ES2221956T3 - Peptidos de scleroderma texense. - Google Patents
Peptidos de scleroderma texense.Info
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Abstract
LA INVENCION TRATA DE NUEVOS PEPTIDOS, QUE SON TEXENOMICINAS, DE SCLERODERMO TEXENSE, UN PROCEDIMIENTO PARA SU PREPARACION Y SU UTILIZACION COMO MEDICAMENTO, EN PARTICULAR COMO ANTIMICOTICO. LAS TEXENOMICINAS DE LA PRESENTE INVENCION SE CARACTERIZAN POR LA SECUENCIA DE AMINOACIDOS (I) FS - PRO - AIB - AIB - AIB - AIB - ALA - ALA - AIB - BE ALA - LEU - AIB BE ALA ALA - AIB - BE ALA - ALA - AIB - AIB - AIB - ALA ARG - OL, EN DONDE FS SIGNIFICA UN ESTER DE ACIDO OXO - GRASO, AIE ACIDO AMINOISOBUTIRICO Y ARG - OL = ARGININOL.
Description
Péptidos de Scleroderma texense.
La invención se refiere a nuevos péptidos,
concretamente texenomicenos, de Scleroderma texense, en
especial los péptidos texenomicina A y B, a un procedimiento para
su producción y a su utilización como medicamento, en especial como
antimicótico.
Las texenomicinas según la presente invención se
caracterizan en especial por la secuencia de aminoácidos I
(I)FS-Pro-Aib-Aib-Aib-Aib-Ala-Ala-Aib-\betaAla-Leu-Aib-\betaAla-Ala-Aib-\betaAla-Ala-Aib-Aib-Aib-Ala-Arg-ol
en donde
significan
FS un resto de ácido
oxo-graso,
Aib ácido aminoisobutírico y
Arg-ol = argininol.
El resto de ácido graso está formado por 3 a 20,
preferentemente por 8 a 15 átomos de carbono.
Preferentemente, el grupo oxo del resto de ácido
graso se encuentra en posición 3.
Los compuestos que corresponden a los
texenomicinenos todavía no aparecen hoy descritos en la
bibliografía. Los compuestos estructuralmente equiparables, como
las tricosporinas recientemente descritas (véase T. Fujita et
al., J. Antibiotics (1988), 41, 814), se diferencian, ya de por
sí, por el escaso número de restos Aib, así como por la secuencia
de aminoácidos.
De manera especialmente preferida, el resto de
ácido graso de los péptidos según la invención presenta la fórmula
de constitución II
en donde los péptidos preferidos
texenomicina A y B sólo se diferencian entre sí por la
configuración (configuración R o S) del átomo de carbono dispuesto
entre los dos grupos carbonilo, o bien por la disposición espacial
del grupo metilo que sustituye a este
átomo.
Las texenomicinas A y B preferidas se forman por
el hongo Scleroderma texense, preferentemente Scleroderma
texense DSM 10601, y se caracterizan porque tienen las fórmulas
aditivas C_{97}H_{170}N_{24}O_{23} (texenomicina A) o
C_{97}H_{170}N_{24}O_{23} (texenomicina B), un máximo de UV
a 280 nm (medido en metanol) y los puntos de solidificación de
215-216ºC (texenomicina A) o 209ºC (texenomicina
B).
Además, pertenecen al objeto de la presente
invención los procedimientos para producir los compuestos
mencionados. Un procedimiento para producir los compuestos
mencionados se caracteriza porque el microorganismo Scleroderma
texense, preferentemente Scleroderma texense DSM 10601,
se cultiva en un medio acuoso y a continuación se aíslan y
purifican los compuestos diana.
El microorganismo Scleroderma texense DSM
10601 se depositó el 20 de marzo de 1996 en la Deutsche Sammlung von
Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH (DSMZ), Mascheroder Weg 1b,
D-38124 Braunschweig, según la normativa del Tratado
de Budapest.
En lugar de la cepa DSM 10601 también se pueden
emplear sus mutantes y variantes, siempre que éstos puedan
sintetizar péptidos de la fórmula I. Estos mutantes también se
pueden generar de modo en sí conocido por agentes físicos, por
ejemplo radiación, tales como rayos ultravioleta o X, o por
mutágenos químicos, como por ejemplo metansulfonato de etilo (EMS),
2-hidroxi-4-metoxi-benzofenona
(MOB) o
N-metil-N'-nitro-nitrosoguanidina
(MNNG).
Por lo tanto, la presente invención también se
refiere a Scleroderma texense DSM 10601, así como a sus
mutantes y variantes.
Las condiciones de fermentación que se describen
a continuación se aplican a Scleroderma texense y al aislado
depositado DSM 10601. La fermentación se puede realizar a escala de
laboratorio (escala de mililitros y de litros) o a escala
industrial (escala de metros cúbicos).
En una solución nutricia que contiene una fuente
de carbono y una fuente de nitrógeno, así como las sales
inorgánicas habituales, S. texense, en especial S. texense
DSM 10601, produce los péptidos de la fórmula I.
Como fuentes de carbono preferidas para la
fermentación aerobia resultan adecuados hidratos de carbono
asimilables y azúcar-alcoholes tales como glucosa,
lactosa o D-manita, así como productos naturales que
contengan hidratos de carbono, tales como, por ejemplo, extracto de
malta. Como nutrientes con contenido en nitrógeno se consideran:
aminoácidos, péptidos y proteínas, así como sus productos de
degradación, tales como peptonas o triptonas, además extractos de
carne, semillas molidas, por ejemplo de maíz, trigo, habas o la
planta del algodón, residuos de destilación de la producción de
alcohol, harinas cárnicas o extractos de levadura, pero también
sales amoniacales y nitratos. La solución nutriente también puede
contener sales inorgánicas, por ejemplo cloruros, carbonatos,
sulfatos o fosfatos de metales alcalinos o alcalinotérreos, hierro,
cinc, cobalto y manganeso.
La formación del compuesto de la fórmula I con
S. texense, preferentemente DSM 10601, transcurre
especialmente bien en una solución nutriente que contenga 0,05 a
5%, preferentemente 0,1 a 2% de peptona de caseína, 0,5 a 7%,
preferentemente 0,1 a 2% de peptona cárnica, 0,1 a 5%,
preferentemente 0,5 a 3% de glucosa, así como 0,1 a 5%,
preferentemente 0,5 a 3% de maltosa, referido en cada caso al peso
de la totalidad de la solución nutriente.
El cultivo se realiza por vía aerobia, es decir
por ejemplo sumergido bajo sacudimiento o agitación, o en
fermentadores, eventualmente aportando aire o hidrógeno. Se realiza
en un intervalo de temperaturas de 15 a 30ºC, en especial de 23 a
28ºC. El valor pH es de pH 1 hasta 7, con preferencia de pH 2,5 a
4,5. El hongo se cultiva bajo estas condiciones durante un periodo
de 100 a 300 horas, preferentemente de 120 a 168 horas.
Es ventajoso cultivar en varias etapas, es decir,
primero se producen uno o varios cultivos previos en un medio
nutriente líquido, que después se inoculan en el medio de
producción propiamente dicho, el cultivo principal, por ejemplo en
una relación volumétrica de 1:10. El cultivo previo se obtiene, por
ejemplo, inoculando micelios en una solución nutriente y dejando
que se reproduzcan durante 100 a 200 horas, preferentemente 120 a
168 horas. El micelio se puede obtener, por ejemplo, dejando que la
cepa crezca durante 7 a 40 días, preferentemente 10 a 20 días, en
un medio nutriente sólido o líquido, por ejemplo agar de levadura y
malta o agar de patata y dextrosa.
El transcurso de la fermentación se puede
supervisar en cada caso a través del valor pH del cultivo o del
volumen de micelio, así como por métodos cromatográficos tales
como, por ejemplo, cromatografía en capa fina o cromatografía
líquida bajo alta presión (HPLC).
Las texenomicinas pueden aparecer tanto en el
micelio como también en el filtrado del cultivo, y habitualmente la
cantidad principal se encuentra en la masa celular. Por eso resulta
conveniente separar a ésta del filtrado mediante filtración o
centrifugación. El filtrado se liofiliza y el producto liofilizado
se extrae con un disolvente tal como metanol, acetonitrilo o
1-butanol. Del mismo modo se pueden extraer
texenomicinas del micelio. Las extracciones se pueden efectuar en
un amplio intervalo de pH, convenientemente se trata de un
intervalo de pH 3,0 - pH 7,5.
Otro método de aislamiento es la distribución de
solución en una forma en sí conocida.
Otro método de purificación es la cromatografía
en resinas de adsorción tal como, por ejemplo, en Diaión®
HP-20 (Mitsubishi Casei Corp., Tokio), en
Amberlite® XAD 7 (Rohm y Haas, EE.UU),en Amberchrom® CG (Toso Haas,
Filadelfia, EE.UU) o en soportes similares. Además, resultan
adecuados numerosos excipientes de fase revertida, por ejemplo
RP-18, como los que se utilizan en general en la
cromatografía de líquidos bajo alta presión (HPLC). Otra posibilidad
de purificación para las texenomicinas consiste en la utilización
de los llamados soportes de fase directa tales como, por ejemplo,
gel de sílice u óxido de aluminio. Para la elución resultan
adecuados muchos disolventes tales como, por ejemplo, mezclas de
cloroformo/metanol/ácido acético glacial.
Un procedimiento alternativo para aislar las
texenomicinas es la utilización de los llamados tamices moleculares
tales como, por ejemplo, Fractogel® TSK HW-40,
Sephadex® LH-20. Además, también es posible obtener
por cristalización las texenomicinas a partir de material
enriquecido. Para ello resultan adecuados, por ejemplo, disolventes
orgánicos y sus mezclas, anhidras o con adición de agua. También
pueden resultar ventajosas las adiciones de ácidos tales como, por
ejemplo, ácido trifluoroacético, ácido sulfúrico, ácido
clorhídrico, ácido fórmico u otros.
Se ha hallado que las texenomicinas inhiben el
crecimiento de diversos hongos patógenos para los seres humanos,
por ejemplo Candida albicans con una CIM (concentración
inhibidora mínima) de 0,24 \mug/mL (tex. A) o bien 0,49 \mug/mL
(tex. B).
Las sustancias según la invención son adecuadas
para la terapia y la profilaxis de infecciones micóticas.
Por lo tanto, la presente invención también se
refiere a un péptido de la fórmula I para utilización como
medicamento y, en especial, un medicamento que contiene al menos un
péptido según la fórmula I y coadyuvantes medicamentosos.
La invención se refiere, en especial, a la
utilización de las texenomicinas o sus derivados para producir un
medicamento para el tratamiento de infecciones por hongos.
100 ml de solución nutritiva (20 g de extracto de
malta, 2 g de extracto de levadura, 10 g de glucosa, 0,5 g
de
(NH_{4})_{2} HPO_{4} en 1 l de agua corriente, valor del pH antes de la esterilización 6,0) en un matraz Erlenmeyer estéril de 500 ml se inoculan con la cepa DSM 10601 y se incuban durante 240 horas a 25ºC y 140 rpm en una sacudidora rotatoria. A continuación, se distribuyen uniformemente y decantan 20 ml de líquido de cultivo en un matraz Erlenmeyer estéril de 500 ml con el medio nutricio [infusión de patata 4,0 g/l (infusión de 200 g de patatas en 1000 ml de H_{2}O), 20,0 g de glucosa D, pH antes de la esterilización 5,6], al que se añadieron adicionalmente 15 g de gar/l para la consolidación. Los cultivos se incuban durante 10 hasta 21 días a 25ºC.
(NH_{4})_{2} HPO_{4} en 1 l de agua corriente, valor del pH antes de la esterilización 6,0) en un matraz Erlenmeyer estéril de 500 ml se inoculan con la cepa DSM 10601 y se incuban durante 240 horas a 25ºC y 140 rpm en una sacudidora rotatoria. A continuación, se distribuyen uniformemente y decantan 20 ml de líquido de cultivo en un matraz Erlenmeyer estéril de 500 ml con el medio nutricio [infusión de patata 4,0 g/l (infusión de 200 g de patatas en 1000 ml de H_{2}O), 20,0 g de glucosa D, pH antes de la esterilización 5,6], al que se añadieron adicionalmente 15 g de gar/l para la consolidación. Los cultivos se incuban durante 10 hasta 21 días a 25ºC.
El micelio que resulta al cabo de este tiempo en
un matraz se extrae con una aguja de inoculación estéril y se
utiliza de inmediato o se conserva en agua a 4ºC.
Un matraz Erlenmeyer estéril de 500 ml con 100 ml
de la solución nutritiva descrita en a) se inocula con un cultivo
desarrollado en un tubito inclinado o con un trozo de micelio de 1
cm^{3} y se incuba en una máquina sacudidora a 140 rpm y 25ºC. La
producción máxima de un compuesto de la fórmula I se alcanza al
cabo de aproximadamente 168 horas. Para la inoculación de
fermentadores de 10 y 100 l basta un cultivo sumergido de 72 horas
(cantidad de inoculación, aproximadamente 5%) de la misma solución
nutritiva.
Un fermentador de 10 l se hace funcionar bajo las
siguientes condiciones:
| 5 g/l de | peptona de caseína |
| 10 g/l de | maltosa |
| 5 g/l de | peptona de carne |
| 10 g/l de | glucosa |
| pH 6,5 | (antes de la esterilización) |
El valor del pH se ajusta con NaOH 2N acuoso o
HCl.
| Tiempo de incubación: | 168 horas |
| Temperatura de incubación: | 25ºC |
| Velocidad del agitador: | 200 rpm |
| Ventilación: | 5 l de aire/min. |
Mediante la adición repetida de unas pocas gotas
de solución etanólica de poliol se puede suprimir la formación de
espuma. El máximo de producción se alcanza al cabo de unas 96
horas.
8 L de la solución de cultivo obtenida según el
Ejemplo 2 se separan por centrifugación y la masa celular se
liofiliza. 35 g del producto liofilizado se agita dos veces, cada
una con 600 mL de metanol, y se filtran a la trompa mediante papel
de filtro de poro grueso. El producto filtrado se libera del
disolvente y se liofiliza tras añadir agua. 8 g del producto
liofilizado se digieren con metanol y se vuelven a filtrar.
150 mL de la solución metanólica del Ejemplo 3 se
someten a cromatografía en Fractogel® TSK HW-40
(volumen de columna 2,5 L)con metanol (caudal 40 mL/min).
Las fracciones que contienen texenomicina A se reunen y se
concentran al vacío.
El material enriquecido se suspende en
acetonitrilo/metanol, se filtra a través de filtro de celulosa, se
diluye con agua al 30% de proporción de disolvente y se
cromatografía en Merck RP-select B con un gradiente
de acetonitrilo-agua (0,05% de ácido
trifluoroacético, 50 hasta 100 de acetonitrilo) (mediciones de
columna 250 x 20 mm, caudal 23 mL/min). Las fracciones que
contienen texenomicina A se reunen, se concentran al vacío y se
liofilizan (45 mg de texenomicina A en forma de polvo blanco). La
texenomicina B se obtiene análogamente a las fracciones que
contienen texenomicina B después de Fractogel® TSK
HW-40.
La estructura de las texenomicinas obtenidas se
determinó por espectroscopia RMN.
Espectro de efectividad antibacteriano y
antifúngico de texenomicinas A y B, concentración empleada: 1
mg/ml
(1) INFORMACIÓN GENERAL:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- SOLICITANTE:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE: Hoechst Aktiengesellschaft
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- CALLE: -
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- LOCALIDAD: Frankfurt
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- ESTADO FEDERAL: -
\vskip0.500000\baselineskip
- (E)
- PAÍS: Alemania
\vskip0.500000\baselineskip
- (F)
- CÓDIGO POSTAL: 65926
\vskip0.500000\baselineskip
- (G)
- TELÉFONO: 069-305-5307
\vskip0.500000\baselineskip
- (H)
- TELEFAX: 069-35-7175
\vskip0.500000\baselineskip
- (I)
- TELEX: -
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TÍTULO DE LA SOLICITUD: Péptidos antifúngicos de Scleroderma texense
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- NÚMERO DE SECUENCIAS: 1
\vskip0.800000\baselineskip
- (iv)
- FORMA LEGIBLE POR ORDENADOR:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- SOPORTE DE DATOS: disco flexible
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- ORDENADOR: PC IBM compatible
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- SISTEMA OPERATIVO: PC-DOS/MS-DOS
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- SOFTWARE: PatentIn Release #1.0, versión #1.25 (OEP)
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE SEQ ID NO: 1:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 21 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- FORMA DE CADENA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICAS:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: péptido
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- POSICIÓN: 1..21
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTROS DATOS: /marca
\vskip0.500000\baselineskip
- /nota= "2-5 Xaa es Aib; 8 Xaa es Aib; 9 Ala es bAla; 11 Xaa es Aib;12 Ala es bAla; 14 Xaa es Aib; 15 Ala es bAla; 17-19 Xaa es Aib; 21 Arg es argininol"
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 1:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Pro Xaa Xaa Xaa Xaa Ala Ala Xaa Ala Leu Xaa
Ala Ala Xaa Ala Ala}
\sac{Xaa Xaa Xaa Ala Arg}
Claims (14)
1. Péptido con la secuencia de aminoácidos I
(I),FS-Pro-Aib-Aib-Aib-Aib-Ala-Ala-Aib-\betaAla-Leu-Aib-\betaAla-Ala-Aib-\betaAla-Ala-Aib-Aib-Aib-Ala-Arg-ol
en donde
significan
FS un resto de ácido
oxo-graso,
Aib ácido aminoisobutírico y
Arg-ol argininol.
2. Péptido según la reivindicación 1,
caracterizado porque el resto de ácido
oxo-graso está constituido por 3 a 20 átomos de
carbono.
3. Péptido según la reivindicación 2,
caracterizado porque el resto de ácido
oxo-graso está constituido por 8 a 15 átomos de
carbono.
4. Péptido según la reivindicación 3,
caracterizado porque el grupo oxo del resto de ácido
oxo-graso se encuentra en la posición 3.
5. Péptido según la reivindicación 4,
caracterizado porque el resto de ácido
oxo-graso presenta la fórmula de constitución II
6. Péptido según la reivindicación 5,
caracterizado porque el resto de ácido graso posee una
configuración R.
7. Péptido según la reivindicación 5,
caracterizado porque el resto de ácido graso posee una
configuración S.
8. Procedimiento para la preparación de un
compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 7,
caracterizado porque Scleroderma texense se cultiva
en un medio acuoso y, a continuación, el compuesto diana se aísla y
purifica.
9. Procedimiento según la reivindicación 8,
caracterizado porque se emplea Scleroderma texense
DSM 10601.
10. Procedimiento según la reivindicación 9,
caracterizado porque se emplean mutantes o variantes de
Scleroderma texense DSM 10601.
11. Péptido según una de las reivindicaciones 1 a
7 para su utilización como medicamento.
12. Utilización de un péptido según una de las
reivindicaciones 1 a 7 para producir un medicamento para el
tratamiento de infecciones por hongos.
13. Medicamento que contiene al menos un péptido
según una de las reivindicaciones 1 a 7 y coadyuvantes
farmacéuticos.
14. Scleroderma texense DSM 10601, así
como sus mutantes y variantes.
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
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