ES2228084T3 - Mimeticos de la fsh para el tratamiento de la infertilidad. - Google Patents
Mimeticos de la fsh para el tratamiento de la infertilidad.Info
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Abstract
Un compuesto de fórmula XII **(Fórmula)** y sus sales de adición farmacéuticamente aceptables, en la que n=0 ó 1; A y B son CH2-0 CH(R10)-donde R10 es hidrógeno, hidroxi, amino, amino sustituido con uno o más sustituyentes, alcoxi C1-C8, alquilo C1-C8, alquilo C1-C8 sustituido con uno o más sustituyentes, alcoxi C1-C8 carbonilo, ciano, aminoalquilo C1-C8, o (CH2)sNR6R7, donde s es 1-6 y y R6 y R7 son como se define más adelante; R1 es un sistema de anillos aromáticos mono o tri-cíclico sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes definidos más adelante o un sistema de anillos aromáticos bi-cíclico sustituido con uno o más sustituyentes definidos más adelante; R5 es un heterociclo C3-C7 o heterociclo C3-C7 sustituido con uno o más sustituyentes definidos más adelante; R2 es hidrógeno, o un alquilo C1-C8 lineal o ramificado; y siendo los sustituyentes de R1, un sistema de anillos aromáticos mono-cíclico, independientemente: (a) ciano, oxo, carboxi, formilo, amino, amidino, guanidino,alquilo o alquenilo C1-C5 o arilalquilimino, carbamoilo, azido, carboxamido, mercapto, hidroxi, hidroxialquilo, alquilarilo, arilalquilo, alquenilo C1-C8, alcoxi C1-C8 carbonilo, ariloxicarbonilo, acilo C2-C8, alquiltio C1-C8, arilalquiltio, ariltio, alquilsulfinilo C1-C8, arilalquilsulfinilo, arilsulfinilo, alquilsulfonilo C1-C8, arilalquilsulfonilo, arilsulfonilo, N-alquil C1C6 carbamoilo, N, N-dialquil C2-C15 carbamoilo, cicloalquilo C3-C7, aroilo, ariloxi, arialquil-éter, arilo, arilo condensado con un anillo de cicloalquilo o heterocíclico u otro arilo, heterociclo C3-C7 o cualquiera de estos anillos condensado o condensado con unión espiro con un anillo de cicloalquilo, o heterocíclico o aromático; o (b) NR6R7, donde R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno, ciano, oxo, carboxamido, amidino, hidroxialquilo C1-C8, alquil C1-C3 arilo, aril-alquilo C1-C3, alquilo C1-C8, alquenilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alcoxi C1-C8 carbonilo, ariloxicarbonilo, aril-alcoxi C1-C3 carbonilo, acilo C2-C8, alquilsulfonilo C1-C8, arilalquilsulfonilo, arilsulfonilo, aroilo, arilo, arilo condensado con un anillo de cicloalquilo o heterocíclico u otro arilo, cicloalquilo C3-C7, heterociclo C3-C7 o cualquiera de estos anillos condensado o condensado con unión espiro con un anillo de cicloalquilo, o heterocíclico o aromático; o R6 y R7 se consideran juntos para formar -(CH2)mB(CH2)n donde B es -C(H)(R8)-, -O-, -N(R8), o -S(O)r, donde m y n son independientemente 1 a 3, r es 0 a 2, y R8 se define de la misma forma que R6; o (c) -(CH2)sNR6R7 donde s es 1-6 y y R6 y R7 son como se define en (b); siendo los sustituyentes para A, B y R1 un sistema de anillos aromáticos tri-cíclico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes o un sistema de anillos aromáticos bi-cíclico sustituido con uno o más sustituyentes, y para R5, son independientemente: (a) halógeno, ciano, oxo, carboxi, formilo, nitro, amino, amidino, guanidino, alquilo o alquenilo C1-C5 o arilalquilimino, carbamoilo, azido, carboxamido, mercapto, hidroxi, hidroxialquilo, alquilarilo, arilalquilo, alquilo C1-C8, alquenilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alcoxi C1-C8 carbonilo, ariloxicarbonilo, acilo C2-C8, alquiltio C1-C8, arilalquiltio, ariltio, alquilsulfinilo C1-C8, arilalquilsulfinilo, arilsulfinilo, alquilsulfonilo C1-C8, arilalquilsulfonilo, arilsulfonilo, N-alquil C1-C6 carbamoilo, N, N-dialquil C2-C15 carbamoilo, cicloalquilo C3- C7, aroilo, ariloxi, arialquil-éter, arilo, arilo condensado con un anillo de cicloalquilo o heterocíclico.
Description
Miméticos de la FSH para el tratamiento de la
infertilidad.
La presente invención se refiere a productos
derivados amino no peptídicos, su uso terapéutico, así como
composiciones farmacéuticas que comprenden estos productos
derivados. En particular, la invención se refiere a alfa y beta
aminocarboxamidas cíclicas y acíclicas, más particularmente a
tetrahidroisoquinolinecarboxamidas, piperidinecarboxamidas,
pirrolidinecarboxamidas, y productos derivados de
2-amino-3-carboxamidopiridina.
Los compuestos de la invención poseen actividad como agonistas de
la Hormona de Estimulación del Folículo (FSH) y son útiles en el
tratamiento de la infertilidad.
En los EE.UU. hay anualmente 2,4 millones de
parejas que sufren de infertilidad que son candidatos potenciales
para el tratamiento. La hormona de estimulación del folículo, o
extraída de la orina o producida por tecnología de NDA
recombinante, es un producto proteínico que se administra por vía
parenteral utilizado por especialistas para la inducción de la
ovulación (OI)y para controlar la hiperestimulación de los
ovarios (COH). Aunque se indica un OI para conseguir que un
folículo ovule, se indica un COH para recoger múltiples oocitos
para utilizar en diversos tecnologías de reproducción asistida in
vitro (por ejemplo, para fertilización in vitro). El uso
clínico de preparaciones que contienen FSH comenzaron en los años
1960.
La hormona de estimulación del folículo (FSH) es
una hormona glicoproteínica heterodimérica derivada de la
pituitaria, que comparte similitudes estructurales con la hormona
de lutenización (LH) y la hormona de estimulación del tiroides
(TSH), las cuales también se producen en la glándula pituitaria, y
la gonadotropina coriónica (CG), que se produce en la placenta. Las
hormonas son relativamente grandes (28-39
kilodaltons) y se componen de una subunidad \alpha común unida de
forma no covalente a una diferente subunidad \beta que confiere
especificidad de unión al receptor.
Se sabe que los receptores celulares para estas
hormonas son miembros de la clase G acoplada a proteína de los
receptores unidos a membrana, los cuales, cuando se activan,
estimulan un incremento en la actividad de la ciclasa de adenililo.
Esto da como resultado un incremento en el nivel del segundo
mensajero intracelular 3', 5'monofosfato de adenosina (cAMP), que a
su vez causa un aumento de síntesis de esteroide y secreción. Las
representaciones de hidropaticidad de las secuencias de aminoácidos
de estos receptores revelan tres dominios generales: (1) una región
terminal de amino hidrófilo, que se considera un dominio
extracelular de terminal de amino, (2) siete segmentos hidrófobo de
longitud de apertura de membrana, que se considera un dominio de
transmembrana, y (3) una región de terminal carboxi que contiene
sitios de fosforilación potencial (residuos de serina, treonina y
tirosina), que se consideran dominio intracelular de terminal
carboxi o citoplásmico. La familia de receptores de hormonas
glicoproteínicas se distinguen de los otros receptores G acoplados a
proteínas, tales como los receptores
\beta2-adrenérgico, rodopsina y sustancia K, por
el gran tamaño del dominio de terminal amino hidrófilo, el cual está
involucrado en la unión de la hormona.
El receptor de FSH se expresa en las células de
Sertoli testiculares y en las células granulosas de ovario. Aunque
se ha reconocido la necesidad de proporcionar esencialmente
receptor de FSH humano puro, no es práctica la purificación de
preparaciones naturales y serían probablemente insuficientes para
permitir la determinación de la secuencia de aminoácidos.
Recientemente, un grupo ha clonado el receptor de FSH de rata de
codificación de cDNA, deducido la secuencia de aminoácidos, y lo ha
expresado en células de mamífero (Sprengel, Mol. Endocrinol.
4; 525 (1990)). Otro grupo, intentando clonar el receptor de
TSH, aparentemente también clonó e identificó una porción de la
región de transmembrana del receptor de FSH humano (Parmentier,
Science 246; 1620(1989)).
El uso de FSH está limitado por su alto coste, la
falta de dosificación por vía oral, y la necesidad de
monitorización extensiva por médicos especialistas. Por lo tanto,
es deseable la identificación de una molécula pequeña no peptídica
sustituta de la FSH que potencialmente pudiese desarrollarse para
administración por vía oral.
La patente japonesa
JP-A-53.031.669 describe compuestos
de fórmula I,
X es un alquilo inferior, un alcoxi inferior o un
halógeno, n es un entero de 1 y 2.
La patente alemana
DE-A-3.636.278 describe compuestos
que contienen un grupo nicotinoilo (Ejemplo 8) y un grupo
1-imidazolilcarbonilo (Ejemplo 9):
Lasch et al. FEBS Lett (1988),
227(2), 171-174, describe un compuesto
Boc-Pro-Pro-pNa.
Endröczi et al. Acta Physiol. Hung.
(1994), 82(2), 131-138, describe un
compuesto Pro-Pro-4Na en el
resumen.
Yoshimoto et al. J. Biochen. (1985),
98(4), 975-979, describe un compuesto
Boc-Pro-Pro-2Nnap en
la Tabla II.
Ahora nosotros hemos encontrado compuestos no
peptídicos para el tratamiento de la infertilidad que imitan la
acción de la FSH. Tales compuestos tienen una utilidad de uso
superior comparada con la FSH debido a su biodisponibilidad por vía
oral. Son adecuados para la prescripción por un Ob/Gyn, requieren
supervisión mínima, y tiene costes sustancialmente más bajos
comparados con el tratamiento de la FSH.
La Figura 1 representa el esquema de la síntesis
de los compuestos de Fórmula XVI y Fórmula XVII.
La Figura 2 representa el esquema de la síntesis
del compuesto de Fórmula XVIII.
La Figura 3 representa el esquema de la síntesis
del compuesto de Fórmula XIX.
La Figura 4 representa el esquema de la síntesis
del compuesto de Fórmula XXV.
La Figura 5 representa el esquema de la síntesis
del compuesto de Fórmula XXVI.
La Figura 6 representa los resultados del
análisis de LDR de los compuestos XVI, XVII, y XIX comparados con
la FSH.
La Figura 7 representa los resultados del ensayo
biológico de célula granulosa de rata primaria de los compuestos
XVI y XVII, comparados con la FSH.
La invención se refiere a un compuesto de fórmula
XII,
y de sus sales de adición
farmacéuticamente aceptables, en los
que
n=0 ó 1;
A y B son -CH_{2}- o -CH(R^{10})-,
donde R^{10} es hidrógeno, hidroxi, amino, amino sustituido con
uno o más sustituyentes, alcoxi C_{1}-C_{8},
alquilo C_{1}-C_{8}, alquilo
C_{1}-C_{8} sustituido con uno o más
sustituyentes, alcoxi C_{1}-C_{8} carbonilo,
ciano, aminoalquilo C_{1}-C_{8}, o
(CH_{2})_{s}NR^{6}R^{7}, donde s es
1-6 y R^{6} y R^{7} son como se define más
adelante;
R^{1} es un sistema de anillos aromáticos mono
o tri-cíclico sustituido opcionalmente con uno o
más sustituyentes definidos más adelante o un sistema de anillos
aromáticos bi-cíclico sustituido con uno o más
sustituyentes definidos más adelante;
R^{5} es un heterociclo
C_{3}-C_{7} o heterociclo
C_{3}-C_{7} sustituido con uno o más
sustituyentes definidos más adelante;
R^{2} es hidrógeno, o un alquilo
C_{1}-C_{8} lineal o ramificado; y
siendo los sustituyentes de R^{1}, un sistema
de anillos aromáticos mono-cíclico,
independientemente:
- (a)
- ciano, oxo, carboxi, formilo, amino, amidino, guanidino, alquilo o alquenilo C_{1}-C_{5} o arilalquilimino, carbamoilo, azido, carboxamido, mercapto, hidroxi, hidroxialquilo, alquilarilo, arilalquilo, alquenilo C_{1}-C_{8}, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, acilo C_{2}-C_{8}, alquiltio C_{1}-C_{8}, arilalquiltio, ariltio, alquilsulfinilo C_{1}-C_{8}, arilalquilsulfinilo, arilsulfinilo, alquilsulfonilo C_{1}-C_{8}, arilalquilsulfonilo, arilsulfonilo, N-alquil C_{1}-C_{6} carbamoilo, N,N-dialquil C_{2}-C_{15} carbamoilo, cicloalquilo, aroilo, ariloxi, arialquil-éter, arilo, arilo condensado con un anillo de cicloalquilo o heterocíclico u otro arilo C_{3}-C_{7}, heterociclo C_{3}-C_{7} o cualquiera de estos anillos condensado o condensado con unión espiro con un anillo de cicloalquilo, o heterocíclico o aromático; o
- (b)
- NR^{6}R^{7}, donde R^{6} y R^{7} son cada uno independientemente hidrógeno, ciano, oxo, carboxamido, amidino, hidroxialquilo C_{1}-C_{8}, alquil C_{1}-C_{3} arilo, aril-alquilo C_{1}-C_{3}, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aril-alcoxi C_{1}-C_{3} carbonilo, acilo C_{2}-C_{8}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{8}, arilalquilsulfonilo, arilsulfonilo, aroilo, arilo, arilo condensado con un anillo de cicloalquilo o heterocíclico u otro arilo, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, heterociclo C_{3}-C_{7} o cualquiera de estos anillos condensado o condensado con unión espiro con un anillo de cicloalquilo, o heterocíclico o aromático; o
- R^{6} y R^{7} se consideran juntos para formar -(CH_{2})_{m}B(CH2)_{n} donde B es -C(H)(R^{8})-, -O-, -N(R^{8}), o -S(O)_{r}, donde m y n son independientemente 1 a 3, r es 0 a 2, y R^{8} se define de la misma forma que R^{6}; o
- (c)
- -(CH_{2})_{s}NR^{6}R^{7} donde s es 1-6 y R^{6} y R^{7} son como se define en (b);
siendo los sustituyentes para A, B y R^{1} un
sistema de anillos aromáticos tri-cíclico
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes o un sistema de
anillos aromáticos bi-cíclico sustituido con uno o
más sustituyentes, y para R^{5}, son independientemente:
- (a)
- halógeno, ciano, oxo, carboxi, formilo, nitro, amino, amidino, guanidino, alquilo o alquenilo C_{1}-C_{5} o arilalquilimino, carbamoilo, azido, carboxamido, mercapto, hidroxi, hidroxialquilo, alquilarilo, arilalquilo, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8} carbonilo, ariloxicarbonilo, acilo C_{2}-C_{8}, alquiltio C_{1}-C_{8}, arilalquiltio, ariltio, alquilsulfinilo C_{1}-C_{8}, arilalquilsulfinilo, arilsulfinilo, alquilsulfonilo C_{1}-C_{8}, arilalquilsulfonilo, arilsulfonilo, N-alquil C_{1}-C_{6} carbamoilo, N,N-dialquil C_{2}-C_{15} carbamoilo, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, aroilo, ariloxi, arialquil-éter, arilo, arilo condensado con un anillo de cicloalquilo o heterocíclico u otro arilo, heterociclo C_{3}-C_{7} o cualquiera de estos anillos condensado o condensado con unión espiro con un anillo de cicloalquilo, o heterocíclico o aromático; o
- (b)
- NR^{6}R^{7}, donde R^{6} y R^{7} son cada uno independientemente hidrógeno, ciano, oxo, carboxamido, amidino, hidroxialquilo C_{1}-C_{8}, alquil C_{1}-C_{3} arilo, aril-alquilo C_{1}-C_{3}, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8} carbonilo, ariloxicarbonilo, aril-alcoxi C_{1}-C_{3} carbonilo, acilo C_{2}-C_{8}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{8}, arilalquilsulfonilo, arilsulfonilo, aroilo, arilo, arilo condensado con un anillo de cicloalquilo o heterocíclico u otro arilo, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, heterociclo C_{3}-C_{7} o cualquiera de estos anillos condensado o condensado con unión espiro con un anillo de cicloalquilo, o heterocíclico o aromático; o
- R^{6} y R^{7} se consideran juntos para formar -(CH_{2})_{m}B(CH2)_{n} donde B es -C(H)(R^{8})-, -O-, -N(R^{8}), o -S(O)_{r}, donde m y n son independientemente 1 a 3, r es 0 a 2, y R^{8} se define de la misma forma que R^{6}; o
- (c)
- -(CH_{2})_{s}NR^{6}R^{7} donde s es 1-6 y R^{6} y R^{7} son como se define en (b);
Preferiblemente, R^{2} es hidrógeno y A y B son
-(CH_{2}).
Más preferiblemente, siendo los sustituyentes de
R^{1}, un sistema de anillos aromáticos
mono-cíclico independientemente:
- (a)
- hidroxi, hidroxialquilo, alquenilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8} carbonilo, ariloxicarbonilo, acilo C_{2}-C_{8}, alquiltio C_{1}-C_{8}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{8}, arilsulfinilo, alquilsulfonilo C_{1}-C_{8}, N-alquil C_{1}-C_{6} carbamoilo, N,N-dialquil C_{2}-C_{15} carbamoilo, cicloalquilo C_{3}-C_{7}; o
- (b)
- NR^{6}R^{7}, donde R^{6} y R^{7} son cada uno independientemente hidrógeno, ciano, oxo, carboxamido, amidino, hidroxialquilo C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8} carbonilo, ariloxicarbonilo, aril-alcoxi C_{1}-C_{3} carbonilo, acilo C_{2}-C_{8}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{8}; o
- (c)
- -(CH_{2})_{s}NR^{6}R^{7} donde s es 1-6 y R^{6} y R^{7} son como se define en (b); y
siendo los sustituyentes para A, B y R^{1} un
sistema de anillos aromáticos tri-cíclico
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes o un sistema de
anillos aromáticos bi-cíclico sustituido con uno o
más sustituyentes, y para R^{5}, son independientemente:
- (a)
- halógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, hidroxi, hidroxialquilo, alquenilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8} carbonilo, ariloxicarbonilo, acilo C_{2}-C_{8}, alquiltio C_{1}-C_{8}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{8}, arilsulfinilo, alquilsulfonilo C_{1}-C_{8}, N-alquil C_{1}-C_{6} carbamoilo, N,N-dialquil C_{2}-C_{15} carbamoilo, cicloalquilo C_{3}-C_{7}; o
- (b)
- NR^{6}R^{7}, donde R^{6} y R^{7} son cada uno independientemente hidrógeno, ciano, oxo, carboxamido, amidino, hidroxialquilo C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8} carbonilo, ariloxicarbonilo, aril-alcoxi C_{1}-C_{3} carbonilo, acilo C_{2}-C_{8}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{8}; o
- (c)
- -(CH_{2})_{s}NR^{6}R^{7} donde s es 1-6 y R^{6} y R^{7} son como se define en (b).
Adicionalmente la invención se refiere a un
compuesto de Formula IX,
y sus sales de adición
farmacéuticamente aceptables, en la
que
n=0 ó 1;
M y L son CH;
R^{9}, R^{11}, R^{12} y R^{13} son
independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, oxo, carboxi,
formilo, nitro, amino, amidino, guanidino, alquilo o alquenilo
C_{1}-C_{5} o arilalquilimino, azido, mercapto,
carboxamido, hidroxi, hidroxialquilo, alquilarilo, arilalquilo,
alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{1}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{8} carbonilo, acilo
C_{2}-C_{8}, alquiltio
C_{1}-C_{8}, arilalquiltio, ariltio,
alquilsulfinilo C_{1}-C_{8},
arilalquilsulfinilo, arilsulfinilo, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{8}, arilalquilsulfonilo, arilsulfonilo,
N-alquil C_{1}-C_{6} carbamoilo,
N,N-dialquil C_{2}-C_{15}
carbamoilo, éster de alquilo o alquenilo
C_{1}-C_{5} o arilalquilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, aroilo, ariloxi, benciloxi,
benciloxi sustituido con uno o más sustituyentes, arilo, arilo
sustituido con uno o más sustituyentes, heterociclo
C_{3}-C_{7} o cualquiera de estos anillos
condensado o condensado con unión espiro con un anillo de
cicloalquilo, heterocíclico o aromático, o -NR^{6}R^{7}
o-(CH_{2})_{s}NR^{6}R^{7} donde s es
1-6 y R^{6} y R^{7} son como se define en la
sección (b) de las de la definición de sustituyente más adelante,
o
R^{9}, R^{11}, R^{12}, y R^{13}son cada
uno independientemente o en combinación un anillo con unión espiro
o condensado o puente;
R^{5} es un heterociclo
C_{3}-C_{7} o heterociclo
C_{3}-C_{7} sustituido con uno o más
sustituyentes definidos más adelante;
R^{2} es hidrógeno, o un alquilo
C_{1}-C_{8} lineal o ramificado;
W es un carbonilo (C=O);
Z es un carbonilo (C=O); y
siendo los sustituyentes de R^{1} un sistema
de anillos aromáticos mono-cíclico,
independientemente:
- (a)
- ciano, oxo, carboxi, formilo, amino, amidino, guanidino, alquilo o alquenilo C_{1}-C_{5} o arilalquilimino, carbamoilo, azido, carboxamido, mercapto, hidroxi, hidroxialquilo, alquilarilo, arilalquilo, alquenilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8} carbonilo, ariloxicarbonilo, acilo C_{2}-C_{8}, alquiltio C_{1}-C_{8}, arilalquiltio, ariltio, alquilsulfinilo C_{1}-C_{8}, arilalquilsulfinilo, arilsulfinilo, alquilsulfonilo C_{1}-C_{8}, arilalquilsulfonilo, arilsulfonilo, N-alquil C_{1}-C_{6} carbamoilo, N,N-dialquil C_{2}-C_{15} carbamoilo, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, aroilo, ariloxi, arialquil-éter, arilo, arilo condensado con un anillo de cicloalquilo o heterocíclico u otro arilo, heterociclo C_{3}-C_{7} o cualquiera de estos anillos condensado o condensado con unión espiro con un anillo de cicloalquilo, o heterocíclico o aromático; o
- (b)
- NR^{6}R^{7}, donde R^{6} y R^{7} son cada uno independientemente hidrógeno, ciano, oxo, carboxamido, amidino, hidroxialquilo C_{1}-C_{8}, alquil C_{1}-C_{3} arilo, aril-alquilo C_{1}-C_{3}, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aril-alcoxi C_{1}-C_{3} carbonilo, acilo C_{2}-C_{8}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{8}, arilalquilsulfonilo, arilsulfonilo, aroilo, arilo, arilo condensado con un anillo de cicloalquilo o heterocíclico u otro arilo, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, heterociclo C_{3}-C_{7} o cualquiera de estos anillos condensado o condensado con unión espiro con un anillo de cicloalquilo, o heterocíclico o aromático; o
- R^{6} y R^{7} se consideran juntos para formar -(CH_{2})_{m}B(CH2)_{n} donde B es -C(H)(R^{8})-, -O-, -N(R^{8}), o -S(O)_{r}, donde m y n son independientemente 1 a 3, r es 0 a 2, y R^{8} se define de la misma forma que R^{6}; o
- (c)
- -(CH_{2})_{s}NR^{6}R^{7} donde s es 1-6 y R^{6} y R^{7} son como se define en (b); y
siendo los sustituyentes para R^{9}, R^{11},
R^{12}, R^{13}, R^{1}, un sistema de anillos aromáticos
tri-cíclico, sustituido opcionalmente con uno o
más sustituyentes o un sistema de anillos aromáticos
bi-cíclico, sustituido opcionalmente con uno o más
sustituyentes, y para R^{5} son independientemente:
- (a)
- halógeno, ciano, oxo, carboxi, formilo, nitro, amino, amidino, guanidino, alquilo o alquenilo C_{1}-C_{5} o arilalquilimino, carbamoilo, azido, carboxamido, mercapto, hidroxi, hidroxialquilo, alquilarilo, arilalquilo, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8} carbonilo, ariloxicarbonilo, acilo C_{2}-C_{8}, alquiltio C_{1}-C_{8}, arilalquiltio, ariltio, alquilsulfinilo C_{1}-C_{8}, arilalquilsulfinilo, arilsulfinilo, alquilsulfonilo C_{1}-C_{8}, arilalquilsulfonilo, arilsulfonilo, N-alquil C_{1}-C_{6} carbamoilo, N,N-dialquil C_{2}-C_{15} carbamoilo, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, aroilo, ariloxi, arialquil-éter, arilo, arilo condensado con un anillo de cicloalquilo o heterocíclico u otro arilo, heterociclo C_{3}-C_{7} o cualquiera de estos anillos condensado o condensado con unión espiro con un anillo de cicloalquilo, o heterocíclico o aromático; o
- (b)
- NR^{6}R^{7}, donde R^{6} y R^{7} son cada uno independientemente hidrógeno, ciano, oxo, carboxamido, amidino, hidroxialquilo C_{1}-C_{8}, alquil C_{1}-C_{3} arilo, aril-alquilo C_{1}-C_{3}, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8} carbonilo, ariloxicarbonilo, aril-alcoxi C_{1}-C_{3} carbonilo, acilo C_{2}-C_{8}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{8}, arilalquilsulfonilo, arilsulfonilo, aroilo, arilo, arilo condensado con un anillo de cicloalquilo o heterocíclico u otro arilo, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, heterociclo C_{3}-C_{7} o cualquiera de estos anillos condensado o condensado con unión espiro con un anillo de cicloalquilo, o heterocíclico o aromático; o
- R^{6} y R^{7} se consideran juntos para formar -(CH_{2})_{m}B(CH2)_{n} donde B es -C(H)(R^{8})-, -O-, -N(R^{8}), o -S(O)_{r}, donde m y n son independientemente 1 a 3, r es 0 a 2, y R^{8} se define de la misma forma que R^{6}; o
- (c)
- -(CH_{2})_{s}NR^{6}R^{7} donde s es 1-6 y R^{6} y R^{7} son como se define en (b).
Preferiblemente, R^{9}, R^{11}, R^{12} y
R^{13} son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, oxo,
carboxi, formilo, nitro, amino, amidino, guanidino, azido,
mercapto, carboxamido, hidroxi, hidroxialquilo, alquilo
C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{1}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{8} carbonilo, acilo
C_{2}-C_{8}, alquiltio
C_{1}-C_{8}, alquilsulfinilo
C_{1}-C_{8}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{8}, N-alquil
C_{1}-C_{6} carbamoilo,
N,N-dialquil C_{2}-C_{15}
carbamoilo, éster de alquilo o alquenilo
C_{1}-C_{5} o arilalquilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, o -NR^{6}R^{7}
o-(CH_{2})_{s}NR^{6}R^{7} donde s es
1-6; y
siendo los sustituyentes R^{1}, un sistema de
anillos aromáticos mono-cíclico
independientemente:
- (a)
- hidroxi, hidroxialquilo, alquenilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8} carbonilo, ariloxicarbonilo, acilo C_{2}-C_{8}, alquiltio C_{1}-C_{8}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{8}, arilsulfinilo, alquilsulfonilo C_{1}-C_{8}, N-alquil C_{1}-C_{6} carbamoilo, N,N-dialquil C_{2}-C_{15} carbamoilo, cicloalquilo C_{3}-C_{7}; o
- (b)
- NR^{6}R^{7}, donde R^{6} y R^{7} son cada uno independientemente hidrógeno, ciano, oxo, carboxamido, amidino, hidroxialquilo C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8} carbonilo, ariloxicarbonilo, aril-alcoxi C_{1}-C_{3} carbonilo, acilo C_{2}-C_{8}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{8}; o
- (c)
- -(CH_{2})_{s}NR^{6}R^{7} donde s es 1-6 y R^{6} y R^{7} son como se define en (b); y
siendo los sustituyentes para R^{9}, R^{11},
R^{12}, R^{13}, R^{1} un sistema de anillos aromáticos
tri-cíclico opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes o un sistema de anillos aromáticos
bi-cíclico sustituido con uno o más sustituyentes,
y para R^{5}, son independientemente:
- (a)
- halógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, hidroxi, hidroxialquilo, alquenilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8} carbonilo, ariloxicarbonilo, acilo C_{2}-C_{8}, alquiltio C_{1}-C_{8}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{8}, arilsulfinilo, alquilsulfonilo C_{1}-C_{8}, N-alquil C_{1}-C_{6} carbamoilo, N,N-dialquil C_{2}-C_{15} carbamoilo, cicloalquilo C_{3}-C_{7}; o
- (b)
- NR^{6}R^{7}, donde R^{6} y R^{7} son cada uno independientemente hidrógeno, ciano, oxo, carboxamido, amidino, hidroxialquilo C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8} carbonilo, ariloxicarbonilo, aril-C_{1}-C_{3} alcoxicarbonilo, acilo C_{2}-C_{8}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{8}; o
- (c)
- -(CH_{2})_{s}NR^{6}R^{7} donde s es 1-6 y R^{6} y R^{7} son como se define en (b).
Además la invención se refiere a un compuesto
seleccionado de un grupo que consiste en:
3-(9-etilcarbazolil)amida
del ácido
1-[(2-Oxo-6-pentil-2H-piran)-3-carbonil]-3-hidroxipirrolidin-2-carboxílico;
3-(9-etilcarbazolil)amida
del ácido
1-[(2-Oxo-6-pentil-2H-piran)-3-carbonil]-3-acetoxipirrolidin-2-carboxílico;
3-(9-etilcarbazolil)amida
del ácido
1-[(2-Oxo-6-isopropil-2H-piiran)-3-carbonil]-piperidin-2carboxílico;
3-(9-etilcarbazolil)amida
del ácido
1-[(2-Oxo-6-n-propil-2H-piran)-3-carbonil]-piperidin-2-carboxílico;
2-(3-indolil)etilamida del
ácido
1-[(2-Oxo-6-pentil-2H-piran)-3-carbonil]-piperidina-2-carboxílico;
3-(9-etilcarbazolil)amida
del ácido
1-[(2-Oxo-6-pentil-2H-piran)-3-carbonil]-2-metilpirrolidin-2-carboxílico;
3-(9-etilcarbazolil)amida
del ácido
1-[(2-Oxo-6-pentil-2H-piran)-3-carbonil]-4-hdroxipirrolidin-2-carboxílico;
3-(9-etilcarbazolil)amida
del ácido
1-[(2-Oxo-6-pentil-2H-piran)-3-carbonil]-4-acetoxipirrolidin-2-carboxílico;
3-(9-etilcarbazolil)amida
del ácido
1-(benzofurano-2-il)carbonil-pirrolidin-2-carboxílico;
3-(9-etilcarbazolil)amida
del ácido
1-[(2-Oxo-6-pentil-2H-piran)-3-carbonil]-4-oxopirrolidin-2-carboxílico;
3-(9-etilcarbazolil)amida
del ácido
1-[(2-Oxo-6-pentil-2H-piran)-3-carbonil]-3,4-dehidropirrolidin-2-carboxílico;
3-(9-etilcarbazolil)amida
del ácido
1-(2-Oxo-2H-cromeno-3-carbonil)-pirrolidon-2-carboxílico
y;
3-(9-etilcarbazolil)amida
del ácido
1-(1,3-Dioxo-isoindolinacetil)-piperidin-2-carboxílico;
o una sal de adición de los anteriores
farmacéuticamente aceptable.
Preferiblemente, un compuesto es seleccionado de
un grupo que consiste en:
3-(9-etilcarbazolil)amida
del ácido
1-[(2-Oxo-6-pentil-2H-piran)-3-carbonil]pirrolidin-2-carboxílico;
3-(9-etilcarbazolil)amida
del ácido
1-[(2-Oxo-6-pentil-2H-piran)-3-carbonil]piperidin-2-carboxílico;
y
3-(9-etilcarbazolil)amida
del ácido
1-[(2-Oxo-6-pentil-2H-piran)-3-carbonil]-4-hidroxipirrolidin-2-carboxílico;
o una sal de adición de los anteriores farmacéuticamente
aceptable.
Adicionalmente la invención se refiere a
composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos anteriores
y a la utilización de los compuestos anteriores en el tratamiento
de infertilidad de acuerdo con las reivindicaciones 8 a 12.
Adicionalmente, las composiciones y la utilización se detallan más
adelante.
Los agonistas de la FSH basados en la Fórmula IX
especialmente preferidos son alfa-amino
carboxamidas cíclicas que contiene un anillo heterocíclico o
heteroaromático.
en la que R^{1}, R^{2},
R^{5}, R^{9}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, n, L y M son como
se han definido para la Fórmula IX, y adicionalmente, R^{11}, y
R^{12} juntos pueden formar un anillo aromático condensado
sustituido o no
sustituido.
Ejemplos específicos de compuestos de Fórmula IX
incluyen los siguientes:
3-(9-etilcarbazolil)amida
del ácido
3-[(2-Oxo-6-pentil-2H-piran)-3-carbonil]-2,2-dimetiltiazolidin-4-carboxílico;
3-(9-etilcarbazolil)amida
del ácido
3-[(2-Oxo-6-pentil-2H-piran)-3-carbonil]-5,5-dimetiltiazolidin-4-carboxílico;
3-(9-etilcarbazolil)amida
del ácido
1-[(2-Oxo-6-pentil-2H-piran)-3-carbonil]-4-metilpiperazin-2-carboxílico;
2-[1-Carboxamido-2-(3H-imidazol-4-il)etilcarbamoil]-N-(2-etil-n-hexilamino)tetrahidroisoquinolina;
3-(9-etilcarbazolil)amida
del ácido
3-[(2-Oxo-6-pentil-2H-piran)-3-carbonil]-tiazolidin-4-carboxílico;
3-(9-etilcarbazolil)amida
del ácido
3-[(2-Oxo-6-pentil-2H-piran)-3-carbonil]-1,1-dioxo-tiazolidin-4-carboxílico;
3-(9-etilcarbazolil)amida
del ácido
3-[(2-Oxo-6-pentil-2H-piran)-3-carbonil]tiazolidin-2-carboxílico;
3-(9-etilcarbazolil)amida
del ácido
1-[(2-Oxo-6-mentil-2H-piran)-3-carbonil]-trans-3-azabiciclo(3.1.0)hexan-2-carboxílico;
3-(9-etilcarbazolil)amida
del ácido
2-[(2-Oxo-6-pentil-2H-piran)-3-carbonil]7-hidroxitetrahidroisoquinolin-3-carboxílico;
3-(9-etilcarbazolil)amida
del ácido
2-[(2-Oxo-6-pentil-2H-piran)-3-carbonil]tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico;
3-(9-etilcarbazolil)amida
del ácido
1-[(2-Oxo-6-pentil-2H-piran)-3-carbonil]azetadin-2-carboxílico;
3-(9-etilcarbazolil)amida
del ácido
1-[(2-Oxo-6-pentil-2H-piran)-3-carbonil]-2-oxo-imidazolin-5-carboxílico;
3-(9-etilcarbazolil)amida
del ácido
1-[(2-Oxo-6-fenil-2H-piran)-3-carbonil]-pirrolidin-2-carboxílico;
3-(9-etilcarbazolil)amida
del ácido
1-[(2-Oxo-6-metil-2H-piran)-3-carbonil]-pirrolidin-2-carboxílico;
3-(9-etilcarbazolil)amida
del ácido
1-[(2-Oxo-6-fenil-2H-piran)-3-carbonil]-piperidin-2-carboxílico;
y
3-(9-etilcarbazolil)amida
del ácido
1-[(2-Oxo-6-metil-2H-piran)-3-carbonil]-piperidin-2-carboxílico;
o una sal de adición de los anteriores
farmacéuticamente aceptable.
Ejemplos específicos de compuestos de la Fórmula
XII incluyen los siguientes:
3-(9-etilcarbazolil)amida
del ácido
1-[(2-Oxo-6-pentil-2H-piran)-3-carbonil]pirrolidin-2-carboxílico;
y
3-(9-etilcarbazolil)amida
del ácido
1-[(2-Oxo-6-pentil-2H-piran)-3-carbonil]piperidin-2-carboxílico;
o una sal de adición de los anteriores
farmacéuticamente aceptable.
Ejemplos específicos de compuestos representados
por la Fórmula XIII incluyen los siguientes:
3-(9-etilcarbazolil)amida
del ácido
1-[(2-Oxo-6-pentil-2H-piran)-3-carbonil]pirrolidin-2-carboxílico
(Fórmula
XVI),
XVI),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que puede existir en dos formas enantioméricas
(el asterisco denota el centro quiral);
3-(9-etilcarbazolil)amida
del ácido
1-[(2-Oxo-6-pentil-2H-piran)-3-carbonil]piperidin-2-carboxílico
(Fórmula
XVII),
XVII),
que puede existir en dos formas
enantioméricas (el asterisco denota el centro
quiral);
3-(9-etilcarbazolil)amida
del ácido
1-[(2-Oxo-6-pentil-2H-piran)-3-carbonil]-4-hdroxipirrolidin-2-carboxílico
(Fórmula XIX),
(Fórmula XIX),
3-(9-etilcarbazolil)amida
del ácido
1-[(2-Oxo-6-pentil-2H-piran)-3-carbonil]-2-metilpirrolidin-2-carboxílico
(Fórmula XX),
o una sal de adición de los
anteriores farmacéuticamente
aceptable.
Será apreciado por todos aquellos expertos en la
técnica que los compuestos de la invención contengan un centro
quiral y por tanto puedan existir en dos formas enantioméricas. La
presente invención incluye el uso de los enantiómeros individuales
y las mezclas de los enantiómeros. Los enantiómeros pueden
separarse con métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica,
por ejemplo por formación de complejos diastereoméricos o derivados
que puedan separarse, por ejemplo, por cristalización o separación
cromatográfica. Alternativamente, pueden sintetizarse enantiómeros
específicos por síntesis asimétrica utilizando reactivos,
substratos, catalizadores o disolventes ópticamente activos, o al
convertir un enantiómero en el otro por una transformación
asimétrica.
Los derivados amino no peptídicos de la presente
invención representan moléculas pequeñas sustitutos de la FSH para
el tratamiento de la infertilidad. Por tanto, la invención
comprende una composición farmacéutica que comprende un compuesto,
como se ha descrito anteriormente, y un vehículo, diluyente, o
excipiente del anterior aceptable farmacéuticamente.
Adicionalmente la invención comprende una
composición farmacéutica que comprende un compuesto, como se ha
descrito anteriormente, y un vehículo, diluyente, o excipiente del
anterior aceptable farmacéuticamente en combinación con la FSH.
Adicionalmente la invención comprende una
composición farmacéutica que comprende un compuesto, como se ha
descrito anteriormente, y un vehículo, diluyente, o excipiente del
anterior aceptable farmacéuticamente en combinación con el
compuesto anti-estrógeno citrato de Clomifeno
(Cassidenti, et al. (1992) Hum. Reprod.,
7:344-348).
Adicionalmente la invención comprende una
composición farmacéutica que comprende un compuesto, como se ha
descrito anteriormente, y un vehículo, diluyente, o excipiente del
anterior aceptable farmacéuticamente en combinación con la
gonadotropina coriónica humana (hCG) u hormona de lutenización de la
pituitaria (LH) (Drckwoklt et al. (1971) Fer. Steril.,
22:451-455); Diedrich et al.
(1988) Hum. Reprod., 3:39-44).
Adicionalmente la invención comprende una
composición farmacéutica que comprende un compuesto, como se ha
descrito anteriormente, para la preparación de un medicamento para
el tratamiento de la infertilidad.
Adicionalmente la invención comprende un método
para el tratamiento de la infertilidad que comprende administrar una
cantidad de agonista de la FSH eficaz de una cualquiera de las
composiciones farmacéuticas citadas.
Como agonistas de la FSH, los compuestos de la
invención son también herramientas de investigación útiles para el
estudio del papel de la FSH y del receptor de la FSH en procesos
biológicos in vitro.
La invención proporciona tales procesos de
preparación de los compuestos, como se han descrito anteriormente,
que se describen a continuación, los cuales comprenden la reacción
de un compuesto de la Fórmula XXVIII,
con un compuesto de la Fórmula
XXIX,
en las que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, X. Y y Z se han definido anteriormente y
E representa un grupo funcional tal como, SO_{2}Cl, CHO, COOH,
COCl, NCO, CN, N=CCl, CH_{2}Cl, o
CH_{2}O-tosilato.
Los compuestos de la invención pueden prepararse
con los métodos descritos más adelante y en los Ejemplos
1-5. Los esquemas sintéticos mostrados en las
Figuras 1-5 ilustran como pueden hacerse los
compuestos de acuerdo con la invención. Aquellos experimentados en
la técnica serán capaces de modificar rutinariamente y/o adaptar
los métodos y esquemas presentados en esta memoria para sintetizar
cualquier compuesto de la invención.
Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas
que comprenden un compuesto como los descritos anteriormente y un
vehículo, diluyente o excipiente aceptable farmacéuticamente también
están dentro del alcance de la presente invención. Así, la presente
invención también proporciona los compuestos como se han descrito
anteriormente para utilizarlos como agonistas de la FSH, para el
tratamiento de la infertilidad, o solos o en combinación con otros
medicamentos. En valoraciones in vitro se encontró que estos
compuestos imitan la acción de la FSH ya que exhiben respuesta de
dosis logarítmica positiva en la valoración de examen de muestras
(CHO luciferasa FSHR) y son negativas en la valoración de control
(CHO luciferasa). Concordantemente, los compuestos de la invención
son herramientas de investigación útiles para analizar el papel de
la FSH en los procesos biológicos.
También los compuestos representativos muestran
actividad en la valoración biológica de la célula granulosa de rata
primaria, que se utiliza para detectar la conversión de
testosterona en estradiol en presencia de la FSH o un agonista de
la FSH. La valoración de CHO luciferasa y la valoración biológica de
la célula granulosa de rata se describen con detalle más
adelante.
Los compuestos de la invención, junto con un
adyuvante, vehículo, diluyente o excipiente convencional pueden
colocarse en forma de composiciones farmacéuticos y dosificaciones
unitarias de los mismas, y en tal forma puede emplearse como
sólidos, tales como comprimidos o cápsulas rellenas, o líquidos
tales como disoluciones, suspensiones, emulsiones, elixires, o
cápsulas rellenas con ellos, todas para uso por vía oral, o en
forma de disoluciones inyectables estériles para vía parenteral
(incluyendo el uso subcutáneo). Tales composiciones farmacéuticas y
sus formas de dosificación unitarias pueden comprender ingredientes
en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios
activos adicionales, y tales formas de dosificación unitaria pueden
contener cualquier cantidad efectiva adecuada del ingrediente activo
proporcionado con el intervalo de dosis diaria pretendido a ser
empleado. Comprimidos conteniendo 10 miligramos de ingrediente
activo o, más ampliamente, 0,1 a 100 miligramos, por comprimido
son por consecuencia formas de dosificación unitarias
representativas adecuadas.
Los siguientes párrafos proporcionan definiciones
de los diversos restos químicos que completan los compuestos de la
invención y esta prevista su aplicación a lo largo de la memoria y
reivindicaciones a menos que se establezca expresamente otra
cosa.
La expresión "sustituido" se refiere a un
resto sustituido con uno o más sustituyentes.
La expresión "alquilo" se refiere a un resto
de alcano C_{1} a C_{8} saturado lineal, ramificado o cíclico
univalente y específicamente incluye metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo,
ciclopentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo,
ciclohexilo, 3-metilpentilo,
2,2-dimetilbutilo, y
2,3-dimetilbutilo. Opcionalmente el grupo alquilo
puede estar sustituido con cualquier grupo apropiado que consiste en
halo, hidroxilo, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi,
nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato ácido fosfónico, fosfato, o
fosfonato, o desprotegido o protegido como sea necesario, como es
conocido por aquellos expertos en la técnica o como se enseña, por
ejemplo, en Greene et al., "Protective Groups in Organic
Synthesis", John Wiley and Sons, Second Edition, 1991.
La expresión "cicloalquilo" se refiere a un
anillo C_{3}-C_{7}
mono-cíclico.
Las expresiones "arilalquilo" y
"alquilarilo" se refieren a grupos en los que el alquilo
consiste en de entre 1 y 3 carbones.
La expresión "alcoxi" se refiere a un resto
e alquilo que tiene un terminal -O- con una valencia libre, por
ejemplo, CH_{3}-CH_{2}-O-.
La expresión "alquenilo" se refiere a un
hidrocarburo C_{2}-C_{6} lineal o ramificado
univalente, o en su caso cíclico C_{5-6} con al
menos un doble enlace, opcionalmente sustituido como se ha indicado
anteriormente.
La expresión "alquinilo" se refiere a un
hidrocarburo C_{2}-C_{6} univalente lineal o
ramificado con al menos un triple enlace (opcionalmente sustituido
como se ha descrito anteriormente) y específicamente incluye
acetilenilo, propinilo, y
-C\equivC-CH_{2}(alquilo), incluyendo
-C\equivC-CH_{2}(CH_{3}).
La expresión "arilo" se refiere a un sistema
de anillos aromáticos mono o bi o tri-cíclicos que
opcionalmente pueden estar sustituidos con uno o más
sustituyentes.
La expresión "heteroátomo" quiere decir N,
O, o S.
La expresión "heterociclo" se refiere a un
resto alquilo, alquenilo o alquinilo cíclico en el que uno o más
átomos de carbono están reemplazados con un heteroátomo, un
heterociclo Cm-Cn es un anillo que contiene m a n
miembros en el que uno o más de los miembros es un heteroátomo.
La expresión "heteroarilo" se refiere a un
resto de arilo en el que uno o más átomos de carbono del anillo
está reemplazado por un heteroátomo.
La expresión "halo" se refiere a cloro,
flúor, yodo, o bromo.
Cuando un sustituyente definido como un radical
monovalente se incorpora al anillo (por ejemplo, R^{2}, y R^{3}
en la Fórmula III), se entiende que los sustituyentes se convierten
en los radicales divalentes correspondientes.
La expresión " sales o complejos aceptables
farmacéuticamente" se refieren a sales o complejos que retienen
la actividad biológica deseada de los compuestos anteriormente
identificados y exhiben un efecto mínimo o ningún efecto
toxicológico no deseado. Ejemplos de tales sales incluyen, pero no
se limitan a sales de adición de ácidos formados con ácidos
inorgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico,
ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico y otros
semejantes), y sales formadas con ácidos orgánicos tales como ácido
acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido
málico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido tánico, ácido
pamoico, ácido algínico, ácido poliglutámico, ácido
metanosulfónico, ácido naftalenosulfónico, ácido
naftalenodisulfónico, y ácido poligalaturónico. También pueden
administrarse los compuestos como sales cuaternarias
farmacéuticamente aceptables conocidas por aquellos expertos de la
técnica, las cuales incluyen específicamente las sales de amonio
cuaternario de fórmula -NR + Z, en las que R es hidrógeno, alquilo,
o benzoílo, y Z es un ion de signo contrario, que incluye cloruro,
bromuro, ioduro, -O-alquilo, toluensulfonato,
metilsulfonato, sulfonato, fosfato, o carboxilato (tales como
benzoato, succinato, acetato, glicolato, maleato, citrato,
tartrato, ascorbato, benzoato, cinamoato, mandeloato, benziloato, y
difenilacetato).
La expresión "derivado activo
farmacéuticamente" se refiere a cualquier compuesto que tras
administración a un recipiente, es capaz de proporciona directa o
indirectamente, los compuestos descritos en esta memoria.
Adicionalmente los siguientes ejemplos ilustran
aspectos específicos de la presente invención. Sin embargo, debe
entenderse que estos ejemplos se incluyen solamente con propósitos
ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la invención en
ningún aspecto y no deberán ser interpretados así.
Paso
A
Se añadió gota a gota una disolución de
di-isopropil carbodiimida (DIC, 2,5 mmol) a una
disolución de Boc-L-prolina (6 mmol,
Advanced ChemTech, Louisville, EE.UU.) en diclorometano (20 mL)
enfriada a 0ºC. Después de que la disolución se hubiese agitado a
0ºC durante 30 min, se filtró el subproducto sólido (DIC urea). Se
añadió al filtrado
3-amino-9-etilcarbazol
(5 mmol, Aldrich Chemical Company, Milwaukee, EE.UU.) y se agitó la
disolución durante 16 h a temperatura ambiente. Se monitorizó el
final de la reacción por TLC. Se evaporó la disolución hasta
sequedad bajo vacío. Se disolvió el residuo en acetato de etilo
(250 mL) y se lavó sucesivamente con carbonato de sodio 10% acuoso,
ácido cítrico 10% acuoso, agua y salmuera saturada. Se secó la capa
orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó el
acetato de etilo para dar un producto oleoso
1-(t-Butilcarbonil)-N-[3-(9-etilcarbazolil)]-2-pirrolidinacarboxamida
(rendimiento 75%); pureza por HPLC: 90%; Masa: deseada M+H
encontrada (Preceptive Biosystem's Voyager-Maldi
TOF). Este compuesto se utilizó en el paso siguiente sin
purificación adicional.
Paso
B
Se disolvió en ácido trifluoroacético/
diclorometano (25 mL) el
N-Boc-pirrolidinacarboxamida
obtenido en el paso A y se agitó durante 30 min a temperatura
ambiente. Se evaporó la disolución de TFA bajo vacío. Se disolvió el
residuo seco en DMF y se añadieron dos equivalentes de
trietilamina, seguido por un equivalente de un anhídrido simétrico
(generado in situ de ácido
2-oxo-6-pentil-2H-piran-caboxílico
y diisopropilcaobodiimida) y se agitó la disolución durante 14 h.
Se evaporó la DMF bajo alto vacío. Se disolvió el residuo en
acetato de etilo, Se lavó la capa orgánica con carbonato de sodio
10% acuoso, ácido cítrico 10% acuoso, agua y salmuera saturada. Se
secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro. Se
decoloró la capa orgánica con carbón y se evaporó bajo vacío para
dar como resultado un material gomoso marrón claro. Se purificó el
material crudo con HPLC de fase reversa preparativa utilizando
TFA-acetonitrilo al 1% y agua como fase móvil.
Pureza por HPLC > 95%. Masa: calculada para
C_{30}H_{33}N_{3}O_{4}: 499,6; encontrado:500,6 (M+H)
(Preceptive Biosystem's Voyager-Maldi TOF).
La síntesis de
3-(9-etilcarbazolil)amida del ácido
1-[(2-Oxo-6-pentil-2H-piran)-carbonil]-piperidin-2-carboxílico
(Fórmula XVII) se consiguió utilizando el mismo procedimiento que
antes utilizando ácido
N-Boc-pipecolínico hecho a partir de
ácido dl-pipecolínico (Aldrich Chemical Company,
Milwaukee, EE.UU.) en vez de
Boc-L-prolina.
Ejemplo de referencia
2
Paso
A
Se hinchó con diclorometano durante 10 min resina
de amida de Rink F-moc (1,0 g. 0,45 mmol/g
sustitución), disponible en NovaBiochem (San Diego, EE.UU.).
Adicionalmente se lavó la resina tres veces con dimetilformamida. Se
eliminó el grupo F-moc con piperidina al 20% en DMF
durante 30 min. Se hicieron lavados repetidos adicionales con DMF
(3 x 2 min), diclorometano (DCM, 3 x 2 min), DMF (1 x 1 min).
Entonces se añadieron
N-Fmoc-D-histidina
(disponible en Advanced ChemTech, Louisville, EE.UU.) en DMF [10
mL, 2,0 mmol (4 equivalentes con respecto a la carga de resina)], 2
mmol de hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriol-1-il)-1,1,3,3,-tetrametiluronio
(HATU) y 4 mmol de diisopropiletilamina (DIEA, 640 \muL) para
hacer una pasta. Se agitó esta pasta a temperatura ambiente durante
2 h. Se sometió una pequeña muestra de resina al ensayo de
Sarin-Kaiser para completar la reacción. Entonces se
filtró la resina y se lavó con DMF (3 x 2 min), MeOH (2 x 2 min),
diclorometano (2 x 2 min) y DMF (2 x 2 min).
Paso
B
Se desprotegió el compuesto obtenido en el paso A
eliminando el grupo Fmoc- con piperidina al 20% en DMF durante 30
min. Se realizaron lavados de la resina adicionales con DMF (3 x 2
min), diclorometano (DCM, 3 x 2 min), DMF (1 x 1 min). Después se
añadieron ácido
(S)-(-)-1,2,3,4-tetrahidro-3-isoquinoleina
carboxílico (disponible en Advanced ChemTech, Louisville, EE.UU.)
en DMF [10 mL, 2,0 mmol (4 equivalentes con respecto a la carga de
resina), 2 mmol de HATU y 4 mmol de diisopropiletilamina (DIEA, 640
\muL) para hacer una pasta. Se agitó esta pasta a temperatura
ambiente durante 2 h. Se sometió una pequeña muestra de resina al
ensayo de Sarin-Kaiser para completar la reacción.
Entonces se filtró la resina y se lavó con DMF (3 x 2 min), MeOH (2
x 2 min), diclorometano (2 x 2 min) y DMF (2 x 2 min).
Paso
C
Se eliminó el grupo Fmoc- del nitrógeno de
tetrahidroisoquinolina por tratamiento con piperidina al 20% en DMF
durante 30 min. Entonces se lavó la resina con DMF (3 x 2 min),
diclorometano (3 x 2 min), y DMF (1 x 1 min). Después se añadió
disolución 0,2M de 2-etilhexanal (Aldrich Chemical
Company, Milwaukee, EE.UU.) en ácido acético al 2% en orto formiato
de trimetilo (TMOF) y se llevó a cabo la reacción durante 2 h para
formar un derivado de imina in situ. Después se añadió
disolución 0,2M de cianoborohidruro de sodio (NaCNBH_{3}) en TMOF
a la mezcla de reacción anterior para conseguir una concentración
final de 0,1M y se continuó la reacción a temperatura ambiente
durante 14 h. Se lavó la resina con TMOF (3 x 2 min), DMF (3 x 2
min), MeOH (3 x 2 min), diclorometano (2 x 2 min) y se secó bajo
vacío durante 4 h.
Paso
D
Se añadió (10 mL/g) de reactivo de partición
previamente enfriado (ácido trifluoracético/triisopropilsilano:
H_{2}O; 90:2,5:2,5:5; v/v) a la resina seca y se dejó agitando
durante 2 h a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla de TFA a un
vial de 20 mL y se evaporó el TFA en un rotavapor bajo vacío. Se
añadió dietiléter para precipitar el compuesto junto con el alcohol
tritílico. Se disolvió la mezcla en acetonitrilo al 20% antes de la
purificación por HPLC en fase reversa.
Paso
E
Se disolvió el compuesto crudo del paso D en
acetonitrilo al 10% acuoso y se cargó en una columna C18 de HPLC
preparativa Delta. Se utilizó un gradiente lineal con TFA
acetonitrilo al 1% y agua como fase móvil. Pureza por HPLC > 95%.
Masa (Perceptive Biosystem's Voyager.Maldi TOF): calculado para
C_{24}H_{30}N_{5}O_{2}: 425,6; encontrado 426,6 (M+H).
Paso
A
Se añadieron a intervalos de 5 min
hexafluorofosfato de
2-(1H-benzotriol-1-il)-1,1,3,3,-tetrametiluronio
(HBTU, 5 mmol), diisopropiletilamina (DIEA, 10 mmol) seguidos por
3-amino-9-etilcarbazol
(5 mmol, Aldrich Chemical Company, Milwaukee, EE.UU.) a una
disolución de
N-Boc-trans-hidroxi-L-prolina
(5 mmol, Sigma Chemical Company, St. Louis, EE.UU.) en
diclorometano (20 mL) a temperatura ambiente. Después de agitar
durante 1 h, se evaporó la disolución hasta sequedad bajo vacío. Se
disolvió el residuo en acetato de etilo (250 mL) y se lavó
sucesivamente con carbonato de sodio 10% acuoso, ácido cítrico 10%
acuoso, agua y salmuera saturada. Se secó la capa orgánica sobre
sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó el acetato de
etilo para dar un producto oleoso
1-(t-Butoxicarbonil)-4-hidroxipirrolidina-2-[3-(9-etilcarbazoil)]carboxamida
(rendimiento 85%); pureza por HPLC: 90%;. Este compuesto se utilizó
en el paso siguiente sin purificación adicional.
\newpage
Paso
B
Se disolvió en ácido trifluoroacético/
diclorometano (25 mL) el
1-(t-butoxicarbonil-4-hidroxipirrolidina-2-[3-(9-etilcarbazolil)]carboxamida
obtenido en el paso A y se agitó durante 30 min a temperatura
ambiente. Se evaporó la disolución de TFA bajo vacío. Se disolvió
el residuo seco en diclorometano y se añadieron al éster activado
del ácido
2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-caboxílico
(generado in situ de 5 mmol de ácido
2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-carboxílixo,
5 mmol de HBTU y 10 mmol de diisopropiletilamina) y se agitó la
disolución durante 1 h. Se evaporó el disolvente bajo vacío y se
disolvió el residuo en acetato de etilo, Se lavó la capa orgánica
con carbonato de sodio 10% acuoso, ácido cítrico 10% acuoso, agua y
salmuera saturada. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de
magnesio anhidro y después se evaporó bajo vacío para dar como
resultado un material gomoso marrón claro. Se purificó el material
crudo con HPLC de fase reversa preparativa utilizando
TFA-acetonitrilo al 1% y agua como fase móvil.
Pureza por HPLC > 95%. Masa: calculada para
C_{30}H_{33}N_{3}O_{5}: 415,6; encontrado:516 (Preceptive
Biosystem's Voyager-Maldi TOF).
Ejemplo de referencia
4
Paso
A
Se hinchó con diclorometano durante 10 min resina
de amida de Rink F-moc (1,0 g. 0,45 mmol/g
sustitución), disponible en NovaBiochem (San Diego, EE.UU.).
Adicionalmente se lavó la resina tres veces con dimetilformamida. Se
eliminó el grupo F-moc con piperidina al 20% en DMF
durante 30 min. Se hicieron lavados repetidos adicionales con DMF
(3 x 2 min), diclorometano (DCM, 3 x 2 min), DMF (1 x 1 min).
Entonces se añadieron
N-Fmoc-D-histidina
(disponible en Advanced ChemTech, Louisville, EE.UU.) en DMF [10
mL, 2,0 mmol (4 equivalentes con respecto a la carga de resina)], 2
mmol de hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriol-1-il)-1,1,3,3,-tetrametiluronio
(HATU) y 4 mmol de diisopropiletilamina (DIEA, 640 \muL) para
hacer una pasta. Se agitó esta pasta a temperatura ambiente durante
2 h. Se sometió una pequeña muestra de resina al ensayo de
Sarin-Kaiser para completar la reacción. Entonces se
filtró la resina y se lavó con DMF (3 x 2 min), MeOH (2 x 2 min),
diclorometano (2 x 2 min) y DMF (2 x 2 min).
Paso
B
Se desprotegió el compuesto obtenido en el paso A
eliminando el grupo Fmoc- con piperidina al 20% en DMF durante 30
min. Se realizaron lavados de la resina adicionales con DMF (3 x 2
min), diclorometano (DCM, 3 x 2 min), DMF (1 x 1 min). Después se
añadieron ácido
Fmoc-(D,L)-2-aminotetralina-carboxílico
(disponible en Acros) en DMF [10 mL, 2,0 mmol (4 equivalentes con
respecto a la carga de resina), 2 mmol de HATU y 4 mmol de
diisopropiletilamina (DIEA, 640 \muL) para hacer una pasta. Se
agitó esta pasta a temperatura ambiente durante 2 h. Se sometió una
pequeña muestra de resina al ensayo de Sarin-Kaiser
para completar la reacción. Entonces se filtró la resina y se lavó
con DMF (3 x 2 min), MeOH (2 x 2 min), diclorometano (2 x 2 min) y
DMF (2 x 2 min).
Paso
C
Se eliminó el grupo Fmoc- del nitrógeno de
aminotetralina por tratamiento con piperidina al 20% en DMF durante
30 min. Entonces se lavó la resina con DMF (3 x 2 min),
diclorometano (3 x 2 min), y DMF (1 x 1 min). Después se añadió
disolución 0,2M de 2-etilhexanal (Aldrich Chemical
Company, Milwaukee, EE.UU.) en ácido acético al 2% en trimetil orto
formiato (TMOF) (10 mL/g de resina) y se llevó a cabo la reacción
durante 2 h para formar un derivado de imina in situ.
Después se añadió disolución 0,2M de cianoborohidruro de sodio
(NaCNBH_{3}) en TMOF a la mezcla de reacción anterior para
conseguir una concentración final de 0,1M y se continuó la reacción
a temperatura ambiente durante 14 h. Se lavó la resina con TMOF (3
x 2 min), DMF (3 x 2 min), MeOH (3 x 2 min), diclorometano (2 x 2
min) y se secó bajo vacío durante 4 h.
Paso
D
Se añadió (10 mL/g) de reactivo de partición
previamente enfriado (ácido
trifluoracético/triisopropilsilano:H_{2}O; 90:2,5:2,5:5; v/v) a la
resina seca y se dejó agitando durante 2 h a temperatura ambiente.
Se filtró la mezcla de TFA a un vial de 20 mL y se evaporó el TFA
en un rotavapor bajo vacío. Se añadió dietiléter para precipitar el
compuesto junto con el alcohol tritílico. Se disolvió la mezcla en
acetonitrilo al 20% antes de la purificación por HPLC en fase
reversa.
Paso
E
Se disolvió el compuesto crudo del paso D en
acetonitrilo al 10% acuoso y se cargó en una columna C18 de HPLC
preparativa Delta. Se utilizó un gradiente lineal con TFA
acetonitrilo al 1% y agua como fase móvil. Pureza por HPLC > 95%.
Masa (Perceptive Biosystem's Voyager.Maldi TOF): calculado para
C_{24}H_{30}N_{5}O_{2}: 439,6; encontrado 440,6 (M+H).
Paso
A
Se añadió
2-amino-9-etilcarbazol
(5 mmol, Aldrich Chemical Company, Milwaukee, EE.UU.) a una
disolución de
2-cloro-3-nitropiridina
(5 mmol, Aldrich Chemical Company, Milwaukee, EE.UU.) en tolueno
(10 mL) a temperatura ambiente. Se calentó la mezcla a reflujo
durante un periodo de 16 h. Después de enfriar a temperatura
ambiente, se diluyó la mezcla con acetato de etilo y se lavó
sucesivamente con bicarbonato de sodio y salmuera saturados. Se
recogió la capa orgánica, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y
se concentró in vacuo para dar un producto oleoso. Este
producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice
(eluyente: 1:1 acetato de etilo:hexano) para dar
2-[3-(9-Etilcarbazolil)amino]-3-nitropiridina
(rendimiento 68%); pureza por HPLC: > 95%;. Este compuesto se
utilizó en el paso siguiente.
Paso
B
Se añadió paladio 10% sobre carbón (10% p/p) a
una disolución metanólica de
2-[3-(9-Etilcarbazolil)amino]-3-nitropiridina
obtenido en el paso A y la mezcla se sometió a hidrogenación
utilizando un hidrogenador Parr a 40 psi durante un periodo de 12
h. Después se filtro la pasta formada por Celita para eliminar el
catalizador y se evaporó el filtrado hasta sequedad para obtener
como resultado un producto oleoso,
2-[3-(9-etilcarbazolil)amino]-3-aminopiridina.
Se utilizó en el siguiente paso.
Paso
C
Se añadieron hexafluorofosfato de
2-(1H-benzotriol-1-il)-1,1,3,3,-tetrametiluronio
(HBTU, 3 mM; Advanced
ChemTech, Louisville, EE.UU.) seguidos de 6 mM de diisopropiletilamina (DIEA; Aldrich Chemical Company, Milwaukee, EE.UU.) a una disolución de ácido 2-Oxo-6-pentil-2H-piran-3-carboxílico (3 mM, Aldrich Chemical Company, Milwaukee, EE.UU.) en 10 mL de diclorometano a temperatura ambiente. Después de 10 min se añadió gota a gota una disolución de 3 mM de 2-[3-(9-etilcarbazolil)amino]-3-aminopiridina (obtenido en el paso B), y se agitó la mezcla resultante durante 2 h a temperatura ambiente. Se lavó la mezcla del producto crudo con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se cromatografió sobre gel de sílice (eluyente: 1:1 acetato de etilo:hexano hasta 100% de acetato de etilo) para conseguir un 71% de compuesto XXVI puro. Pureza por HPLC: > 95%;. Masa: calculada para C_{30}H_{30}N_{4}O_{3}: 495; encontrada:496 (M+H) (Finnigan LCQ),
ChemTech, Louisville, EE.UU.) seguidos de 6 mM de diisopropiletilamina (DIEA; Aldrich Chemical Company, Milwaukee, EE.UU.) a una disolución de ácido 2-Oxo-6-pentil-2H-piran-3-carboxílico (3 mM, Aldrich Chemical Company, Milwaukee, EE.UU.) en 10 mL de diclorometano a temperatura ambiente. Después de 10 min se añadió gota a gota una disolución de 3 mM de 2-[3-(9-etilcarbazolil)amino]-3-aminopiridina (obtenido en el paso B), y se agitó la mezcla resultante durante 2 h a temperatura ambiente. Se lavó la mezcla del producto crudo con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se cromatografió sobre gel de sílice (eluyente: 1:1 acetato de etilo:hexano hasta 100% de acetato de etilo) para conseguir un 71% de compuesto XXVI puro. Pureza por HPLC: > 95%;. Masa: calculada para C_{30}H_{30}N_{4}O_{3}: 495; encontrada:496 (M+H) (Finnigan LCQ),
Se guardaron todos los compuestos en placas de
pocillos profundos de 96 pocillos en DMSO a una concentración
nominal de 10 mM (asumiendo síntesis y rendimientos perfectos). Se
cribaron los compuestos buscando actividad de agonista utilizando
el receptor de FSH recombinante transfectado estable y expresada en
células de ovario de hámster chino (células CHO) esencialmente como
se describe n el trabajo de Kelton, et al. (Molecular and
Cellular Endocrinology, 1992, 89,141-151). Dado que
se conoce que el receptor de FSH actúa vía
G-proteína (Gs) para activar la adenil ciclasa y
por lo tanto aumenta los niveles intracelulares de cAMP, la
valoración de cribado de alto rendimiento (HTS) utilizó un sistema
de información de genes que consistía en el elemento de respuesta
de cAMP acoplado en la parte superior del flujo al sistema de
información de genes, que en este caso codificaba la enzima
luciferasa. Un agonista en el receptor de FSH aumenta la cAMO en la
célula, lo cual da como resultado una activación de CREB (el
elemento de respuesta de cAMP unido a la proteína). Esta molécula
interacciona con el elemento de CRE en la parte alta del flujo de
los genes y da como resultado un aumento en la transcripción en la
parte baja del flujo de los genes del elemento. Se añadió el
substrato para la luciferasa (Packard Instruments Company, Meriden,
CT, EE.UU.) a las células después de una incubación apropiada con
los compuestos de la invención o FSH (utilizado como control
positivo. Se midió la cantidad de luciferasa expresada
cuantificando la luminiscencia producida por la enzima utilizando
un contador de escintilación/luminiscencia TopCount funcionando en
el modo de contar un fotón único. Un compuesto que funciona como
agonista en el receptor deberá producir luz de las células tratadas
en proporción a su concentración en la incubación. La luminiscencia
deberá ser saturable a altas concentraciones del compuesto.
Los productos de la invención, en placas de
pocillo profundo (placas principales) se pusieron en un soporte
robotizado junto con un número apropiado de placas de valoración y
de placas hijas. Se transfirió una parte alícuota de 10 \mul de
cada placa principal a la correspondiente placa hija y se añadieron
90 \mul de DME/F12 y se mezcló en cada pocillo. Entonces se
tomaron 20 \mul de cada placa hija y se dispensaron en la placa
de valoración. Después de la adición de una parte alícuota de FSH
(equivalente a una respuesta de EC_{100} de esta hormona
[concentración final de 5e-11 M]) a cada uno de tres
pocillos en la placa, se añadieron 80 \mul de medio /DME/F12 + 2%
de suero) y una parte alícuota de 100 \mul de células (4 x
10^{5}/mL en el mismo medio) y se incubó la placa a 37ºC durante
3 h 30 min.
A este tiempo se sacó la placa del incubador y se
aspiró el medio en cada pocillo y se lavaron as células adheridas
al fondo de la placa con 300 \mul de PBS que contenían 1 mM de
Ca^{2+} y 1 mM de Mg^{2+}. Se aspiró el PBS y se añadieron 10o
\mul de PBS a cada pocillo. Se añadieron 100 \mul de Luclita
(preparada como describe el fabricante) a cada pocillo y se agitó
suavemente la placa durante 40 s antes de colocarla en el lector de
placas Topcount, Después de dejar 3,5 min para que la placa se
adapte a la obscuridad en la máquina, se cuantificó la cantidad de
luminiscencia generada utilizando el modo de contar un fotón único.
Se trasmitieron los datos electrónicamente del Topcount al terminal
del ordenador de proceso del robot y se denominaron con una ID que
correspondía a la ID de la placa principal. Se evaluaron los datos
utilizando un macro de Excel y se analizaron posteriormente en la
misma valoración a diferentes concentraciones los compuestos que
mostraban una actividad comparable a la producida por una
EC_{100} de FSH misma. Se generaron curvas LDR (respuestas de
dosis logarítmicas) para estos compuestos en células de CHO que
contenían el receptor de FSH y también se compararon las curvas con
aquellas que, o las células expresaban un receptor
Gs-unido diferente o en las células faltaba
cualquier receptor transfectado (para confirmar la especificidad del
receptor).
Se progresó hasta valoraciones secundarias que
incluyeron curvas de respuesta de dosis en células Yl que
co-expresan el receptor de FSH humano o en células
granulosas de rata con los compuestos que mostraron especificidad
del receptor y actividad a bajas concentraciones.
La Figura 6 representa los resultados de la
valoración de FSH de los compuestos XVI, XVII y XIX. Para comparar,
también se muestran los resultados de FSH. Se generaron y se
representaron las curvas de respuesta de dosis de cada compuesto.
De la gráfica, la FSH tiene un EC_{50} de 1,47 pM, el compuesto
XVI tiene un EC_{50} de 38,8 nM, el compuesto XVII tiene un
EC_{50} de 3,9 nM, y el compuesto XIX tiene un EC_{50} de 1,12
\muM. Está dibujada la línea que mejor se ajusta la FSH. También
se muestran los resultados de la valoración utilizando solamente
medio y forskolin. Se realizó la valoración utilizando muestras
duplicadas de cada compuesto.
Esencialmente se realizó la valoración biológica
para la FSH de célula granulosa de rata primaria como está descrita
(Dahl et al. (1989) Methods Enzymol., 168:
414-423). Se detectó la conversión de testosterona
en estradiol en presencia de concentraciones nanomolar bajas de FSH
utilizando esta valoración. En esta valoración in vitro, se
midió la conversión de androstendiona en estrógeno por células
granulosas en la presencia de FSH para los compuestos XVI y XVII.
Por comparación, también se ensayó la FSH en la valoración.
Se pusieron en placas células a 5.000, 8.000,
10.000 y 20.000/células/pocillo/200 \mul de medio GAB en placas
de cultivo de tejidos de 95 pocillos recubiertos con
poli-D-lisina. Se incubaron las
placas a 37ºC en un incubador con 5% CO_{2}/95% de aire durante
3 días. Se lavaron los cultivos antes de la estimulación con FSH o
LH. Se añadieron a los cultivos 50\mul de 4 x concentraciones de
rhFSH, rhLH o forskolin. Para definir el intervalo de la curva de
respuesta de dosis se diluyó el rhFSH de forma que la concentración
final de las células estaba entre 10^{-7}a 10^{-5} M con tres
dosis por logaritmo a 1, 2 y 5.Se diluyó el forskalin de forma que
la concentración final en las células era 1 \muM. Se incubaron
las células a 37ºC en 5% de CO_{2}. Se recogieron las células
sobrenadantes tres días más tarde y se diluyeron 1:100 con medio
GAB para la medida de estradiol por RIA. Se realizó el RIA de
acuerdo con las indicaciones del fabricante excepto porque se
preparó un estándar de estradiol en etanol absoluto con 100 ng/mL,
y después se diluyó adicionalmente con medio GAB, en vez de tampón
del kit. Se representó la concentración de la hormona en el eje de
las X frente a la cantidad de estradiol producida por las células en
el eje de las Y utilizando el programa de gráficos Origin.
Como se representa en la Figura 7, los compuestos
XVI y XVII muestra incremento en la producción de estradiol al
incrementar la dosis a concentraciones entre 200 nM y 5 \muM. Por
encima de esta concentración el compuesto muestra un decremento en
la producción presumiblemente porque esto causaba una falta de
sensibilidad de los receptores de FSH a estimulación posterior. Los
resultados muestran que los compuestos XVI y XVII estimulaban la
producción de estradiol con EC_{50} de 1,4 \muM y 1,2 \muM,
respectivamente. También se muestran los resultados de la valoración
utilizando solamente medio.
Claims (12)
1. Un compuesto de fórmula XII
y sus sales de adición
farmacéuticamente aceptables, en la
que
n=0 ó 1;
A y B son -CH_{2}- o -CH(R^{10})-,
donde R^{10} es hidrógeno, hidroxi, amino, amino sustituido con
uno o más sustituyentes, alcoxi C_{1}-C_{8},
alquilo C_{1}-C_{8}, alquilo
C_{1}-C_{8} sustituido con uno o más
sustituyentes, alcoxi C_{1}-C_{8} carbonilo,
ciano, aminoalquilo C_{1}-C_{8}, o
(CH_{2})_{s}NR^{6}R^{7}, donde s es
1-6 y R^{6} y R^{7} son como se define más
adelante;
R^{1} es un sistema de anillos aromáticos mono
o tri-cíclico sustituido opcionalmente con uno o
más sustituyentes definidos más adelante o un sistema de anillos
aromáticos bi-cíclico sustituido con uno o más
sustituyentes definidos más adelante;
R^{5} es un heterociclo
C_{3}-C_{7} o heterociclo
C_{3}-C_{7} sustituido con uno o más
sustituyentes definidos más adelante;
R^{2} es hidrógeno, o un alquilo
C_{1}-C_{8} lineal o ramificado; y
siendo los sustituyentes de R^{1}, un sistema
de anillos aromáticos mono-cíclico,
independientemente:
- (a)
- ciano, oxo, carboxi, formilo, amino, amidino, guanidino, alquilo o alquenilo C_{1}-C_{5} o arilalquilimino, carbamoilo, azido, carboxamido, mercapto, hidroxi, hidroxialquilo, alquilarilo, arilalquilo, alquenilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8} carbonilo, ariloxicarbonilo, acilo C_{2}-C_{8}, alquiltio C_{1}-C_{8}, arilalquiltio, ariltio, alquilsulfinilo C_{1}-C_{8}, arilalquilsulfinilo, arilsulfinilo, alquilsulfonilo C_{1}-C_{8}, arilalquilsulfonilo, arilsulfonilo, N-alquil C_{1}-C_{6} carbamoilo, N,N-dialquil C_{2}-C_{15} carbamoilo, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, aroilo, ariloxi, arialquil-éter, arilo, arilo condensado con un anillo de cicloalquilo o heterocíclico u otro arilo, heterociclo C_{3}-C_{7} o cualquiera de estos anillos condensado o condensado con unión espiro con un anillo de cicloalquilo, o heterocíclico o aromático; o
- (b)
- NR^{6}R^{7}, donde R^{6} y R^{7} son cada uno independientemente hidrógeno, ciano, oxo, carboxamido, amidino, hidroxialquilo C_{1}-C_{8}, alquil C_{1}-C_{3} arilo, aril-alquilo C_{1}-C_{3}, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8} carbonilo, ariloxicarbonilo, aril-alcoxi C_{1}-C_{3} carbonilo, acilo C_{2}-C_{8}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{8}, arilalquilsulfonilo, arilsulfonilo, aroilo, arilo, arilo condensado con un anillo de cicloalquilo o heterocíclico u otro arilo, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, heterociclo C_{3}-C_{7} o cualquiera de estos anillos condensado o condensado con unión espiro con un anillo de cicloalquilo, o heterocíclico o aromático; o
- R^{6} y R^{7} se consideran juntos para formar -(CH_{2})_{m}B(CH2)_{n} donde B es -C(H)(R^{8})-, -O-, -N(R^{8}), o -S(O)_{r}, donde m y n son independientemente 1 a 3, r es 0 a 2, y R^{8} se define de la misma forma que R^{6}; o
- (c)
- -(CH_{2})_{s}NR^{6}R^{7} donde s es 1-6 y R^{6} y R^{7} son como se define en (b);
siendo los sustituyentes para A, B y R^{1} un
sistema de anillos aromáticos tri-cíclico
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes o un sistema de
anillos aromáticos bi-cíclico sustituido con uno o
más sustituyentes, y para R^{5}, son independientemente:
- (a)
- halógeno, ciano, oxo, carboxi, formilo, nitro, amino, amidino, guanidino, alquilo o alquenilo C_{1}-C_{5} o arilalquilimino, carbamoilo, azido, carboxamido, mercapto, hidroxi, hidroxialquilo, alquilarilo, arilalquilo, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8} carbonilo, ariloxicarbonilo, acilo C_{2}-C_{8}, alquiltio C_{1}-C_{8}, arilalquiltio, ariltio, alquilsulfinilo C_{1}-C_{8}, arilalquilsulfinilo, arilsulfinilo, alquilsulfonilo C_{1}-C_{8}, arilalquilsulfonilo, arilsulfonilo, N-alquil C_{1}-C_{6} carbamoilo, N,N-dialquil C_{2}-C_{15} carbamoilo, cicloalquilo C_{3}- C_{7}, aroilo, ariloxi, arialquil-éter, arilo, arilo condensado con un anillo de cicloalquilo o heterocíclico u otro arilo, heterociclo C_{3}-C_{7} o cualquiera de estos anillos condensado o condensado con unión espiro con un anillo de cicloalquilo, o heterocíclico o aromático; o
- (b)
- NR^{6}R^{7}, donde R^{6} y R^{7} son cada uno independientemente hidrógeno, ciano, oxo, carboxamido, amidino, hidroxialquilo C_{1}-C_{8}, alquil C_{1}-C_{3} arilo, aril-alquilo C_{1}-C_{3}, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8} carbonilo, ariloxicarbonilo, aril-alcoxi C_{1}-C_{3} carbonilo, acilo C_{2}-C_{8}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{8}, arilalquilsulfonilo, arilsulfonilo, aroilo, arilo, arilo condensado con un anillo de cicloalquilo o heterocíclico u otro arilo, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, heterociclo C_{3}-C_{7}, o cualquiera de estos anillos condensado o condensado con unión espiro con un anillo de cicloalquilo, o heterocíclico o aromático; o
- R^{6} y R^{7} se consideran juntos para formar -(CH_{2})_{m}B(CH2)_{n} donde B es -C(H)(R^{8})-, -O-, -N(R^{8}), o -S(O)_{r}, donde m y n son independientemente 1 a 3, r es 0 a 2, y R^{8} se define de la misma forma que R^{6}; o
- (c)
- -(CH_{2})_{s}NR^{6}R^{7} donde s es 1-6 y R^{6} y R^{7} son como se define en (b).
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R^{2} es hidrógeno y A y B son -(CH_{2}).
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que los sustituyentes de R^{1} que es un sistema de
anillos aromáticos mono-cíclico son
independientemente:
- (a)
- hidroxi, hidroxialquilo, alquenilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8} carbonilo, ariloxicarbonilo, acilo C_{2}-C_{8}, alquiltio C_{1}-C_{8}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{8}, arilsulfinilo, alquilsulfonilo C_{1}-C_{8}, N-alquil C_{1}-C_{6} carbamoilo, N,N-dialquil C_{2}-C_{15} carbamoilo, cicloalquilo C_{3}-C_{7}; o
- (b)
- NR^{6}R^{7}, donde R^{6} y R^{7} son cada uno independientemente hidrógeno, ciano, oxo, carboxamido, amidino, hidroxialquilo C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8} carbonilo, ariloxicarbonilo, aril-alcoxi C_{1}-C_{3} carbonilo, acilo C_{2}-C_{8}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{8}; o
- (c)
- -(CH_{2})_{s}NR^{6}R^{7} donde s es 1-6 y R^{6} y R^{7} son como se define en (b); y
siendo los sustituyentes para A, B y R^{1} un
sistema de anillos aromáticos tri-cíclico
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes o un sistema de
anillos aromáticos bi-cíclico sustituido con uno o
más sustituyentes, y para R^{5}, son independientemente:
- (a)
- halógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, hidroxi, hidroxialquilo, alquenilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8} carbonilo, ariloxicarbonilo, acilo C_{2}-C_{8}, alquiltio C_{1}-C_{8}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{8}, arilsulfinilo, alquilsulfonilo C_{1}-C_{8}, N-alquil C_{1}-C_{6} carbamoilo, N,N-dialquil C_{2}-C_{15} carbamoilo, cicloalquilo C_{3}-C_{7}; o
- (b)
- NR^{6}R^{7}, donde R^{6} y R^{7} son cada uno independientemente hidrógeno, ciano, oxo, carboxamido, amidino, hidroxialquilo C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8} carbonilo, ariloxicarbonilo, aril-alcoxi C_{1}-C_{3} carbonilo, acilo C_{2}-C_{8}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{8}; o
- (c)
- -(CH_{2})_{s}NR^{6}R^{7} donde s es 1-6 y R^{6} y R^{7} son como se define en (b).
4. Un compuesto de Fórmula IX,
y sus sales de adición
farmacéuticamente aceptables, en el
que
n=0 ó 1;
M y L son CH;
R^{9}, R^{11}, R^{12} y R^{13} son
independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, oxo, carboxi,
formilo, nitro, amino, amidino, guanidino, alquilo o alquenilo
C_{1}-C_{5} o arilalquilimino, azido, mercapto,
carboxamido, hidroxi, hidroxialquilo, alquilarilo, arilalquilo,
alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{1}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{8} carbonilo, acilo
C_{2}-C_{8}, alquiltio
C_{1}-C_{8}, arilalquiltio, ariltio,
alquilsulfinilo C_{1}-C_{8},
arilalquilsulfinilo, arilsulfinilo, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{8}, arilalquilsulfonilo, arilsulfonilo,
N-alquil C_{1}-C_{6} carbamoilo,
N,N-dialquil C_{2}-C_{15}
carbamoilo, éster de alquilo o alquenilo
C_{1}-C_{5} o arilalquilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, aroilo, ariloxi, benciloxi,
benciloxi sustituido con uno o más sustituyentes, arilo, arilo
sustituido con uno o más sustituyentes, heterociclo
C_{3}-C_{7} o cualquiera de estos anillos
condensado o espiro-condensado con un anillo de
cicloalquilo, heterocíclico o aromático, o -NR^{6}R^{7}
o-(CH_{2})_{s}NR^{6}R^{7} donde s es
1-6 y R^{6} y R^{7} son como se define en la
sección (b) de la definición de sustituyente más adelante; o
R^{9}, R^{11}, R^{12}, y R^{13}son cada
uno independientemente o en combinación un anillo con unión espiro
o condensado o con puente;
R^{5} es un heterociclo
C_{3}-C_{7} o heterociclo
C_{3}-C_{7} sustituido con uno o más
sustituyentes definidos más adelante;
R^{2} es hidrógeno, o un alquilo
C_{1}-C_{8} lineal o ramificado;
W es un carbonilo (C=O);
Z es un carbonilo (C=O); y
siendo los sustituyentes de R^{1} un sistema de
anillos aromáticos mono-cíclico,
independientemente:
- (a)
- ciano, oxo, carboxi, formilo, amino, amidino, guanidino, alquilo o alquenilo C_{1}-C_{5} o arilalquilimino, carbamoilo, azido, carboxamido, mercapto, hidroxi, hidroxialquilo, alquilarilo, arilalquilo, alquenilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8} carbonilo, ariloxicarbonilo, acilo C_{2}-C_{8}, alquiltio C_{1}-C_{8}, arilalquiltio, ariltio, alquilsulfinilo C_{1}-C_{8}, arilalquilsulfinilo, arilsulfinilo, alquilsulfonilo C_{1}-C_{8}, arilalquilsulfonilo, arilsulfonilo, N-alquil C_{1}-C_{6} carbamoilo, N,N-dialquil C_{2}-C_{15} carbamoilo, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, aroilo, ariloxi, arialquil-éter, arilo, arilo condensado con un anillo de cicloalquilo o heterocíclico u otro arilo, heterociclo C_{3}-C_{7} o cualquiera de estos anillos condensado o condensado con unión espiro con un anillo de cicloalquilo, o heterocíclico o aromático; o
- (b)
- NR^{6}R^{7}, donde R^{6} y R^{7} son cada uno independientemente hidrógeno, ciano, oxo, carboxamido, amidino, hidroxialquilo C_{1}-C_{8}, alquil C_{1}-C_{3} arilo, aril-alquilo C_{1}-C_{3}, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aril-alcoxi C_{1}-C_{3} carbonilo, acilo C_{2}-C_{8}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{8}, arilalquilsulfonilo, arilsulfonilo, aroilo, arilo, arilo condensado con un anillo de cicloalquilo o heterocíclico u otro arilo, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, heterociclo C_{3}-C_{7} o cualquiera de estos anillos condensado o condensado con unión espiro con un anillo de cicloalquilo, o heterocíclico o aromático; o
- R^{6} y R^{7} se consideran juntos para formar -(CH_{2})_{m}B(CH2)_{n} donde B es -C(H)(R^{8})-, -O-, -N(R^{8}), o -S(O)_{r}, donde m y n son independientemente 1 a 3, r es 0 a 2, y R^{8} se define de la misma forma que R^{6}; o
- (c)
- -(CH_{2})_{s}NR^{6}R^{7} donde s es 1-6 y R^{6} y R^{7} son como se define en (b); y
siendo los sustituyentes de R^{9}, R^{11},
R^{12}, R^{13}, R^{1}, un sistema de anillos aromáticos
tri-cíclico, sustituido opcionalmente con uno o
más sustituyentes o un sistema de anillos aromáticos
bi-cíclico, sustituido con uno o más sustituyentes,
y para R^{5} son independientemente:
- (a)
- halógeno, ciano, oxo, carboxi, formilo, nitro, amino, amidino, guanidino, alquilo o alquenilo C_{1}-C_{5} o arilalquilimino, carbamoilo, azido, carboxamido, mercapto, hidroxi, hidroxialquilo, alquilarilo, arilalquilo, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8} carbonilo, ariloxicarbonilo, acilo C_{2}-C_{8}, alquiltio C_{1}-C_{8}, arilalquiltio, ariltio, alquilsulfinilo C_{1}-C_{8}, arilalquilsulfinilo, arilsulfinilo, alquilsulfonilo C_{1}-C_{8}, arilalquilsulfonilo, arilsulfonilo, N-alquil C_{1}-C_{6} carbamoilo, N,N-dialquil C_{2}-C_{15} carbamoilo, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, aroilo, ariloxi, arialquil-éter, arilo, arilo condensado con un anillo de cicloalquilo o heterocíclico u otro arilo, heterociclo C_{3}-C_{7} o cualquiera de estos anillos condensado o condensado con unión espiro con un anillo de cicloalquilo, o heterocíclico o aromático; o
- (b)
- NR^{6}R^{7}, donde R^{6} y R^{7} son cada uno independientemente hidrógeno, ciano, oxo, carboxamido, amidino, hidroxialquilo C_{1}-C_{8}, alquil C_{1}-C_{3} arilo, aril-alquilo C_{1}-C_{3}, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8} carbonilo, ariloxicarbonilo, aril-alcoxi C_{1}-C_{3} carbonilo, acilo C_{2}-C_{8}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{8}, arilalquilsulfonilo, arilsulfonilo, aroilo, arilo, arilo condensado con un anillo de cicloalquilo o heterocíclico u otro arilo, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, heterociclo C_{3}-C_{7} o cualquiera de estos anillos condensado o condensado con unión espiro con un anillo de cicloalquilo, o heterocíclico o aromático; o
- R^{6} y R^{7} se consideran juntos para formar -(CH_{2})_{m}B(CH2)_{n} donde B es -C(H)(R^{8})-, -O-, -N(R^{8}), o -S(O)_{r}, donde m y n son independientemente 1 a 3, r es 0 a 2, y R^{8} se define de la misma forma que R^{6}; o
- (c)
- -(CH_{2})_{s}NR^{6}R^{7} donde s es 1-6 y R^{6} y R^{7} son como se define en (b).
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
4, en el que
R^{9}, R^{11}, R^{12} y R^{13} son
independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, oxo, carboxi,
formilo, nitro, amino, amidino, guanidino, azido, mercapto,
carboxamido, hidroxi, hidroxialquilo, alquilo
C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{1}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{8} carbonilo, acilo
C_{2}-C_{8}, alquiltio
C_{1}-C_{8}, alquilsulfinilo
C_{1}-C_{8}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{8}, N-alquil
C_{1}-C_{6} carbamoilo,
N,N-dialquil C_{2}-C_{15}
carbamoilo, éster de alquilo o alquenilo
C_{1}-C_{5}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, o -NR^{6}R^{7} o
\hbox{-(CH _{2} ) _{s} }NR^{6}R^{7} donde s es
1-6; ysiendo los sustituyentes de R^{1}, un sistema
de anillos aromáticos mono-cíclico
independientemente:
- (a)
- hidroxi, hidroxialquilo, alquenilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8} carbonilo, ariloxicarbonilo, acilo C_{2}-C_{8}, alquiltio C_{1}-C_{8}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{8}, arilsulfinilo, alquilsulfonilo C_{1}-C_{8}, N-alquil C_{1}-C_{6} carbamoilo, N,N-dialquil C_{2}-C_{15} carbamoilo, cicloalquilo C_{3}-C_{7}; o
- (b)
- NR^{6}R^{7}, donde R^{6} y R^{7} son cada uno independientemente hidrógeno, ciano, oxo, carboxamido, amidino, hidroxialquilo C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8} carbonilo, ariloxicarbonilo, aril-alcoxi C_{1}-C_{3} carbonilo, acilo C_{2}-C_{8}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{8}; o
- (c)
- -(CH_{2})_{s}NR^{6}R^{7} donde s es 1-6 y R^{6} y R^{7} son como se define en (b); y
siendo los sustituyentes para R^{9}, R^{11},
R^{12}, R^{13}, R^{1} un sistema de anillos aromáticos
tri-cíclico opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes o un sistema de anillos aromáticos
bi-cíclico sustituido con uno o más sustituyentes,
y para R^{5}, son independientemente:
- (a)
- halógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, hidroxi, hidroxialquilo, alquenilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8} carbonilo, ariloxicarbonilo, acilo C_{2}-C_{8}, alquiltio C_{1}-C_{8}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{8}, arilsulfinilo, alquilsulfonilo C_{1}-C_{8}, N-alquil C_{1}-C_{6} carbamoilo, N,N-dialquil C_{2}-C_{15} carbamoilo, cicloalquilo C_{3}-C_{7}; o
- (b)
- NR^{6}R^{7}, donde R^{6} y R^{7} son cada uno independientemente hidrógeno, ciano, oxo, carboxamido, amidino, hidroxialquilo C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8} carbonilo, ariloxicarbonilo, aril-alcoxi C_{1}-C_{3} carbonilo, acilo C_{2}-C_{8}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{8}; o
- (c)
- -(CH_{2})_{s}NR^{6}R^{7} donde s es 1-6 y R^{6} y R^{7} son como se define en (b).
6. Un compuesto seleccionado de un grupo que
consiste en:
3-(9-etilcarbazolil)amida
del ácido
1-[(2-Oxo-6-pentil-2H-piran)-3-carbonil]-3-hidroxipirrolidin-2-carboxílico;
3-(9-etilcarbazolil)amida
del ácido
1-[(2-Oxo-6-pentil-2H-piran)-3-carbonil]-3-acetoxipirrolidin-2-carboxílico;
3-(9-etilcarbazolil)amida
del ácido
1-[(2-Oxo-6-isopropil-2H-piran)-3-carbonil]-piperidin-2-carboxílico;
3-(9-etilcarbazolil)amida
del ácido
1-[(2-Oxo-6-n-propil-2H-piran)-3-carbonil]-piperidin-2-carboxílico;
2-(3-indolil)etilamida del
ácido
1-[(2-Oxo-6-pentil-2H-piran)-3-carbonil]-piperidin-2-carboxílico;
3-(9-etilcarbazolil)amida
del ácido
1-[(2-Oxo-6-pentil-2H-piran)-3-carbonil]-2-metilpirrolidin-2-carboxílico;
3-(9-etilcarbazolil)amida
del ácido
1-[(2-Oxo-6-pentil-2H-piran)-3-carbonil]-4-hdroxipirrolidin-2-carboxílico;
3-(9-etilcarbazolil)amida
del ácido
1-[(2-Oxo-6-pentil-2H-piran)-3-carbonil]-4-acetoxipirrolidin-2-carboxílico;
3-(9-etilcarbazolil)amida
del ácido
1-(benzofurano-2-il)carbonil-pirrolidin-2-carboxílico;
3-(9-etilcarbazolil)amida
del ácido
1-[(2-Oxo-6-pentil-2H-piran)-3-carbonil]-4-oxopirrolidin-2-carboxílico;
3-(9-etilcarbazolil)amida
del ácido
1-[(2-Oxo-6-pentil-2H-piran)-3-carbonil]-3,4-dehidropirrolidin-2-carboxílico;
3-(9-etilcarbazolil)amida
del ácido
1-(2-Oxo-2H-cromeno-3-carbonil)-pirrolidon-2-carboxílico
y;
3-(9-etilcarbazolil)amida
del ácido
1-(1,3-Dioxo-isoindolinacetil)-piperidin-2-carboxílico;
o una sal de adición de los anteriores
farmacéuticamente aceptable.
7. Un compuesto seleccionado de un grupo que
consiste en:
3-(9-etilcarbazolil)amida
del ácido
1-[(2-Oxo-6-pentil-2H-piran)-3-carbonil]pirrolidin-2-carboxílico;
3-(9-etilcarbazolil)amida
del ácido
1-[(2-Oxo-6-pentil-2H-piran)-3-carbonil]piperidin-2-carboxílico;
3-(9-etilcarbazolil)amida
del ácido
1-[(2-Oxo-6-pentil-2H-piran)-3-carbonil]-4-hidroxipirrolidin-2-carboxílico;
o una sal de adición de los anteriores farmacéuticamente
aceptable.
8. Una composición farmacéutica, que comprende un
compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 7, y un vehículo,
diluyente o excipiente del mismo farmacéuticamente aceptable.
9. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 7, y un vehículo,
diluyente o excipiente del mismo farmacéuticamente aceptable en
combinación con FSH.
10. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 7, y un vehículo,
diluyente o excipiente del mismo farmacéuticamente aceptable en
combinación con citrato de Clomifeno.
11. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 7, y un vehículo,
diluyente o excipiente del mismo farmacéuticamente aceptable en
combinación con gonadotropina coriónica humana (hCG) u hormona de
lutenización de pituitaria humana (LH).
12. El uso de un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 7, para la preparación de un medicamento para
el tratamiento de la infertilidad.
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| US6025355A (en) * | 1997-05-19 | 2000-02-15 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Pharmaceutically active compounds and methods of use |
| WO2000047207A1 (en) | 1999-02-09 | 2000-08-17 | Bristol-Myers Squibb Company | LACTAM INHIBITORS OF FXa AND METHOD |
| AU2001256209B2 (en) * | 2000-03-27 | 2006-02-16 | Merck Serono Sa | Pharmaceutically active pyrrolidine derivatives |
| WO2001074769A1 (en) * | 2000-03-27 | 2001-10-11 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Pharmaceutically active pyrrolidine derivatives as bax inhibitors |
| GB0010757D0 (en) | 2000-05-05 | 2000-06-28 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| US6511973B2 (en) | 2000-08-02 | 2003-01-28 | Bristol-Myers Squibb Co. | Lactam inhibitors of FXa and method |
| US6900213B2 (en) | 2001-01-19 | 2005-05-31 | Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. | Bisaryl derivatives having FSH modulatory activity |
| EP1351941B1 (en) * | 2001-01-19 | 2004-09-29 | Pharmacopeia, Inc. | Bisaryl derivatives having fsh receptor modulatory activity |
| CZ20032258A3 (cs) | 2001-02-23 | 2004-01-14 | Merck & Co., Inc. | N-substituované nearylové heterocyklické sloučeniny |
| WO2002080928A1 (en) | 2001-04-03 | 2002-10-17 | Merck & Co., Inc. | N-substituted nonaryl-heterocyclo amidyl nmda/nr2b antagonists |
| US7432270B2 (en) | 2001-05-05 | 2008-10-07 | Smithkline Beecham P.L.C. | N-aroyl cyclic amines |
| GB0115862D0 (en) * | 2001-06-28 | 2001-08-22 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| CZ20042A3 (en) | 2001-07-02 | 2004-04-14 | Akzo Nobel N. V. | Tetrahydroquinoline derivatives |
| GB0121941D0 (en) | 2001-09-11 | 2001-10-31 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| MEP38608A (en) * | 2001-10-22 | 2011-02-10 | Merck Serono Sa | Gonadotrophins for folliculogenesis |
| US7754722B2 (en) * | 2002-09-20 | 2010-07-13 | Merck Serono Sa | Piperazine derivatives and methods of use |
| CN100386318C (zh) * | 2002-12-20 | 2008-05-07 | 欧加农股份有限公司 | 四氢喹啉衍生物及其作为fsh受体调节剂的用途 |
| TWI322012B (en) * | 2002-12-20 | 2010-03-21 | Organon Nv | Tetrahydroquinoline derivatives |
| TWI306855B (en) | 2002-12-20 | 2009-03-01 | Organon Nv | Tetrahydroquinoline derivatives |
| CN100404508C (zh) * | 2002-12-20 | 2008-07-23 | 欧加农股份有限公司 | 四氢喹啉衍生物 |
| UA88879C2 (en) * | 2003-09-02 | 2009-12-10 | Эплайд Рисерч Системз Эрс Холдинг Н.В. | Fsh glycosylation mutant |
| CN1926237A (zh) * | 2004-01-28 | 2007-03-07 | 森托尼克斯制药有限公司 | 用于治疗不育症的异二聚体促卵泡激素－Fc(FSH－Fc)融合蛋白 |
| US7691848B2 (en) | 2005-03-02 | 2010-04-06 | Wyeth | Pyrrolobenzodiazepine arylcarboxamides and derivatives thereof as follicle-stimulating hormone receptor antagonists |
| US20100022582A1 (en) * | 2005-03-10 | 2010-01-28 | Kenji Takahashi | Tetrahydroisoquinoline Compound and Medicinal Use Thereof |
| AU2005331482B2 (en) | 2005-05-04 | 2011-06-02 | Merck Sharp & Dohme B.V. | Dihydropyridine derivatives |
| UA92008C2 (en) | 2005-05-04 | 2010-09-27 | Н.В. Органон | 4-PHENYL-5-OXO-l,4,5,6,7,8-HEXAHYDROQUINOLINE DERIVATIVES AS MEDICAMENTS FOR THE TREATMENT OF INFERTILITY |
| UA92009C2 (ru) | 2005-05-04 | 2010-09-27 | Н.В. Органон | Производные 4-фенил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолина для лечения бесплодия |
| UA92007C2 (ru) | 2005-05-04 | 2010-09-27 | Н.В. Органон | Производные 4-фенил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолина для лечения бесплодности |
| CA2607882A1 (en) | 2005-05-12 | 2006-11-23 | Wyeth | Pyrrolobenzodiazepines and heterocyclic carboxamide derivatives as follicle stimulating hormone receptor (fsh-r) antagonists |
| BRPI0611720A2 (pt) | 2005-06-09 | 2016-11-22 | Wyeth Corp | "composto, composição, e, métodos de inibir a fertilidade,de evitar a concepção, e de bloquear o desenvolvimento folicular mediado por fsh em um mamífero" |
| US20090018142A9 (en) * | 2006-05-02 | 2009-01-15 | Zhengping Zhuang | Use of phosphatases to treat tumors overexpressing N-CoR |
| JP2009537551A (ja) * | 2006-05-17 | 2009-10-29 | アメリカ合衆国 | ホルモン受容体を調節するためのピリミジン低分子量リガンド |
| WO2008014199A2 (en) | 2006-07-28 | 2008-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Sulfonyl compounds which modulate the cb2 receptor |
| AU2008214299B2 (en) | 2007-02-06 | 2014-01-09 | Lixte Biotechnology, Inc. | Oxabicycloheptanes and oxabicycloheptenes, their preparation and use |
| EA018618B1 (ru) | 2007-10-01 | 2013-09-30 | Ликсте Байотекнолоджи, Инк. | Ингибиторы hdac |
| CA2704684A1 (en) | 2007-11-07 | 2009-05-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds which modulate the cb2 receptor |
| TW200944523A (en) * | 2008-02-08 | 2009-11-01 | Organon Nv | (Dihydro)pyrrolo[2,1-a]isoquinolines |
| JP5749162B2 (ja) | 2008-07-10 | 2015-07-15 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｃｂ２受容体を調節するスルホン化合物 |
| US8227473B2 (en) | 2008-08-01 | 2012-07-24 | Lixte Biotechnology, Inc. | Oxabicycloheptanes and oxabicycloheptenes, their preparation and use |
| WO2010147612A1 (en) | 2009-06-18 | 2010-12-23 | Lixte Biotechnology, Inc. | Methods of modulating cell regulation by inhibiting p53 |
| CA2730148C (en) | 2008-08-01 | 2018-04-03 | Lixte Biotechnology, Inc. | Neuroprotective agents for the prevention and treatment of neurodegenerative diseases |
| CN102164917A (zh) | 2008-09-25 | 2011-08-24 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 选择性调节cb2受体的磺酰基化合物 |
| JP2012515214A (ja) * | 2009-01-14 | 2012-07-05 | トヘ サルク インストイトウテ フオル ビオルオギクアル ストウドイエス | スクリーニング方法、及びアミロイド病に対し保護する化合物 |
| EP2398771B1 (en) | 2009-02-18 | 2015-07-29 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Heterocyclic compounds which modulate the cb2 receptor |
| TWI461426B (zh) * | 2009-05-27 | 2014-11-21 | Merck Sharp & Dohme | （二氫）咪唑並異〔５，１－ａ〕喹啉類 |
| US8071587B2 (en) | 2009-05-27 | 2011-12-06 | N. V. Organon | (Dihydro)imidazoiso[5,1-A]quinolines |
| US8299103B2 (en) | 2009-06-15 | 2012-10-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds which selectively modulate the CB2 receptor |
| US8383615B2 (en) | 2009-06-16 | 2013-02-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Azetidine 2-carboxamide derivatives which modulate the CB2 receptor |
| US8431564B2 (en) | 2009-07-29 | 2013-04-30 | Merck Sharp & Dohme B.V. | Ring-annulated dihydropyrrolo[2,1-α]isoquinolines |
| TW201116531A (en) | 2009-07-29 | 2011-05-16 | Organon Nv | Ring-annulated dihydropyrrolo[2,1-a]isoquinolines |
| TW201116515A (en) * | 2009-07-31 | 2011-05-16 | Organon Nv | Dihydrobenzoindazoles |
| USRE46608E1 (en) | 2009-09-01 | 2017-11-14 | Catabasis Pharmaceuticals, Inc. | Fatty acid niacin conjugates and their uses |
| SG10201500431SA (en) | 2009-09-01 | 2015-03-30 | Catabasis Pharmaceuticals Inc | Fatty acid niacin conjugates and their uses |
| WO2011037795A1 (en) | 2009-09-22 | 2011-03-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds which selectively modulate the cb2 receptor |
| EP2523936A1 (en) | 2010-01-15 | 2012-11-21 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Compounds which modulate the cb2 receptor |
| WO2011109324A1 (en) | 2010-03-05 | 2011-09-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Tetrazole compounds which selectively modulate the cb2 receptor |
| JP5746764B2 (ja) | 2010-07-22 | 2015-07-08 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｃｂ２受容体を調節する化合物 |
| US8791114B2 (en) | 2011-07-01 | 2014-07-29 | Merck Patent Gmbh | Dihydropyrazoles |
| JP6162694B2 (ja) | 2011-07-18 | 2017-07-12 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ | ベンズアミド類 |
| CN104080784B (zh) * | 2012-01-10 | 2017-07-18 | 默克专利有限公司 | 用作卵泡刺激素调节剂的苯甲酰胺衍生物 |
| ES2672326T3 (es) | 2012-02-08 | 2018-06-13 | Merck Patent Gmbh | Analogos de tiazolidinona deuterados como agonistas para el receptor de la hormona folículo estimulante |
| EA201591931A1 (ru) | 2013-04-09 | 2016-05-31 | Ликсте Байотекнолоджи, Инк. | Композиции оксабициклогептанов и оксабициклогептенов |
| EP2803668A1 (en) | 2013-05-17 | 2014-11-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel (cyano-dimethyl-methyl)-isoxazoles and -[1,3,4]thiadiazoles |
| AU2014302710B2 (en) | 2013-06-24 | 2018-10-04 | Merck Patent Gmbh | Imidazole compounds as modulators of FSHR and uses thereof |
| JP6625973B2 (ja) | 2013-06-24 | 2019-12-25 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ | Ｆｓｈｒの調節剤としてのピラゾール化合物及びその使用 |
| US11433047B2 (en) * | 2015-10-09 | 2022-09-06 | Neurotheryx Canada Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising one or more pyrone compounds, and their use for treating inflammatory and neurodegenerative diseases |
| US10729689B2 (en) * | 2017-10-26 | 2020-08-04 | University Of Puerto Rico | Carbazole EHop-016 derivatives as anti-cancer and anti-migratory agents |
| CA3157525A1 (en) | 2019-10-25 | 2021-04-29 | Gilead Sciences, Inc. | Glp-1r modulating compounds |
| EP4247804A1 (en) | 2020-11-20 | 2023-09-27 | Gilead Sciences, Inc. | Polyheterocyclic glp-1 r modulating compounds |
| KR20230173708A (ko) | 2021-04-21 | 2023-12-27 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 카르복시-벤즈이미다졸 glp-1r 조절 화합물 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3947569A (en) * | 1972-04-12 | 1976-03-30 | American Home Products Corporation | Process for preparing the releasing hormone of luteinizing hormone (LH) and of follicle stimulating hormone (FSH), salts and compositions thereof, and intermediates therefor |
| JPS5331669A (en) * | 1976-09-06 | 1978-03-25 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | Novel n-acylpiperidinecaroxyanilide derivatives and their preparation |
| DE3636278A1 (de) * | 1986-10-24 | 1988-05-05 | Hoechst Ag | Herbizide mittel auf der basis von cyclischen (alpha)-iminocarbon-saeureaniliden sowie neue (alpha)-iminocarbonsaeureanilide und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4800432A (en) * | 1986-10-24 | 1989-01-24 | The Grass Valley Group, Inc. | Video Difference key generator |
| US5071823A (en) | 1988-10-12 | 1991-12-10 | Mitsubishi Paper Mills Limited | Image-receiving sheet for transfer recording |
| DE3842010A1 (de) * | 1988-12-14 | 1990-06-21 | Hoechst Ag | Kompetitive gonadoliberin-antagonisten |
| DE59309867D1 (de) * | 1992-09-03 | 1999-12-16 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue aminosäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
| US5455229A (en) * | 1992-12-23 | 1995-10-03 | Eli Lilly And Company | Method for minimizing and containing ischemic and reperfusion injury |
| PE45195A1 (es) * | 1994-03-03 | 1996-01-17 | Boehringer Ingelheim Kg | Derivado de aminoacido, procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que lo contiene |
| BR9908619A (pt) * | 1998-03-05 | 2001-10-02 | Agouron Pharma | Composto e seu processo de produção, composição farmacêutica, e método para regular a secreção de gonadotropinas em mamìferos |
-
1999
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