ES2227882T3 - Polimorfos de diciclanilo e hidratos de los mismos y su preparacion. - Google Patents
Polimorfos de diciclanilo e hidratos de los mismos y su preparacion.Info
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Abstract
Modificación cristalina de diciclanilo (2- ciclopropilamino-4, 6-diaminopirimidin-5-carbonitrilo) de fórmula I caracterizada porque en DSC exhibe una transformación en el intervalo de temperatura comprendido entre 150º C y 166º C a una velocidad de calentamiento de 10º C/min, y posee las siguientes distancias planares inter- reticulares características (en [Å] a partir de mediciones de difracción de rayos X empleando radiación Cu-K1: 11, 40, 2, 8, 70, 2, 7, 10, 2, 5, 920, 05, 5, 750, 05, 5, 700, 05, 4, 450, 05, 4, 400, 05, 4, 150, 05, 3, 960, 05, 3, 940, 05, 3, 800, 05, 3, 780, 05, 3, 720, 05, 3, 530, 05, 3, 410, 05, 3, 320, 05, 2, 960, 05, 2, 920, 05, 2, 840, 05 y 2, 830, 05.
Description
Polimorfos de diciclanilo e hidratos de los
mismos y su preparación.
La presente invención se refiere a una nueva
forma cristalina polimorfa de diciclanilo, así como a la preparación
de la misma.
El diciclanilo se emplea como un fármaco en
veterinaria para el control de ectoparásitos en animales domésticos
y de granja.
La morfología y polimorfología de sustancias
órgano-químicas activas es de gran importancia para
el desarrollo químico y farmacéutico de las mismas. Se conocen
sustancias que únicamente aparecen en una sola forma cristalina;
además, sin embargo, existen también sustancias que pueden formar
dos, tres o incluso más modificaciones cristalinas polimorfas. Tan
difícil es calcular o predecir esta posible variedad morfológica y
estructural y la respectiva estabilidad
físico-química, especialmente termodinámica respecto
de las mismas sobre una base científica-matemática,
como lo es el calcular o predecir su diferente comportamiento
cuando las mismas se administran a un organismo vivo. El
polimorfismo relevante de una sustancia
órgano-química es siempre impredecible con respecto
al número de modificaciones cristalinas, la estabilidad de las
mismas y su comportamiento en un organismo vivo.
En el caso de que se conozcan dos, tres o más
modificaciones cristalinas de una sustancia, se pueden determinar
entonces en general sus estabilidades
físico-químicas absolutas y relativas. La
modificación cristalina inestable o las modificaciones cristalinas
inestables significan normalmente en cambio un inconveniente a
través de todo el procedimiento de preparación químico y
farmacéutico, puesto que en cada etapa del procedimiento o en cada
almacenamiento intermedio, puede tener lugar una conversión parcial
o total a la modificación más estable. Debido a su
meta-estabilidad, muchas modificaciones cristalinas
inestables se pueden mantener durante largos períodos. Sin embargo,
también pueden transformarse de manera espontánea en una
modificación más estable en un momento de tiempo indeterminado.
Dichos procedimientos de transformación no pueden ser previstos y
cada sustancia se comporta de un modo diferente a este respecto.
Las diferentes modificaciones cristalinas de una misma y única
sustancia pueden diferir considerablemente entre sí en muchos
aspectos. Estas diferencias de morfología y polimorfismo pueden
tener efectos drásticos sobre el desarrollo, estabilidad en el
transporte y estabilidad en el almacenamiento de las formas de
administración individuales, sobre la capacidad para producir
diferentes formas de administración, sobre su aplicación, sobre la
solubilidad en disolventes polares o no polares, próticos o
apróticos, sobre la solubilidad en suero sanguíneo y finalmente
sobre la biodisponibilidad.
Lo mismo puede decirse con respecto a las
propiedades físicas y químicas del diciclanilo, un compuesto de
fórmula
(2-ciclopropilamino-4,6-diaminopirimidin-5-carbonitrilo)
con un punto de fusión publicado de
249-251º, el cual se describe en la Patente Europea
EP-0 244 360 B1 como un compuesto nuevo y al mismo
tiempo como un agente para el control de plagas de insectos y
ectoparásitos en animales de sangre caliente. El diciclanilo es
eficaz como un regulador del desarrollo de insectos y presenta una
actividad especial contra especies de Dípteros. El
diciclanilo proporciona una protección a largo plazo en ganado menor
contra las abundantes moscas de miasis tales como Lucilia
Sericata, Lucilia cuprina y
similares.
La aplicación se efectúa preferentemente por
medio del proceso de "vertido por zonas", en donde la
formulación se dispersa de manera fina sobre el lomo de la oveja,
bien directamente o bien por pulverización. Este tipo de aplicación
tiene considerables ventajas, puesto que únicamente se pulverizan
las zonas expuestas y de este modo se reducen al mínimo los efectos
sobre el medio ambiente.
Es precisamente con las formulaciones que tienen
la sustancia activa suspendida, tal como en los procesos de
"vertido por zonas", en donde juegan un papel decisivo las
diferentes propiedades de las modificaciones cristalinas.
Ya se conoce una modificación cristalina de
diciclanilo. Así, la forma cristalina descrita en la publicación
antes mencionada se refiere de aquí en adelante como modificación
A. De manera sorprendente, se ha comprobado ahora que el
diciclanilo puede presentarse en al menos otras siete modificaciones
cristalinas diferentes, referidas de aquí en adelante como
modificaciones B, C, D, E, F, G y H, en donde la modificación C ha
resultado ser el hidrato de diciclanilo cristalino y la
modificación H el solvato de diciclanil-propanodiol,
que posee propiedades ventajosas no previstas con respecto a la
forma cristalina anteriormente conocida. Todas las ocho formas son
significativamente distintas entre sí con respecto a sus
propiedades físico-químicas, su estabilidad y, en
parte, su comportamiento biológico. La presente invención se
refiere a la modificación cristalina D de diciclanilo, que es
estable en agentes dispersantes no polares y en mezclas de agentes
dispersantes no polares y polares, y es insignificativamente
soluble en estos agentes dispersantes, refiriéndose también la
presente invención a la producción de la misma. A continuación se
describen las modificaciones cristalinas B, C, E, F, G y H con el
fin de distinguirlas claramente de la modificación D actualmente
importante.
En DSC (Calorimetría de Barrido Diferencial),
esta nueva modificación cristalina D de diciclanilo muestra una
transformación en el intervalo de temperatura comprendido entre
150ºC y 166ºC a una velocidad de calentamiento de 10ºC/min. El
intervalo de temperatura y la cinética de esta conversión dependen
de las condiciones de medición externas y de las diferentes
propiedades de la respectiva muestra de diciclanilo. La
caracterización preferida de la modificación cristalina D de
diciclanilo se efectúa por medio de las distancias planares
inter-reticulares d de un diafragma de difracción de
rayos X:
d en [\ring{A}]: 11,4\pm0,2, 8,7\pm0,2,
7,1\pm0,2, 5,92\pm0,05, 5,75\pm0,05, 5,70\pm0,05,
4,45\pm0,05, 4,40\pm0,05, 4,15\pm0,05,
3,96\pm0,05, 3,94\pm0,05, 3,80\pm0,05, 3,78\pm0,05, 3,72\pm0,05, 3,53\pm0,05, 3,41\pm0,05, 3,32\pm0,05, 2,96\pm0,05, 2,92\pm0,05, 2,84\pm0,05 y 2,83\pm0,05.
3,96\pm0,05, 3,94\pm0,05, 3,80\pm0,05, 3,78\pm0,05, 3,72\pm0,05, 3,53\pm0,05, 3,41\pm0,05, 3,32\pm0,05, 2,96\pm0,05, 2,92\pm0,05, 2,84\pm0,05 y 2,83\pm0,05.
Los reflejos más intensivos en el diagrama de
difracción de rayos X proporcionan así las siguientes distancias
planares inter-reticulares:
d en [\ring{A}] 11,4\pm0,2, 8,7\pm0,2,
5,92\pm0,05, 5,75\pm0,05, 5,70\pm0,05, 4,15\pm0,05,
3,96\pm0,05, 3,80\pm0,05, 3,78\pm0,05 y 3,53\pm0,05.
El cambio de entalpía generalmente observado en
la DSC para diciclanilo entre 150ºC y 166ºC puede ser explicado
claramente por medio de un difractómetro de polvos calentable
empleando radiación de rayos X de cobre-K\alpha.
La modificación cristalina D, que se caracteriza por las distancias
planares inter-reticulares antes indicadas, se
transforma a temperaturas entre 100ºC y 200ºC en otro sólido, el
cual se expresa en un conjunto diferente de distancias planares
inter-reticulares.
Esta nueva forma cristalina específica D presenta
propiedades superiores con respecto a todas las otras modificaciones
cristalinas conocidas de diciclanilo y a su hidrato conocido. En
particular, como una suspensión en agentes dispersantes no polares
o en mezclas de agentes dispersantes no polares y polares,
especialmente en mezclas de agentes dispersantes no polares con
agua, la modificación cristalina D es
físico-química y termodinámicamente más estable que
las otras modificaciones conocidas, incluyendo el hidrato, en el
intervalo de temperaturas usual. Por estos motivos, la modificación
cristalina D es más adecuada tanto para el desarrollo como para la
producción de la sustancia química en forma sólida y para el
desarrollo y la producción de formulaciones insecticidas o de
preformulaciones de las mismas, y también con respecto a su
aplicación en el campo. En el caso de que todas las otras
modificaciones conocidas de diciclanilo se suspendan en agentes
dispersantes no polares o en mezclas de agentes dispersantes no
polares y polares, puede tener lugar una lenta transformación de la
modificación, o del hidrato o solvato, y posiblemente también una
transformación espontánea, pero en general una transformación no
predecible en términos de tiempo y lugar, para formar una
modificación cristalina más estable. Las transformaciones de
sólidos de este tipo están asociadas generalmente con un cambio en
las facies del cristal y con un cambio en el tamaño de los
cristales. Estos cambios conducen a varios defectos enormes que, a
través de la sedimentación y/o separación de las suspensión,
finalizan en formulaciones que ya no pueden aplicarse técnicamente.
En general, la actividad insecticida de dicha formulación dejará ya
de ser detectable.
La modificación cristalina D es
termodinámicamente estable, pero como antes se ha indicado, a una
velocidad de calentamiento de 10ºC/min en un intervalo de
temperatura entre 150ºC y 166ºC, se transforma en una modificación
cristalina con un intervalo de punto de fusión comprendido entre
235 y 255ºC. El punto de fusión de la modificación cristalina
formada reside en 247ºC, lo cual se ajusta al punto de fusión de
249-251ºC de la modificación cristalina A ya
descrita en la Solicitud de Patente P 0244360 B1. Esta forma
cristalina A en forma pura tiene un punto de fusión de
247-255ºC.
Además de estas dos modificaciones cristalinas A
y D y de otras modificaciones cristalinas, como ya se ha mencionado,
también existen un hidrato y un propanodiolato de diciclanilo.
Las modificaciones cristalinas, los hidratos y
los solvatos se pueden distinguir por sus diagramas de difracción
de rayos X de polvo. Los diagramas de difracción de rayos X de
polvo, tomados con una cámara Guinier en geometría de transmisión y
utilizando radiación Cu-K\alpha_{1}, se emplean
preferentemente para caracterizar formas sólidas de sustancias
orgánicas. En particular, los diagramas de difracción de rayos X se
emplean convenientemente y con buenos poderes de afirmación, para
determinar las diferentes modificaciones cristalinas de una
sustancia. En el caso de hidratos y solvatos, se han utilizado otros
métodos, tal como termogravimetría o
termogravimetría-transformada de
Fourier-espectroscopía infrarroja
(TG-FTIR) y otros métodos específicos a las
sustancias.
Para caracterizar la presente modificación
cristalina D de diciclanilo según la invención, se llevaron a cabo
mediciones con una cámara Guinier empleando muestras de sustancia,
las cuales se mantuvieron a temperatura ambiente.
Los diagramas registrados en una película de
rayos X fueron medidos con un Line Scanner y se calcularon las
distancias planares inter-reticulares de las líneas
más importantes.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Con fines comparativos, en las siguientes Tablas
2, 3, 4, 5 y 6 se reproducen los diagramas de difracción de rayos X
de la modificación cristalina A de diciclanilo anteriormente
descrita, así como aquellos de las nuevas modificaciones
cristalinas B, E, F y G. Con el fin de producir estos diagramas, se
prepara la respectiva modificación cristalina consistente en la
modificación A producida anteriormente por el procedimiento según
EP-B1-0 244 360, o consistente en
la mezcla de modificaciones A y B, mediante germinación con una
cantidad adecuada de un núcleo de cristalización de la
correspondiente modificación. Cada una de las modificaciones
cristalinas requiere entonces, además de un disolvente adecuado,
también ciertas condiciones de temperatura y tiempos de
transformación.
| ^{1}distancias planares inter-reticulares de la modificación cristalina A |
El dihidrato de diciclanilo, con un contenido en
agua de 15,3%, definido como la modificación cristalina C, se forma
a partir de las modificaciones cristalinas A o B, o a partir de
mezclas de las mismas, en agua por germinación con la modificación
C.
El solvato de
diciclanil-propanodiol de diciclanilo, definido como
la modificación cristalina H, se forma a partir de las
modificaciones cristalinas A o B, o a partir de mezclas de las
mismas, en propanodiol por germinación con la modificación H.
Por otro lado, la presente invención se refiere a
un procedimiento para la producción de la modificación cristalina D
de diciclanilo según la invención.
Este procedimiento se caracteriza porque, en al
menos una etapa de procedimiento, una suspensión de diciclanilo de
composición conocida o desconocida o no especificada con una
distribución del tamaño de grano de 0,4 a 6 \mum, se mantiene a
temperatura elevada en un disolvente o en una mezcla de disolventes
de polaridad adecuada.
Especialmente ventajosos para la producción de la
modificación cristalina D de diciclanilo de acuerdo con la
invención son 1-octanol y
1,2-propanodiol o mezclas de los mismos con agua.
Sumamente preferidos en particular son 1-octanol y
1,2-propanodiol.
El término "temperatura elevada" indica un
intervalo de temperatura de alrededor de 30ºC a 60ºC, prefiriéndose
en especial un intervalo de alrededor de 35ºC a 50ºC.
En una modalidad preferida del procedimiento, se
añade al menos un cristal de germinación de la modificación
cristalina D de diciclanilo. Los cristales de germinación adecuados
de la modificación cristalina D de diciclanilo se pueden producir,
por ejemplo, in situ a partir de un sólido menos estable, por
ejemplo, a partir de una modificación cristalina menos estable o a
partir de una mezcla de modificaciones cristalinas menos estables
mediante atemperación de una suspensión a temperatura elevada
durante un período de tiempo adecuado.
En otra modalidad, la modificación cristalina D
se forma durante el procedimiento de preparación de una
formulación. Según esto, se producen varias partes en volumen de
diferente composición bajo condiciones adecuadas y luego se
combinan en etapas parciales, con el fin de formar una
suspensión-emulsión acuosa. Dichas partes en
volumen consisten en primer lugar y esencialmente en un
emulsionante que se dispersa de forma homogénea en agua, en segundo
lugar en un disolvente orgánico, en tercer lugar en una fase oleosa
que contiene un estabilizante, en cuarto lugar en diciclanilo
suspendido en agua, que comprende una de las modificaciones
cristalinas menos estables o una mezcla de las modificaciones
cristalinas menos estables. Se añade una sustancia de superficie
activa a esta cuarta parte en volumen con el fin de mejorar la
humectación de los cristales. A la primera parte en volumen, se
añaden las otras partes en volumen de manera sucesiva bajo una
homogeneización intensa. Por último, la formulación se ajusta a pH
neutro empleando una lejía y se completa al volumen deseado con
agua. Esta formulación presenta ventajas importantes, tales como
alta concentración de diciclanilo, baja viscosidad, lo cual hace que
tenga una buena capacidad de dispersión y un buen comportamiento en
la pulverización, buena estabilidad galénica, química y
físico-química, especialmente estabilidad
termodinámica, como resultado del diciclanilo que está suspendido en
forma de la modificación cristalina D.
En función del tipo de ingrediente activo a
formular, los compuestos de superficie activa pueden ser
surfactantes no iónicos, catiónicos y/o aniónicos o mezclas de
tales surfactantes que tienen buenas propiedades de emulsificación,
dispersión y humectación. Los surfactantes indicados a continuación
únicamente deberán ser considerados como ejemplos; en la
bibliografía al respecto, se describen otros muchos surfactantes,
que son usuales en las técnicas de formulación y que resultan
adecuados de acuerdo con la invención.
Los surfactantes no iónicos son principalmente
derivados de poliglicoléter de alcoholes alifáticos o
cicloalifáticos, ácidos grasos saturados o insaturados y
alquilfenoles, que pueden contener de 3 a 30 grupos glicoléter y de
8 a 20 átomos de carbono en el radical hidrocarburo (alifático) y
de 6 a 18 átomos de carbono en el radical alquilo de los
alquilfenoles. También son adecuados los aductos solubles en agua
de óxido de polietileno a polipropilenglicol, etilendiamino
polipropilenglicol y alquilpolipropilenglicol, que contienen de 20
a 250 grupos etilenglicoléter y de 10 a 100 grupos
propilenglicoléter, y con 1 a 10 átomos de carbono en la cadena
alquilo. Dichos compuestos contienen normalmente de 1 a 5 unidades
etilenglicol por unidad propilenglicol. Como ejemplo se pueden
mencionar nonilfenolpolietoxietanoles, poliglicoléter de aceite de
ricino, aductos de óxido de
polipropileno-polietileno,
tributilfenoxipolietoxietanol, polietilenglicol y
octilfenoxipolietoxietanol. Además, también se pueden considerar
los ésteres de ácidos grasos de polioxietilen sorbitán, tal como
trioleato de polioxietilen sorbitán.
Los surfactantes catiónicos son en particular
sales de amonio cuaternario que tienen, como sustituyentes, al
menos un radical alquilo con 8 a 22 átomos de carbono y, como otros
sustituyentes, radicales alquilo inferiores, opcionalmente
halogenados, radicales bencilo o radicales hidroxialquilo inferior.
Las sales existen preferentemente como haluros, metilsulfatos o
etilsulfatos. Como ejemplo se pueden citar cloruro de
esteariltrimetilamonio y bromuro de
bencil-di-(2-cloroetil)-etilamonio.
Los surfactantes aniónicos adecuados pueden ser
tanto jabones solubles en agua como compuestos de superficie
activa, sintéticos, solubles en agua. Los jabones adecuados son las
sales de metales alcalinos, metales alcalinotérreos y de amonio
opcionalmente sustituido de ácidos grasos superiores
(C_{10}-C_{22}), tales como las sales de sodio
o potasio de ácido oleico o esteárico, o de mezclas de ácidos
grasos naturales, que se pueden obtener, por ejemplo, a partir de
aceite de coco o resina líquida (tall oil); además, también se
pueden mencionar las sales de metil-taurina de
ácidos grasos. Sin embargo, y de forma más frecuente, se emplean
surfactantes sintéticos, especialmente sulfonatos grasos, sulfatos
grasos, derivados de bencimidazol sulfonados o
alquilarilsulfonatos. Por regla general, los sulfonatos y sulfatos
grasos existen como sales de metales alcalinos, metales
alcalinotérreos o de amonio opcionalmente sustituido y, en general,
tienen un radical alquilo con 8 a 22 átomos de carbono, incluyendo
también el alquilo la mitad alquilo de radicales acilo; como
ejemplo se pueden mencionar la sal de sodio o calcio de ácido
ligninsulfónico, de éster de ácido dodecil-sulfúrico
o de una mezcla de sulfatos de alcoholes grasos producida a partir
de ácidos grasos naturales. También se incluyen las sales de
ésteres de ácido sulfúrico y ácidos sulfónicos de aductos de
alcohol graso/óxido de etileno. Los derivados de bencimidazol
sulfonados contienen preferentemente dos grupos ácido sulfónico y
un radical ácido graso con aproximadamente 8 a 22 átomos de
carbono. Los alquilarilsulfonatos son, por ejemplo, las sales de
sodio, calcio o trietanolamonio de ácido dodecilbencenosulfónico o
de ácido dibutilnaftalenosulfónico o de un producto de condensación
de ácido naftalenosulfónico-formaldehído. Por otro
lado, también se pueden considerar fosfatos adecuados, tales como
sales del éster de ácido fosfórico de un aducto de
p-nonilfenol-(4-14)-óxido de etileno
o fosfolípidos.
Los estabilizantes adecuados son, por ejemplo,
benzoato sódico, p-hidroxibenzoato de metilo,
bromuro de cetiltrimetilamonio, ácido cítrico, ácido tartárico,
ácido sórbico, fenoles, alquilfenoles, fenoles clorados o aceites
vegetales opcionalmente epoxidados, tales como aceite de coco
epoxidado, aceite de colza o aceite de soja.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la
invención. Los mismos no intentan limitar la invención de manera
alguna. Las temperaturas se ofrecen en grados Celsius.
Para la producción in situ de cristales de
germinación, una cantidad de 910 mg de diciclanilo, consistente en
la modificación cristalina A, suspendidos en 4,93 g de
1-octanol, se lleva a 50ºC en un baño de agua y se
agita durante 24 horas aproximadamente. La suspensión se filtra
luego a través de un filtro de aspiración. El residuo sólido del
filtro se seca a temperatura ambiente bajo una corriente de gas
protector, preferentemente nitrógeno. Los cristales de germinación
así obtenidos son ensayados respecto a la pureza química y
uniformidad morfológica y, en el caso de que no esté presente una
forma pura de la modificación cristalina D, se repite en
procedimiento anterior.
Se suspenden 980 mg de la modificación cristalina
A de diciclanilo en 5,14 g de 1-octanol, tras lo
cual se germina con 100 mg de la modificación cristalina D de
diciclanilo. La suspensión se mantiene isotérmicamente a 50ºC en un
baño de agua mientras se agita. Después de 24 horas
aproximadamente, la suspensión se filtra a través de un filtro de
aspiración. El residuo sólido del filtro se seca a temperatura
ambiente bajo una corriente de nitrógeno.
En primer lugar, se preparan las siguientes cinco
partes de soluciones:
Parte de solución 1: se introducen 12 g de
Permulen TR-2 (copolímero de ácido acrílico con
pequeñas porciones de comonómeros de acrilato de alquilo de cadena
larga, reticulado con alilpentaeritritol) en 1188 g de agua
desmineralizada mientras se agita vigorosamente a temperatura
ambiente.
Parte de solución 2: se disuelven 22,5 g de éster
metílico de ácido 4-hidroxibenzoico y 45 g de éster
propílico de ácido 4-hidroxibenzoico en 3000 g de
1,2-propanodiol mientras se agita a temperatura
ambiente.
Parte de solución 3: se disuelven 7,5 g de
2,6-di(t-butil)-4-metilfenol
en 1500 g de triglicérido de cadena media (Miglyol 812) mientras se
agita a temperatura ambiente. Una vez conseguida la disolución
completa, se añaden 300 g de monolinoleato de glicerilo destilado
(Myverol 18-92), que ya ha sido fundido a 40ºC, y
se agita hasta obtener una mezcla homogénea.
Parte de solución 4: se suspenden 759,1 g de
diciclanilo (técnico, 98,8%) mientras se agita, a temperatura
ambiente, en 2203 g de agua desmineralizada, a la cual ya se había
añadido 37,5 g de monolaurato de polioxietilen sorbitán (Tween 20)
con el fin de mejorar la humectación.
Parte de solución 5: se disuelven 7,5 g de
dihidrato de sal disódica de EDTA y 0,3 g de colorante E 124
alimentario (sal trisódica de ácido
7-hidroxi-8-(4-sulfonato-1-naftilazo)naftaleno-1,3-disulfónico)
en 599,7 g de agua desmineralizada mientras se agita, a temperatura
ambiente.
Para producir la formulación, se prepara la parte
de solución 1 y se mezcla con 4000 g de agua. Bajo homogeneización
intensa, se añaden de manera sucesiva las partes de soluciones 2,
3, 4 y 5. A continuación, se ajusta un pH de 7 con 1 N NaOH, y la
formulación se completa a 15 litros con agua y posteriormente se
agita durante alrededor de 30 minutos.
En primer lugar, se preparan las siguientes tres
partes de soluciones:
Parte de solución 1: se disuelven 0,78 kg de
éster metílico de ácido hidroxibenzoico mientras se agita, a
temperatura ambiente, en 83,2 kg de 1,2-propanodiol.
Se añaden luego 20,8 kg de agua desmineralizada y se dispersan 0,42
kg de Pemulen TR-2 en la mezcla resultante mientras
se agita vigorosamente.
Parte de solución 2: se disuelven 0,26 kg de
2,6-di(terc-butil)-4-metilfenol
y 1,56 kg de éster propílico de ácido hidroxibenzoico mientras se
agita, a temperatura ambiente, en 52 kg de triglicérido de cadena
media (Miglyol 812). Una vez conseguida la disolución completa, se
añaden 10,4 kg de monolinoleato de glicerilo destilado (Myverol
18-92), que ya había sido fundido a 40ºC, y se agita
hasta obtener una mezcla homogénea.
Parte de solución 3: se añaden, mientras se
agita, 20,8 kg de 1,2-propanodiol y 1,3 kg de
monolaurato de polioxietilen sorbitán (Tween 20) a 57,2 kg de agua
desmineralizada. Mientras se agita, se suspenden 26,5 kg de
diciclanilo (técnico, 99,2%) en esta mezcla y en la misma se
disuelven también 0,26 kg de dihidrato de sal disódica de EDTA y
0,026 kg de colorante E 124 alimentario.
Para producir la formulación, se colocan 130 kg
de agua desmineralizada en un caldero con agitación y se añaden
sucesivamente las partes de soluciones 1, 2 y 3 con agitación
vigorosa. La mezcla resultante se ajusta a un pH de 7 con 4,35 kg
de 1 N NaOH y se completa a 520 litros con agua.
Ejemplo de referencia
5
Se suspenden 890 mg de la modificación cristalina
A de diciclanilo en 4,6 g de agua destilada y se agita a 40ºC
durante 24 horas y luego se filtra. El contenido en agua de
hidratación, medido por medio de termogravimetría y DSC, es de
15,3%, correspondiente a un dihidrato que tiene la forma cristalina
C, caracterizada por medio de un diagrama de difracción de rayos
X.
\newpage
Ejemplo de referencia
6
En una corriente de nitrógeno seco, se secan 720
mg de la modificación cristalina C de diciclanilo a 25ºC durante 6
horas. El producto seco final se caracteriza por medio de un
diagrama de difracción de rayos X como la modificación cristalina B
de diciclanilo.
Ejemplo de referencia
7
A una solución de 1330 mg de agua y 23 mg de
monolaurato de polioxietilen sorbitán (Tween 20) se añaden 456 mg
de diciclanilo mientras se agita a temperatura ambiente. La
suspensión que se forma de manera espontánea se agita durante 24
horas a 35ºC y por último se centrifuga. El residuo sólido se seca a
temperatura ambiente bajo una corriente de nitrógeno. El producto
seco resultante se caracteriza por medio de un diagrama de
difracción de rayos X como la modificación cristalina F de
diciclanilo.
Ejemplo de referencia
8
En 6,2 g de agua se suspenden 605 mg de la
modificación cristalina A de diciclanilo y se agita a 80ºC durante
16 horas. Después de filtrar y secar a 22ºC durante 7 horas, el
diagrama de difracción de rayos X caracteriza el producto como la
modificación cristalina G con un contenido en agua menor de 0,5%,
medido por medio de termogravimetría.
Claims (8)
1. Modificación cristalina de diciclanilo
(2-ciclopropilamino-4,6-diaminopirimidin-5-carbonitrilo)
de fórmula I
caracterizada porque en DSC
exhibe una transformación en el intervalo de temperatura
comprendido entre 150ºC y 166ºC a una velocidad de calentamiento de
10ºC/min, y posee las siguientes distancias planares
inter-reticulares características (en [\ring{A}]
a partir de mediciones de difracción de rayos X empleando radiación
Cu-K\alpha_{1}: 11,4\pm0,2, 8,7\pm0,2,
7,1\pm0,2, 5,92\pm0,05, 5,75\pm0,05, 5,70\pm0,05,
4,45\pm0,05, 4,40\pm0,05, 4,15\pm0,05, 3,96\pm0,05,
3,94\pm0,05, 3,80\pm0,05,
3,78\pm0,05, 3,72\pm0,05, 3,53\pm0,05, 3,41\pm0,05, 3,32\pm0,05, 2,96\pm0,05, 2,92\pm0,05, 2,84\pm0,05 y 2,83\pm0,05.
3,78\pm0,05, 3,72\pm0,05, 3,53\pm0,05, 3,41\pm0,05, 3,32\pm0,05, 2,96\pm0,05, 2,92\pm0,05, 2,84\pm0,05 y 2,83\pm0,05.
2. Procedimiento para la producción de la
modificación cristalina según la reivindicación 1,
caracterizado porque, en al menos una etapa de
procedimiento, una suspensión del compuesto de fórmula I de
composición morfológica conocida o desconocida o sin especificar,
con una distribución del tamaño de grano de 0,4 a 6 \mum, se
mantiene en un intervalo de temperatura de alrededor de 30ºC a 60ºC
en 1-octanol o 1,2-propanodiol o
mezclas de los mismos con agua.
3. Procedimiento según la reivindicación 2,
caracterizado porque se mantiene un intervalo de temperatura
de alrededor de 35ºC a 50ºC.
4. Procedimiento según la reivindicación 2,
caracterizado porque se añade al menos un cristal de
germinación de la modificación cristalina según la reivindicación
1.
5. Procedimiento según la reivindicación 2,
caracterizado porque una modificación cristalina conocida del
compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 se suspende en
1-octanol, se añade, según se requiera, un cristal
de germinación de la modificación cristalina según la reivindicación
1, se mantiene una temperatura de alrededor de 50ºC en un baño de
agua, y se efectúa la agitación durante 24 horas aproximadamente a
esta temperatura.
6. Uso de la modificación cristalina del
compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 en la producción
de un fármaco veterinario.
7. Uso según la reivindicación 6 en la producción
de un agente para el control de ectoparásitos en animales
domésticos y de granja.
8. Formulación de fármaco veterinario,
caracterizada porque contiene la modificación cristalina de
diciclanilo caracterizada en la reivindicación 1, en forma
sólida.
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