ES2222380T3 - Composiciones pulverizables para el tratamiento de heridas. - Google Patents

Abstract

Una composición para el tratamiento de heridas o lesiones en la piel que está en forma pulverizable antes de la aplicación a la herida, y que comprende entre 0, 25% y 1, 5% en peso de la composición de una goma gellan, que se prepara por calentamiento de la goma gellan en un medio acuoso a una temperatura ente 70 y 95ºC; la viscosidad de la mencionada composición aumenta una vez aplicada a una herida de manera que se forma un gel inmóvil.

Description

Composiciones pulverizables para el tratamiento de heridas.

Esta invención se refiere a composiciones para el cuidado de heridas; más particularmente, esta invención se refiere a composiciones para el tratamiento de heridas u otras lesiones de la piel.

Están disponibles varios geles y pomadas para aplicar a heridas para distintos objetivos. Pueden, por ejemplo, usarse para limpiar una herida, promover la curación de la herida; o para prevenir la infección. En ciertas circunstancias, el gel o pomada puede incluir un ingrediente activo que se administra al paciente mediante aplicación tópica del gel o pomada.

Un ejemplo de un gel para heridas comercialmente disponible es INTRASITE (marca registrada). Este gel contiene carboximetil celulosa hidratada como ingrediente principal y se envasa y aplica a heridas en forma de gel como tratamiento principal con el fin de debridar la herida. El gel puede también ayudar a evitar que la herida se seque, promoviendo de esta forma la curación.

Los geles para heridas están generalmente en forma de gel en el momento de la aplicación a la herida, y se aplican usualmente por diseminación con la mano o mediante otros procedimientos adecuados tras expulsión de un tubo u otro contenedor adecuado. Ya que los geles son móviles, ofrecen la ventaja de un contacto íntimo con la a superficie menudo irregular de una herida, algo que a menudo no se consigue con un vendaje más rígido de la herida. La ventaja de un buen contacto se mitiga sin embargo por las necesidades conflictivas de fabricar el gel lo suficientemente móvil para que se pueda aplicar a la herida pero no tan móvil que pueda deslizarse fuera de la herida bajo la influencia de la gravedad. Los geles de uso corriente experimentan la desventaja de que se pueden deslizar fuera de la herida.

El Documento GB 2305606 describe una composición para liberación de un fármaco para administración nasal de un agente antivírico y un material bioadhesivo que puede incluir un polisacárido, por ejemplo, una goma
gellan.

Hemos encontrado ahora que es posible fabricar una composición para aplicación tópica a una herida que forma un gel inmóvil una vez en contacto con la herida o lesión en la piel.

De acuerdo con el primer aspecto de esta invención, se proporciona una composición para el tratamiento de heridas o lesiones en la piel que es que está en forma pulverizable antes de la aplicación sobre la herida, y comprende entre 0,25% a 1,5% en peso de la composición de una goma gellan, aumentando la viscosidad de la mencionada composición una vez aplicada a una herida de manera que se forma un gel inmóvil, de manera adecuada un gel elástico. De manera preferible, la composición comprende entre 0,5% a 1% de goma gellan en peso de la composición.

Esto ofrece la ventaja de que la composición se puede aplicar en un estado móvil que proporciona un contacto íntimo con la herida pero forma un gel inmóvil una vez en contacto con la herida, en forma de una masa cohesiva adherente reduciendo de esta forma la tendencia del gel a deslizarse de la herida. La mencionada composición es particularmente adecuada para la administración de ingredientes activos a una herida.

El término "goma gellan" tal como se usa en el presente documento, significa el heteropolisacárido aniónico extracelular elaborado por la bacteria Pseudomonas elodea. Este heteropolisacárido consiste de la siguiente unidad repetida de tetrasacárido:

\rightarrow3)-\beta-D-Glcp-(1\rightarrow4) -\beta-D-GlcpA-(1\rightarrow)-\beta-D-Glcp-(1\rightarrow4) -\alpha-L-Rhap-(1\rightarrow

que puede estar, o no parcialmente O-acetilada en sus residuos de \beta-D-glucopiranosa (\beta-D-Glcp). La goma gellan se describe en Carbohydrate Polymers, Vol. 30, 1996: SPECIAL ISSUE, GELLAN GUM: STRUCTURES, PROPERTIES AND FUNCTIONS. Ed. Nishinari K., Pub. Elsevier science 1996 y "Physicochemical properties of Gellan gun in gel and solution" Author Tsiami Amalia A. Pub. University of East Anglia 1994.

Sin desear quedar vinculado a teoría alguna, se cree que la goma gellan forma un gel, una vez aplicado a una herida, porque se inicia la asociación molecular entre las unidades repetidas del sacárido debido a la exposición molecular entre las unidades repetidas del sacárido debido a la exposición de la goma a los cationes que contiene la herida y en el exudado de la herida.

Aunque muchos polisacáridos forman estructuras de gel, esto tiende ha hacerse bajo circunstancias específicas, por ejemplo, la gelificación de carragenos es sensible al tipo de ión, por ejemplo, gelifica con potasio pero no con sodio. Los glicuronanos, por ejemplo, el alginato, gelifican en presencia de cationes divalentes pero no de cationes monovalentes. La goma Xantana gelificará con cationes divalentes pero sólo a pH alto. Los materiales pécticos gelifican en refrigeración si están completamente esterificados, o en presencia de cationes divalentes si están incompletamente esterificados. Sin embargo la goma gellan no es específica, y forma un gel con casi todos los cationes. Sorprendentemente, hemos encontrado que la goma gellan gelifica a las concentraciones relativamente bajas de iones que se encuentran en el ambiente de la herida, en contraste con otros polisacáridos.

La composición puede ser una solución en agua o una mezcla de agua junto con otro solvente miscible en agua, tal como un propilén glicol.

De manera adecuada, se puede preparar la composición mediante calentamiento de la goma gellan en un medio acuoso a una temperatura entre 70 a 95ºC, deseablemente entre 75ºC a 85ºC.

La composición comprende de manera preferible un ingrediente activo, disuelto o dispersado adecuadamente en la composición; por ejemplo, disuelto dispersado en una solución acuosa de goma gellan. El término "ingrediente activo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier ingrediente activo que afecte el metabolismo o cualquier proceso metabólico o celular del paciente (incluyendo el factor de crecimiento, nutrientes y células vivas), promueva la limpieza de la herida, combata la infección, la hipergranulación, inflamación y/o ayude a la curación. Una ventaja de la liberación de los ingredientes activos de esta forma es que las gomas gellan pueden proporcionar una liberación controlada de los ingredientes activos.

Los ingredientes activos puede incluir otros polisacáridos tales como ácido hialurónico, sales del ácido hialurónico, ésteres del ácido hialurónico, e hidrocoloides tales como carboximetil celulosa sódica, pectina y alginato, agentes antisépticos tales como el yoduro de povidona, agentes antifúngicos tales como nistatina y el nitrato de econazol y agentes antibacterianos tales como polimixina, metrodinazol y sulfadiazina de plata. De manera preferible, el ingrediente activo se selecciona entre el grupo que consiste en ácido hialurónico, ácido hialurónico esterificado, un antiséptico, un antifúngico o un agente antibacteriano, y mezclas de los anteriores adecuadas para lo mismo. De manera adecuada, los ingredientes activos se presentan en una cantidad de 0,1 a 10% en peso de la composición.

De manera preferible, la composición de esta invención se contiene en un dispositivo pulverizador que en su funcionamiento descarga una dosis medida de la composición.

De acuerdo con un aspecto adicional de esta invención, se proporciona el uso de una composición de acuerdo con la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de las heridas. La composición usada puede ser cualquier composición de la invención descrita en el presente documento.

Para su administración a un paciente, la composición de la invención se puede colocar en un aparato. En un aspecto adicional, la invención proporciona un aparato para la formación de un apósito de gel inmóvil sobre una herida o lesión en la piel, el aparato comprende

a) una composición que comprende una goma gellan entre 0,25% a 1,5% en peso de la composición

b) un recipiente que contiene la composición

c) un medio dispensador en concentración fluida con la composición de manera que la composición se pueda aplicar a la herida o lesión de la piel.

El aparato se puede adaptar para pulverizar la composición, y puede ser un contenedor equipado con una bomba mecánica, o un contenedor presurizado con un propelente, por ejemplo un propelente de aerosol convencional tal como nitrógeno o un hidrocarburo. El dispositivo pulverizador descarga de manera preferible una dosis medida de la composición. En general, la dosis medida puede ser hasta de 0,2 g por pulsación cuando se presiona el pulsador.

Esta invención describe además un procedimiento para la formación in situ de un gel inmóvil sobre una herida o lesión en la piel que comprende la etapa de.

dispensar una cantidad efectiva de una composición en un punto que incluya la herida o lesión en la piel, comprendiendo la composición una goma gellan entre 0,25% a 1,5% en peso de la composición de manera que aumente la viscosidad de la mencionada composición y forme un gel inmóvil. De manera preferible, la etapa de dispensación comprende la pulverización de la composición sobre la herida o lesión en la piel.

La composición usada en el aparato o procedimiento puede ser cualquier composición de la invención descrita en el presente documento.

La composición, antes de su aplicación a una herida, tiene de manera preferible una viscosidad entre 0,1 Pa.s a 12 Pa.s, tal como se determina mediante un Reómetro Carrimed CSL 100 a 35ºC y 1 Hz.

Se ha encontrado que las composiciones con estas viscosidades son particularmente adecuadas para su aplicación mediante pulverización. Una vez liberada en la herida, la composición se desarrolla en un gel que tiene típicamente una viscosidad entre 13 Pa.s a 800 Pa.s, normalmente después de un período de entre 0,5 a 40 minutos.

La invención se ilustra mediante los siguientes Ejemplos, en los cuales las partes están en peso.

Ejemplos

Se prepararon composiciones en gel pulverizable para el tratamiento de heridas mezclando goma gellan (Kelcogel F con bajo contenido en acilo comercializada por Kelco Nutrasweet) con propilén glicol, tamponados a pH 7 usando una solución de tampón fosfato, como se describe en la US Pharmacopeia 1990 (9% en peso del peso total de gel), agua y hialuronato de sodio para producir las siguientes composiciones.

1

El tiempo hasta inicio de la gelificación y la viscosidad de las composiciones se midieron usando un reómetro.

Se inyectó una muestra de la composición sobre una almohadilla humedecida en una solución salina al 0,9% peso/peso colocada sobre la parte inferior de una placa de un par paralelo (ver Figura 1.).

Se inyectó un volumen suficiente de muestra en el espacio entre las placas de manera que estuviera en contacto con la parte superior de la placa y la almohadilla humedecida en solución salina. Se midió durante el experimento la fuerza requerida para hacer girar la parte superior del par un ángulo pequeño. El movimiento de la parte superior de la placa es en forma de una oscilación de pequeña amplitud.

Figura 1 Esquema de una placa paralela

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Cuando se dibujan en una gráfica la distancia que se mueve la placa y la fuerza requerida para hacer oscilar la placa, las dos curvas se desplazan una respecto a la otra. El desplazamiento se puede medir en grados y esto se define como el ángulo de fase. Para un líquido ideal, este ángulo es de 90º y para un sólido es de 0º, y para la mayor parte de los materiales reales su valor está entre los dos valores extremos. Durante el proceso de gelificación de los materiales gellan, se observa que este ángulo de fase disminuye rápidamente, reduciéndose por tanto la velocidad de cambio. Esto está asociado con un aumento de la viscosidad, y para estos ejemplos se toma como el tiempo al cual se inicia la gelificación. A medida que la solución es menos capaz de fluir, el ángulo de fase disminuye y el material comienza a comportarse como un sólido convencional. Este proceso continua durante un tiempo considerable después del inicio de la gelificación, ya que el sistema se aproxima a su nueva conformación de equilibrio. En el momento dado en que se produzca el inicio de la gelificación, la viscosidad de la solución y la rigidez del gel final dependen de las concentraciones de los iones presentes y de su tipo (sodio, potasio, calcio, etc), de la temperatura, y de la composición de la solución de gel.

Se ajustaron los siguientes parámetros

Diámetro de la placa y tipo	Acrílico de 4 cm de diámetro
Espaciado de las placas	2500 mm
Frecuencia del ensayo	1 Hz
Temperatura	35,5ºC
Variable controlada	Desplazamiento
Amplitud aplicada	1,250 x 10^{-3} rad.
Almohadilla	Papel 68 de 72 gsm
Tamaño de la almohadilla	5 cm por 5 cm
Manipulación de la almohadilla fluida	8 g por g a 9 g por g

Se calentó la muestra usada para ser ensayada en un baño de agua a 35,5ºC. Se humedeció un cuadrado mínimo de 5 cm por 5 cm del material de la almohadilla en una solución salina al 0,9% y se colocó sobre la placa calentada inferior del reómetro, y se comenzaron las lecturas. Después que se hubieran establecido los dos primeros puntos, la muestra a ensayar, se inyectó en el interior de la muesca entre la placa superior del reómetro y la almohadilla. Este es el punto inicial del experimento. Se dejó que el experimento continuara durante 45 minutos.

En la representación gráfica ángulo de fase/tiempo, el inicio de la gelificación es el primer punto de inflexión después la introducción de la muestra

Los resultados fueron los siguientes:

Viscosidad de las composiciones a medida que curan.

TABLA 1 Datos de viscosidad para el ejemplo 1

3

TABLA 2 Datos de viscosidad para el ejemplo 2

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El proceso de gelificación inicial es el comienzo de una cadena de sucesos que cambian la solución de gel desde un líquido hasta un sólido. Este cambio de estado da como resultado un cambio del ángulo de fase medido para el gel. El ángulo de fase se reduce a medida que la solución solidifica. Esta solidificación se asocia con un aumento en la viscosidad medida. Los resultados de las Tablas 1 y 2 muestran para los ejemplos 1 y 2 (Tablas 1 y 2) que, aunque las viscosidades iniciales de las soluciones son diferentes, los cambios porcentuales son semejantes en las dos soluciones cuando se produce la gelificación inicial (35% \pm 7% para el ejemplo 1 y 37% \pm 4% para el ejemplo 2). Los datos de las tablas que relacionan la viscosidad con el tiempo muestran que el proceso de gelificación continua durante muchos minutos después del comienzo de la gelificación inicial, dando como resultado un incremento de 166 veces en la viscosidad del ejemplo 1, y un incremento de 28 veces en el ejemplo 2, tras 40 minutos.

Módulo de cizalladura de las composiciones a medida que curan

TABLA 3 Datos del módulo de cizalladura para el ejemplo 1

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TABLA 4 Datos del módulo de cizalladura para el ejemplo 2

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Como se ha descrito anteriormente, cuando la solución de gel se convierte de líquido en sólido, existe un cambio en el ángulo de fase medido para el gel. Estos resultados (Tablas 3 y 4) demuestran que la gelificación inicial aumenta el módulo de la solución y que, aunque el módulo inicial de los ejemplos 1 y 2 es diferente, ambos aumentan en porcentajes similares en la gelificación inicial (35% +/- 7% para el ejemplo y 1 y 37% +/- 4% para el ejemplo 2). Los datos en las Tablas 3 y 4 que relacionan los datos del módulo de cizalladura con el tiempo demuestran que el proceso de gelificación continua durante muchos minutos después del comienzo de la gelificación inicial. El proceso de gelificación resultante del ejemplo 1 incrementa la viscosidad en unas 62 veces y un incremento de 17 veces en el ejemplo 2, después de 40 minutos.

El ejemplo 2 del Documento GB 2305606 (WO 96/03142) describe una composición que comprende

Goma gellan	:	10 mg
11 mg/ml de agente antivírico	:	1,8 ml
4 mg/ml de cloruro de benzalconio	:	0,05 ml
Agua	:	0,15 ml

La composición se preparó mediante agitación de los contenidos a temperatura ambiente durante 24 horas para dispersar la goma gellan.

Se preparó una solución similar, pero omitiendo el agente antivírico y trabajando a una escala de 200 ml

Goma gellan	:	1g
Cloruro de benzalconio	:	0,02 g
Agua	:	200 ml

La suspensión se dividió en dos partes iguales. La primera (muestra 1) se reservó para el Ejemplo Comparativo 3 mientras que la segunda (muestra 2) se reservó para el Ejemplo 4.

Ejemplo comparativo 3

La muestra 1 se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se midió la viscosidad de la muestra de la misma manera que se detalla en relación con los Ejemplos 1 y 2. Los resultados se muestran en la Tabla 5.

Ejemplo 4

La muestra 2 se calentó a 75ºC hasta que la solución se clarificó (aproximadamente 1 minuto). Se permitió entonces que enfriara hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La viscosidad de la muestra se midió de la misma forma que se detalla en relación con los Ejemplos 1 y 2. Los resultados se muestran en la Tabla 5.

TABLA 5

Composición	Ejemplo comp. 3	Ejemplo 4
Viscosidad del complejo al comienzo	0,017 Pas +/- 0,003 Pa.s	0,047 Pas +/- 0,016 Pa.s
Viscosidad punta del complejo	0,42 Pas	37 Pas
Módulo de cizalladura punta del complejo	1,33 Pas	117 Pas
Tiempo dado para la gelificación	743 s +/- 10 s	645 +/- 10 s
Ángulo fase al final de la gelificación	60º	1,68º

La naturaleza de las diferencias entre las muestras se clarifica mediante los datos del ángulo de fase. El ángulo de fase alcanzado por la Muestra 1 al final de la gelificación es el típico de una solución o suspensión viscosa mientras que el alcanzado por la Muestra 2 es el valor muy bajo que se espera para un sólido newtoniano.

Aunque la composición del Ejemplo 2 del Documento GB 2 305 606 es similar a la composición que se ha empleado en nuestro sistema, la diferencia en el procedimiento de preparación da como resultado un producto muy diferente. El producto preparado mediante el procedimiento de la invención da como resultado un sólido newtoniano; mientras que la preparación descrita en el Documento GB 2 305 606 permanece como una suspensión.

Claims (11)

1. Una composición para el tratamiento de heridas o lesiones en la piel que está en forma pulverizable antes de la aplicación a la herida, y que comprende entre 0,25% y 1,5% en peso de la composición de una goma gellan, que se prepara por calentamiento de la goma gellan en un medio acuoso a una temperatura ente 70 y 95ºC; la viscosidad de la mencionada composición aumenta una vez aplicada a una herida de manera que se forma un gel inmóvil.

2. Una composición como la que se reivindica en la reivindicación 1 que comprende un ingrediente activo disuelto o disperso en la composición.

3. Una composición como la que se reivindica en la reivindicación 2 en la que el ingrediente activo se selecciona entre el grupo constituido por ácido hialurónico, ácido hialurónico esterificado, un antiséptico, un antifúngico o un agente antibacteriano y mezclas de los anteriores.

4. Una composición como la que se reivindica en la reivindicación 2 o en la reivindicación 3 en la que el ingrediente activo está presente en una cantidad de 0,2 a 10% en peso de la composición.

5. Una composición como la que se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores que tiene una viscosidad entre 0,1 a 12 Pas antes de la aplicación a la herida.

6. Una composición como la que se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores en un dispositivo de pulverización que descarga en cada pulsación una dosis medida de la composición.

7. El uso de una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la preparación de un medicamento para el tratamiento de heridas.

8. Un aparato para la formación de un apósito de gel inmóvil sobre la herida o lesión en la piel, el aparato comprende:

a) una composición de una goma gellan entre 0,25% y 1,5% en peso de la composición

b) un recipiente que contiene la composición

c) un medio dispensador en conexión fluida con la composición, de manera que la composición se pueda aplicar a la herida o lesión en la piel.

9. El uso de una composición que comprende una goma gellan entre 0,25% y 1,5% en peso de la composición para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una herida o lesión en la piel, en el que la composición se dispersa en una cantidad efectiva en una zona que incluye la herida o lesión en la piel, de manera que la viscosidad de la mencionada composición aumenta y forma un gel inmóvil.

10. El uso de la reivindicación 9 en el que la etapa de dispensación comprende pulverizar la composición sobre la herida o lesión en la piel.

11. Una composición para el tratamiento de una herida o lesión en la piel, que está en forma de un sólido newtoniano en forma pulverizable antes de la aplicación a la herida y que comprende una goma gellan entre 0,25% y 1,5% en peso de la composición, la viscosidad de la mencionada composición aumenta una vez aplicada a la herida de manera que se forma un gel inmóvil.