ES2225880T3 - Emulsion adecuada para administrar un compuesto de fotosensibilizacion poco soluble en agua y uso de la misma. - Google Patents

Abstract

SE DESCRIBE UNA EMULSION QUE COMPRENDE UN LIPOIDE COMO FASE HIDROFOBA DISPERSADA EN UNA FASE HIDROFILA, UN COMPUESTO FOTOSENSIBILIZADOR DE BAJA SOLUBILIDAD EN AGUA, SURFACTANTE, Y COMO UN COSURFACTANTE UNA SAL DE UN ACIDO BILIAR, EL CUAL ES ADECUADO PARA SU ADMINISTRACION A UN PACIENTE.

Description

Emulsión adecuada para administrar un compuesto de fotosensibilización poco soluble en agua y uso de la misma.

Campo técnico

La presente invención se refiere a proporcionar emulsiones de compuestos de fotosensibilización poco solubles en agua, farmacológicamente activos, y especialmente de compuestos macrocíclicos basados en pirrol. Estos compuestos incluyen porfirinas naturales o sintéticas, clorinas naturales o sintéticas, bacterioclorinas naturales o sintéticas, isobacterioclorinas sintéticas, ftalocianinas, naftalocianinas y sistemas macrocíclicos basados en pirrol expandidos tales como porficenos, safirinas y texafirinas, y derivados de los mismos. Las emulsiones de la presente invención son útiles en fototerapia y/o fotodiagnóstico dependiente de oxígeno o independiente de oxígeno. Las emulsiones de la presente invención pueden administrarse por vía intravenosa.

Antecedentes de la invención

Los fármacos fotorreactivos son compuestos especiales que son inactivos hasta que se exponen a luz de una longitud de onda específica. La terapia fotodinámica comienza con la administración intravenosa a un paciente de un fármaco fotorreactivo seleccionado. En primer lugar, el fármaco se dispersa por todo el cuerpo y se absorbe por la mayoría de las células, normales o no. Después de un periodo de tiempo normalmente entre 3 y 48 horas, el fármaco se retira de la mayor parte de los tejidos normales y queda retenido en un mayor grado por células hiperproliferativas o anormales de otra manera.

La actividad fotodinámica comienza cuando el compuesto fotosensibilizador se expone a luz de una longitud de onda específica. Esta luz, normalmente aunque no necesariamente generada por un láser y transmitida a través de una fibra óptica diseñada especialmente, activa el fármaco intracelular. La activación da como resultado la formación de especies citotóxicas (radicales libres y/u oxígeno singlete) que destruyen rápida y selectivamente las células en las que se localiza el compuesto fotosensibilizador. Ciertas longitudes de onda de luz son óptimas para la destrucción terapéutica de células que proliferan rápidamente, mientras que otras longitudes de onda inducen una fluorescencia visible y son ideales, por lo tanto, para la identificación de diagnóstico de estas células.

Actualmente se está investigando o desarrollando una nueva generación de compuestos fotosensibilizadores para uso en terapia fotodinámica. Éstos incluyen clorinas (tales como derivados de benzoporfirina), purpurinas y ftalocianinas, todas las cuales tienen fuertes características hidrófobas. Ciertos estudios extensivos realizados con animales han demostrado que dichos macrociclos derivados de pirrol poco solubles en agua tienden a maximizar tanto la especificidad de diagnóstico como la especificidad terapéutica gracias a un elevado diferencial de retención entre células anormales y normales. Mientras que la solubilidad en agua de las porfirinas puede potenciarse por medio de una derivatización adecuada, puede producirse una pérdida significativa de especificidad de tejido. Por lo tanto, han resultado ser mucho menos útiles soluciones acuosas/alcohólicas sencillas de macrociclos basados en pirrol relativamente solubles en agua.

Estos compuestos fotosensibilizadores de nueva generación a menudo representan serios desafíos para conseguir una formulación adecuada. En el caso de las porfirinas más lipófilas, son adecuadas soluciones de dimetilsulfóxido (DMSO)/agua para estudios preliminares in vitro o in vivo. Sin embargo, para aplicaciones clínicas, no se considera que el dimetilsulfóxido sea un vehículo apropiado. Se pueden preparar preparaciones micelares de derivados de porfirina poco solubles en agua usando el tensioactivo no iónico Cremophor® EL (aceite de ricino polietoxilado), aunque se han notificado reacciones anafilactoides graves y puede necesitarse premedicación con esteroides. Diversas mezclas de disolventes orgánicos (por ejemplo, polietilenglicol, propilenglicol, t-butanol, dimetilacetamida) también solubilizarán ciertos derivados de porfirina lipófilos. Sin embargo, estos sistemas a menudo están asociados con dolor tras la inyección y flebitis, debido en parte a la irritación local de la vena por el disolvente y a la precipitación del fármaco tras la dilución en la corriente sanguínea. Además, estos disolventes se metabolizan poco y están relacionados con otros efectos secundarios tóxicos no deseados.

Además del carácter hidrófobo, estas porfirinas de nueva generación a menudo presentan una gran tendencia a formar agregados debido a las interacciones "estilo sándwich" entre sus anillos planos. Los agregados moleculares impiden la solubilización de fármacos cristalinos y complican los esfuerzos para producir formulaciones sin partículas con una estabilidad durante el almacenamiento adecuada.

Otra dificultad más de la formulación es la sensibilidad bien documentada de muchos macrociclos basados en pirrol a la fotooxidación.

Varias formulaciones de porfirinas liposomales están en ensayos clínicos humanos. Éstas incluyen derivados de benzoporfirina (Quadra Logic Technologies, Inc., Vancouver, B.C., Canadá) y Zn-ftalocianina (CIBA-GEIGY Ltd., Basilea, Suiza). Los liposomas son vesículas huecas submicrométricas compuestas por fosfolípidos sintéticos hidratados dispuestos en una estructura de bicapa. Sin embargo, según el conocimiento del solicitante, no se dispone de emulsiones de aceite en agua estables al calor que sean adecuadas para inyectar fármacos fotosensibilizadores poco solubles en agua. Una emulsión de aceite en agua es una dispersión microscópica de gotas de aceite en una fase acuosa continua en la que se ha usado un tensioactivo para estabilizar las gotas dispersadas.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a una emulsión adecuada para administrar un compuesto de fotosensibilización farmacológicamente activo poco soluble en agua a un paciente que lo necesite. La composición comprende un lipoide farmacológicamente aceptable como fase hidrófila, una cantidad eficaz de un compuesto fotorreactivo, un tensioactivo y un cotensioactivo. El cotensioactivo es una sal de un ácido biliar seleccionado entre el grupo compuesto por ácido cólico, ácido desoxicólico, ácido glicocólico y mezclas de los mismos.

Además, la presente invención se refiere al uso de una emulsión de acuerdo con lo anterior en la preparación de un agente para administrar un agente fotosensible para fototerapia y/o fotodiagnóstico dependiente de oxígeno o independiente de oxígeno.

Las emulsiones de la presente invención pueden fabricarse empleando excipientes que se metabolizan fácilmente y, como materias primas puras, están disponibles en el mercado en formas farmacológicamente aceptables a un precio relativamente asequible. Las composiciones son tanto química como físicamente estables a la esterilización terminal por calor. Por lo tanto, estas emulsiones pueden esterilizarse en autoclave. Además, las composiciones muestran muy buena estabilidad durante el almacenamiento sin recristalización visible del fármaco. Las emulsiones son resistentes a la luz, ya que son relativamente opacas.

Estas características son bastante diferentes de las que pueden obtenerse con formulaciones liposomales de la técnica anterior. Por ejemplo, las formulaciones liposomales no son estables al calor y, por lo tanto, no pueden esterilizarse empleando calor. En lugar de ello, necesitan filtración estéril.

Las formulaciones liposomales no son especialmente estables durante el almacenamiento a menos que se liofilicen. Las formulaciones liposomales son muy sensibles a la luz ya que las suspensiones son translúcidas.

Sumario de los dibujos

La figura 1 ilustra curvas de dosis-respuesta de tumores.

Mejor y diversos modos para realizar la invención

Los compuestos de fotosensibilización empleados son compuestos fotorreactivos poco solubles en agua y presentan típicamente una solubilidad en agua no mayor de aproximadamente 100 mg/litro. Los compuestos preferidos de la presente invención son los macrociclos fotorreactivos derivados de pirrol, incluyendo porfirinas naturales o sintéticas, clorinas naturales o sintéticas, bacterioclorinas naturales o sintéticas, isobacterioclorinas sintéticas, ftalocianinas, naftalocianinas y sistemas macrocíclicos basados en pirrol expandidos tales como porficenos, safirinas y texafirinas, y derivados de los mismos.

Mediante las siguientes fórmulas estructurales se ilustran ejemplos de clases macrocíclicas basadas en pirrol adecuadas:

Porfirinas

1

Clorinas

2

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3

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Bacterioclorinas

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4

Isobacterioclorina sintética

5

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Ftalocianinas

6

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Porficenos

7

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Safirinas

8

Texafirinas

9

Los compuestos macrocíclicos derivados de pirrol se emplean típicamente en cantidades de 0,01 a aproximadamente 1 g/100 ml, preferiblemente de 0,05 a 0,5 gramos/100 ml, siendo una cantidad típica aproximadamente 0,1 g/100 ml.

El componente hidrófobo comprende un triglicérido farmacéuticamente aceptable, tal como un aceite o grasa de naturaleza animal o vegetal, y preferiblemente se selecciona entre el grupo compuesto por aceite de soja, aceite de cartamo, aceite marino, aceite de semilla de grosella negra, aceite de borraja, aceite de semilla de palma, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de semilla de girasol, aceite de oliva o aceite de coco.

Si se desea, pueden emplearse mezclas físicas de aceites y/o mezclas interesterificadas.

Los aceites preferidos son triglicéridos con una longitud de cadena media que tienen una longitud de cadena de 8 a 10 átomos de carbono y que más preferiblemente están saturados. El triglicérido preferido es un destilado obtenido a partir de aceite de coco.

Las emulsiones de la presente invención normalmente tienen un contenido de grasa o de aceite de 5 a 50 g/100 ml, preferiblemente de 10 a 30 g/100 ml, siendo un ejemplo típico aproximadamente 20 g/100 ml de la emulsión.

La emulsión de la presente invención contiene también un estabilizador tal como fosfátidos, fosfolípidos de soja, copolímeros de bloque no iónicos de polioxietileno y polioxipropileno (por ejemplo, poloxámeros), fosfolípidos sintéticos o semi-sintéticos, y similares. El estabilizador preferido es fosfolípido de yema de huevo purificado.

El estabilizador normalmente está presente en la composición en cantidades de 0,1 a 10, y preferiblemente de 0,3 a 3 gramos/100 ml, siendo un ejemplo típico aproximadamente 1,5 gramos/100 ml.

Para conseguir los resultados deseados por la presente invención es crucial la presencia de ciertas sales de ácidos biliares como coestabilizador. Las sales son sales farmacológicamente aceptables de ácidos biliares seleccionados entre el grupo de ácido cólico, ácido desoxicólico y ácido glicocólico, y preferiblemente de ácido cólico. Las sales son típicamente sales de metales alcalinos o alcalinotérreos y preferiblemente sales de sodio, potasio, calcio o magnesio y, más preferiblemente, sales de sodio. Si se desea, pueden emplearse mezclas de sales de ácidos biliares.

La cantidad de sal de ácido biliar empleada normalmente es de 0,01 a 1,0 y preferiblemente de 0,05 a 0,4 gramos/100 ml, siendo un ejemplo típico aproximadamente 0,2 gramos/100 ml.

Además, la emulsión debe presentar un pH de 7,5 a 9,5 y preferiblemente de aproximadamente 8,5. Si fuera necesario, el pH se puede ajustar al valor deseado añadiendo una base farmacéuticamente aceptable tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido cálcico, hidróxido de magnesio e hidróxido de amonio.

La emulsión incluye también agua para inyección en la cantidad necesaria para proporcionar el volumen deseado.

Si se desea, la emulsión puede incluir ingredientes auxiliares tales como tensioactivos auxiliares, agentes isotónicos, antioxidantes, agentes nutritivos, oligoelementos y vitaminas.

Cuando se emplean agentes isotónicos, se usan típicamente en cantidades de 0,2 a 8,0, preferiblemente de 0,4 a 4 gramos/100 ml, siendo un ejemplo aproximadamente 1,9 gramos/100 ml. Estos materiales regulan la presión osmótica para preparar emulsiones isotónicas con la sangre.

Son ejemplos de algunos agentes isotónicos glicerina, aminoácidos tales como alanina, histidina y glicina, y/o alcoholes de azúcar tales como xilitol, sorbitol y/o manitol.

Pueden usarse antioxidantes para mejorar la estabilidad de la emulsión, siendo un ejemplo típico dl \alpha-tocoferol. Cuando se emplean, se usan en cantidades de 0,005 a 0,5, preferiblemente de 0,02 a 0,2 gramos/100 ml, siendo un ejemplo aproximadamente 0,1 gramos/100 ml.

Las emulsiones pueden contener también disolventes auxiliares, tales como un alcohol, tales como alcohol etílico o alcohol bencílico, siendo preferido el alcohol etílico. Cuando se emplean, están presentes típicamente en cantidades de 0,1 a 4,0 y preferiblemente de 0,2 a 2 gramos/100 ml, siendo un ejemplo típico aproximadamente 1 gramo/100 ml.

El etanol es ventajoso, ya que facilita la disolución de los compuestos de fotosensibilización poco solubles en agua, y especialmente de los que forman cristales que pueden ser muy difíciles de disolver en la fase oleosa. Por consiguiente, el etanol debe añadirse directamente a la fase oleosa durante la preparación para ser eficaz. Para conseguir una eficacia máxima, el etanol debe constituir aproximadamente del 5% al 15% en peso de la fase oleosa. En particular, si el etanol constituye menos del 5% en peso de la fase oleosa, la disolución del compuesto de fotosensibilización se hace inaceptablemente lenta. Si la concentración de etanol supera el 15%, entonces la concentración final en el producto final es demasiado alta, y la calidad de la emulsión se deteriora significativamente. Mayores niveles de etanol promueven la formación de grandes gotas de aceite poco emulsionadas (diámetro >5 \mum) que son inaceptables en un producto inyectable.

Las emulsiones de la presente invención pueden administrarse por los procedimientos conocidos en la técnica, incluyendo por vía oral y parenteral, tal como la vía intravenosa, intramuscular y subcutánea. Cuando se administran o se introducen en los vasos sanguíneos, las partículas de la emulsión tienen un diámetro menor que aproximadamente 5 \mum, y más preferiblemente de aproximadamente 0,5 \mum o menor.

Las emulsiones de la presente invención satisfacen la necesidad de un sistema de administración basado en lípidos estable, farmacológicamente adecuado, satisfaciendo al mismo tiempo las necesidades específicas para retener la eficacia del fármaco in vivo. La composición de vehículo empleada en la presente invención es adecuada para inyección ya que, entre otras cosas, evita disolventes orgánicos, solubilizantes, aceites o emulsionantes farmacéuticamente indeseables.

Las emulsiones de aceite en agua de la presente invención se preparan siguiendo las siguientes líneas. El aceite de triglicérido se calienta a 50-70ºC mientras se rocía con gas nitrógeno. Las cantidades necesarias de estabilizador (por ejemplo, fosfolípidos de yema de huevo), sal de ácido biliar, alcohol (por ejemplo, etanol), antioxidante (por ejemplo, \alpha-tocoferol) y compuesto de fotosensibilización se añaden al triglicérido mientras se procesa durante aproximadamente 5 a aproximadamente 20 minutos con un mezclador de alta velocidad o un mezclador superior para asegurar la disolución completa o la suspensión uniforme.

En un recipiente diferente, se calientan las cantidades necesarias de agua y agente isotónico (por ejemplo, glicerina) a la temperatura anterior (por ejemplo, 50-70ºC) mientras se rocían con gas nitrógeno.

A continuación, la fase acuosa se transfiere a la fase oleosa preparada y se continúa mezclando a alta velocidad durante otros 5 a 10 minutos para producir una pre-emulsión (o premezcla) uniforme pero tosca. Esta premezcla después se transfiere a un homogeneizador convencional de alta presión (APV Gaulin) para emulsión a aproximadamente 55,2 mPa-68,9 mPa (8.000 - 10.000 psi). El diámetro de las gotas de aceite dispersadas en la emulsión terminada será menor de 5 \mum, con una gran proporción de menos de 1 \mum. El diámetro medio de estas gotas de aceite será menor de 1 \mum, preferiblemente de 0,2 a 0,5 \mum. Después, el producto de emulsión se introduce en viales de vidrio de borosilicato (tipo 1) que se tapan, precintan y esterilizan por calor terminalmente en un autoclave rotatorio de vapor a aproximadamente 121ºC.

Las emulsiones de la presente invención pueden soportar la esterilización en autoclave así como la congelación a aproximadamente 0 a -20ºC. Pueden almacenarse durante un tiempo relativamente largo con la mínima degradación física y química, es decir, al menos 12-18 meses a 4-8ºC.

La composición de vehículo empleada en la presente invención es químicamente inerte con respecto al compuesto de fotosensibilización farmacológicamente activo incorporado.

Las emulsiones de la presente invención muestran una toxicidad muy baja después de la administración intravenosa y no presentan irritación venosa ni dolor tras la inyección. Las emulsiones presentan cambios físicos y químicos mínimos (por ejemplo, formación de aceite superficial no emulsionado) durante el ensayo de agitación controlada en una plataforma horizontal. Además, las emulsiones de aceite en agua de la presente invención promueven una farmacocinética y distribución tisular deseable del fármaco fotorreactivo in vivo.

Los siguientes ejemplos se presentan para ilustran adicionalmente la presente invención.

En particular, lo siguiente ilustra una naturaleza interactiva especial de los excipientes en la presente invención, que da como resultado una mejor solubilidad del fármaco. Como ejemplo, fue posible solubilizar sólo aproximadamente 0,4 mg de etil etiopurpurina de estaño (SnEt_{2}) por gramo de aceite. Por lo tanto, una emulsión de aceite en agua al 20% p/v contendría sólo 0,4/5 = 0,08 mg/ml de fármaco. Una concentración tan baja limitaría en gran medida la utilidad clínica, necesitándose grandes volúmenes de inyección con cargas de grasa inaceptablemente grandes. Sin embargo, la presente invención suministra satisfactoriamente más de diez veces esta concentración de SnEt_{2}.

Etil etiopurpurina de estaño

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Ejemplo 1

En tubos de vidrio de 5 ml, se combina aceite de cadena de longitud media conocido también como aceite MCT (Miglyol 810, Hüls America, Piscataway, NJ) con 10 mg/g de SnEt_{2} más excipientes, mostrado en la tabla I. Cuando se usan, los excipientes se añaden a las siguientes concentraciones (mg/g de aceite): etanol, 50; fosfolípidos de huevo, 75; y colato sódico, 10. Después de incubar durante 30 minutos a 55ºC, los tubos se dejan en reposo durante una noche a temperatura ambiente (19-22ºC). Los tubos se centrifugan para retirar los precipitados voluminosos y los sobrenadantes se filtran a través de una membrana de nylon de 0,45 \mum para retirar cualquier fármaco no disuelto. Después se diluyen alícuotas del filtrado en cloroformo:alcohol isopropílico (1:1) para la determinación espectrofotométrica de la concentración del fármaco (absorbancia a 662 nm). Se preparan patrones de referencia con concentraciones conocidas de SnEt_{2} en el mismo disolvente.

TABLA I

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Ejemplo 2

Este ejemplo ilustra eficacias relativas de varias sales biliares. Se incubaron mezclas de aceite MCT, fosfolípidos de huevo, etanol y SnEt_{2} con diferentes sales biliares, todas a 4,6 mM^{1}, en las mismas condiciones descritas anteriormente en el ejemplo 1. Como se muestra en la tabla II presentada a continuación, el colato sódico es el solubilizante más eficaz. El ácido cólico carece de acción solubilizante en el aceite.

TABLA II

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Ejemplo 3

Este ejemplo ilustra la actividad cotensioactiva mostrada por la sal de ácido biliar. En particular, se mide la carga electronegativa neta (potencial Zeta) en las gotas de aceite emulsionadas por los cambios en la movilidad electroforética a pH 8,0 (Malvern Zetasizer 2c). Como el pKa para el ácido cólico es 6,4, se espera una ionización total al pH alcalino de las emulsiones. A pesar de la alta solubilidad en agua esperada (> 569 g/l a 15ºC), el anión colato parece asociarse con fosfolípidos en la superficie de la gota. Al ocurrir esto, el colato aumenta el potencial Zeta de las emulsiones estabilizadas con fosfolípidos, como se muestra en la tabla III. El resultado es una estabilidad física mejorada para esta invención, medida por un ensayo de agitación en plataforma estandarizado. Se ha documentado una relación entre el potencial Zeta y la estabilidad física de los sistemas coloidales.

TABLA III

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	^{2} Hepes o colato añadido directamente a la emulsión y al diluyente antes de las mediciones de Zeta
	^{3} IDS Spheres, Portland, OR; Nº de catálogo 10-36-23, 0,865 \mum

La emulsión de SnEt_{2} se prepara de la manera analizada anteriormente usando la formulación descrita en la tabla IV:

TABLA IV

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Ejemplo 4

Se trataron ratas Fischer 344, en las que se habían injertado tumores uroteliales trasplantables inducidos químicamente (FANFT), con etil etiopurpurina de estaño (SnEt_{2}) y luz roja (660 nm). La SnEt_{2} se administró como una inyección en embolada a través de la vena lateral de la cola, usando la emulsión descrita por la presente invención. La respuesta de los tumores se evaluó en grupos de nueve animales en los que se había inyectado una de cuatro dosis de fármaco y se habían expuesto a una de tres dosis diferentes de luz, como se resume en la figura 1. Los animales de control recibieron el vehículo de emulsión sin fármaco. En los animales se controló el re-crecimiento tumoral, los cambios tisulares en el sitio de tratamiento y la salud general tres veces por semana durante un periodo de 30 días después del tratamiento con luz.

Determinando el número de ratas sin tumores 30 días después de cada tratamiento, se generaron curvas dosis-respuesta del tumor para el fármaco y la luz, mostradas en la figura 1.

Cuando se administraron en el sistema de administración de emulsión descrito en la presente invención, la SnEt_{2} y la luz láser roja fueron eficaces en el tratamiento de tumores uroteliales trasplantables inducidos con FANFT en la rata Fischer 344. Se demostró una respuesta a la dosis y a la luz por el tumor. No se observaron acontecimientos clínicos adversos y no se produjeron muertes que pudieran atribuirse al tratamiento con la emulsión del fármaco. Los protocolos actuales para ensayos clínicos con seres humanos hacen uso de la presente invención con SnEt_{2} como fármaco de fotosensibilización.

Claims (29)

1. Una emulsión para administrar un compuesto de fotosensibilización poco soluble en agua y farmacológicamente activo a un paciente, que comprende un lípido farmacológicamente aceptable como fase hidrófoba dispersa en una fase hidrófila, una cantidad eficaz de dicho compuesto de fotosensibilización, un estabilizador y un coestabilizador, una sal de un ácido biliar seleccionado entre el grupo compuesto por ácido cólico, ácido desoxicólico y ácido glicocólico; y mezclas de los mismos.

2. La emulsión de la reivindicación 1, donde dicho compuesto de fotosensibilización poco soluble en agua es un compuesto macrocíclico basado en pirrol.

3. La emulsión de la reivindicación 1, donde dicho lipoide se selecciona entre el grupo compuesto por aceite de soja, aceite de cartamo, aceite marino, aceite de semilla de grosella negra, aceite de borraja, aceite de semilla de palma, aceite de girasol, aceite de semilla de algodón, aceite de oliva, aceite de coco y mezclas físicas o interesterificadas de los mismos.

4. La emulsión de la reivindicación 1, donde dicho lipoide es un triglicérido que tiene una longitud de cadena de ácido graso de 8 a 10 carbonos.

5. La emulsión de la reivindicación 1, donde dicho lipoide consta de triglicéridos destilados de aceite de coco.

6. La emulsión de la reivindicación 1, donde dicho estabilizador consta de fosfolípidos de yema de huevo.

7. La emulsión de la reivindicación 1, donde las partículas tienen un diámetro medio de menos de 5 \mum.

8. La emulsión de la reivindicación 1, donde dicho diámetro es de 0,5 \mum o menor.

9. La emulsión de la reivindicación 1, donde la cantidad de dicho compuesto de fotosensibilización es de 0,01 a 1 g/100 ml, la cantidad de dicho lipoide es de 5 a 40 g/100 ml, y la cantidad de dicha sal de ácido biliar es de 0,05 a 0,4 g/100 ml.

10. La emulsión de la reivindicación 1, donde la cantidad de dicho estabilizador es de 0,3 a 3 g/100 ml.

11. La emulsión de la reivindicación 1, que incluye también un agente isotónico.

12. La emulsión de la reivindicación 11, donde dicho agente isotónico está presente en una cantidad de 0,4 a 4 g/100 ml.

13. La emulsión de la reivindicación 11, donde dicho agente isotónico es glicerina.

14. La emulsión de la reivindicación 1, que incluye también un antioxidante.

15. La emulsión de la reivindicación 14, donde el antioxidante está presente en una cantidad de 0,02 a 0,2 g/100 ml.

16. La emulsión de la reivindicación 14, donde dicho antioxidante es un \alpha-tocoferol.

17. La emulsión de la reivindicación 1, donde dicha sal de un ácido biliar es una sal de ácido cólico.

18. La emulsión de la reivindicación 17, donde dicha sal es colato sódico.

19. La emulsión de la reivindicación 1, que incluye también alcohol etílico.

20. La emulsión de la reivindicación 19, donde la cantidad de dicho alcohol etílico es de 0,2 a 2/100 ml.

21. La emulsión de la reivindicación 2, donde dicho compuesto macrocíclico pirrólico se selecciona entre el grupo compuesto por al menos uno de los siguientes: porfirinas naturales o sintéticas, clorinas naturales o sintéticas, bacterioclorinas naturales o sintéticas, isobacterioclorinas sintéticas, ftalocianinas, naftalocianinas y sistemas macrocíclicos basados en pirrol expandidos tales como porficenos, safirinas y texafirinas, y derivados de los mismos.

22. La emulsión de la reivindicación 21, donde dicho compuesto macrocíclico pirrólico es etil etiopurpurina de estaño [SnEt_{2}].

23. La emulsión de la reivindicación 21, donde dicho compuesto macrocíclico pirrólico es ftalocianina de cinc.

24. La emulsión de la reivindicación 21, donde dicho compuesto macrocíclico pirrólico es un derivado de benzoporfirina [BPD].

25. La emulsión de la reivindicación 21, donde dicho compuesto macrocíclico pirrólico es meso-tetra(hidroxifenil)clorina.

26. Uso de una emulsión de acuerdo con la reivindicación 1 en la preparación de un agente para fototerapia o fotodiagnóstico.

27. Uso de acuerdo con la reivindicación 26, donde dicha administración es por vía intravenosa.

28. Uso de acuerdo con la reivindicación 26, donde dicho compuesto macrocíclico pirrólico se expone a la luz después de su administración para activar dicho compuesto.

29. Uso de la emulsión de acuerdo con la reivindicación 1 en la preparación de un agente para diagnosticar tumores que, una vez administrado en una cantidad eficaz a un paciente y una vez expuesto a luz de una longitud de onda adecuada, induce la fluorescencia de cualquier compuesto de fotosensibilización retenido preferiblemente por los tejidos de interés en dicho paciente.