ES2223914T3 - Produccion de capsulas de polielectrolitos mediante precipitacion superficial. - Google Patents
Produccion de capsulas de polielectrolitos mediante precipitacion superficial.Info
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Abstract
Procedimiento para la aplicación de una envoltura sobre partículas de plantilla, que comprende las etapas de: (a) poner a disposición una dispersión de partículas de plantilla con un tamaño apropiado en una fase líquida con un cierto contenido de sales, la cual contiene en forma disuelta los componentes necesarios para la formación de la envoltura, y (b) precipitar los componentes a partir de la fase líquida sobre las partículas de plantilla, en unas condiciones tales que se produzca una envoltura con un grosor de 1 a 100 nm en torno a las partículas de plantilla, comprendiendo los componentes necesarios para la formación de la envoltura (i) dos polielectrólitos cargados con signos opuestos, (ii) un catión polivalente de bajo peso molecular y un polielectrólito cargado negativamente, o (iii) un anión polivalente de bajo peso molecular y un polielectrólito cargado positivamente.
Description
Producción de cápsulas de polielectrólitos
mediante precipitación superficial.
El invento se refiere a un procedimiento para la
producción de nanocápsulas o bien de microcápsulas, que comprenden
una envoltura de polielectrólitos, mediante precipitación
superficial a partir de una solución.
Los documentos de patentes alemanas DE 198 12
083.4, DE 199 07 552.2, de patente europea EP 98 113 181.6 y de
solicitud de patente internacional WO 99/4252 divulgan un
procedimiento para la producción de cápsulas revestidas con una
envoltura de polielectrólitos mediante aplicación por capas de
polielectrólitos sobre partículas de plantilla. Una ventaja de este
procedimiento, con respecto a los anteriores procedimientos para la
producción de microcápsulas, consiste en que se pueden producir
cápsulas monodispersas con un grosor de pared ajustado de una
manera definida. Sin embargo, desde puntos de vista económicos
resulta problemático el hecho de que la constitución por capas de
una envoltura de cápsulas puede ser costosa en cuanto al tiempo y al
trabajo.
Buchhhamer y Lunkwitz (Ber. Busenges. Phys. Chem.
100 (1996), 1039-1044) y Oertel y colaboradores
(Coll. Surf. 57 (1991), 375-381) describen la
modificación superficial de partículas orgánicas e inorgánicas por
deposición de un complejo a base de polielectrólitos, cargados con
signos positivos y negativos, sobre la superficie de las
partículas. Una desventaja de este procedimiento consiste en que
las capas resultantes presentan una pequeña estabilidad.
Una misión del invento consistió, por lo tanto,
en poner a disposición un nuevo procedimiento para la producción de
cápsulas con alta estabilidad y envolturas con un pequeño grosor de
pared, en el que se supriman por lo menos parcialmente las
desventajas del estado de la técnica.
El problema planteado por esta misión se resuelve
por medio de un procedimiento para la aplicación de una envoltura
sobre partículas de plantilla mediante precipitación superficial a
partir de una solución, comprendiendo este procedimiento las etapas
de:
- (a)
- poner a disposición una dispersión de partículas de plantilla con un tamaño apropiado en una fase líquida con un cierto contenido de sales, la cual contiene en forma disuelta los componentes necesarios para la formación de la envoltura, y
- (b)
- precipitar los componentes a partir de la fase líquida sobre las partículas de plantilla, en unas condiciones tales que se produzca una envoltura con un grosor de 1 a 100 nm en torno a las partículas de plantilla,
comprendiendo los componentes necesarios para la
formación de la envoltura
- (i)
- dos polielectrólitos cargados con signos opuestos,
- (ii)
- un catión polivalente de bajo peso molecular y un polielectrólito cargado negativamente, o
- (iii)
- un anión polivalente de bajo peso molecular y un polielectrólito cargado positivamente.
De modo sorprendente, se comprobó que al revestir
partículas de plantilla mediante precipitación superficial a partir
de una solución con un cierto contenido de sales, se pueden obtener
cápsulas con un grosor definido y pequeño de la envoltura, y con
unas propiedades de permeabilidad regulables de manera selectiva.
En tal caso, se pueden producir diferentes tipos de envolturas,
p.ej. envolturas de polielectrólitos o envolturas de
polielectrólitos e iones.
Las sales disueltas en el líquido contribuyen
esencialmente a la estabilidad de las envolturas formadas por
precipitación. Ejemplos de sales apropiadas son todas las sales de
bajo peso molecular, solubles en agua, entre ellas sales
inorgánicas, tales como cloruros, bromuros, nitratos, sulfatos y
carbonatos de metales alcalinos, alcalino-térreos o
metales de transición, univalentes y plurivalentes, tales como
hierro, plata o cobre. Las concentraciones están situadas de modo
preferido en el intervalo de 0,5 mM a 1 M o más alto, en los casos
en los que el efecto de la sal consiste en la disminución de las
interacciones electrostáticas entre los polielectrólitos, por un
lado, y los polielectrólitos y las superficies de plantilla, por
otro lado. Si es que se hacen necesarias una interacción específica
y una formación de complejos de aniones y cationes plurivalentes de
bajo peso molecular con los polielectrólitos, con el fin de
producir en el líquido de envoltura agrupaciones distribuidas de
polielectrólitos, las concentraciones de las sales se encuentran,
de modo preferente, en el intervalo de 0,001 a 10 mM.
El procedimiento de encapsulación conforme al
invento hace posible la encapsulación de cualesquiera partículas
coloidales. Junto a partículas sólidas, se pueden revestir también
partículas líquidas, p.ej. gotitas emulsionadas de aceites o
partículas cristalinas líquidas, o bien partículas gaseosas, p.ej.
burbujas de aire o de otros gases. El tamaño de las partículas
líquidas o gaseosas, que se han de encapsular, se puede ajustar
p.ej. por adición de sustancias con actividad superficial
(tensioactivas) a la fase líquida.
Como partículas sólidas de plantilla se pueden
emplear cualesquiera materiales sólidos coloidales, en particular
materiales inorgánicos, p.ej. metales, materiales cerámicos, óxidos
o cristales de sales, materiales orgánicos tales como látices de
polímeros, precipitados orgánicos, gotitas solidificadas de
aceites, geles o cristales, partículas de melamina y formaldehído,
vesículas de lípidos, partículas biológicas de plantilla, tales
como células o polen. El tamaño de las partículas de plantilla
puede llegar - en particular en el caso de la utilización de
materiales biológicos de plantilla - hasta los 50 \mum. De modo
preferido, el tamaño de las partículas de plantilla es, sin embargo,
hasta de 10 \mum, de modo especialmente preferido de 5 nm a 10
\mum y de modo sumamente preferido de 5 nm a 5 \mum. La forma
de las partículas de plantilla no es crítica. Se pueden revestir
partículas tanto esféricas como también anisótropas.
En una forma de realización preferida. se
encapsulan partículas de plantilla, que contienen una sustancia
activa, p.ej. que por sí mismas constituyen una sustancia activa.
Esta sustancia activa se puede seleccionar, por ejemplo, entre
catalizadores, en particular enzimas, p.ej. cristales de enzimas,
nanopartículas, p.ej. nanopartículas magnéticas, macromoléculas
biológicas, etc., sustancias activas farmacéuticas, moléculas de
sensores, p.ej. moléculas de marcación radiactivas o no radiactivas,
tales como ilustrativamente marcaciones fluorescentes, cristales,
polímeros y gases. Las partículas de sustancias activas se pueden
añadir a la fase líquida, o se pueden producir en ella por
precipitación. La precipitación se puede efectuar antes de, y/o
durante, la formación de las cápsulas, y puede conducir a cristales
y/o a estructuras amorfas.
Por ejemplo, las cápsulas se pueden utilizar para
la incorporación de líquidos orgánicos, tales como ilustrativamente
alcoholes o hidrocarburos, p.ej. hexanol, octanol, octano o decano,
o para la encapsulación de gases destinados a agentes de contraste
por ultrasonidos. Tales cápsulas rellenas con un líquido orgánico,
no miscible con agua, se pueden emplear también para reacciones
químicas, p.ej. reacciones de polimerización. Así, el monómero, a
través de su equilibrio de distribución, se puede enriquecer de una
manera deliberada en el espacio interno de las cápsulas.
Eventualmente, la solución del monómero se puede encapsular en el
espacio interno ya antes del comienzo de la síntesis.
Sin embargo, se pueden encapsular también
sustancias activas que, a causa de su tamaño, no pueden penetrar a
través de la envoltura de polielectrólitos. Para ello, la sustancia
activa, que se ha de encerrar, se acopla a una partícula de
plantilla o se inmoviliza en ella o bien se encapsula o recoge por
la partícula de plantilla, p.ej. por fagocitosis o endocitosis en
el caso de células vivas, o bien por encapsulación de
nanopartículas en materiales solubles para la plantilla. Después de
una desintegración de las partículas de plantilla, la sustancia
activa se pone en libertad en el interior de la envoltura de
polielectrólitos. En tal caso, convenientemente, al realizarse la
desintegración de la partícula de plantilla, las condiciones se
escogen de tal manera que no aparezca ninguna descomposición
indeseada de la sustancia activa.
Un acoplamiento de la sustancia activa a la
plantilla puede efectuarse directamente, pero también se puede
producir mediante un agente mediador de la fijación. Como agente
mediador de la fijación se utilizan de modo preferido moléculas que
son degradables o descomponibles en determinadas condiciones. De
modo especialmente preferido, se utiliza un poli(ácido láctico) como
agente mediador de la fijación. Para esto, la sustancia activa es
inmovilizada mediante el agente mediador de la fijación, en
particular un poli(ácido láctico), junto a la partícula de
plantilla, por ejemplo una partícula de melamina y formaldehído,
parcialmente reticulada. De esta manera, la sustancia activa que se
ha de encerrar se convierte por sí misma en parte constituyente de
la formación de las capas al revestir al núcleo. Después de la
disolución de las partículas de plantilla y eventualmente tras de
una degradación de las moléculas de fijación, la sustancia activa
se pone en libertad en el interior de la envoltura. Con este
procedimiento, se pueden encerrar en la envoltura cualesquiera
sustancias activas, en particular nanopartículas y componentes
macromoleculares no biológicos, y de modo preferido macromoléculas
biológicas, tales como ilustrativamente proteínas, en particular
enzimas.
Además, en la envoltura se pueden fijar polímeros
o partículas de carácter catiónico, p.ej. con sulfato de
4-pireno (4-PS). Mediante extracción
por disolución del 4-PS en soluciones de sales,
estas partículas se ponen en libertad luego en el interior de la
envoltura.
La incorporación de sustancias activas en el
espacio interno, rodeado por las envolturas, se puede llevar a cabo
por previa incorporación de las sustancias activas en las
partículas de plantilla, en el caso de la utilización de microgeles
reversibles como partículas de plantilla. Así, por ejemplo, la
utilización de núcleos de metilol y melamina parcialmente
reticulados antes de revestirlos, hace posible incorporar en
núcleos hinchados sustancias, que están encerradas en el núcleo
después de una retracción reversible.
En otra forma de realización preferida del
procedimiento conforme al invento, se pueden utilizar partículas
solubles como partículas de plantilla. Estas partículas solubles se
pueden desintegrar, por lo menos parcialmente, sin des-
trucción de la envoltura formada por precipitación en torno a las partículas. Ejemplos de partículas solubles son partículas de melamina y formaldehído parcialmente reticuladas que, por ajuste del valor del pH a un valor ácido, p.ej. \leq 1,5, se pueden disolver en el medio que contiene las partículas envueltas, mientras que la capa de envoltura propiamente dicha permanece por lo menos parcialmente intacta. Las partículas de melamina y formaldehído parcialmente reticuladas se pueden disolver en medios acuosos también mediante reacciones químicas, en particular mediante una sulfonación. La preparación de tales partículas de melamina y formaldehído parcialmente reticuladas se describe detalladamente en el documento WO 99/47252. Otros ejemplos de partículas de plantilla disolubles son núcleos de polímeros solubles, p.ej. partículas o cristales de sales de resinas de urea y formaldehído, o bien cristales de sales, p.ej. compuestos carbonatos, cuya solubilidad en agua es controlable, o compuestos orgánicos que no son solubles en agua pero sí en etanol, p.ej. colorantes de cianina.
trucción de la envoltura formada por precipitación en torno a las partículas. Ejemplos de partículas solubles son partículas de melamina y formaldehído parcialmente reticuladas que, por ajuste del valor del pH a un valor ácido, p.ej. \leq 1,5, se pueden disolver en el medio que contiene las partículas envueltas, mientras que la capa de envoltura propiamente dicha permanece por lo menos parcialmente intacta. Las partículas de melamina y formaldehído parcialmente reticuladas se pueden disolver en medios acuosos también mediante reacciones químicas, en particular mediante una sulfonación. La preparación de tales partículas de melamina y formaldehído parcialmente reticuladas se describe detalladamente en el documento WO 99/47252. Otros ejemplos de partículas de plantilla disolubles son núcleos de polímeros solubles, p.ej. partículas o cristales de sales de resinas de urea y formaldehído, o bien cristales de sales, p.ej. compuestos carbonatos, cuya solubilidad en agua es controlable, o compuestos orgánicos que no son solubles en agua pero sí en etanol, p.ej. colorantes de cianina.
Además, como materiales de plantilla se pueden
utilizar por ejemplo células, p.ej. células eucarióticas, tales
como ilustrativamente eritrocitos de mamífero o células de plantas,
organismos monocelulares tales como ilustrativamente levaduras,
células de bacterias tales como ilustrativamente células de E.
coli, agregados de células, partículas subcelulares tales como
ilustrativamente orgánulos celulares, polen, formulaciones de
membranas o núcleos de células, o formulaciones para paredes de
células o paredes de polen, producidas por procedimientos químicos
y/o biológicos, partículas de virus y agregados de biomoléculas,
p.ej. agregados de proteínas tales como ilustrativamente complejos
inmunológicos, ácidos nucleicos condensados, complejos de ligandos
y receptores, etc. El procedimiento conforme al invento es
apropiado también para la encapsulación de células biológicas vivas
y organismos biológicos vivos. Asimismo son apropiados como
plantillas agregados de materiales anfífilos, en particular
estructuras de membranas, tales como ilustrativamente vesículas,
p.ej. liposomas o micelas, así como otros agregados de lípidos.
La desintegración de partículas biológicas de
plantilla se puede efectuar mediante una adición de reactivos para
lisis. En tal caso, son apropiados los reactivos para lisis, que
pueden disolver a materiales biológicos, tales como proteínas y/o
lípidos. De modo preferido, los reactivos para lisis contienen un
agente de desproteinización, por ejemplo peroxo compuestos tales
como ilustrativamente H_{2}O_{2} y/o compuestos de hipoclorito,
tales como ilustrativamente el hipoclorito de sodio o potasio. De
modo sorprendente, la desintegración de las partículas de plantilla
se efectúa en el transcurso de un breve período de tiempo de
incubación, p.ej. de 1 min a 1 h a la temperatura ambiente. La
desintegración de las partículas de plantilla es ampliamente total,
puesto que, incluso en el caso de una observación en microscopio
electrónico de las envolturas remanentes, ya no se puede detectar
ningún resto de las partículas. En el caso de una incorporación de
materiales biológicos en la envoltura, se pueden producir cápsulas
con envolturas parcialmente disueltas.
Los fragmentos formados al realizarse la
desintegración de las partículas de plantilla, p.ej. en el caso de
partículas de melamina y formaldehído parcialmente reticuladas, los
oligómeros, que resultan al efectuar la disolución, pueden salir a
través de poros, en particular nanoporos, de la pared de la
envoltura desde el interior de las cápsulas hacia fuera. A
continuación éstos - siempre y cuando que se desee - se pueden
separar con respecto de las cápsulas. Esta separación se puede
llevar a cabo mediante procedimientos conocidos por un experto en la
especialidad, p.ej. por diálisis, filtración, centrifugación y/o
separación controlada de fases. Sin embargo, con frecuencia, no es
necesaria una separación de fragmentos de partículas de plantilla.
Las cápsulas se pueden utilizar también sin ninguna etapa de
separación.
Además de esto, se pueden utilizar también
partículas líquidas o gaseosas de plantilla, p.ej. gotas de una
microemulsión o miniemulsión o bien burbujas de gas con un tamaño
apropiado. De modo especialmente preferido, como partículas
líquidas de plantillas se utilizan gotas de aceites, que se pueden
emulsionar mediante ultrasonidos en una solución acuosa que
contiene sales. El tamaño de las gotitas de líquido o de las
burbujitas de gas se puede ajustar a los tamaños deseados mediante
adecuadas medidas técnicas, p.ej. la potencia y la duración de un
tratamiento con ultrasonidos. En el caso de esta forma de
realización del procedimiento conforme al invento, se pueden
encapsular por ejemplo sustancias activas líquidas, tales como
ilustrativamente aceites de perfumes (= aceites esenciales), aceites
activos farmacéuticamente, sustancias activas sólidas lipófilas
disueltas en aceites, o burbujitas de gas como agentes de
contraste.
Con el procedimiento conforme al invento es
también posible producir cápsulas para el encerramiento de
sustancias activas. La carga con moléculas del espacio interno se
puede efectuar mediante el recurso de que la permeabilidad de la
envoltura se hace variar en función de los parámetros físicos y
químicos externos. Para efectuar esta carga, se ajusta un estado de
alta permeabilidad. El material encerrado se retiene a continuación
por modificación de los parámetros externos y/o por cierre de los
poros, por ejemplo por condensación de la envoltura o por
modificación química y/o térmica de los poros o canales.
El procedimiento de precipitación conforme al
invento permite la deposición de componentes cargados y no cargados
eléctricamente sobre las partículas de plantilla. Los componentes
del invento, que son necesarios para la formación de la envoltura,
contienen por lo menos un polielectrólito, por ejemplo dos
polielectrólitos cargados con signos opuestos y/o un catión metálico
polivalente y un polielectrólito cargado negativamente.
Por el concepto de polielectrólitos se entienden
en términos generales polímeros con grupos disociables iónicamente,
que pueden ser una parte constituyente o un sustituyente de la
cadena de polímero. Usualmente, el número de estos grupos
disociables iónicamente en polielectrólitos es tan grande, que los
polímeros en la forma disociada (también denominados
poli-iones) son solubles en agua. En este contexto,
por el concepto de polielectrólitos se entienden también ionómeros,
en los que la concentración de los grupos iónicos no es suficiente
para que se presente una solubilidad en agua, pero que sin embargo
tienen suficientes cargas eléctricas como para pasar a formar parte
de un auto-ensamble. De modo preferido, la
envoltura comprende polielectrólitos "verdaderos". Dependiendo
del tipo de los grupos disociables, los polielectrólitos se
subdividen en poli-ácidos y poli-bases. A partir de
los poli-ácidos, al realizar la disociación mediando separación de
protones, resultan poli-aniones. que pueden ser
polímeros tanto inorgánicos como también orgánicos.
Las poli-bases contienen grupos,
que están en situación de recoger protones, p.ej. por una reacción
con ácidos mediante formación de sales. Las
poli-bases pueden tener grupos disociables situados
en las cadenas o en grupos laterales, y forman
poli-cationes por recogida de protones.
Los polielectrólitos apropiados conforme al
invento son tanto biopolímeros, tales como ilustrativamente ácido
algínico, goma arábiga, ácidos nucleicos, pectinas, proteínas y
otros compuestos, así como biopolímeros modificados químicamente,
tales como ilustrativamente polisacáridos iónicos o ionizables,
p.ej. carboximetil-celulosa, quitosana y sulfato de
quitosana, sulfonatos de lignina así como polímeros sintéticos,
tales como ilustrativamente un poli(ácido metacrílico), un
poli(ácido vinil-sulfónico), un poli(ácido
vinil-fosfónico) y una
poli(etilen-imina).
Los poli-aniones apropiados
comprenden poli-aniones que se presentan en la
naturaleza y poli-aniones sintéticos. Ejemplos de
poli-aniones que se presentan en la naturaleza, son
los de alginatos, carboximetil-amilosas,
carboximetil-celulosas,
carboximetil-dextranos, carragenano, sulfatos de
celulosa, sulfatos de condroitina, sulfatos de quitosana, sulfatos
de dextrano, goma arábiga, goma guar, goma de gelano (= goma de
gellan), heparina, ácido hialurónico, pectinas, xantanos y
proteínas, a un correspondiente valor del pH. Ejemplos de
poli-aniones sintéticos son los de
poli-acrilatos (sales de poli(ácidos acrílicos)),
aniones de poli(aminoácidos) y sus copolímeros,
poli-maleatos, poli-metacrilatos,
poli(estireno-sulfatos),
poli(estireno-sulfonatos),
poli(vinil-fosfatos),
poli(vinil-fosfonatos),
poli(vinil-sulfatos),
poli(acril-amido-propano-sulfonatos
de metilo), poli-lactatos, poli(butadienos /
maleatos), poli(etilenos / maleatos),
poli(etacrilatos / acrilatos) y poli(metacrilatos de
glicerol).
Las poli-bases apropiadas
comprenden poli-cationes que se presentan en la
naturaleza y poli-cationes sintéticos. Ejemplos de
apropiados poli-cationes, que se presentan en la
naturaleza, son quitosana, dextranos modificados, p.ej. dextranos
modificados con dietilaminoetilo,
hidroximetil-celulosa-trimetil-amina,
lisozima, poli-lisinas, sulfato de protamina,
hidroxietil-celulosa-trimetil-amina
y proteínas, a un correspondiente valor del pH. Ejemplos de
poli-cationes sintéticos son los de
poli(alil-aminas), poli(hidrocloruros
de alil-amina), poli-aminas,
poli(cloruros de
vinil-bencil-trimetil-amonio),
polibrenos, poli(cloruros de
dialil-dimetil-amonio),
poli(etilen-iminas),
poli-imidazolinas,
poli(vinil-aminas),
poli(vinil-piridinas),
poli(acril-amidas / bromuros de
metacriloxipropil-trimetil-amonio),
poli(cloruros de
dialil-dimetil-amonio /
N-isopropil-acril-amidas),
poli(acrilatos de dimetilaminoetilo / acrilamidas),
poli(metacrilatos de dimetilaminoetilo),
poli(dimetilamino-epiclorhidrinas),
poli(etilenimino-epiclorhidrinas),
poli(bromuros de
metacriloxietil-trietilamonio), cloruro de
hidroxipropil-metacriloxietil-dimetil-amonio,
poli(metacrilatos de metil-dietilaminoetilo
/ acrilamidas), poli(metil-guanidinas),
poli(bromuros de
metil-vinil-piridinio),
poli(vinil-pirrolidonas / metacrilatos de
dimetilaminoetilo) y poli(bromuros de
vinil-metil-piridinio).
Se pueden emplear polielectrólitos lineales o
ramificados. La utilización de polielectrólitos ramificados conduce
a unas películas múltiples de polielectrólitos, menos compactas,
con un grado más alto de porosidad de las paredes. Con el fin de
aumentar la estabilidad de las cápsulas, se pueden reticular
moléculas de polielectrólitos dentro de las capas individuales y/o
entre ellas, p.ej. por reticulación de grupos amino con aldehídos.
Además, se pueden emplear polielectrólitos anfífilos, p.ej.
copolímeros de bloques o aleatorios anfífilos con un carácter
polielectrolítico parcial, con el fin de disminuir la permeabilidad
frente a pequeñas moléculas polares. Tales copolímeros anfífilos
constan de unidades con diversa funcionalidad, p.ej., por un lado,
unidades ácidas o básicas y, por otro lado, unidades hidrófobas
tales como las de estirenos, dienos o siloxanos, etc., que pueden
estar dispuestas en forma de bloques o distribuidas
estadísticamente a lo largo del polímero. Mediante utilización de
copolímeros, que modifican su estructura en función de ciertas
condiciones externas, las paredes de las cápsulas se pueden regular
de una manera definida en lo que se refiere a su permeabilidad o a
otras propiedades. Para esto se recomiendan, por ejemplo,
polielectrólitos débiles, poli-anfolitos o
copolímeros con una porción de
poli(N-isopropil-acrilamida),
p.ej. un
poli(N-isopropil-acrilamida-ácido
acrílico), que a través del equilibrio de enlaces de puentes de
hidrógeno modifican su solubilidad en función de la temperatura, lo
cual va acompañado con un hinchamiento.
Mediante utilización de polielectrólitos que se
pueden descomponer en determinadas condiciones, p.ej.
polielectrólitos inestables frente a la luz, a los ácidos, a las
bases, a las sales o a las condiciones térmicas, la liberación de
las sustancias activas encerradas se puede controlar por medio de la
disolución de las paredes de las cápsulas. Además, para
determinadas posibilidades de aplicación, como componentes de las
cápsulas se pueden utilizar también polielectrólitos conductores o
polielectrólitos con grupos ópticamente activos.
Mediante una elección apropiada de los
polielectrólitos, es posible ajustar de una manera definida las
propiedades y la composición de la envoltura de polielectrólitos de
las cápsulas conformes al invento. En este caso, la composición de
las envolturas se puede hacer variar dentro de amplios límites
mediante una elección de las sustancias al constituir las capas.
Fundamentalmente, no se establecen limitaciones algunas en lo que se
refiere a los polielectrólitos, o bien los ionómeros, que se han de
utilizar, siempre y cuando que las moléculas utilizadas tengan una
carga eléctrica suficientemente alta y/o que posean la capacidad de
pasar a tomar parte de una unión con la capa situada debajo, a
través de otros tipos de interacciones, tales como ilustrativamente
enlaces de puentes de hidrógeno y/o interacciones hidrófobas.
Son polielectrólitos apropiados, por
consiguiente, tanto los polielectrólitos y respectivamente
poli-iones de bajo peso molecular como también los
polielectrólitos macromoleculares, por ejemplo polielectrólitos de
procedencia biológica.
La permeabilidad de la pared de la envoltura
presenta una importancia especial para la utilización de las
cápsulas. Tal como se ha señalado ya con anterioridad, el gran
número de los polielectrólitos que están a disposición hace posible
la preparación de un gran número de composiciones para envolturas
con diferentes propiedades. En particular, la carga eléctrica de la
envoltura externa se puede adaptar a su finalidad de aplicación.
Además de ello, la envoltura interna se puede adaptar a las
sustancias activas que en cada caso se encapsulen, con lo que se
puede conseguir p.ej. una estabilización de la sustancia activa.
Junto a ello, también se puede influir sobre la permeabilidad de la
pared de la envoltura mediante la elección de los polielectrólitos
en la envoltura y mediante el grosor de pared así como las
condiciones del medio ambiente. Con ello, es posible una
estructuración selectiva de las propiedades de permeabilidad, así
como una modificación definida de estas propiedades.
Las propiedades de permeabilidad de la envoltura
se pueden modificar adicionalmente mediante poros en por lo menos
una de las capas de polielectrólitos. Tales poros, en el caso de
una elección apropiada, pueden ser formados por los propios
polielectrólitos. Junto a los polielectrólitos, la envoltura puede
comprender también otras sustancias, con el fin de conseguir una
permeabilidad deseada. Así, en particular por incorporación de
nanopartículas con grupos aniónicos y/o catiónicos, o de sustancias
con actividad interfacial, tales como ilustrativamente agentes
tensioactivos y/o lípidos, se puede disminuir la permeabilidad para
componentes polares. Mediante la incorporación de sistemas
selectivos de transporte, tales como p.ej. vehículos o canales, en
la envoltura de polielectrólitos, en particular en capas de lípidos,
es posible una adaptación exacta de las propiedades de transporte
transversal de la envoltura a la respectiva finalidad de
aplicación. Los poros o canales de la pared de la envoltura se
pueden abrir o cerrar de una manera deliberada por modificación
química y/o por alteración de las condiciones del medio
circundante. Así, por ejemplo, una alta concentración en sales del
medio circundante conduce a una alta permeabilidad de la pared de
la envoltura.
Una primera forma de realización del
procedimiento conforme al invento comprende una compleja
precipitación o coacervación de dos polielectrólitos cargados con
signos opuestos a partir de una solución acuosa, en la que ambos se
mantienen simultáneamente en solución, sin reaccionar uno con otro.
A esta solución se le añaden las partículas de plantilla, que se
han de revestir. A continuación, se valora con un ácido, p.ej. HCl,
hasta llegar a la región neutra, teniendo lugar una encapsulación
de las partículas de plantilla. Después de haber separado las
partículas encapsuladas con respecto de los complejos en la
solución libre, p.ej. por filtración, centrifugación o
sedimentación, las partículas de plantilla se pueden disolver
eventualmente.
En otra forma de realización preferida, la
precipitación superficial se puede efectuar a partir de una
solución que contiene un complejo a base de un ion de bajo peso
molecular y de un polielectrólito cargado con signo opuesto.
Ejemplos de apropiados iones de bajo peso molecular son cationes de
metales, aniones inorgánicos tales como los de sulfato, carbonato,
fosfato, nitrato, etc., agentes tensioactivos cargados, lípidos
cargados y oligómeros cargados en combinación con un
polielectrólito correspondientemente cargado con signo opuesto. En
este caso, se produce una fuente distribuida para uno de los
polielectrólitos en el caso de la presencia simultánea del otro
polielectrólito. El polielectrólito del complejo puede ser tanto el
poli-catión como también el
poli-anión. La elección depende de la partícula de
plantilla previamente dispuesta y de otros factores
preestablecidos. En esta forma de realización, por ejemplo un
polielectrólito cargado positivamente con un anión de bajo peso
molecular cargado negativamente múltiples veces, p.ej. un sulfato,
se añade a una solución del polielectrólito cargado negativamente y
a una suspensión de las partículas de plantilla, teniendo lugar un
revestimiento de las partículas de plantilla. Las partículas de
plantilla revestidas se pueden separar de los complejos libres, por
ejemplo por centrifugación, filtración y subsiguiente lavado, y -
siempre y cuando que se trate de partículas solubles -, se pueden
disolver para la producción de microcápsulas.
Todavía otra forma de realización preferida
comprende la precipitación superficial a partir de una solución que
contiene complejos de polielectrólitos (de un
poli-catión y un poli-anión)
parcialmente desestabilizados, mediante adición de sales y/o
variación del pH. En este caso, se efectúa una transferencia
gradual de polielectrólitos desde los complejos a la superficie de
la plantilla. Para esto, el polielectrólito cargado negativamente y
el polielectrólito cargado positivamente se pueden incorporar en una
solución acuosa con un alto contenido de sales, p.ej. con un
contenido de \geq 0,5 mol/l, de una sal p.ej. NaCl 1 M, y se
pueden agitar. Después de la adición de las partículas de
plantilla, éstas se revisten. Las partículas de plantilla
revestidas se pueden obtener por ejemplo por centrifugación o
filtración y subsiguiente lavado, y se pueden disolver
eventualmente para la producción de microcápsulas.
En todavía otra forma de realización preferida,
la envoltura comprende cationes de metales y por lo menos un
polielectrólito cargado negativamente. Como cationes de metales
pasan a emplearse por ejemplo cationes de metales divalentes y en
particular cationes de metales trivalentes. Ejemplos de apropiados
cationes de metales son cationes de metales
alcalino-térreos, cationes de metales de transición
y cationes de elementos de las tierras raras, tales como
ilustrativamente los de Ca^{2+}, Mg^{2+}, Y^{3+},Tb^{3+} y
Fe^{3+}. También se pueden emplear cationes monovalentes tales
como los de Ag^{+}. Por reducción de los cationes de metales, se
pueden producir partículas de plantilla revestidas con una capa
metálica.
En todavía otra forma de realización preferida,
los componentes necesarios para la formación de la envoltura
comprenden por lo menos una macromolécula, p.ej. una macromolécula
abiogénica, tal como ilustrativamente un polímero orgánico, o una
biomolécula, tal como ilustrativamente un ácido nucleico, p.ej. un
ADN, un ARN o un compuesto análogo a ácido nucleico, un polipéptido,
una glicoproteína o un polisacárido con un peso molecular de
preferiblemente \geq 5 kD, y de modo especialmente preferido
\geq 10 kD. Las macromoléculas pueden llevar cargas eléctricas,
p.ej. tales como ácidos nucleicos o también pueden estar sin cargar
eléctricamente, tales como ilustrativamente polisacáridos, p.ej.
dextrano. Las macromoléculas se pueden combinar eventualmente con
polielectrólitos y/o cationes de metales polivalentes, pudiéndose
utilizar p.ej. combinaciones de sustancias celulares biológicas
macromoleculares y de bajo peso molecular, sustancias abiogénicas
macromoleculares y de bajo peso molecular, y sustancias
macromoleculares así como biogénicas y abiogénicas.
En todavía otra forma de realización preferida,
los componentes preestablecidos para la formación de la envoltura
comprenden una mezcla de varios o varias polielectrólitos y/o
lípidos y/o proteínas y/o péptidos y/o ácidos nucleicos y/u otros
compuestos orgánicos e inorgánicos de procedencia biogénica o
abiogénica. Mediante una composición apropiada del disolvente en lo
que se refiere al contenido de sales, al valor del pH, los agentes
disolventes concomitantes (co-disolventes), agentes
tensioactivos, y mediante una elección apropiada de las condiciones
de revestimiento, p.ej. la temperatura, las condiciones reológicas,
la presencia de campos eléctricos y/o magnéticos, la presencia de
luz, se da lugar a que los diversos componentes de la envoltura se
auto-ensamblen sobre las plantillas mediando
formación de estructuras complejas con múltiples y variadas
propiedades biomiméticas.
Todavía otra forma de realización preferida del
procedimiento está caracterizada porque la reunión con las
plantillas de la fase de envoltura líquida que contiene sales
modifica las condiciones del sistema de tal manera que, sin ninguna
estimulación externa adicional, con excepción del mezclamiento a
fondo permanente, se efectúe espontáneamente la formación de
envolturas, que permanecen intactas después de haberse efectuado
eventualmente la disolución de las plantillas.
La precipitación de acuerdo con la etapa (b) del
procedimiento conforme al invento se efectúa en unas condiciones,
tales que en torno a la plantilla se forma una envoltura con un
grosor definido en el intervalo de 1 a 100 nm, de modo preferido de
1 a 50 nm, de modo especialmente preferido de 5 a 30 nm y de modo
sumamente preferido de 10 a 20 nm. El grosor de la pared y la
homogeneidad de la envoltura de las cápsulas se determinan por
medio de la velocidad de la precipitación del polímero. Ésta
depende en lo esencial de la concentración de las partículas de
plantilla, de la concentración de los componentes del revestimiento
y de la velocidad de la modificación de la solubilidad en la fase
líquida, que produce la precipitación.
La precipitación se puede efectuar por ejemplo
mediante el recurso de que se dispone previamente en la fase
líquida una parte de los componentes que forman la envoltura, y a
continuación se añaden uno o varios componentes adicionales de la
envoltura. Una etapa de precipitación de este tipo se puede emplear
por ejemplo para una combinación de cationes de metales y de
polielectrólitos cargados con signos opuestos. Otra posibilidad
adicional de la precipitación consiste en que los componentes
necesarios para la formación de la envoltura ya se presentan
totalmente en la fase líquida y en que se efectúa una modificación
de la fase líquida, que produce la precipitación. Esta modificación
de la fase líquida puede comprender por ejemplo una modificación del
valor del pH y/o una modificación de la composición de la fase
líquida, p.ej. por adición de un componente disolvente y/o por
eliminación de un componente disolvente. Así, por ejemplo, una
precipitación de biopolímeros hidrófilos, tales como ADN o
polisacáridos, se puede producir por adición de etanol a una fase
líquida acuosa, mientras que la precipitación de combinaciones de
polielectrólitos se puede efectuar mediante separación por
evaporación de un disolvente orgánico, tal como por ejemplo
acetona, a partir de la fase líquida.
Además, el procedimiento de revestimiento
conforme al invento puede comprender la realización de por lo menos
una etapa de revestimiento adicional, antes y/o después de la etapa
de precipitación. Una etapa de revestimiento adicional de este tipo
puede comprender, por ejemplo, la aplicación de una o varias capas
de lípidos y/o la aplicación por capas de polielectrólitos.
Mediante deposición de capas de lípidos y/o de
polielectrólitos anfífilos sobre la envoltura del polielectrólito,
se puede conseguir una modificación de la permeabilidad de una
envoltura. De esta manera, se puede disminuir en gran manera la
permeabilidad de las envolturas para moléculas pequeñas y polares.
Ejemplos de lípidos, que se pueden depositar sobre las envolturas,
son lípidos que llevan por lo menos un grupo iónico o ionizable,
p.ej. fosfolípidos tales como ilustrativamente ácido
dipalmitoíl-fosfatídico o fosfolípidos iónicos
híbridos, tales como p.ej.
dipalmitoíl-fosfatidil-colina o
también ácidos grasos o correspondientes ácidos
alquil-sulfónicos de cadena larga. En el caso de
utilizarse lípidos iónicos híbridos, se pueden depositar capas
múltiples de lípidos sobre la envoltura.
La aplicación por capas de polielectrólitos se
puede efectuar, por ejemplo, tal como se describe en el documento
WO 99/47252. La formación por capas de la envoltura se puede
combinar con la etapa de precipitación conforme al invento, por
ejemplo de tal manera que en primer lugar se efectúe sobre la
partícula de plantilla una formación por capas de un pequeño número,
p.ej. de 1 a 4 capas, de polielectrólitos, a la que le sigue una
etapa de precipitación conforme al invento. De manera alternativa o
adicional, también después de las etapas de precipitación se puede
efectuar una deposición por capas de polielectrólitos sobre la
envoltura.
Mediante el procedimiento conforme al invento se
pueden producir cápsulas monodispersas. Así, es posible obtener una
composición con una distribución de cápsulas, en la que la
proporción de cápsulas, cuya desviación con respecto del diámetro
medio es > 50%, es menor que 20%, de modo preferido menor que 10%
y de modo especialmente preferido menor que 1%.
Las cápsulas son muy estables frente a
solicitaciones químicas, biológicas mecánicas y térmicas. Las
cápsulas se pueden eventualmente secar, congelar y/o liofilizar con
sustancias activas encerradas en ellas, sin perjuicio de sus
propiedades. Después de la descongelación o resuspensión en un
disolvente, p.ej. en una solución acuosa, se obtienen de nuevo
cápsulas intactas en condiciones apropiadas de los medios y/o en el
caso de una correspondiente composición de los medios.
Al secar o liofilizar las cápsulas, se obtiene
una composición en forma de polvo, que se puede resuspender en
disolventes apropiados, en particular en soluciones acuosas. La
desecación se puede llevar a cabo de acuerdo con procedimientos
conocidos, en particular a una temperatura elevada o reducida y/o a
una presión reducida.
Además, el invento se debe explicar mediante las
Figuras y los Ejemplos siguientes.
La Figura 1 muestra una forma de realización del
procedimiento conforme al invento, que comprende la formación en una
sola etapa de una envoltura de polielectrólitos e iones sobre
partículas de plantilla coloidales.
La Figura 2 muestra otra forma de realización del
procedimiento conforme al invento, que comprende un
auto-ensamble de películas de polímeros sobre la
superficie de las partículas coloidales.
La Figura 3 muestra una imagen en láser confocal
de microcápsulas obtenida en un microscopio de barrido, producida
mediante una precipitación en una sola etapa a partir de la mezcla
ternaria de agua, acetona y bromuro de sodio con PSS^{500} y
PVBTAC. La plantilla era una partícula disoluble de látex de
melamina y formaldehído con un diámetro de 5,2 \mum. La ventana de
disolución se abandonó mediante evaporación de acetona.
La Figura 4 muestra una imagen en láser confocal,
obtenida en un microscopio de barrido, de microcápsulas, obtenidas
mediante un procedimiento en una sola etapa a partir de la mezcla
ternaria de agua, acetona y bromuro de sodio con PSS^{500} y
PVBTAC. La plantilla era una partícula disoluble de látex de
melamina y formaldehído con un diámetro de 5,2 \mum. La ventana de
disolución se abandonó mediante adición de agua.
La Figura 5 muestra una imagen confocal, obtenida
en un microscopio, de partículas coloidales, revestidas por un PSS
marcado fluorescentemente y por iones de Tb.
La Figura 6 muestra una imagen confocal, obtenida
en un microscopio, de partículas coloidales, revestidas mediante
precipitados de un dextrano marcado por fluorescencia (a) y de un
ADN marcado por fluorescencia (b) sobre partículas de melamina y
formaldehído por medio de una adición gota a gota de etanol a una
suspensión acuosa.
La Figura 7 muestra envolturas vacías a base del
complejo de un poli-anión y un metal, PSS y Tb,
caracterizado mediante microscopía de fuerza de barrido. En la
Figura 7a se representa la vista superior sobre una cápsula a base
de 20 capas de envoltura y en la Figura 7b se representa la vista
superior sobre varias cápsulas constituidas en caso a base de
aproximadamente 100 capas de envoltura.
Las Figuras 1 y 2 muestran una representación
esquemática de dos formas de realización del procedimiento conforme
al invento. De acuerdo con la Figura 1 se produce una suspensión de
partículas de plantilla (2), que contiene iones de metales, p.ej.
iones de un metal polivalente o iones de un metal noble, tales como
por ejemplo de Ag^{+} (4). Mediante adición gota a gota de una
solución con moléculas cargadas negativamente de polielectrólitos
(6), se efectúa una precipitación de una envoltura de iones y
polielectrólitos sobre las partículas de plantilla. Las partículas
de plantilla revestidas (8) se pueden tratar de modo y manera
diferentes. Así, por disolución de las partículas de plantilla se
pueden producir cápsulas vacías (10). Por reducción de los iones de
metales se obtienen cápsulas (12) revestidas con metales. Mediante
aplicación por capas de polielectrólitos (14a, 14b) cargados con
signos opuestos, se producen cápsulas con una envoltura anisótropa,
siendo la parte interna una envoltura de iones y polielectrólitos,
y siendo la capa externa una envoltura de un polielectrólito y otro
polielectrólito, producida por una constitución por capas. Mediante
disolución de las partículas de plantilla, se pueden producir a
continuación cápsulas vacías (18). Por eliminación de los iones de
metales (4) se puede disolver la parte interna de iones y
polielectrólitos de la envoltura, de manera tal que el polímero (6)
está encapsulado en el interior de la envoltura (20) formada a
partir de los polielectrólitos (14a, 14b) cargados con signos
opuestos.
Otra forma de realización del procedimiento
conforme al invento se muestra en la Figura 2. Se dispone
previamente una suspensión de partículas de plantilla coloidales
(32) en una fase líquida, que contiene en forma disuelta un
polímero, p.ej. un ácido nucleico, una proteína, un polisacárido o
un polímero sintético. Por modificación de la composición del
disolvente, p.ej. por adición gota a gota de etanol o de otro
disolvente distinto, en el que el polímero no es soluble o es
solamente mal soluble, se efectúa una precipitación del polímero,
resultando partículas de plantilla (36) revestidas con el polímero.
Mediante una deposición por capas de polielectrólitos (38a, 38b)
cargados con signos opuestos, se producen partículas de plantilla
revestidas con una envoltura anisótropa (40), siendo formado el
segmento interno de la envoltura por el polímero precipitado y el
segmento externo por capas de polielectrólitos cargados con signos
opuestos. En el caso de la utilización de partículas de plantilla
solubles, éstas se pueden disolver, formándose un polímero (42)
encapsulado en la envoltura de un polielectrólito y otro
polielectrólito.
Un poli(estireno-sulfato
de sodio) con un peso molecular de aproximadamente 500.000
(PSS^{500}) y un poli(cloruro de
vinil-bencil-trimetil-amonio),
con un peso molecular de aproximadamente 180.000 (PVBTAC) se
adquirieron de Polysciences Europe GmbH. El
poli(estireno-sulfato de sodio) con un peso
molecular de aproximadamente 70.000 (PSS^{70}) y el
poli(hidrocloruro de alil-amina) con un peso
molecular de 50 a 65.000 (PAH) se adquirieron de
Aldrich.
Aldrich.
Las partículas de melamina y formaldehído
monodispersas, parcialmente reticuladas (látex de MF) con unos
diámetros de 5,2 y 10 \mum se adquirieron de Microparticles GmbH,
Berlín, Alemania. Estas partículas se pueden descomponer en
soluciones ácidas de HCl (pH \sim 1), soluciones de pirosulfito de
sodio o disolventes orgánicos.
El revestimiento de partículas de plantilla
mediante filtración a través de membranas se efectuó tal como se
describe en la cita de Voigt y colaboradores (Ing. Eng. Chem. Res.
38 (1999), 4037). Los ciclos de adsorción a PSS^{500} o PVBTAC (1
g/l en NaCl 0,5 M) y los ciclos de lavado se llevaron a cabo de una
manera alternada en un dispositivo de filtración en membranas (celda
de ultrafiltración Millipore / Amicon 8200 y filtro de membranas
Millipore SSWP 090 25). A causa de la carga negativa del látex de
MF, se comenzó con una adsorción en PSS^{500}. Después de una
adsorción de diez capas (en cada caso cinco capas de PSS^{500} y
de PVBTAC), las partículas revestidas se reunieron y se
suspendieron en un gran volumen de una solución en HCl con un pH de
1. En el transcurso de unos pocos segundos, la suspensión se volvió
transparente como resultado de una descomposición de las partículas
de plantilla a base del látex de MF.
Después de otras etapas de lavado adicionales,
mediante filtración a través de membranas se obtuvieron
microcápsulas revestidas por capas en una forma presta para su
utilización.
El sistema de PSS^{500} (3 g/l) y PVBTAC (1
g/l) en una mezcla de agua (60% en peso), acetona (20% en peso) y
bromuro de sodio (20% en peso) se comporta de acuerdo con el
diagrama de fases, publicado por Michaels (Industrial Engineering
Chemistry 57 (1965), 32) y por Michaels y colaboradores (J. Phys.
Chem. 69 (1965) 1456), supra, y proporciona una solución
transparente sin turbiedad detectable. Se mezclaron 5 ml de este
sistema con 1 ml de partículas de látex de MF de 5,2 \mum
empaquetadas (cargadas positivamente) correspondiendo
aproximadamente a un área de superficie de las partículas de 0,85
m^{2}. La ventana de disolución se abandonó de dos diferentes
maneras, a saber por lenta evaporación de acetona o bien por lenta
adición de agua. El proceso de precipitación se llevó a cabo a 20ºC
por un período de tiempo de aproximadamente 2 h. Luego se obtuvo la
suspensión y se investigó ulteriormente.
Las imágenes de SFM se obtuvieron mediando
utilización de un nanoscopio de Digital Instruments Nanoscope IIIa.
La muestra se produjo por aplicación de una gota de la suspensión
de microcápsulas sobre una superficie de mica limpia y por
desecación en presencia de aire. Las microcápsulas secadas se
investigaron en la modalidad de
contacto.
contacto.
Se obtuvieron imágenes confocales con el
microscopio de barrido en láser confocal TCS SP de Leica mediando
utilización de un objetivo sumergido en aceite Aristoplan de 100x.
10 \mul de la suspensión de partículas revestidas se vertieron
sobre un portaobjetos. A esta suspensión se le añadieron 50 \mul
de HCl de 0,1 mol/l. Después de 2 min se añadieron otros 50 \mul
de NaOH de 0,1 mol/l. Se añadieron pequeñas cantidades de rodamina
Rhodamin 6G como marcador de fluorescencia para las paredes de las
cápsulas.
Las microcápsulas producidas mediante una
deposición por capas, de acuerdo con el estado de la técnica,
manifestaron una típica estructura de cáscara ultradelgada con un
pequeño grosor de pared, de aproximadamente 15 nm. Por adición de
la mezcla ternaria de agua, acetona y bromuro de sodio se pudieron
disolver totalmente estas microcáp-
sulas.
sulas.
Las imágenes obtenidas por CLSM de cápsulas, que
se habían producido mediante la precipitación superficial en una
sola etapa conforme al invento, se muestran en las Figuras 3 y 4.
La ventana de disolución se abandonó en la Figura 3 mediante
evaporación de acetona y en la Figura 4 mediante adición de agua. El
tamaño y la forma de las microcápsulas se asemejan a los y las de
las partículas de plantilla. Una gran parte de las microcápsulas es
de tamaño algo menor que el de las partículas de plantilla
originales. Una investigación de las propiedades de permeabilidad
mostró que - al igual que en el caso de las cápsulas producidas
escalonadamente - pueden penetrar a través de la envoltura pequeños
colorantes polares.
Un PSS con un peso molecular de 70.000, un PAH
con un peso molecular de 50.000 y el anaranjado de acridina (AO) se
adquirieron de Aldrich. Los compuestos
Y(NO_{3})_{3}, FeCl_{3} y TbCl_{3} se
adquirieron de Merck. El ácido dipicolínico (DPA) y el sulfato de
4-pireno (4-PS) se adquirieron de
Molecular Probes. Un ADN y un dextrano (con un peso molecular de
76.000) marcado con rodamina (Rd) se adquirieron de Sigma.
Se produjeron partículas de un látex de
poliestireno (PS) modificadas con grupos de sulfato (con un
diámetro de 468 nm) tal como se describe en la cita de Furizava y
colaboradores (Kolloid-Z. Z. Polym. 250 (1972),
908). Las dispersiones de partículas de melamina y formaldehído,
solubles en ácidos, (látex de MF), con unos diámetros de 4 y 6,5
\mum se adquirieron de Microparticles GmbH, Berlín, Alemania.
La microscopía confocal de barrido en láser y
microscopía de fuerza de barrido se llevaron a cabo tal como se
describe en el Ejemplo 1.
Una suspensión de las partículas del látex de MF
se mezcló con iones de Tb^{3+}. Después de haber añadido el
poli-anión PSS, se formaron precipitados de
Tb^{3+} y PSS. La suspensión (1 ml) se agitó de un modo continuo
durante la adición gota a gota (de 10 \mul) de una solución de
PSS-Rd (1 mg/ml) hasta que el
PSS-Rd alcanzó un valor determinado en cuanto a
concentración (Tabla 1). Después de 10 a 15 min, las partículas se
separaron por centrifugación y se determinó en el material
sobrenadante la proporción de moléculas de PSS-Rd,
que no se habían fijado a las partículas, mediante determinación de
la fluorescencia. La Tabla 1 muestra los datos referentes a la
concentración final de las partículas de MF, de los iones de
Tb^{3+} y la concentración de PSS, después de haber añadido la
suspensión. De modo digno de mención, aproximadamente de un 80 a
85% del PSS empleado se adsorbió a las partículas de látex de MF en
todas las concentraciones investigadas.
Las partículas de MF se investigaron por
microscopía confocal. Un cuadro típico para partículas de MF
revestidas con PSS y Tb^{3+} se muestra en la Figura 5. El
cubrimiento de las partículas de MF con una marcación fluorescente
es uniforme. Fuera de las partículas no se encontró prácticamente
ninguna marcación con fluorescencia.
La precipitación controlada de polímeros sobre la
superficie de partículas coloidales se llevó a cabo mediante
disminución de la solubilidad de los polímeros. Como polímeros se
utilizaron un ADN y un dextrano, a causa de su pequeña solubilidad
en etanol.
En primer término se prepararon 1,5 ml de una
suspensión de partículas de látex de MF (concentración de las
partículas 5 x 10^{8}/ cm^{3}) con una concentración de ADN de
3x 10^{14} moléculas por cm^{3}. Luego se añadió etanol gota a
gota a la suspensión, hasta llegar a un volumen de 4,5 ml. Durante
la adición de etanol gota a gota, la suspensión se agitó. Después de
15 min, la suspensión se centrifugó. Por determinación de la
fluorescencia (AO) en el material sobrenadante, se encontró que no
se había fijado a las partículas aproximadamente un 20% del ADN.
Un experimento correspondiente se llevó a cabo
también mediando utilización de un dextrano marcado con rodamina
(dextrano-Rd). Para esto se preparó 1 ml de una
suspensión de partículas del látex de MF (concentración 5 x 10^{8}
partículas por cm^{3}) y del dextrano-Rd (3 x
10^{15} moléculas por cm^{3}). Después de la precipitación se
encontró aproximadamente un 5% del dextrano en el material
sobrenadante.
Imágenes típicas obtenidas en un microscopio
confocal de fluorescencia se representan en las Figuras 6a y b.
Como se puede ver a partir de las imágenes, la marcación con
fluorescencia sobre la superficie de las partículas es homogénea.
Una estimación del grosor medio de la película de polímero sobre la
partícula proporciona para el ADN un valor de aproximadamente 50
capas monomoleculares de ADN, es decir un grosor de
aproximadamente
100 nm.
100 nm.
Las partículas de látex de MF revestidas con Tb y
PSS, producidas en 2.3.1, se descompusieron con HCl 0,1 M. Las
muestras se investigaron mediante una SFM. La Figura 7a muestra una
imagen típica (en vista superior) de una cápsula con 20 capas
monomoleculares de Tb y PSS. La forma esférica, observada en una
solución mediante microscopía confocal, se modifica después de la
desecación a una forma más poligonal. La altura mínima promedia de
las cápsulas, que se obtuvo a partir de varias mediciones, es de
aproximadamente 20 nm.
En la Figura 7b se muestra la vista superior de
una imagen obtenida por SFM de una muestra con varias cápsulas, que
constan de aproximadamente 100 capas monomoleculares de Tb y PSS.
Un cierto número de las cápsulas se han roto. Se supone que esta
menor estabilidad ha de atribuirse al mayor grosor de la envoltura,
que disminuye la permeabilidad de las cápsulas. Esto conduce, al
disolver el látex de MF, a una presión osmótica más alta, y por
consiguiente a una rotura más fácil de las cápsulas.
Se preparó una solución de partida de los dos
polielectrólitos, en la que ambos se mantienen simultáneamente en
solución, sin reaccionar uno con otro (de una manera similar a como
en el disolvente ternario). Esto se consiguió mediante disposición
previa de 10 ml de una solución al 0,1% (p/p = en peso / peso) de
NaOH con NaCl 0,1 M. En esta solución se disolvieron
consecutivamente 15 mg de un PSS (PM 70.000) y 10 mg de un PAH (PM
de 50.000 a 65.000). Se agitó hasta la total disolución (en
aproximadamente 15 minutos). Esta solución es a continuación
estable durante varias horas. Se añadió 1 ml de un látex de melamina
y formaldehído (MF) con un diámetro de p.ej. 4,7 \mum. A
continuación, se valoró con HCl al 1% (p/p) hasta llegar a la región
neutra. El control por microscopía muestra la encapsulación de los
núcleos de MF. Después de la separación de las partículas
encapsuladas con respecto de los complejos en la solución libre
(p.ej. por filtración, centrifugación o sedimentación) la
disolución de los núcleos de MF en una solución de HCl de pH 1
condujo a las deseadas microcápsulas en el transcurso de un breve
período de tiempo (aproximadamente desde algunos segundos hasta
algunos minutos).
Por medio de la adición del ácido se mejoraron
las condiciones de solubilidad para ambos partícipes, considerados
por separado. Su presencia recíproca condujo entonces, no obstante,
a complejos menos solubles.
En este caso se prepara una solución de partida
de los dos polielectrólitos, en la que ambos están simultáneamente
en estado de disolución sin reaccionar uno con otro. Esto se
consigue mediante disposición previa de 100 ml de una solución al
0,1% (p/p) de NaOH con NaCl 0,1 M. En esta solución se disuelven
consecutivamente 300 mg de un PSS (PM 70.000) y 200 mg de un PAH (PM
50-65.000). Se agita hasta la total disolución.
Esta solución es estable durante varias horas. Se añaden a ello 20
ml de un aceite de perfume. Con el aparato
Ultra-Turrax se emulsiona a continuación y después
de ello se valora rápidamente con HCl al 10% (p/p) hasta dentro de
la región neutra. A continuación se purifica la emulsión, p.ej. se
lava múltiples veces en un embudo de separación. Se estableció una
emulsión estable durante varios meses.
Solución I: 0,5 ml de una solución de un PAH (PM
50.000 - 65.000, 1 mg/ml) con NaCl (0,01 - 100 mM) + 750 \mul de
una solución de sulfato de sodio (10^{-2} M); Solución II: 0,5 ml
de un PSS (PM 70.000, 5 mg/ml) + 10 \mul de partículas de
plantilla de melamina y formaldehído con un diámetro de 6,1 \mum.
La Solución II se añade a la Solución I y se agita. Después de
aproximadamente 1 hora, el sistema se purifica (por separación de
las plantillas revestidas con respecto de los complejos libres
mediante centrifugación o filtración con lavados subsiguientes).
Las partículas de plantilla se disuelven por transferencia a una
solución de HCl de pH 1 y las microcápsulas se obtienen mediante
etapas adicionales de purificación.
En 10 ml de NaCl 1 M se incorporan 20 mg de un
PSS y 10 mg de un PAH. El sistema se agita durante 10 minutos. A
continuación, se añade 1 ml de un látex de MF de 4,7 \mum. El
sistema se agita durante varias horas. A continuación se purifica o
respectivamente se lava mediante centrifugación o filtración, y las
plantillas se disuelven en HCl diluido (pH \sim 1) y se obtienen
las cápsulas.
En 10 ml de agua se incorporan 20 mg de un PAH y
10 mg de un PSS, y después de la formación de un complejo se
incorporan 10 ml de NaCl 1 M. A esto se le añade 1 ml de un látex
de MF de 4,7 \mum. El sistema se agita durante varias horas. A
continuación, se purifica o respectivamente se lava mediante
centrifugación o filtración y las plantillas se disuelven en HCl
diluido (pH \sim 1) y se obtienen las cápsulas.
Solución I: 1 ml de una solución de un PSS (2
mg/ml) se mezcla con 200 \mul de una solución de
Y(NO_{3})_{3} (2 x 10^{-2}M). La resultante
relación de cargas entre el sulfato y el itrio es de 5:3.
Solución II: 400 \mul de un aceite se mezclan
con 1 ml de agua. La mezcla se emulsiona con ultrasonidos en un
Ultra-Turrax durante 3 a 4 minutos.
La Solución I se añade a continuación con rapidez
a la Solución II y la emulsión resultante se agita en un vórtice
durante 2 minutos. La emulsión es estable durante más de 20 horas y
puede servir eventualmente como sistema de partida para
revestimientos ulteriores.
El procedimiento conforme al invento es aplicable
universalmente. Las condiciones físico-químicas del
medio se ajustan, p.ej. mediante un alto contenido de sales, de tal
manera que los complejos de polielectrólitos, previamente formados
y/o que se forman recientemente, sean inestables en el líquido de
la envoltura. Se muestra entonces, de modo sorprendente, que una
distribución de los polielectrólitos a todos los compartimientos
participantes se efectúa en un período de tiempo finito, que se
puede controlar mediante parámetros apropiados. Entre éstos se
cuenta naturalmente también el límite entre fases de las partículas
y del medio o del aceite y del medio. En este caso los
polielectrólitos se pueden disponer en la estructura reticular
tridimensional conocida con más o menos cantidad de agua. Mediante
un tratamiento posterior, p.ej. en soluciones acuosas con una alta
concentración de sales, ésta se puede transformar en otras
configuraciones. Por ejemplo, una envoltura insuficientemente
reticulada se puede transformar en otra más fuertemente reticulada.
Se establece la posibilidad de producir tanto estructuras situadas
en la proximidad del equilibrio termodinámico, como también las que
significan adaptaciones a situaciones preestablecidas de
desequilibrio.
Claims (25)
1. Procedimiento para la aplicación de una
envoltura sobre partículas de plantilla, que comprende las etapas
de:
- (a)
- poner a disposición una dispersión de partículas de plantilla con un tamaño apropiado en una fase líquida con un cierto contenido de sales, la cual contiene en forma disuelta los componentes necesarios para la formación de la envoltura, y
- (b)
- precipitar los componentes a partir de la fase líquida sobre las partículas de plantilla, en unas condiciones tales que se produzca una envoltura con un grosor de 1 a 100 nm en torno a las partículas de plantilla,
comprendiendo los componentes
necesarios para la formación de la
envoltura
- (i)
- dos polielectrólitos cargados con signos opuestos,
- (ii)
- un catión polivalente de bajo peso molecular y un polielectrólito cargado negativamente, o
- (iii)
- un anión polivalente de bajo peso molecular y un polielectrólito cargado positivamente.
2. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1,
caracterizado
porque
las partículas de plantilla se
seleccionan entre partículas sólidas, líquidas, cristalinas
líquidas y
gaseosas.
3. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2,
caracterizado
porque
las partículas de plantilla se
seleccionan entre partículas con un diámetro de hasta 50 \mum, en
particular hasta de 10
\mum.
4. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 3,
caracterizado
porque
las partículas de plantilla
contienen una sustancia
activa.
5. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 4,
caracterizado
porque
la sustancia activa se selecciona
entre catalizadores, en particular enzimas, nanopartículas,
sustancias activas farmacéuticas, moléculas de sensores, cristales,
polímeros y
gases.
6. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 5,
caracterizado
porque
se utilizan partículas de paredes
huecas de células, obtenibles a partir de levaduras u otros seres
vivos monocelulares o pluricelulares que contienen paredes de
células, o partículas de paredes huecas de polen, como
plantillas.
7. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 3 ó 6,
caracterizado
porque
como partículas de plantilla se
utilizan partículas
solubles.
8. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 7,
caracterizado
porque
como partículas solubles se
utilizan partículas de melamina y formaldehído parcialmente
reticuladas, o partículas biológicas, tales como ilustrativamente
células.
9. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones precedentes,
caracterizado
porque
los componentes necesarios para la
formación de la envoltura comprenden un catión divalente o
trivalente de bajo peso molecular y un polielectrólito cargado
negativamente.
10. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones precedentes,
caracterizado
porque
los componentes necesarios para la
formación de la envoltura comprenden un anión divalente o trivalente
de bajo peso molecular y un polielectrólito cargado
positivamente.
11. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones precedentes,
caracterizado
porque
los componentes necesarios para la
formación de la envoltura comprenden por lo menos una
macromolécula.
12. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 11,
caracterizado
porque
se utiliza un
biopolímero.
13. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 11,
caracterizado
porque
se utiliza una mezcla de sustancias
celulares biológicas macromoleculares y de bajo peso
molecular.
14. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 11,
caracterizado
porque
se utiliza una mezcla de sustancias
abiogénicas macromoleculares y de bajo peso
molecular.
15. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 11,
caracterizado
porque
se utiliza una mezcla de sustancias
biogénicas y abiogénicas macromoleculares y de bajo peso
molecular.
16. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 15,
caracterizado
porque
la precipitación de acuerdo con la
etapa (b) comprende la adición de un componente de la envoltura a
la fase
líquida.
17. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 15,
caracterizado
porque
la precipitación de acuerdo con la
etapa (b) comprende una modificación de la fase líquida, que
produce la precipitación de los componentes de la
envoltura.
18. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 17,
caracterizado
porque
la modificación de la fase líquida
comprende una modificación del valor del pH y/o una modificación de
la composición de la fase
líquida.
19. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 15,
caracterizado
porque
la reunión con las plantillas de la
fase de envoltura líquida con un contenido de sales modifica las
condiciones del sistema, de tal manera que sin ninguna estimulación
externa adicional, con excepción del mezclamiento a fondo
permanente, se efectúa espontáneamente la formación de envolturas,
que permanecen intactas después de haberse efectuado eventualmente
la disolución de las
plantillas.
20. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones precedentes, que comprende además la realización
de por lo menos una etapa de revestimiento adicional antes y/o
después de la etapa de precipitación.
21. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 20, caracterizado porque la etapa de
revestimiento adicional comprende la aplicación de una capa de
lípidos y/o la aplicación por capas de un polielectrólito.
22. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones precedentes, que comprende además la
desintegración de partículas de plantilla solubles.
23. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones precedentes, que comprende además una
desintegración por lo menos parcial de la envoltura.
24. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones precedentes,
caracterizado
porque
se produce una envoltura con un
grosor de 1 a 50 nm en torno a las partículas de
plantilla.
25. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones precedentes,
caracterizado
porque
se produce una envoltura con un
grosor de 5 a 30 nm en torno a las partículas de
plantilla.
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