las
directrices de GFL, C_{\text{mín}} y AUC discutidas anteriormente.
Dicho hallazgo era totalmente inesperado. La literatura documenta
claramente que se desconoce la correlación entre efectos
colaterales y niveles de valproato en plasma.
Como se ha indicado anteriormente, los beneficios
de esta invención no se limitan a un solo tipo de forma de
dosificación que tiene un mecanismo particular de liberación de
fármaco. Este mayor perfil farmacocinético puede ser obtenido con
cualquiera de las formas de dosificación oral de liberación
mantenida en uso actual, siguiendo las enseñanzas anteriores.
A la fecha de presentación de esta solicitud,
existen tres tipos de formas de dosificación de liberación
controlada poliméricas orales de uso común. Esto incluye sistemas de
matriz, bombas osmóticas y tecnología controlada por membranas (a
la que también se hace referencia como sistemas de reservorios).
Cada uno de estos sistemas está descrito a continuación con más
detalle. También se puede encontrar una discusión detallada de
dichas formas de dosificación en: (i) Handbook of pharmaceutical
controlled release technology, ed. D.L. Wise, Marcel Dekker, Inc.,
New York, New York (2000), y (ii) Treatise on controlled drug
delivery, fundamentals, optimization and applications, ed. A.
Kydonieus, Marcel Dekker, Inc., New York, New York (1992).
Los sistemas de matriz son bien conocidos en la
técnica. En un sistema de matriz, el fármaco está homogéneamente
disperso en un polímero en asociación con excipientes
convencionales. Esta mezcla es típicamente comprimida bajo presión
para producir una tableta. El fármaco es liberado de la tableta por
difusión y erosión. Los sistemas de matriz están descritos con
detalle por Wise y Kydonieus, antes citado.
Las composiciones de matriz de esta invención
consisten en un compuesto de valproato y un polímero
farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, el compuesto de
valproato es divalproex sódico. La cantidad del compuesto de
valproato varía entre aproximadamente el 40% y aproximadamente el
80% en peso de la forma de dosificación. Preferiblemente, la forma
de dosificación contiene de aproximadamente un 45% a
aproximadamente un 65% en peso del compuesto de valproato.
El polímero farmacéuticamente aceptable es un
polímero hidrofílico hidrosoluble o un polímero hidrofóbico
insoluble en agua (incluidas las ceras). como ejemplos de polímero
hidrosolubles adecuados, se incluyen la polivinilpirrolidina, la
hidroxipropilcelulosa, la hidroxipropilmetilcelulosa, la
metilcelulosa, los copolímeros de acetato de vinilo, los
polisacáridos (tales como alginato, goma xantano, etc.), el óxido
de polietileno, los copolímeros de ácido metacrílico, los
copolímeros de anhídrido maleico/metil vinil éter y sus derivados y
mezclas. Como ejemplos de polímeros insolubles en agua adecuados, se
incluyen acrilatos, derivados de celulosa tales como la
etilcelulosa o el acetato de celulosa, polietileno, metacrilatos,
copolímeros de ácido acrílico y alcoholes polivinílicos de alto
peso molecular. Como ejemplos de ceras adecuadas, se incluyen
ácidos grasos y glicéridos.
Preferiblemente, el polímero es seleccionado
entre hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y
metilcelulosa. Más preferiblemente, el polímero es
hidroxipropilmetilcelulosa. Más preferiblemente, el polímero es una
hidroxipropilmetilcelulosa de elevada viscosidad, con una viscosidad
de desde aproximadamente 4.000 cps hasta aproximadamente 100.000
cps. El polímero de elevada viscosidad más preferido es una
hidroxipropilmetilcelulosa con una viscosidad de aproximadamente
15.000 cps, comercializada bajo la denominación comercial Methocel,
de The Dow Chemical Company.
La cantidad de polímero en la forma de
dosificación varía generalmente entre aproximadamente el 20% y
aproximadamente el 50% en peso de la composición. Preferiblemente,
la cantidad de polímeros varía entre aproximadamente el 25% y
aproximadamente el 45% en peso de la forma de dosificación. Más
preferiblemente, la cantidad de polímero varía entre
aproximadamente el 30% y aproximadamente el 40% en peso de la forma
de dosificación.
La composición de la invención incluye también
típicamente excipientes farmacéuticamente aceptables. Como es bien
sabido por los expertos en la técnica, se incorporan rutinariamente
excipientes farmacéuticos en formas sólidas de dosificación. Se
hace esto para facilitar el proceso de fabricación, así como para
mejorar el rendimiento de la forma de dosificación. Como
excipientes comunes, se incluyen diluyentes o agentes de masa,
lubricantes, ligantes, etc. Dichos excipientes son usados
rutinariamente en las formas de dosificación de esta invención.
Se añaden diluyentes o rellenantes con objeto de
aumentar la masa de una dosis individual hasta un tamaño adecuado
para la compresión en tabletas. Como diluyentes adecuados, se
incluyen azúcar en polvo, fosfato de calcio, sulfato de calcio,
celulosa microcristalina, lactosa, manitol, caolín, cloruro de
sodio, almidón seco, sorbitol, etc.
Se incorporan lubricantes a una composición por
una variedad de razones. Reducen la fricción entre la granulación y
la pared de la boquilla durante la compresión y la eyección. Esto
evita que el granulado se adhiera a los taladros de las tabletas,
facilita su eyección de los taladros de las tabletas, etc. Como
ejemplos de lubricantes adecuados, se incluyen talco, ácido
esteárico, aceite vegetal, estearato de calcio, estearato de zinc,
estearato de magnesio, etc.
También se incorporan típicamente deslizantes a
la composición. Un deslizante mejora las características de flujo
de la granulación. Como ejemplos de deslizantes adecuados, se
incluyen talco, dióxido de silicio y almidón de maíz.
Se pueden incorporar ligantes a la composición.
Los ligantes son típicamente utilizados en la fabricación de la
forma de dosificación que utiliza una etapa de granulación. Como
ejemplos de ligantes adecuados, se incluyen povidona,
polivinilpirrolidona, goma xantano y gomas de celulosa, tales como
carboximetilcelulosa y metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa e
hidroxicelulosa, gelatina, almidón y almidón pregelatinizado.
Otros excipientes que pueden ser incorporados a
la composición incluyen conservantes, antioxidantes o cualquier
otro excipiente comúnmente utilizado en la industria farmacéutica,
etc.
La cantidad de excipientes usados en la
composición corresponderá a la típicamente usada en un sistema de
matriz. La cantidad total de excipientes, rellenantes y extensores,
etc. varía entre aproximadamente un 10% y aproximadamente un 40% en
peso de la forma de dosificación.
Las composiciones de matriz son generalmente
preparadas usando técnicas estándar bien conocidas en este campo.
Típicamente, son preparadas mezclando en seco el polímero, el
rellenante, el compuesto de valproato y otros excipientes, seguido
de granulación de la mezcla usando un alcohol hasta obtener la
granulación apropiada. Se realiza la granulación por métodos
conocidos en la técnica. Los gránulos húmedos son secados en una
secadora de lecho fluido, cribados y triturados a un tamaño
apropiado. Se mezclan agentes lubricantes con la granulación
desecada para obtener la composición final.
Las composiciones de la invención pueden ser
administradas por vía oral en forma de tabletas o píldoras, o el
granulado puede ser introducido de forma laxa en cápsulas. Las
tabletas pueden ser preparadas por técnicas conocidas en este campo
y contienen una cantidad terapéuticamente útil del compuesto de
valproato y los excipientes necesarios para formar la tableta por
tales técnicas. Las tabletas y las píldoras pueden ser
adicionalmente preparadas con revestimientos entéricos y otros
revestimientos controladores de la liberación con el fin de
proteger frente a los ácidos, de facilitar la capacidad de
deglución, etc. El revestimiento puede ser coloreado con un tinte
farmacéuticamente aceptable. La cantidad de tinte y de otros
excipientes en el líquido del revestimiento puede variar y no
afectará al rendimiento de las tabletas de liberación prolongada. El
líquido del revestimiento contiene generalmente polímeros
formadores de película, tales como hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, ésteres o éteres de celulosa (tales
como acetato de celulosa o etilcelulosa), un polímero acrílico o
una mezcla de polímeros. La solución de revestimiento es
generalmente una solución acuosa o un solvente orgánico que además
incluye propilenglicol, monooleato de sorbitán, ácido sórbico,
rellenantes tales como dióxido de titanio o un tinte
farmacéuticamente aceptable.
Un sistema de matriz particularmente preferido
para la liberación prolongada del compuesto de valproato del mismo
incluye: de aproximadamente un 50 por ciento en peso a
aproximadamente un 55 por ciento en peso de un compuesto de
valproato, de aproximadamente un 20 por ciento en peso a
aproximadamente un 40 por ciento en peso de
hidroxipropilmetilcelulosa, de aproximadamente un 5 por ciento en
peso a aproximadamente un 15 por ciento en peso de lactosa, de
aproximadamente un 4 por ciento en peso a aproximadamente un 6 por
ciento en peso de celulosa microcristalina y de aproximadamente un
1 por ciento en peso a aproximadamente un 5 por ciento en peso de
dióxido de silicio, en donde dicho dióxido de silicio tiene un
tamaño medio de partícula de entre aproximadamente 1 micra y
aproximadamente 10 micras y todos los porcentajes en peso están
basados en el peso total de la forma de dosificación.
Esta realización preferida de la invención se
extiende también a una composición granular seca adecuada para ser
comprimida en una forma de dosificación de tableta, cuya
composición granular contiene partículas de un tamaño menor de
aproximadamente 1 mm y contiene de aproximadamente un 50 por ciento
en peso a aproximadamente un 55 por ciento en peso de un ingrediente
activo seleccionado entre el grupo consistente en ácido valproico,
una sal o éster farmacéuticamente aceptable del ácido valproico,
divalproex sódico y valpromida; de aproximadamente un 20 por ciento
en peso a aproximadamente un 40 por ciento en peso de
hidroxipropilmetilcelulosa; de aproximadamente un 5 por ciento en
peso a aproximadamente un 15 por ciento en peso de lactosa; de
aproximadamente un 4 por ciento en peso a aproximadamente un 6 por
ciento en peso de celulosa microcristalina, y de aproximadamente un
1 por ciento en peso a aproximadamente un 5 por ciento en peso de
dióxido de silicio, en donde dicho dióxido de silicio tiene un
tamaño medio de partícula de entre aproximadamente 1 micra y
aproximadamente 10 micras, y estando basados todos los porcentajes
en peso en el peso total de la composición granular.
Más concretamente, se puede preparar una matriz
de divalproex a) mezclando en seco una mezcla de aproximadamente un
50 por ciento en peso a aproximadamente un 55 por ciento en peso de
divalproex sódico, de aproximadamente un 20 por ciento en peso a
aproximadamente un 35 por ciento en peso de
hidroxipropilmetilcelulosa y de aproximadamente un 5 por ciento en
peso a aproximadamente un 15 por ciento en peso de lactosa para
formar una mezcla uniforme de los ingredientes secos; b) granulando
en húmedo la mezcla uniforme seca de la etapa a); c) secando y
dando tamaño a los gránulos húmedos de la etapa b) para seleccionar
gránulos con un tamaño medio inferior a 1 mm; d) mezclando en seco
los gránulos con de aproximadamente un 4 por ciento en peso a
aproximadamente un 6 por ciento en peso de celulosa microcristalina
y de aproximadamente un 1 por ciento en peso a aproximadamente un 5
por ciento en peso de dióxido de silicio que tiene un tamaño medio
de partícula de entre aproximadamente 1 micra y aproximadamente 10
micras, y e) comprimiendo los gránulos mezclados de la etapa h)
bajo una fuerza de entre aproximadamente 2.000 lb.pie
(aproximadamente 8,9 x 10^{3} Newtons) y 10.000 lb.pie
(aproximadamente 4,45 x 10^{4} Newtons). De un modo similar, se
puede mezclar en seco la celulosa microcristalina en la etapa a)
con el divalproex sódico, la hidroxipropilmetilcelulosa y la
lactosa.
En un sistema de bomba osmótica, se envuelve un
núcleo de tableta con una membrana semipermeable que tiene al menos
un orificio. La membrana semipermeable es permeable al agua, pero
impermeable al fármaco. Cuando se expone el sistema a los fluidos
corporales, el agua penetrará a través de la membrana semipermeable
hacia el núcleo de la tableta que contiene excipientes osmóticos y
el fármaco activo. La presión osmótica aumenta en la forma de
dosificación y el fármaco se libera a través del orificio en un
intento de igualar la presión.
En bombas más complejas, el núcleo de la tableta
contiene dos compartimentos internos. El primer compartimento
contiene el fármaco. El segundo compartimento contiene un polímero
que se hincha al contacto con fluido. Tras la ingestión, este
polímero se hincha en el compartimento que contiene el fármaco a
una velocidad predeterminada y fuerza al fármaco a salir de la forma
de dosificación a esa velocidad. Dichas formas de dosificación son
frecuentemente utilizadas cuando se desea un perfil de liberación
de orden cero, tal como en la presente invención.
Las bombas osmóticas son bien conocidas en la
técnica y han sido descritas en la literatura. Las Patentes
Estadounidenses Nº 4.088.864, 4.200.098 y 5.573.776 describen
bombas osmóticas y métodos para su fabricación. Ayer y col., en la
Patente Estadounidense Nº 5.980.943, han descrito bombas osmóticas
que contienen compuestos de valproato, tales como divalproex sódico.
Un experto en la técnica, considerando las enseñanzas de esta
solicitud y las de las patentes `864, `098, `776 y `943, podría
producir una bomba osmótica que se ajustara al perfil
farmacocinético antes descrito.
Como directriz general, las bombas osmóticas de
esta invención son típicamente formadas comprimiendo una tableta de
un fármaco osmóticamente activo (o un fármaco osmóticamente
inactivo en combinación con un agente osmóticamente activo u
osmoagente) y revistiendo luego la tableta con una membrana
semipermeable, que es permeable a un fluido exterior basado en agua,
pero impermeable al paso de fármaco y/o osmoagente. Se pueden
practicar uno o más orificios de liberación a través de la pared de
la membrana semipermeable. Alternativamente, se pueden formar
orificio(s) a través de la pared in situ incorporando
materiales formadores de poros lixiviables en la pared. Al operar,
el fluido exterior de base acuosa se embebe a través de la pared de
la membrana semipermeable y contacta con el fármaco y/o la sal para
formar una solución o suspensión del fármaco. La solución o
suspensión de fármaco es bombeada entonces hacia el exterior a
través del orificio a medida que se embebe fluido fresco a través
de la membrana semipermeable.
En otra realización preferida, la tableta
contiene dos compartimentos diferentes. El primer compartimento
contiene el fármaco como se ha descrito anteriormente. El segundo
compartimento contiene un miembro accionador expandible consistente
en una capa de un polímero hidrofílico hinchable, que funciona
disminuyendo el volumen ocupado por el fármaco, administrando así el
fármaco a partir del dispositivo a una velocidad controlada a lo
largo de un período de tiempo prolongado.
Como materiales típicos para la membrana
semipermeable, se incluyen polímeros semipermeables conocidos en la
técnica como membranas de ósmosis y de ósmosis invertida, tales
como acilato de celulosa, diacilato de celulosa, triacilato de
celulosa, acetato de celulosa, diacetato de celulosa, triacetato de
celulosa, acetato de agar, triacetato de amilosa, acetato de
beta-glucano, dimetilacetato de acetaldehído,
acetato etilcarbamato de celulosa, poliamidas, poliuretanos,
poliestirenos sulfonados, acetato ftalato de celulosa, acetato
metilcarbamato de celulosa, acetato succinato de celulosa, acetato
dimetilaminoacetato de celulosa, acetato etilcarbamato de celulosa,
acetato cloroacetato de celulosa, dipalmitato de celulosa,
dioctanoato de celulosa, dicaprilato de celulosa, dipentanoato de
celulosa, acetato valerato de celulosa, acetato succinato de
celulosa, propionato succinato de celulosa, metilcelulosa, acetato
p-toluensulfona-to de celulosa,
acetato butirato de celulosa, polímeros entrecruzados
selectivamente semipermeables formados por coprecipitación de un
polianión y un policatión, según se describe en las Patentes
Estadounidenses Nº 3.173.876, 3.276.586, 3.541.005, 3.541.006 y
3.546.142, polímeros semipermeables como los descritos por Loeb y
Sourirajan en la Patente Estadounidense Nº 3.133.132, derivados de
poliestireno ligeramente entrecruzados,
poli(estirenosul-fonato de sodio)
entrecruzado, poli(cloruro de vinilbenciltrimetilamonio),
acetato de celulosa con un grado de substitución de hasta 1 y un
contenido en acetilo de hasta el 50%, diacetato de celulosa con un
grado de substitución de 1 a 2 y un contenido en acetilo del 21 al
35% y triacetato de celulosa con un grado de substitución de 2 a 3
y un contenido en acetilo del 35 al 44,8%, según se describe en la
Patente Estadounidense Nº 4.160.020.
El agente osmótico presente en la bomba, que
puede ser usado cuando el propio fármaco no es osmóticamente
activo, es un compuesto osmóticamente efectivo soluble en el fluido
que entra en el dispositivo y exhibe un gradiente de presión
osmótica a través de la pared semipermeable frente al fluido
exterior. Como osmoagentes osmóticamente efectivos útiles para el
presente fin, se incluyen sulfato de magnesio, sulfato de calcio,
cloruro de magnesio, cloruro de sodio, cloruro de litio, sulfato de
potasio, carbonato de sodio, sulfito de sodio, sulfato de litio,
cloruro de potasio, sulfato de sodio, d-manitol,
urea, sorbitol, inositol, rafinosa, sacarosa, glucosa, polímeros
hidrofílicos tales como polímeros de celulosa, mezclas de éstos y
similares. El osmoagente está habitualmente presente en una
cantidad en exceso y puede estar en cualquier forma física, tal
como una partícula, polvo, gránulo y similar. La presión osmótica en
atmósferas de los osmoagentes adecuados para la invención será mayor
de cero y generalmente de hasta aproximadamente 500 atm. o
superior.
El miembro accionador expandible es típicamente
un polímero hidrofílico hinchable que interacciona con agua y
fluidos biológicos acuosos y se hincha o expande a un estado de
equilibrio. Los polímeros exhiben la capacidad de hincharse en
agua y retener una porción significativa del agua embebida en la
estructura polimérica. Los polímeros se hinchan o expanden en un
grado muy elevado, exhibiendo normalmente un aumento de volumen de
2 a 50 veces. Los polímeros pueden no estar entrecruzados o estar
entrecruzados. Los polímeros hidrofílicos hinchables están, en una
realización aquí preferida, ligeramente entrecruzados, estando
formados dichos entrecruzamientos por enlaces covalentes o iónicos
o por enlaces de hidrógeno. Los polímeros pueden ser de origen
vegetal, animal o sintético. Como polímeros hidrofílicos adecuados
para el presente fin, se incluyen poli(metacrilato de
hidroxialquilo) con un peso molecular de 30.000 a 5.000.000:
kappa-carragenina; polivinilpirrolidona con un peso
molecular de 10.000 a 360.000; hidrogeles aniónicos y catiónicos;
complejos polielectrolíticos; poli(alcohol vinílico) con un
bajo residuo de acetato, entrecruzado con glioxal, formaldehído o
glutaraldehído y con un grado de polimerización de 200 a 30.000;
una mezcla de metilcelulosa, agar entrecruzado y
carboximetilcelulosa; un copolímero hinchable en agua producido
formando una dispersión de copolímero finamente dividido de
anhídrido maleico con estireno, etileno, propileno, butileno o
isobutileno entrecruzado con de 0,001 a aproximadamente 0,5 moles
de agente entrecruzante saturado por mol de anhídrido maleico en el
copolímero; polímeros hinchables en agua de
N-vinillactamas, y similares.
La expresión "orificio", tal como se usa
aquí, comprende medios y métodos adecuados para liberar el fármaco
del sistema. La expresión incluye una o más aberturas u orificios
que han sido perforados a través de la membrana semipermeable por
procedimientos mecánicos. Alternativamente, puede formarse
incorporando un elemento erosionable, tal como un tapón de gelatina,
a la membrana semipermeable. En casos en los que la membrana
semipermeable es lo suficientemente permeable al paso de fármaco,
los poros de la membrana pueden ser suficientes para liberar el
agente/fármaco en cantidades terapéuticamente efectivas. En tales
casos, la expresión "pasadizo" se refiere a los poros de la
pared de la membrana, incluso aunque no se haya realizado ninguna
perforación u otro orificio a su través. Se da una descripción
detallada de pasadizos osmóticos y de las dimensiones máximas y
mínimas para un pasadizo en las Patentes Estadounidenses Nº
3.845.770 y 3.916.899.
Las bombas osmóticas de esta invención son
fabricadas por técnicas estándar. Por ejemplo, en una realización,
el fármaco y otros ingredientes que pueden estar albergados en un
área del compartimento adyacente al pasadizo son prensados para
obtener un sólido que posee una dimensión que se corresponde con
las dimensiones internas del área del compartimento que ocupará el
agente, o se mezclan el agente y otros ingredientes y un solvente
en una forma sólida o semisólida por métodos convencionales, tales
como molienda de bolas, calandrado, agitación o molienda de
rodillos, y se prensan luego en una forma preseleccionada. A
continuación, se pone una capa de un polímero hidrofílico en
contacto con la capa de agente de un modo similar y se rodean las
dos capas con una pared semipermeable. Las capas de composición de
agente y de polímero hidrofílico pueden ser fabricadas por técnicas
convencionales de prensado en dos capas. La pared puede ser
aplicada por moldeo, pulverización o inmersión de las formas
prensadas en un material formador de pared. Otra técnica aquí
preferida que puede ser usada para aplicar la pared es el
procedimiento de suspensión en aire. Este procedimiento consiste en
suspender y voltear el agente prensado y el polímero hidrofílico
seco en una corriente de aire y una composición formadora de pared
hasta que la pared es aplicada al compuesto de
agente-polímero hidrofílico. El procedimiento de
suspensión en aire está descrito en la Patente Estadounidense Nº
2.799.241 y en J. Am. Pharm. Assoc., Vol. 48, pp.
451-459 (1979). Se describen otros procedimientos
estándar de fabricación en Modern Plastics Encyclopedia, Vol. 46,
pp. 62-70 (1969), y en Pharmaceutical Sciences, de
Remington, Decimocuarta Edición, pp. 1626-1678
(1970), publicado por Mack Publishing Company, Easton, PA.
Los sistemas de reservorio son bien conocidos en
la técnica. También se hace referencia comúnmente a esta tecnología
como microencapsulación, tecnología de perlas o tabletas revestidas.
Se encapsulan pequeñas partículas del fármaco con un polímero
farmacéuticamente aceptable. Este polímero, y su cantidad relativa,
ofrece una resistencia predeterminada a la difusión del fármaco
desde el reservorio hacia el tracto gastrointestinal. El fármaco se
libera así gradualmente de las perlas hacia el tracto
gastrointestinal y proporciona la liberación mantenida deseada del
compuesto de valproato.
Estas formas de dosificación son muy conocidas en
la técnica. Las Patentes Estadounidenses Nº 5.286.497 y 5.737.320
describen dichas composiciones y sus métodos de producción. Las
Patentes Estadounidenses Nº 5.354.556, 4.952.402 y 4.940.588
discuten específicamente la utilización de dicha tecnología para
producir formas de dosificación de liberación mantenida de
compuestos de valproato, tales como el valproato de sodio. Un
experto en la técnica, teniendo en cuenta las enseñanzas de esta
solicitud y las de las patentes `556, `402, `588, `320 y `497,
podría producir una forma de dosificación en forma de perla o pella
que se ajustara al perfil farmacocinético antes descrito.
Como directriz general, sin embargo, una pella se
forma con un núcleo de un compuesto de valproato, eventualmente en
asociación con excipientes convencionales. Se reviste luego este
núcleo con uno o más polímeros farmacéuticamente aceptables. Con
frecuencia, el polímero de revestimiento es una mezcla de una
proporción mayor de un polímero insoluble en agua farmacéuticamente
aceptable y una proporción menor de un polímero soluble en agua
farmacéuticamente aceptable.
El núcleo central puede ser preparado por una
serie de técnicas conocidas en este campo. Típicamente, el
compuesto de valproato se une a un vehículo inerte con un agente
ligante convencional. El vehículo inerte es típicamente una esfera
de almidón o de azúcar. Antes de unir el valproato al vehículo
inerte, se mezcla típicamente con excipientes convencionales para
facilitar su manipulación y mejorar las propiedades de la forma de
dosificación final. Estos excipientes son idénticos a los antes
descritos para los sistemas de matriz. La cantidad de estos
excipientes puede variar ampliamente, pero serán usados en
cantidades convencionales. El núcleo central es entonces producido
utilizando un agente ligante para unir la mezcla de valproato en
polvo al vehículo sólido. Se puede hacer esto por medios conocidos
en la técnica para producir perlas farmacéuticas. Como medios
adecuados, se incluyen la utilización de una artesa de
revestimiento convencional, una máquina de revestimiento automática
o una rotogranuladora. La producción de estos núcleos centrales
está descrita con más detalle en Pharmaceutical Pelletization
Technology, ed. I. Ghebre-Sellassie, Marcel Dekker,
Inc., New York, New York (1989).
El segundo componente mayor de las perlas es el
revestimiento polimérico. Como se ha indicado antes, el
revestimiento polimérico es responsable de dar a las perlas sus
características de liberación mantenida. El revestimiento
polimérico puede ser aplicado al núcleo central usando métodos y
técnicas conocidos en este campo. Como ejemplos de dispositivos de
revestimiento adecuados, se incluyen revestidoras de lecho fluido,
revestidoras de artesa, etc. las técnicas de aplicación están
descritas con más detalle en: 1) Aqueous polymeric coatings for
pharmaceutical dosage forms, ed. J.W. McGinity, Marcel Dekker,
Inc., New York, New York (1997), y 2) Pharmaceutical Dosage Forms:
Tablets, Vol. 3, ed. H.A. Lieberman, L. Lachman y J.B. Schwartz,
Marcel Dekker, Inc., New York, New York, pp. 77-287
(1990).
Como ejemplos de polímeros adecuados, se incluyen
etilcelulosa, acetato de celulosa, propionato de celulosa (peso
molecular inferior, medio o superior), acetato propionato de
celulosa, acetato butirato de celulosa, acetato ftalato de
celulosa, triacetato de celulosa, poli(metacrilato de
metilo), poli(metacrilato de etilo), poli(metacrilato
de butilo), poli(metacrilato de isobutilo),
poli(metacrilato de hexilo), poli(metacrilato de
isodecilo), poli(metacrilato de laurilo),
poli(metacrilato de fenilo), poli(acrilato de metilo),
poli(acrilato de isopropilo), poli(acrilato de
isobutilo), poli(acrilato de octadecilo),
poli(etileno), poli(etileno) de baja densidad,
poli(etileno) de alta densidad, poli(propileno),
poli(óxido de etileno), poli(tereftalato de etileno),
poli(vinil isobutil éter), poli(acetato de vinilo),
poli(cloruro de vinilo) o poliuretano o sus mezclas.
Una vez preparadas las perlas, pueden ser
introducidas en cápsulas como es sabido en la técnica.
Alternativamente, pueden ser prensadas en tabletas usando técnicas
convencionales en este campo.
Se presentan los siguientes ejemplos con objeto
de dar una mayor ilustración de la invención. Aunque todos los
ejemplos se relacionan específicamente con formas de dosificación
de matriz, su relevancia se extiende a cualquiera de las formas de
dosificación antes descritas. Un experto en la técnica podría
utilizar sus enseñanzas para preparar sistemas de reservorio o
bombas osmóticas con el perfil farmacocinético antes descrito.
En la migraña y el trastorno bipolar, la dosis
individual de la composición qd dependerá de los pacientes,
teniendo en cuenta la gravedad de su enfermedad, su edad, otras
enfermedades o condiciones subyacentes (es decir, fallo renal), su
peso corporal, otros fármacos que estén tomando y que puedan
influir potencialmente sobre la velocidad con la que se metaboliza
el compuesto de valproato o se excreta del organismo, etc. La dosis
de la composición qd será típicamente igual a la dosis total diaria
de valproato que recibirían a partir de una forma de dosificación
bid. Por ejemplo, un paciente que consumiera 500 mg de tabletas de
liberación retardada de divalproex sódico bid sería iniciado con
1.000 mg de divalproex sódico dado una vez al día.
En los dibujos, que forman parte de esta
descripción:
La Figura 1 es una representación gráfica de los
niveles plasmáticos de valproato de dos formas de dosificación qd
(una vez al día) y una bid (dos veces al día).
La Figura 2 es una representación gráfica de los
niveles plasmáticos de valproato de una forma de dosificación qd
(una vez al día) y una bid (dos veces al día).
Este Ejemplo ilustra la fabricación de una forma
de dosificación preferida de la presente invención a gran
escala.
Se molió divalproex sódico a través de una banda
de 0,040'' con impacto hacia delante (borde plano) usando un Molino
de Aire Fluido que operaba a una velocidad de alimentación de
50-75 rpm y una velocidad de molienda de 3.500 rpm.
Se cargaron a vacío 81 kg de fármaco molido directamente en una
mezcladora de alto corte Collette Gral-600 y se
mezclaron con 12,3 kg de lactosa, 7,5 kg de celulosa
microcristalina y 45 kg de hidroxipropilmetilcelulosa durante 5
minutos. Se granuló la mezcla de fármaco y excipientes usando 18 kg
de agua purificada durante un total de 7 minutos y se secó en una
secadora de lecho fluido hasta que el contenido medio en humedad de
los gránulos, medido mediante una prueba gravimétrica, estuvo por
debajo del límite de control durante el proceso del 1,0% p/p. Se
dio tamaño a los gránulos secos usando un tamizador de velocidad y
se molieron los gránulos de un tamaño excesivo a través de una banda
de 0,078'' con impacto hacia delante (borde plano) usando un Molino
de Aire Fluido que operaba a una velocidad de alimentación de 50
rpm y una velocidad de molienda de 3.500 rpm. Se recombinaron
entonces las dos fracciones de gránulos y se mezclaron con 4,5 kg
de dióxido de silicio en una mezcladora de doble revestimiento. Se
comprimió la mezcla mezclada en tabletas de 1,00 gramo con una
precompresión de aproximadamente 0-12 kN y una
fuerza de compresión principal de 24 kN usando una máquina de
tabletas giratoria (Fette 2090) que operaba a 35-50
rpm.
Se compararon la biodisponibilidad y la
concentración plasmática frente al perfil temporal del valproato de
una composición oral de tabletas de liberación prolongada de
divalproex sódico (preparado como en el Ejemplo 1), determinadas en
condiciones de ayuno y de no ayuno con las de una composición
comercial de tabletas de liberación retardada de divalproex sódico
con revestimiento entérico (Depakote®, Abbott Laboratories;
referencia) determinadas en condiciones de ayuno en sujetos sanos.
Se realizó el estudio según un diseño cruzado completo de dosis
múltiples, de etiqueta abierta, de tres períodos y aleatorio. En
cada período, se administró un régimen de seis días con un mínimo
de 16 días entre las primeras dosis de períodos consecutivos. Los
tres regímenes eran:
- Régimen A:
- Composición de liberación prolongada, 1.000 mg cada 24 horas administrados en condiciones de ayuno (ensayo/invención).
- Régimen B:
- Composición de liberación prolongada, 1.000 mg cada 24 horas administrados 30 minutos después de servir el desayuno (ensayo/invención).
- Régimen C:
- Tableta con revestimiento entérico Depakote, 500 mg cada 12 horas administrados en condiciones de ayuno (referencia/comparador bid).
Se da a continuación un esquema de las dosis y de
los tiempos de las comidas para los tres regímenes.
| L = liberación prolongoda; LR = liberación retardada (revestimiento entérico). |
Catorce sujetos adultos sanos (11 sujetos varones
y 3 mujeres) completaron todas las fases del estudio. La edad media
era de 27 años (rango 19-51 años), la altura media
era de 69 pulgadas (rango 63-74 pulgadas) y el peso
era de 161 libras (rango 120-200 libras).
Se recogieron muestras de sangre a las 0, 12, 24,
36, 48, 60, 72, 84, 96, 108, 120, 121, 122, 123, 124,5, 126, 127,5,
129, 130,5, 132, 133, 134, 135, 136,5, 138, 139,5, 141, 142,5 y 144
horas después de la primera dosis de cada período. Se analizaron
muestras de plasma en cuanto al ácido valproico usando un método de
cromatografía de gas-líquido validado con detección
por ionización de llama en Oneida Research Services, Inc.,
Whitesboro, New York.
Se estimaron los parámetros farmacocinéticos por
técnicas no compartimentales. Para los datos del Día 6, éstos
incluían C_{máx}, T_{máx}, C_{\text{mín}},
AUC_{0-24} y grado de fluctuación (GFL). Si la
C_{máx} para la referencia se producía después de la segunda
dosis del Día 6, se tomó el T_{máx} como el tiempo desde la
segunda dosis, más que como el tiempo desde la primera dosis.
Se realizaron análisis de varianza (ANOVA)
apropiados para modelos de cruzamiento en cuanto al T_{máx}, al
GFL y a los logaritmos naturales de C_{\text{mín}}, C_{máx} y
AUC_{0-24}. Dentro del marco del ANOVA, se
compararon los regímenes por parejas, haciendo cada comparación
mediante una prueba a un nivel de significación de 0,05. Se abordó
la equivalencia de las dos composiciones con respecto al AUC
llevando a cabo un procedimiento de dos ensayos de una cola a un
nivel de significación de 0,05 dentro del marco del ANOVA sobre el
logaritmo del AUC. Como una ayuda más para valorar las
características de la composición LP, se obtuvieron los intervalos
de confianza del 95% para las razones de los valores centrales de
la composición LP con respecto al valor central del régimen de
referencia del ANOVA para los logaritmos de C_{\text{mín}} y
C_{máx}. Además, se llevaron a cabo un procedimiento de dos
ensayos de una cola para comparar los regímenes de la composición de
liberación prolongada en ayuno y sin ayuno.
En la Figura 1, se muestran los perfiles de
concentración media plasmática de ácido
valproico-tiempo para los tres regímenes.
En la siguiente Tabla 2, se resumen los
resultados farmacocinéticos para el Día 6 de cada régimen.
| * Con diferencia estadísticamente significativa con respecto al Régimen C. | |
| Régimen A: LP de divalproex sódico; 2x500 mg una vez al día, con ayuno. | |
| Régimen B: LP de divalproex sódico; 2x500 mg una vez al día, sin ayuno. | |
| Régimen C: Tableta Depakote; 500 mg dos veces al día, con ayuno. |
Los T_{máx} medios para los Regímenes A y B
eran aproximadamente tres veces mayores que el del Régimen C. Las
diferencias en el T_{máx} entre los Regímenes A y C y entre B y C
eran estadísticamente significativas. Los Regímenes A y B tendían a
tener una C_{máx} inferior a la del Régimen C y estas diferencias
eran estadísticamente significativas. Los regímenes no tenían
diferencias estadísticamente significativas con respecto a la
C_{\text{mín}}. El GFL medio para ambos Regímenes LP A y B era
menor que el de la referencia y la diferencia entre el Régimen B y
la referencia era estadísticamente significativa.
A continuación, se dan los intervalos de
confianza del 95% para la biodisponibilidad de los regímenes LP en
relación a la referencia para C_{máx} y C_{\text{mín}}. Las
estimaciones puntuales de la razón de los valores centrales para
C_{máx} y para C_{\text{mín}} para el Régimen A y C_{máx} para
el Régimen B eran menores de 1,0. La estimación puntual de la razón
para C_{\text{mín}} para el Régimen B era de aproximadamente la
unidad.
| Régimen A: LP de divalproex sódico; 2x500 mg una vez al día, con ayuno. | |
| Régimen B: LP de divalproex sódico; 2x500 mg una vez al día, sin ayuno. | |
| Régimen C: Tableta Depakote; 500 mg dos veces al día, con ayuno. |
A continuación, se dan los resultados para el
procedimiento de dos ensayos de una cola para la valoración de la
equivalencia de los regímenes mediante un intervalo de confianza
del 90% en base al logaritmo natural del
AUC_{0-24}.
| Régimen A: LP de divalproex sódico; 2x500 mg una vez al día, con ayuno. | |
| Régimen B: LP de divalproex sódico; 2x500 mg una vez al día, sin ayuno. | |
| Régimen C: Tableta Depakote; 500 mg dos veces al día, con ayuno. |
Los intervalos de confianza del 90% para el AUC
el Día 6 para la composición LP de ensayo administrada en
condiciones de ayuno (A) y de no ayuno (B) frente al ayuno de
referencia (C) satisfacían ambos el criterio de equivalencia de
0,80-1,25. Adicionalmente, el intervalo de confianza
del 90% para la razón de los valores centrales del AUC para los
regímenes de ayuno:no ayuno de la composición LP de ensayo también
satisfacía el criterio de equivalencia.
La composición de liberación prolongada funciona
bien. Los regímenes de liberación prolongada son equivalentes al
régimen de referencia con respecto al grado de absorción, según
caracteriza el AUC. Los dos regímenes de ensayo no tenían
diferencias estadísticamente significativas en relación al régimen
de referencia con respecto a la C_{\text{mín}}. Los valores
centrales de C_{máx} menor y T_{máx} más tardío de los
regímenes de liberación prolongada comparados con el régimen de
referencia sugieren que la composición LP proporciona una
liberación prolongada de ácido valproico in vivo en
condiciones de ayuno y de no ayuno. El GFL para la composición de
liberación prolongada administrada en condiciones de no ayuno es
menor (\sim31%) que el del régimen de referencia (medias
observadas de 0,432 y 0,623, p<0,05). El GFL medio para la
composición de liberación prolongada administrada en condiciones de
no ayuno era también menor (\sim16%) que el del régimen de
referencia, aunque no se alcanzó una significación estadística
(medias observadas de 0,523 y 0,623, p=0,126).
Se comparó la biodisponibilidad y el perfil de
concentración plasmática-tiempo del ácido valproico
a partir de una nueva composición oral de tabletas de liberación
prolongada de divalproex sódico (invención, preparada como en el
Ejemplo 1) con los de la tableta de liberación retardada con
revestimiento entérico de divalproex sódico actualmente
comercializada (Depakote®, Abbott Laboratories; referencia) en
condiciones de dosis múltiples.
Dieciséis sujetos se enrolaron en el estudio.
Tenían una edad media de 34 años (rango 19-55
años), una altura media de 69 pulgadas (rango 65-75
pulgadas) y un peso medio de 180 libras (rango
148-209 libras). Este era un estudio cruzado de
dosis múltiple, de etiqueta abierta y de 2 períodos sin eliminación
entre períodos en sujetos varones y mujeres adultos sanos, que
comparaba la composición de ensayo de liberación prolongada
(LP/invención) (2 x 500 mg qd) con la tableta con revestimiento
entérico Depakote de liberación retardada (LR/bid/técnica anterior)
(500 mg cada 12 h) como referencia. En una parte del estudio
(Grupos I y II), 4 sujetos comenzaron a tomar la tableta de ensayo
LP por la mañana y se cambiaron a la tableta LR de 500 mg bid el
Día 7 (final del Período 1) y continuaron con ella hasta el Día 12
(Período 2). Los otros cuatro sujetos (Grupo II) comenzaron con la
tableta LR y se cambiaron a la tableta de ensayo LP la mañana del
Día 7 y continuaron hasta el Día 12. La segunda parte del estudio
(Grupos III y IV) era una repetición de la primera parte, excepto
por el hecho de que se dio la composición de ensayo por la tarde en
lugar de por la mañana. Se administró la composición LP después de
una comida y se dio la tableta LR en condiciones de ayuno.
A continuación, se da un esquema de las
composiciones administradas y de los tiempos de las comidas.
LP = liberación prolongada (invención); LR =
liberación retardada (técnica anterior).
Los regímenes administrados fueron los
siguientes:
- A:
- Tabletas de liberación prolongada de divalproex sódico, 500 mg de equivalentes de ácido valproico; 2 tabletas de 500 mg una vez cada 24 horas partiendo de una dosis matutina (invención).
- B:
- Tabletas de liberación retardada con revestimiento entérico de divalproex sódico (igual que el Depakote, Abbott Laboratories, referencia); una tableta de 500 mg una vez cada 12 horas partiendo de una dosis matutina.
- C:
- Tabletas de liberación prolongada de divalproex sódico, 500 mg de equivalentes de ácido valproico; 2 tabletas de 500 mg una vez cada 24 horas partiendo de una dosis vespertina (invención).
- D:
- Tabletas de liberación retardada con revestimiento entérico de divalproex sódico (igual que el Depakote, Abbott Laboratories, referencia); una tableta de 500 mg una vez cada 12 horas partiendo de una dosis vespertina.
Se tomaron muestras de sangre (7 ml) a las 0, 12,
24, 36, 48, 60, 72, 84, 96, 108, 120, 121, 122, 123, 124,5, 126,
127,5, 129, 130,5, 132, 133, 134, 135, 136,5, 138, 139,5, 141, 142,5
y 144 horas de la primera dosis de cada período. Se tomaron las
muestras de sangre según el mismo protocolo para los Grupos III y
IV, excepto por tomarlas 12 horas más tarde que para los Grupos I y
II (es decir, primera muestra de sangre a las 6 p.m. en lugar de a
las 6 a.m.). Se analizaron las muestras de plasma en cuanto al
ácido valproico usando un método de cromatografía de
gas-líquido validado con detección por ionización de
llama en Oneida Laboratories, New York.
Se determinaron los parámetros farmacocinéticos
por técnicas no compartimentales. Para los datos de los Días 6 y
12, se calcularon C_{máx}, T_{máx}, C_{\text{mín}},
AUC_{0-24} y GFL. Si el T_{máx} se producía
después de la segunda dosis el Día 6 ó 12, se tomó el T_{máx}
como el tiempo desde la segunda dosis más que el tiempo desde la
primera dosis.
Se realizaron análisis de varianza (ANOVA) para
T_{máx}, para GFL y para los logaritmos naturales de
C_{\text{mín}}, C_{máx} y AUC_{0-24}. El
modelo tenía efectos en cuanto al tiempo (si el sujeto recibía la
composición LP por la mañana o por la tarde), a la secuencia de la
composición, a los sujetos jerarquizados en el tiempo por la
secuencia de la composición, al período de la composición y a la
interacción del tiempo con la secuencia de la composición, la
composición y el período. Los efectos de los sujetos eran aleatorios
y todos los demás efectos eran fijos. Se abordó la equivalencia de
las dos composiciones con respecto al AUC llevando a cabo el
procedimiento de dos ensayos de una cola dentro del marco del ANOVA
sobre el logaritmo del AUC. Se obtuvo el intervalo de confianza
para la biodisponibilidad relativa exponenciando los puntos finales
de un intervalo de confianza del 90% para la diferencia de las
medias logarítmicas (diferencia de efectos principales de la
composición). Como otra ayuda más para valorar las características
de la composición LP, se obtuvieron los intervalos de confianza del
95% para la biodisponibilidad en relación a la de la composición de
referencia de los ANOVA para los logaritmos de C_{\text{mín}} y
C_{máx}.
En la Figura 4, se muestran las concentraciones
medias plasmáticas de ácido valproico después de la administración
de 1.000 mg de composición de ensayo una vez cada 24 horas
(Regímenes A y C) o de 500 mg de la composición de referencia una
vez cada 12 horas (Regímenes B y D) para los Días 6 y 12.
En la siguiente tabla, se resumen los resultados
farmacocinéticos para el Día 6 de cada régimen.
| Régimen A: LP de divalproex sódico; 2x500 mg a.m., sin ayuno. | |
| Régimen B: Tableta LR de Depakote; 500 mg a.m. y 500 mg p.m., con ayuno. | |
| Régimen C: LP de divalproex sódico; 2x500 mg p.m., sin ayuno. | |
| Régimen D: Tableta de Depakote; 500 mg p.m. y 500 mg a.m., con ayuno. |
No hubo diferencias estadísticamente
significativas en los resultados farmacocinéticos entre sujetos que
recibieron la composición LP por la mañana y los que recibieron la
composición LP por la tarde. De aquí que las conclusiones se basen
en los datos combinados de los grupos.
El GFL medio de la composición LP era menor, con
significación estadística, que el de la referencia. Las dos
composiciones tenían diferencias estadísticamente significativas con
respecto a la C_{máx}, pero no con respecto a la C_{\text{mín}}
y al AUC. Para la C_{máx} y la C_{\text{mín}}, el intervalo de
confianza del 95% para la biodisponibilidad de la composición LP con
respecto a la de la referencia era de 0,80 a 0,91 y de 0,89 a 1,18,
respectivamente. El intervalo de confianza del 90% mediante el cual
se llevó a cabo el procedimiento de dos ensayos de una cola para el
AUC era de 0,924 a 1,041, estando totalmente dentro del rango de
equivalencia de 0,80 a 1,25.
La C_{máx} media para la composición de ensayo
el Día 6 para ambos períodos, cuando se caracterizaron las
concentraciones plasmáticas de ácido valproico, era menor que la de
la composición de referencia y tenía una diferencia
estadísticamente significativa. El AUC_{0-24}
media para el Día 6 de cada período no era significativamente
diferente entre las composiciones de ensayo y de referencia. La
biodisponibilidad relativa en base a la razón (ensayo:referencia)
del logaritmo medio del AUC_{0-24} (intervalo de
confianza del 90%) era de 0,981 (0,924 a 1,041). El grado de
fluctuación era menor, con significación estadística) para la
composición de ensayo (0,42) que para la de referencia (0,64). Los
resultados demuestran las características de liberación prolongada
de la composición de ensayo y su similitud en cuanto a
biodisponibilidad en base al AUC en comparación con la composición
de referencia.
En base a los resultados de una prueba clínica
multicéntrica, aleatoria, de doble ciego y controlada mediante
placebo, la composición del Ejemplo 1 (en adelante, "LP de
Depakote") era bien tolerada en el tratamiento profiláctico del
dolor de migraña. De los 122 pacientes expuestos a la LP de Depakote
en el estudio controlado mediante placebo, un 8% lo interrumpieron
por efectos adversos, en comparación con un 9% para los 115
pacientes tratados con placebo.
El siguiente estudio describe el perfil de
efectos colaterales de una forma de dosificación de divalproex
sódico qd según esta invención.
La Tabla 7 incluye los efectos adversos descritos
para pacientes de la prueba controlada por placebo, donde la tasa
de incidencia en el grupo tratado con la LP de Depakote era mayor
del 5% y era mayor que la de los pacientes tratados con
placebo.
| \begin{minipage}[t]{145mm} ^{1} Los siguientes efectos adversos se produjeron en más de un 5% de los pacientes tratados con la LP de Depakote y con una mayor incidencia para el placebo que para la LP de Depakote: astenia y síndrome gripal. \end{minipage} |
Los siguientes efectos adversos adicionales
fueron referidos por más de un 1%, pero no más de un 5%, de los
pacientes tratados con la LP de Depakote y con una mayor incidencia
que el placebo en la prueba clínica controlada por placebo para la
profilaxis de la migraña:
Organismo en conjunto: Lesión accidental,
infección vírica.
Sistema digestivo: Aumento del apetito,
trastornos dentales.
Trastornos metabólicos y nutricionales:
Edema, aumento de peso.
Sistema nervioso: Marcha anormal, mareos,
hipertonía, insomnio, nerviosismo, temblores, vértigo.
Sistema respiratorio: Faringitis,
rinitis.
Piel y apéndices: Rash.
Sentidos especiales: Tinnitus.
El siguiente estudio describe el perfil de
efectos colaterales de la LR de Depakote.
En base a dos pruebas clínicas controladas por
placebo y a su extensión a largo plazo, las tabletas LR de Depakote
fueron bien toleradas, en general, con la mayoría de los efectos
adversos valorados como de gravedad leve a moderada. De los 202
pacientes expuestos a las tabletas LR de Depakote en las pruebas
controladas por placebo, 17% abandonaron por razones de
intolerancia. Se compara esto con una proporción del 5% para los 81
pacientes del placebo. Los efectos adversos referidos como razón
primaria para el abandono por un número mayor o igual al 1% de los
248 pacientes tratados con la LR de Depakote eran alopecia (6%),
náusea y/o vómito (5%), aumento de peso (2%), temblores (2%),
somnolencia (1%), SGOT y/o SGPT elevadas (1%) y depresión (1%).
La Tabla 8 incluye los efectos adversos referidos
para los pacientes de las pruebas controladas por placebo, donde la
razón de incidencia en el grupo tratado con la LR de Depakote era
mayor del 5% y era mayor que la de los pacientes del placebo.
| \begin{minipage}[t]{145mm} ^{1} Los siguientes efectos adversos se produjeron en más de un 5% de los pacientes tratados con la LR de Depakote y con una mayor incidencia para el placebo que para la LR de Depakote: síndrome gripal y faringitis. \end{minipage} |
Los siguientes efectos adversos adicionales no
indicados anteriormente fueron referidos por más de un 1%, pero no
más de un 5%, de los pacientes tratados con la LR de Depakote y con
una mayor incidencia que el placebo en las pruebas clínicas
controladas por placebo:
Organismo en conjunto: Dolor de pecho.
Sistema cardiovascular:
Vasodilatación.
Sistema digestivo: Constipación, boca
seca, flatulencia, estomatitis.
Sistema hemático y linfático:
Equimosis.
Trastornos metabólicos y nutricionales:
Edema periférico.
Sistema musculoesquelético: Calambres en
las piernas.
Sistema nervioso: Sueños anormales,
confusión, parestesia, trastornos del habla, anormalidades del
pensamiento.
Sistema respiratorio: Dispnea,
sinusitis.
Piel y apéndices: Prurito.
Sistema urogenital: Metrorragia.
Aunque no se valoró la seguridad de las
composiciones LP y LR en el mismo estudio, una comparación de
estudios cruzados de los datos presentados en las Tablas 11 y 12
sugiere que la proporción de efectos adversos era similar en los
pacientes tratados con placebo de los tres estudios aleatorios bien
controlados. Es evidente por las Tablas 11 y 12 que, mientras que
los efectos adversos en los sujetos tratados con placebo eran
similares, los pacientes tratados con la LP de Depakote tenían un
menor número de efectos adversos en comparación con los pacientes
tratados con la LR de Depakote. Se puede deducir que los reducidos
efectos adversos observados con el tratamiento con la LP de Depakote
en comparación con el tratamiento con la LR de Depakote son
probablemente debidos a las menores concentraciones máximas
plasmáticas (C_{máx}) esperadas y al GFL que se alcanzaría, según
ilustran los Ejemplos 3 y 4, tras la administración de dosis
iguales de las dos composiciones. Se cree, razonablemente, que los
reducidos efectos adversos, así como la menor incidencia de dosis
(una vez al día) conseguida con la LP de Depakote, darían lugar a
una mayor conformidad.
Las composiciones de tabletas de liberación
controlada de la presente invención proporcionan, por lo tanto, un
sistema de administración efectivo para la administración una vez
al día de ácido valproico (divalproex sódico) a pacientes con
necesidad de dicho tratamiento. Las composiciones de la invención
proporcionan concentraciones plasmáticas substancialmente uniformes
de ácido valproico que entran dentro del rango terapéutico del
fármaco a lo largo de un período que permite la administración una
vez al día. Además, la incidencia de efectos colaterales asociados
a la terapia con valproato se ha reducido con esta nueva
composición.
Aunque se ha mostrado y descrito lo que son las
realizaciones preferidas de la invención, un experto en la técnica
de las composiciones farmacéuticas apreciará que se pueden hacer
diversas modificaciones en las composiciones y en el procedimiento
sin desviarse del alcance de la invención, tal como queda definido
por las reivindicaciones adjuntas.
Claims (4)
1. Uso de divalproex sódico en la fabricación de
un medicamento para el tratamiento de la migraña o del trastorno
bipolar, cuyo medicamento consiste en una composición oral de
liberación controlada adecuada para administración una vez al día,
produciendo dicha composición, tras su ingestión oral:
- i)
- una C_{máx} es significativamente (p<0,05) menor desde el punto de vista esta dístico que la C_{máx} producida por una dosis diaria total igual de una tableta de divalproex sódico de liberación retardada cuando se determina cada una en el estado estacionario en una población en ayunas;
- ii)
- una C_{\text{mín}} que no es significativamente (p<0,05) superior desde el punto de vista estadístico que la C_{\text{mín}} producida por dicha dosis diaria total igual de una tableta de divalproex sódico de liberación retardada cuando se determina cada C_{\text{mín}} en el estado estacionario en una población en ayunas, y
- iii)
- un valor "AUC" (área bajo la curva) que es equivalente al valor AUC generado por dicha dosis diaria total igual de tableta de liberación retardada de divalproex sódico cuando se determina cada AUC en el estado estacionario en una población en ayunas,
en donde dicho divalproex sódico de
liberación retardada tiene un núcleo de tableta consistente en
(p/p):
y un revestimiento consistente (%
del peso de la tableta con
núcleo):
(a) un sub-revestimiento
(b) un revestimiento entérico
2. Una utilización según la Reivindicación 1,
donde la composición produce un GFL inferior al GFL producido por
dicha tableta de liberación retardada de divalproex sódico cuando se
determina cada uno en estado estacionario en una población en
ayunas.
3. Una utilización según la Reivindicación 1 ó la
Reivindicación 2, donde la composición es un sistema de matriz, un
sistema de bomba osmótica o un sistema polimérico de
reservorio.
4. Una utilización según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, donde dicha composición produce picos
de niveles plasmáticos de valproato en estado estacionario que son
de aproximadamente un 10 a aproximadamente un 20% inferiores al
producido por dicha tableta de liberación retardada de divalproex
sódico.
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