ES2219181A1 - Uso de derivados de sulfonamidas para la fabricacion de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de las disfunciones alimentarias. - Google Patents
Uso de derivados de sulfonamidas para la fabricacion de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de las disfunciones alimentarias.Info
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Abstract
Uso de derivados de sulfonamidas para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de las disfuncicones alimentarias. La presente invención se refiere al uso de derivados de sulfonamidas de fórmula general (I), opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sus sales fisiológicamente aceptables, o solvatos correspondientes, para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de disfunciones alimentarias.
Description
Uso de derivados de sulfonamidas para la
fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de
las disfunciones alimentarias.
La presente invención se refiere al uso de
derivados de sulfonamidas de fórmula general (1),
opcionalmente en forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus
racematos o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en
cualquier relación de mezcla, o sus sales fisiológicamente
aceptables, o solvatos correspondientes, para la fabricación de un
medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de disfunciones
alimentarias.
La superfamilia de receptores de serotonina
(5-HT) comprende 7 clases
(5-HT_{1}-5-HT_{7})
que abarcan 14 subclases humanas [D. Hoyer, y col.,
Neuropharmacology, 1997, 36, 419]. El
receptor 5-HT_{6} ha sido el último receptor de
serotonina identificado por clonación molecular tanto en rata
[F.J. Monsma, y col., Mol. Pharmacol., 1993,
43, 320; M. Ruat, y col., Biochem. Biophys. Res.
Commun., 1993, 193, 268] como en humanos [R.
Kohen, y col., J. Neurochem., 1996, 66, 47].
Los compuestos con afinidad por el receptor
5-HT_{6} son útiles en el tratamiento de diversos
trastornos del Sistema Nervioso Central y del aparato
Gastrointestinal como el síndrome del intestino irritable. Los
compuestos con afinidad por el receptor 5-HT_{6}
también son útiles para el tratamiento de la ansiedad, depresión y
trastornos cognitivos de la memoria [M. Yoshioka, y col., Ann.
NYAcad. Sci., 1998, 861, 244; A. Bourson, y col.,
Br. J. Pharmacol., 1998, 125, 1562; D.C.
Rogers, y col., Br. J. Pharmacol. Suppl., 1999,
127, 22P; A. Bourson, y col., J. Pharmacol. Exp.
Ther., 1995, 274, 173; A.J. Sleight, y col.,
Behav. Brain Res., 1996, 73, 245; T.A.
Branchek, y col., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol.,
2000, 40, 319; C. Routledge, y col., Br. J.
Pharmacol., 2000, 130, 1606]. Se ha demostrado
que los antipsicóticos típicos y atípicos para el tratamiento de la
esquizofrenia tienen una elevada afinidad por los receptores
5-HT_{6} [B.L. Roth, y col., J. Pharmacol.
Exp. Ther., 1994, 268, 1403; C.E. Glatt, y col.,
Mol. Med., 1995, 1, 398; F.J. Mosma, y col.,
Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320; T. Shinkai, y
col., Am. J. Med. Genet., 1999, 88, 120]. Los
compuestos con afinidad por el receptor 5-HT_{6}
son útiles para el tratamiento de la hiperkinesia infantil (ADHD,
attention deficit/hyperactivity disorder) [W.D. Hirst, y col.,
Br. J. Pharmacol., 2000, 130, 1597; C.
Gérard, y col., Brain Research, 1997, 746, 207;
M.R. Pranzatelli, Drugs of Today, 1997, 33,
379].
Además, se ha demostrado que el receptor
5-HT_{6} también desempeña un papel en la
ingestión de alimentos
[Neuropharmacology, 41, 2001, 210-219]. Las disfunciones alimentarias, particularmente la obesidad, son una amenaza seria y cada vez más frecuente para la salud de personas de todos los grupos de edad, puesto que incrementan el riesgo de desarrollar otras enfermedades graves e incluso mortales como la diabetes y las enfermedades coronarias.
[Neuropharmacology, 41, 2001, 210-219]. Las disfunciones alimentarias, particularmente la obesidad, son una amenaza seria y cada vez más frecuente para la salud de personas de todos los grupos de edad, puesto que incrementan el riesgo de desarrollar otras enfermedades graves e incluso mortales como la diabetes y las enfermedades coronarias.
Así, el objeto de la presente invención fue
proporcionar medicamentos que incluyan compuestos con afinidad por
el receptor 5-HT_{6} y que sea adecuados para la
profilaxis y/o tratamiento de las disfunciones alimentarias.
Se ha hallado que los derivados de sulfonamidas
de fórmula general (I) dados a continuación muestran afinidad por
el receptor 5-HT_{6}. Por tanto, estos compuestos
también son adecuados para la fabricación de un medicamento para la
profilaxis y/o tratamiento de las disfunciones alimentarias
(ingestión de alimentos), particularmente para la regulación del
apetito y/o tratamiento de la obesidad, bulimia, anorexia,
caquexia o diabetes de tipo II (diabetes mellitus no
insulino-dependiente).
Así, un aspecto de la presente invención es el
uso de al menos un derivado de sulfonamidas de fórmula general
(I)
en la
cual
R^{1} representa hidrógeno, un radical alquilo
lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, un
radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido o un radical
bencilo opcionalmente al menos monosustituido.
R^{2} representa una mitad -NR^{4}R^{5} o
un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al
menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un
heteroátomo como miembro de anillo, el cual puede condensarse con un
sistema anular cicloalifático mono- o bicíclico saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede
contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del
anillo.
R^{3} representa hidrógeno o un radical alquilo
lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido,
R^{4} y R^{5}, idénticos o diferentes,
representan hidrógeno o un radical alquilo lineal o ramificado,
opcionalmente al menos monosustituido, o
R^{4} y R^{5} junto con el átomo puente de
nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener al menos
un heteroátomo más como miembro del anillo y/o puede condensarse con
un sistema anular cicloalifático mono- o bicíclico saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede
contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del
anillo.
A representa un sistema de anillo aromático mono
o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, que puede
enlazarse vía un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno
opcionalmente al menos monosustituido y/o puede contener al menos un
heteroátomo como miembro de anillo en uno o más de sus
anillos,
n representa 0, 1, 2, 3 ó 4;
opcionalmente en forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en
cualquier relación de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable
correspondiente, o un solvato correspondiente,
para la fabricación de un medicamento para la
profilaxis y/o tratamiento de una disfunción alimentaria.
Si uno o más de los residuos R^{1}, R^{3},
R^{4} y R^{5} representan un radical alquilo, que es sustituido
por uno o más sustituyentes, a menos que se defina lo contrario,
cada uno de los sustituyentes puede preferiblemente seleccionarse
del grupo consistente en hidroxi, flúor, cloro, bromo y
trifluorometil.
Si R^{1} representa un radical fenilo o un
radical bencilo, que es sustituido por uno o más sustituyentes, a
menos que se defina lo contrario, cada uno de los sustituyentes
puede preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en
hidroxi, flúor, cloro, bromo, alquilo
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, alcoxi
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado,
perfluoroalquilo C_{1}-C_{4} lineal o
ramificado o perfluoroalcoxi C_{1}-C_{4} lineal
o ramificado.
Si R^{2} representa un radical cicloalifático
saturado o insaturado, que contiene opcionalmente al menos un
heteroátomo como miembro de anillo, el cual es sustituido por uno o
más sustituyentes y/o si comprende un sistema anular cicloalifático
mono- o bicíclico saturado o insaturado, que contiene
opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, el
cual es sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se
defina lo contrario, cada uno de los sustituyentes puede
preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en hidroxi,
flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{4} lineal
o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{4} lineal o
ramificado, perfluoroalquilo C_{1}-C_{4} lineal
o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}- C_{4} lineal o ramificado y
bencilo, preferiblemente del grupo consistente en alquilo
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado y bencilo. Los
heteroátomos del radical cicloalifático y/o del sistema anular
cicloalifático mono- o bicíclico pueden, independientemente unos
de otros, seleccionarse preferiblemente del grupo consistente en
nitrógeno, sulfuro y oxígeno, más preferiblemente nitrógeno como
heteroátomo.
Si R^{4} y R^{5} junto con el átomo puente de
nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado,
que puede contener al menos un heteroátomo más como miembro de
anillo, el cual es sustituido por uno o más sustituyentes y/o
condensado con un sistema anular cicloalifático mono o bicíclico
saturado o no saturado, que puede contener al menos un heteroátomo
como miembro de anillo, el cual es sustituido por uno o más
sustituyentes, a menos que se defina lo contrario, cada uno de los
sustituyentes puede preferiblemente seleccionarse del grupo
consistente en hidroxi, flúor, cloro, bromo, alquilo
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, alcoxi
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado,
perfluoroalquilo C_{1}-C_{4} lineal o
ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{4} lineal
o ramificado y bencilo, preferiblemente del grupo consistente en
alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado y
bencilo. Si el anillo heterocíclico contiene uno o más
heteroátomos adicionales y/o si uno o ambos anillos mono o
bicíclicos contienen uno o más heteroátomos, estos heteroátomos
pueden, independientemente unos de otros, seleccionarse
preferiblemente del grupo consistente en nitrógeno, sulfuro y
oxígeno, más preferiblemente nitrógeno como heteroátomo.
Si A representa un sistema de anillo aromático
mono o policíclico, que es sustituido por uno o más sustituyentes,
y que puede enlazarse vía un grupo alquileno, alquenileno o
alquinileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede contener
al menos un heteroátomo como miembro de anillo, a menos que se
defina lo contrario, cada uno de los sustituyentes puede
preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en hidroxi,
halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} lineal o
ramificado, alcoxi C_{1}-C_{4} lineal o
ramificado, perfluoroalquilo C_{1}-C_{4} lineal
o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{4} lineal
o ramificado, radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido
y heteroarilo de 5 ó 6 miembros, preferiblemente del grupo
consistente en halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}
lineal o ramificado, fenilo opcionalmente al menos monosustituido
y heteroarilo de 5 ó 6 miembros, más preferiblemente del grupo
consistente en flúor, cloro, alquilo C_{1}-C_{4}
lineal o ramificado, radical fenilo opcionalmente al menos
monosustituido y heteroarilo de 5 ó 6 miembros. Si uno o más de los
anillos del sistema de anillo aromático mono o policíclico contiene
uno o más heteroátomos, estos heteroátomos -como los heteroátomos
del radical heteroarilo de 5 ó 6 miembros antes mencionado- pueden
seleccionarse preferiblemente del grupo consistente en nitrógeno,
sulfuro y oxígeno. Si el radical fenilo antes mencionado es él mismo
sustituido por uno o más sustituyentes, cada uno de los
sustituyentes puede preferiblemente seleccionarse del grupo
consistente en flúor, cloro, bromo, alquilo
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, alcoxi
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, alquiltio
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, una mitad
trifluorometil, una mitad ciano y una mitad NR^{8}R^{9}, en la
cual R^{8} y R^{9}, idénticos o diferentes, representan
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} lineal o
ramificado.
Si el grupo alquileno, alquenileno o alquinileno
antes mencionado es sustituido por uno o más sustituyentes, cada
uno de los sustituyentes puede preferiblemente seleccionarse del
grupo consistente en hidroxi, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{4} lineal ramificado, perfluoroalquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{4} lineal o ramificado o un radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido. Si dicho radical fenilo es él mismo sustituido por uno o más sustituyentes, cada uno de los sustituyentes puede preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, alquiltio C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, una mitad trifluorometil, una mitad ciano y una mitad NR^{8}R^{9}, en la cual R^{8} y R^{9}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado.
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{4} lineal ramificado, perfluoroalquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{4} lineal o ramificado o un radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido. Si dicho radical fenilo es él mismo sustituido por uno o más sustituyentes, cada uno de los sustituyentes puede preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, alquiltio C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, una mitad trifluorometil, una mitad ciano y una mitad NR^{8}R^{9}, en la cual R^{8} y R^{9}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado.
Son preferiblemente utilizados derivados de
sulfonamidas de fórmula general (1), en la cual R^{1} representa
hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{4} lineal
o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical
fenilo opcionalmente al menos monosustituido o un radical bencilo
opcionalmente al menos monosustituido, preferiblemente hidrógeno,
un radical alquilo C_{1}-C_{4} lineal o
ramificado o un radical bencilo, más preferiblemente hidrógeno y
R^{2} a R^{5}, A y n se definen como anteriormente.
También se prefiere el uso de derivados de
sulfonamidas de fórmula general (1), en la cual R^{2} representa
una mitad -NR^{4}R^{5} o un radical cicloalifático de 5 ó 6
miembros saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un
heteroátomo como miembro de anillo, el cual puede condensarse con
un sistema anular cicloalifático mono o bicíclico saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede
contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de
anillo, en el cual el (los) anillo(s) es/son de 5 ó 6
miembros, preferiblemente una mitad -NR^{4}R^{5} o una mitad
seleccionada del grupo
en la cual, si está presente, la línea de puntos
representa un enlace químico opcional y R^{6} representa
hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{4} lineal
o ramificado o un radical bencilo, preferiblemente hidrógeno o un
radical alquilo C_{1}-C_{2}, y R^{1},
R^{3}-R^{5}, A y n se definen como
anteriormente.
También se prefiere el uso de derivados de
sulfonamidas de fórmula general (1), en la cual R^{3} representa
hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{4}
lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido,
preferiblemente hidrógeno o un radical alquilo
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, más
preferiblemente hidrógeno o un radical alquilo
C_{1}-C_{2} y R^{2}, R^{4}, R^{5}, A y n
se definen como anteriormente.
Además, también se prefiere el uso de derivados
de sulfonamidas de fórmula general (1), en la cual R^{4} y
R^{5}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o un radical
alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado,
opcionalmente al menos monosustituido, o
R^{4} y R^{5} junto con el átomo puente de
nitrógeno forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros,
saturado o no saturado, opcionalmente al menos monosustituido, que
puede contener al menos un heteroátomo más como miembro del anillo
y/o puede condensarse con un sistema anular cicloalifático mono o
bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un
heteroátomo como miembro de anillo, en el cual el (los)
anillo(s) es/son de 5, 6 ó 7 miembros y R^{1}, R^{2},
R^{3}, A y n se definen como anteriormente.
Particularmente preferido es el uso de derivados
de sulfonamidas de fórmula general (1), en la cual R^{4} y
R^{5}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o un radical
alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado,
preferiblemente un radical alquilo C_{1}-C_{4}
lineal o ramificado, o
R^{4} y R^{5} junto con el átomo puente de
nitrógeno forman una mitad seleccionada del grupo consistente
en
en la cual R^{7} representa hidrógeno, un
radical alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado
o un radical bencilo, preferiblemente hidrógeno, o un radical
alquilo C_{1}-C_{2}, y
R^{1}-R^{3}, A y n se definen como
anteriormente.
Además, se prefiere el uso de derivados de
sulfonamidas de fórmula general (I) en la cual A representa un
sistema de anillo aromático mono o policíclico opcionalmente al
menos monosustituido, en el cual el (los) anillo(s)
tiene(n) 5 ó 6 miembros, que puede(n) enlazarse vía
un grupo alquileno C_{1}-C_{4} opcionalmente al
menos monosustituido, un grupo alquenileno
C_{2}-C_{4} opcionalmente al menos
monosustituido o un grupo alquinileno
C_{2}-C_{4} opcionalmente al menos
monosustituido y/o puede(n) contener al menos un heteroátomo
como miembro de anillo, preferiblemente un sistema de anillo
aromático mono o policíclico opcionalmente al menos
monosustituido, en el cual el (los) anillo(s) tiene(n)
5 ó 6 miembros y en el cual uno o más de los anillos
contiene(n) al menos un heteroátomo, o una mitad seleccionada
del grupo consistente en
en el cual X, Y, Z son cada uno seleccionados
independientemente del grupo consistente en hidrógeno, flúor,
cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{4} lineal o
ramificado, alcoxi C_{1}-C_{4} lineal o
ramificado, alquiltio C_{1}-C_{4} lineal o
ramificado, una mitad trifluorometil, una mitad ciano y una mitad
NR^{8}R^{9}, en la cual R^{8} y R^{9}, idénticos o
diferentes, representan hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4} lineal o
ramificado.
W representa un enlace químico único entre los
dos anillos, un grupo CH_{2}, O, S o una mitad NR^{10}, en la
cual R^{10} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}
lineal o ramificado y
m es 0,1,2,3 ó 4
y R^{1}-R^{5} se definen como
anteriormente.
El más preferido es el uso de uno o más derivados
de sulfonamidas seleccionados del grupo consistente en:
[1]
N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida.
[2]
N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida.
[3] Hidrocloruro de
N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida.
[4]
N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]-3,5-diclorobencenosulfonamida.
[5]
N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]-4-fenilbencenosulfonamida.
[6] N-[3-(2-d
ietilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-clorotiofeno-2-sulfonamida.
[7]
N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida.
[8]
N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida.
[9]
N-[3-(2-dimetillamino-etil)-1H-indol-5-il]-6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonamida.
[10]
N-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida.
[11] Hidrocloruro de
N-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida.
[12]
N-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida.
[13] Hidrocloruro de
N-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida.
[14]
N-[3-(1-metilpiperidin-4-ii)-1H-indol-5-il]-5-clorotiofeno-2-sulfonamida.
[15]
N-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il]-4-fenilbencenosulfonamida.
[16]
N-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il]quinolina-8-sulfonamida.
[17]
N-[3-(2-dietilaminoetii)-1H-indol-5-il]naftaleno-2-sulfonamida.
[18]
N-[3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-5-ii]naftaleno-1-sulfonamida.
[19]
N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)metil-lH-indol-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida.
[20]
N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-(2-piridil)tiofeno-2-sulfonamida.
[21]
N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-2,1,3-benzotiadiazol-4-sulfonamida.
[22]
N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]quinolina-8-sulfonamida.
[23]
N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloronaftaleno-2-sulfonamida.
[24]
N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-4-fenoxibencenosulfonamida.
[25]
N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-4-fenilbencenosulfonamida.
[26]
N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]-N-etil-naftaleno-2-sulfonamida.
[27]
N-{3-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-indol-5-il}-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida.
[28]
N-{3-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-indol-5-il}naftaleno-1-sulfonamida.
[29]
N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-2-sulfonamida.
[30]
N-[3-dimetilaminometil-1H-indol-5-iI]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida.
[31]
N-[3-(2-dipropilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida.
[32]
N-[3-(2-dipropilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida.
[33]
N-[3-(2-dibutilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida.
[34]
N-[3-(2-dibutilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida.
[35]
N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloronaftaleno-1-sulfonamida.
[36]
N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]-trans-\beta-estirenosulfonamida.
[37]
N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)metil-1H-indol-5-il]-trans-\beta-estirenosulfonamida.
[38]
N-[3-(octahidroindolizin-7-il)-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida.
[39]
N-[3-(2-dietillaminoetil)-1H-indol-5-il]-6-cloroimidazo[2,1-b]tíazol-5-sulfonamida.
[40]
N-{3-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-indol-5-il}naftaleno-2-sulfonamida.
[41]
N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)metil-1H-indol-5-il]-\alpha-toluenosulfonamida.
[42]
N-[3-(3-dietilaminopropil)-1H-indol-5-il]naftaleno-2-sulfonamida.
[43]
N-[3-(3-dietilaminopropil)-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida.
[44]
N-{3-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-indol-5-il}-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida.
[45]
N-{3-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-indo)-5-il}naftaleno-1-sulfonamida.
[46]
N-{3-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-indol-5-il}naftaleno-2-sulfonamida.
[47]
N-[3-(2-dipropilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-2-sulfonamida.
[48] N-[3-(2-d
imetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloronaftaleno-1-sulfonamida.
[49]
N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-2-sulfonamida.
[50]
N-{3-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-indol-5-il}quinolina-8-sulfonamida.
[51]
N-{3-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-indol-5-il}-4-fenilbencenosulfonamida.
[52]
N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)etil-1H-indol-5-il]naftaleno-2-sulfonamida.
[53]
N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)etil-1H-indol-5-il]-5-cloronaftaleno-1-sulfonamida.
Los nuevos derivados de fórmula general (1), en
la cual R_{1}, R_{2}, R_{3}, n y A tienen h significación
indicada anteriormente, pueden preparase preferiblemente según lo
métodos siguientes:
Al menos un compuesto de fórmula general
(II),
en la cual A tiene la significación mencionada
anteriormente en la fórmula general (1) y X es un grupo saliente
aceptable, preferiblemente un átomo de halógeno, más
preferiblemente cloro; reacciona con al menos un
5-aminoindol sustituido de fórmula general
(III)
en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3} y n tienen
la significación mencionada anteriormente, o uno de sus derivados
adecuadamente protegido, y, en su caso, se eliminan los grupos
protectores para obtener el derivado de sulfonamidas de fórmula (1)
correspondiente, que puede purificarse y/o aislarse mediante
métodos convencionales conocidos en el arte de la
técnica.
La reacción entre los compuestos de fórmula
general (II) y (III) suele llevarse a cabo en presencia de un
medio de reacción orgánico tal como un éter dialquílico, en
particular éter dietílico, o un éter cíclico, en particular
tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo orgánico halogenado,
en particular cloruro de metileno o cloroformo, un alcohol, en
particular metanol o etanol, un disolvente dipolar aprótico, en
particular acetonitrilo, piridina o dimetilformamida, o cualquier
otro medio de reacción adecuado. Naturalmente, también pueden
utilizarse mezclas de al menos dos de las clases de compuestos
mencionadas o de al menos dos compuestos de una clase.
La reacción se efectúa preferentemente en
presencia de una base adecuada, por ej. una base inorgánica como
los hidróxidos y carbonatos de metales alcalinos o bien en
presencia de una base orgánica, en particular trietilamina o
piridina.
Las temperaturas de reacción más adecuadas varían
entre 0ºC y la temperatura ambiente, es decir, aproximadamente
25ºC, y el tiempo de reacción está comprendido preferiblemente
entre 5 minutos y 24 horas.
El derivado de sulfonamida de fórmula general (1)
resultante puede ser purificado y/o aislado de acuerdo con métodos
convencionales conocidos en el arte de la técnica.
Preferiblemente, los derivados de sulfonamida de
fórmula general (I) pueden aislarse evaporando el medio de
reacción, añadiendo agua y en su caso ajustando el pH para que se
obtenga como un sólido que pueda aislarse por filtración; o bien
puede extraerse con un disolvente inmiscible en agua como el
cloroformo y purificarse por cromatografía o recristalización de
un disolvente adecuado.
Los compuestos de fórmula general (II) son
asequibles comercialmente o pueden ser preparados según métodos
estándar conocidos en el arte de la técnica, por ej. por métodos
análogos a los descritos en la bibliografía [E.E. Gilbert,
Synthesis, 1969, 1, 3]. Los compuestos de
fórmula general (III) pueden también ser preparados según métodos
estándar conocidos en el arte de la técnica, por ej. métodos
análogos a los descritos en la bibliografía [J.E. Macor, R. Post y
K. Ryan, Synt Comm., 1993, 23, 1,
65-72.; J. Guillaume, C. Dumont, J. Laurent y N.
Nédélec, Eur. J. Med. Chem., 1987, 22,
33-43; M.L. Saccarello, R. Stradi, Synthesis,
1979, 727]. Las descripciones bibliográficas respectivas se
incorporan por referencia y forman parte de la revelación.
Los derivados de sulfonamida de fórmula general
(1), en la cual R_{1}, R_{2}, n y A tienen la significación
indicada anteriormente y R_{3} representa un radical alquilo
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, opcionalmente
al menos monosustituido, también pueden prepararse por alquilación
de un derivado de sulfonamida de fórmula general (1), en la cual
R_{1}, R_{2}, n y A tienen la significación indicada
anteriormente y R_{3} representa un átomo de hidrógeno, con un
halogenuro de alquilo o un sulfato de dialquilo.
La reacción de alquilación se efectúa
preferentemente en presencia de una base adecuada tal como los
hidróxidos y/o carbonatos de metales alcalinos, hidruros metálicos,
alcóxidos tales como metóxido sódico o terbutóxido potásico,
compuestos organometálicos tales como butillitio o terbutillitio,
en presencia de un medio de reacción orgánico tal como un éter
dialquílico, en particular éter dietílico, o un éter cíclico, en
particular tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo, en
particular tolueno, un alcohol, en particular metanol o etanol, un
disolvente dipolar aprótico, en particular acetonitrilo, piridina
o dimetilformamida, o cualquier otro medio de reacción
adecuado.
Naturalmente, también pueden utilizarse mezclas
de al menos dos de las clases de compuestos mencionadas o de al
menos dos compuestos de una clase.
Las temperaturas de reacción más adecuadas varían
entre 0ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción, y
los tiempos de reacción están comprendidos preferiblemente entre 1
y 24 horas.
El derivado de sulfonamida resultante de fórmula
general (1) puede ser aislado preferiblemente por filtración,
concentrando el filtrado a presión reducida, añadiendo agua y en
su caso ajustando el pH para que se obtenga como un sólido que pueda
aislarse por filtración; o bien puede extraerse con un disolvente
inmiscible en agua como el cloroformo y purificarse por
cromatografía o recristalización de un disolvente adecuado.
Por condensación de un compuesto de fórmula
general (I) en la cual R_{1}, R_{3}, y A tienen la
significación indicada anteriormente, n=0 y R_{2} representa un
átomo de hidrógeno, con una 4-piperidona
convenientemente sustituida se obtiene el correspondiente compuesto
de fórmula general (I) en la cual R_{1}, R_{3}, y A tienen la
significación indicada anteriormente, n=0 y R_{2} representa un
radical
1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il
convenientemente sustituido.
La reacción puede efectuarse tanto en medio ácido
como básico, preferiblemente en un disolvente adecuado, a
temperaturas comprendidas entre 25 y 150ºC.
Pueden obtenerse condiciones básicas adecuadas
utilizando bases inorgánicas como hidróxido sódico o potásico, o
bases orgánicas como pirrolidina o trietilamina en disolventes
como metanol o etanol. Preferiblemente se utilizan soluciones de
metóxido sódico en metanol a reflujo.
Los tiempos de reacción varían entre 1 y 48
horas.
Pueden obtenerse condiciones ácidas adecuadas
utilizando ácido clorhídrico en etanol o ácido trifluoracético en
ácido acético a temperaturas comprendidas preferiblemente entre 50
y 100ºC y tiempos de reacción que varían entre 1 y 48 horas.
El derivado de sulfonamida de fórmula general (I)
resultante puede ser aislado diluyendo en agua y en su caso
ajustando el pH para que se obtenga como un sólido que pueda
aislarse por filtración; o bien puede extraerse con un disolvente
inmiscible en agua como el cloroformo y purificarse por
cromatografía o recristalización de un disolvente adecuado.
Los compuestos de fórmula general (I) en la cual
R_{1}, R_{3}, y A tienen la significación indicada
anteriormente, n=0 y R_{2} representa un átomo de hidrógeno, se
pueden preparar, según el método A, a partir de un
5-aminoindol.
Los compuestos de fórmula general (I) en la cual
R_{1}, R_{3}, y A tienen la significación indicada
anteriormente, n=0 y R_{2} representa un radical
4-piperidinil convenientemente sustituido, pueden
prepararse por reducción de un compuesto de fórmula general (I) en
la cual R_{1}, R_{3}, y A tienen la significación indicada
anteriormente, n=0 y R_{2} representa un radical
1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il
convenientemente sustituido preparado según el método C.
La hidrogenación se efectúa preferiblemente con
el concurso de un catalizador metálico tal como paladio, platino o
rodio sobre un soporte tal como carbono, óxido de aluminio o
sulfato de bario, preferiblemente paladio sobre carbono, a una
presión de hidrógeno inicial entre 1 y 10 atmósferas,
preferiblemente entre 2 y 5 atmósferas, en un disolvente tal como
metanol o etanol. El tiempo de reacción varía entre 1 hora y 3
días.
La sulfonamida resultante puede ser aislada
filtrando el catalizador y concentrando el filtrado a presión
reducida. El producto recuperado puede usarse como tal o ser
purificado por cromatografía o recristalización de un disolvente
adecuado.
Las sales farmacológicamente aceptables de los
compuestos de fórmula general (I) se pueden preparar mediante
métodos convencionales conocidos en el arte de la técnica,
preferiblemente por reacción con un ácido mineral tal como los
ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico o
con ácidos orgánicos tales como los ácidos cítrico, maleico,
fumárico, tartárico o sus derivados, p-toluensulfónico,
metansulfónico, etc., en un disolvente apropiado tal como metanol,
etanol, éter dietílico, acetato de etilo, acetonitrilo o acetona
obteniéndose con las técnicas habituales de precipitación o
cristalización de las sales correspondientes.
Las sales fisiológicamente aceptables preferidas
de los derivados de sulfonamida de fórmula general (I) son las
sales aditivas de ácidos minerales tales como los ácidos
clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico y de ácidos
orgánicos tales como los ácidos cítrico, maleico, fumárico,
tartárico o sus derivados, p-toluensulfónico,
metansulfónico, canforsulfónico, etc.
Los solvatos fisiológicamente aceptables, en
particular hidratos, de los derivados de sulfonamida de fórmula
general (I) o de las sales fisiológicamente aceptables
correspondientes pueden ser preparados por métodos conocidos en el
arte de la técnica.
Durante alguna de las secuencias sintéticas
descritas o en la preparación de los reactantes adecuados
utilizados puede ser necesario y/o deseable proteger grupos
sensibles o reactivos en algunas de las moléculas utilizadas. Esto
puede llevarse a cabo mediante el uso de grupos protectores
convencionales tales como los descritos en la bibliografía
[Protective groups in Organic Chemistry, ed J. F.W. McOmie, Plenum
Press, 1973; T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups
in Organic Chemistry, John Wiley & sons, 1991]. Los
grupos protectores pueden ser eliminados en el conveniente estadio
posterior por métodos conocidos en el arte de la técnica. Las
descripciones bibliográficas respectivas se incorporan por
referencia y forman parte de la revelación.
Si los derivados de sulfonamida de fórmula
general (I) se obtienen en forma de mezcla de estereoisómeros, en
particular enantiómeros o diasterómeros, dichas mezclas pueden
separarse mediante procedimientos estándar conocidos en el arte de
la técnica, por ej. métodos cromatográficos o cristalización con
agentes quirales.
El medicamento obtenido de acuerdo con la
presente invención es particularmente adecuado para administración
a mamíferos, incluido el hombre. El medicamento puede administrarse
preferiblemente a todos los grupos de edad, a saber, niños,
adolescentes y adultos.
Otro aspecto de la presente invención es el uso
de al menos un derivado de sulfonamida de fórmula general (I)
anterior, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en
forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación
de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable correspondiente o
un solvato correspondiente, para la fabricación de un medicamento
para la regulación del apetito, para la reducción, aumento o
mantenimiento del peso corporal, y para la profilaxis y/o
tratamiento de obesidad, bulimia, anorexia, caquexia o diabetes de
tipo II.
Particularmente preferido es el uso de al menos
un derivado de sulfonamida de fórmula general (I) anterior,
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en forma
de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación
de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable correspondiente o
un solvato correspondiente, para la fabricación de un medicamento
para la profilaxis y/o tratamiento de la obesidad.
La preparación de las composiciones farmacéuticas
correspondientes así como de los medicamentos formulados puede
efectuarse mediante métodos convencionales conocidos en el arte de
la técnica, por ej. a partir de los índices de "Pharmaceutics:
The Science of Dosage Forms", Second Edition, Aulton, M.E. (ED.
Churchill Livingstone, Edinburgh (2002); "Encyclopedia of
Pharmaceutical Technology", Second Edition, Swarbrick, J. and
Boylan J.C. (Eds.), Marcel Dekker, Inc. New York (2002); "Modern
Pharmaceutics", Fourth Edition, Banker G.S. and Rhodes C.T.
(Eds.) Marcel Dekker, Inc. New York 2002 y "The Theory and
Practice of Industrial Pharmacy", Lachman L., Lieberman H. And
Kanig J. (Eds.), Lea & Febiger, Philadelphia (1986). Las
respectivas descripciones son incorporadas por referencia y son
parte de la descripción.
Las composiciones farmacéuticas, así como los
medicamentos formulados preparados según la presente invención,
pueden, además de al menos un derivado de sulfonamida de fórmula
general (1), opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en forma
de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación
de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable correspondiente o
un solvato correspondiente, comprender otras sustancias auxiliares
convencionales conocidas en el arte de la técnica, como excipientes,
rellenos, disolventes, diluyentes, agentes colorantes, agentes de
recubrimiento, agentes matriciales y/o aglutinantes. Como también
saben los expertos en el arte de la técnica, la elección de las
sustancias auxiliares y las cantidades de los mismos dependen de la
vía de administración pretendida, por ej. rectal, intravenosa,
intraperitoneal, intramuscular, intranasal, bucal o tópica.
Medicamentos adecuados para administración oral
son, por ejemplo, comprimidos, grageas, cápsulas o
multiparticulados, como gránulos o pellets, opcionalmente
sometidos a compresión en comprimidos, llenados en cápsulas o
suspendidos en soluciones, suspensiones o líquidos adecuados.
Medicamentos adecuados para administración
parenteral, tópica o inhalatoria pueden seleccionarse
preferiblemente de un grupo consistente en soluciones,
suspensiones, preparaciones secas rápidamente reconstituíbles y
también pulverizadores.
Medicamentos adecuados para uso oral o percutáneo
pueden liberar los compuestos de sulfonamida de fórmula general
(I) de forma retardada, siendo la preparación de estos
medicamentos de liberación retardada generalmente conocidos en el
arte de la técnica.
Las formas adecuadas de liberación retardada, así
como los materiales y métodos para su preparación, son conocidos
en el arte de la técnica, por ej. a partir de los índices de
"Modified-Release Drug Delivery Technology",
Rathbone, M.J. Hadgraft, J. and Roberts, M.S. (Eds.), Marcel
Dekker, Inc., New York (2002); "Handbook of Pharmaceutical
Controlled Release Technology", Wise, D.L. (Ed.), Marcel Dekker,
Inc. New York, (2000); "Controlled Drug Delivery", Vol, 1,
Basic Concepts, Bruck, S.D. (Ed.), CRD Press Inc., Boca Raton
(1983) y de Takada, K. and Yoshikawa, H., "Oral Drug Delivery",
Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, Mathiowitz, E. (Ed.),
John Wiley & Sons, Inc., New York (1999), Vol. 2,
728-742; Fix, J., "Oral drug delivery, small
intestine and colon", Encyclopedia of Controlled Drug Delivery,
Mathiowitz, E. (Ed.), John Wiley & Sons, Inc., New York
(1999), Vol. 2, 698-728. Las descripciones
bibliográficas respectivas se incorporan por referencia y forman
parte de la revelación.
El medicamento de la presente invención también
puede tener al menos un recubrimiento entérico que se disuelve en
función del pH. Gracias a este recubrimiento, el medicamento puede
pasar sin disolver por el estómago y los compuestos de la fórmula
general 1 sólo se liberan en el tracto intestinal. El
recubrimiento entérico se disuelve preferiblemente a un pH de
entre 5 y 7,5. Los materiales y métodos adecuados para la
preparación de recubrimientos entéricos también son conocidos en el
arte de la técnica.
Típicamente, las composiciones farmacéuticas y
los medicamentos comprenden de un 1 a un 60% por peso de uno o más
derivados de sulfonamida de fórmula general (I) y de un 40 a un 99%
por peso de uno o más excipientes.
La cantidad de principio activo a administrar al
paciente varía en función del peso del mismo, la vía de
administración, la indicación y la gravedad del trastorno.
Habitualmente, se administran de 1 a 500 mg de al menos un derivado
de sulfonamida de fórmula general (I) por paciente y día. La dosis
diaria total puede administrarse al paciente en una o más
veces.
Membranas de células HEK-293 que
expresan el receptor recombinante humano 5HT_{6} fueron
suministradas por Receptor Biology. En dichas membranas la
concentración de receptor es de 2,18 pmol/mg proteína y la
concentración de proteína es de 9,17 mg/ml. El protocolo
experimental sigue el método de B. L. Roth y col. [B. L. Roth, S. C.
Craigo, M. S. Choudhary, A. Uluer, F. J. Monsma, Y. Shen, H. Y.
Meltzer, D. R. Sibley: Binding of Typical and Atypical
Antipsychotic Agents to
5-Hydroxytryptamine-6 and
Hydroxytriptamine-7 Receptors. The Journal of
Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1994,
268, 1403] con las siguientes ligeras modificaciones. La
descripción bibliográfica respectiva se incorpora por referencia y
forma parte de la revelación. La membrana comercial se diluye
(dilución 1:40) con el tampón de binding: 50 mM
Tris-HCI, 10 mM MgCl_{2} 0,5 mM EDTA (pH 7,4). El
radioligando utilizado es [^{3}H-LSD a una
concentración de 2,7 nM siendo el volumen final de 200 pl. La
incubación se inicia por la adición de 100 \mul de la suspensión
de membrana, (\approx 22,9 \mug proteína de membrana), y se
prolonga durante 60 minutos a una temperatura de 37ºC. La incubación
se termina por la filtración rápida en un Harvester Brandel Cell a
través de filtros de fibra de vidrio de la marca Schleicher &
Schuell GF 3362 pretratados con una solución de polietilenimina al
0,5%. Los filtros se lavan tres veces con tres mililitros de tampón
Tris-HCI 50 mM pH 7,4. Los filtros son
transferidos a viales y se añade a cada vial 5 ml de cocktail de
centelleo líquido Ecoscint H. Los viales se dejan equilibrar
durante varias horas antes de proceder a su contaje en un contador
de centelleo Wallac Winspectral 1414. El binding no específico se
determina en presencia de 100 \muM de serotonina. Los ensayos se
realizan por triplicado. Las constantes de inhibición (K_{i}, nM)
se calculan por análisis de regresión no lineal utilizando el
programa EBDA/LIGAND descrito en Munson and Rodbard, Analytical
Biochemistry, 1980, 107, 220], aquí incorporado
por referencia y formando parte de la revelación.
Se utilizan ratas W macho
(200-270 g) procedentes de Harlan, S.A. Los animales
son aclimatados en el estabulario durante al menos 5 días antes de
someterlos a cualquier tratamiento. Durante este periodo, los
animales son alojados (en grupos de cinco) en jaulas translúcidas
y tienen libre acceso a agua y comida. Al menos 24 horas antes de
iniciar el tratamiento, los animales son alojados en jaulas
individuales.
A continuación se determina el efecto agudo de
los derivados de sulfonamidas de fórmula (1) usados inventivamente
sobre la ingestión de alimento de ratas en ayunas, como sigue:
Las ratas se mantienen en ayunas durante 23 horas
en sus jaulas individuales. Tras este periodo, se les administra
por vía oral o intraperitoneal una dosis de una composición que
contenga un derivado de sulfonamida de fórmula general (I) o una
composición correspondiente (vehículo) sin dicho derivado de
sulfonamida. Inmediatamente después, se deja a la rata con comida
pesada previamente y se mide la ingestión de comida acumulada al
cabo de 1, 2, 4 y 6 horas.
Este método de medición de la ingestión de
alimento también está descrito en publicaciones de Kask y col.,
European Journal of Pharmacology 414 (2001), 215-224
y de Tumbull y col., Diabetes, Vol. 51, August 2002. Las
descripciones bibliográficas respectivas se incorporan por
referencia y forman parte de la revelación.
La presente invención es ilustrada a continuación
mediante ejemplos, ofrecidos a simple título de ilustración y que
no limitan el espíritu general de la presente invención.
A una solución de 3.05 g (15 mMol) de
5-amino-3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol
en 100 ml de piridina se le añade, gota a gota, a temperatura
ambiente, una solución de 4.21 g (15 mMol) de cloruro de
5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofeno-2-sulfonilo
en 20 ml de piridina. La mezcla de reacción se agita a temperatura
ambiente durante 20 horas. A continuación se evapora a sequedad,
se alcaliniza ligeramente con amoniaco diluido y se disuelve con
acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua y solución
saturada de bicarbonato sódico, se separa y se seca con sulfato
sódico anhidro. La solución orgánica se evapora a sequedad y el
sólido resultante se lava repetidamente con éter etílico,
obteniéndose 5.5 g (82%) de
N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofeno-2-sulfonamida
como un sólido de p.f. = 226-227ºC.
A una mezcla de 285 mg (0,7 mMol) de
N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-2-sulfonamida
(ejemplo 17) y 80 mg (0,7 mMol) de t-butóxido
potásico en 3 ml de DMSO se agitan 30 minutos a temperatura
ambiente.
A continuación se añaden 105 mg (0,7 mMol) de
yoduro de etilo y se deja en agitación durante 3 horas. Se añade
agua y se extrae con acetato de etilo. La solución orgánica se
evapora a sequedad y el crudo resultante se purifica por
cromatografía sobre gel de sílice utilizando como eluyente mezclas
de cloruro de metileno/metano)/amoníaco, obteniéndose
N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]-N-etil-naftaleno-2-sulfonamida
como un sólido de p.f. = 49-50ºC.
A una solución de 712 mg (13,2 mMol) de metóxido
sódico en 100 ml de metanol se añaden 850 mg (2,64 mMol) de
N-[1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida
seguidos de 596 mg (5,28 mMol) de
1-metil-4-piperidona
y la solución resultante se calienta a reflujo durante 48 horas.
La mezcla de reacción se concentra a presión reducida y el residuo
resultante se purifica por cromatografía sobre gel de sílice
utilizando como eluyente mezclas de cloruro de
metileno/metano)/amoníaco, rindiendo 573 mg (52%) de
N-[3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida
como un sólido de p.f. = 244-245ºC.
A una solución de 417 mg (1 mMol) de
N-[3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida
en 50 ml de metanol se añaden 100 mg de paladio sobre carbono al
5%. La mezcla se hidrogena a temperatura ambiente bajo una presión
de hidrógeno inicial de 3 atmósferas durante 20 horas. La mezcla de
reacción se filtra y el filtrado se concentra a presión reducida
para dar un crudo que se suspende en éter etílico obteniéndose 272
mg (65%) de
N-[3-(1-metil-piperidin-4-il)1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida
como un sólido de p.f.= 254-256ºC
Se disuelven 1,05 g (2,5 mMol) de
N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida
(ejemplo 2) en 10 ml de etanol y se le añaden 0,6 mI de una
solución 4,2 N de ácido clorhídrico en etanol. Se deja cristalizar
a temperatura ambiente. Se obtiene el clorhidrato de
N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida
como un sólido de p.f.= 255-257ºC.
El punto de fusión y los datos espectroscópicos
para la identificación de algunos de los compuestos objeto de la
presente invención se indican en la tabla siguiente:
(Tabla pasa a página
siguiente)
Comprimido que contiene un compuesto de
sulfonamida de fórmula general 1 usado inventivamente
| Compuesto según el ejemplo 1 | 5 mg |
| Lactosa | 60 mg |
| Celulosa cristalina | 25 mg |
| Povidona K 90 | 5 mg |
| Almidón pregelatinizado | 3 mg |
| Dióxido de sílice coloidal | 1 mg |
| Estearato de magnesio | 1 mg |
| Peso total por comprimido | 100 mg |
El binding de los derivados de sulfonamidas de
fórmula general (I) usados inventivamente se determinaron como se
ha descrito anteriormente.
En la Tabla 1 siguiente se indican resultados de
binding de algunos derivados de sulfonamidas.
| Compuesto según ejemplo | % Inhibición 10^{-6} M | K_{i} (nM) |
| 1 | 98,1 \pm 4,0 | 0,28 |
| 3 | 96,6 \pm 5,2 | 3,5 |
| 4 | 96,2 \pm 0,6 | 9,3 |
| 5 | 101,2 \pm 0,1 | 1,0 |
| 6 | 97,6 \pm 1,8 | 8,7 |
| 7 | 103,0 \pm 7,9 | 0,13 |
| 8 | 94,5 \pm 7,0 | 0,76 |
| 9 | 96,8 \pm 3,7 | 2,2 |
| 11 | 101,3 | 0,98 |
| 13 | 98,3 | 4,7 |
| 14 | 95,7 \pm 3,4 | 24,3 |
| 15 | 97,4 \pm 0,8 | 6,8 |
| 16 | 94,4 \pm 8,6 | 21,2 |
| 17 | 102,0 | 5,3 |
Claims (15)
1. Uso de un compuesto derivado de sulfonamida de
fórmula general (1)
donde
R^{1} representa hidrógeno, un radical alquilo
lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, un
radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido o un radical
bencilo opcionalmente al menos monosustituido,
R^{2} representa una mitad -NR^{4}R^{5} o
un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al
menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un
heteroátomo como miembro de anillo, el cual puede condensarse con un
sistema anular cicloalifático mono- o bicíclico saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede
contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del
anillo,
R^{3} representa hidrógeno o un radical alquilo
lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido,
R^{4} y R^{5}, idénticos o diferentes,
representan hidrógeno o un radical alquilo lineal o ramificado,
opcionalmente al menos monosustituido, o
R^{4} y R^{5} junto con el átomo puente de
nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener al menos
un heteroátomo más como miembro del anillo y/o puede condensarse
con un sistema anular cicloalifático mono- o bicíclico saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede
contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del
anillo,
A representa un sistema de anillo aromático mono
o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, que puede
enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo alquenileno opcionalmente al menos
monosustituido o un grupo alquinileno opcionalmente al menos
monosustituido y/o puede contener al menos un heteroátomo como
miembro de anillo en uno o más de sus anillos,
n representa 0, 1, 2, 3 ó 4;
opcionalmente en forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en
cualquier relación de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable
correspondiente, o un solvato correspondiente,
para la fabricación de un medicamento para la
profilaxis y/o tratamiento de una disfunción alimentaria.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1,
caracterizado porque R^{1} representa hidrógeno, un
radical alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado,
opcionalmente al menos monosustituido, un radical fenilo
opcionalmente al menos monosustituido o un radical bencilo
opcionalmente al menos monosustituido, preferiblemente hidrógeno,
un radical alquilo C_{1}-C_{4} lineal o
ramificado o un radical bencilo, más preferiblemente
hidrógeno.
3. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2,
caracterizado porque R^{2} representa una mitad
-NR^{4}R^{5} o un radical cicloalifático de 5 ó 6 miembros
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que
puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro
de anillo, el cual puede condensarse con un sistema anular
cicloalifático mono o bicíclico saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener
opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, en el
cual el (los) anillo(s) es/son de 5 ó 6 miembros
preferiblemente una mitad - NR^{4}R^{5} o una mitad
seleccionada del grupo consistente en
donde, si está presente, la línea de puntos
representa un enlace químico opcional y R^{6} representa
hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{4} lineal
o ramificado o un radical bencilo, preferiblemente hidrógeno o un
radical alquilo
C_{1}-C_{2}.
4. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R^{3}
representa hidrógeno o un radical alquilo
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, opcionalmente
al menos monosustituido, preferiblemente hidrógeno o un radical
alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, más
preferiblemente hidrógeno o un radical alquilo
C_{1}-C_{2}.
5. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R^{4} y
R^{5}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o un radical
alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado,
opcionalmente al menos monosustituido, o
R^{4} y R^{5} junto con el átomo puente de
nitrógeno forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que
puede contener al menos un heteroátomo más como miembro del anillo
y/o puede condensarse con un sistema anular cicloalifático mono o
bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un
heteroátomo como miembro de anillo, en el cual el (los)
anillo(s) es/son de 5, 6 ó 7 miembros.
6. Uso de acuerdo con la reivindicación 5,
caracterizado porque R^{4} y R^{5}, idénticos o
diferentes, representan hidrógeno o un radical alquilo
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado,
preferiblemente un radical alquilo C_{1}-C_{4}
lineal o ramificado, o
R^{4} y R^{5} junto con el átomo puente de
nitrógeno forman una mitad seleccionada del grupo consistente
en
donde R^{7} representa hidrógeno, un radical
alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado o un
radical bencilo, preferiblemente hidrógeno, o un radical alquilo
C_{1}-
C_{2}.
7. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque A representa
un sistema de anillo aromático mono o policíclico opcionalmente al
menos monosustituido, en el cual el (los) anillo(s)
tiene(n) 5 ó 6 miembros, que puede(n) enlazarse vía
un grupo alquileno C_{1}-C_{4} opcionalmente al
menos monosustituido, un grupo alquenileno
C_{2}-C_{4} opcionalmente al menos
monosustituido o un grupo alquinileno
C_{2}-C_{4} opcionalmente al menos
monosustituido y/o puede(n) contener al menos un heteroátomo
como miembro de anillo, preferiblemente un sistema de anillo
aromático mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido,
en el cual el (los) anillo(s) tiene(n) 5 ó 6
miembros y en el cual uno o más de los anillos contiene(n) al
menos un heteroátomo, o una mitad seleccionada del grupo
consistente en
donde X, Y, Z son cada uno seleccionados
independientemente del grupo consistente en hidrógeno, flúor,
cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{4} lineal o
ramificado, alcoxi C_{1}-C_{4} lineal o
ramificado, alquiltio C_{1}-C_{4} lineal o
ramificado, una mitad trifluorometil, una mitad ciano y una mitad
NR^{8}R^{9}, en la cual R^{8} y R^{9}, idénticos o
diferentes, representan hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4} lineal o
ramificado.
W representa un enlace químico sencillo entre los
dos anillos, un grupo CH_{2}, O, S c una mitad NR^{10}, en la
cual R^{10} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}
lineal o ramificado y
m es O, 1, 2, 3 ó 4.
8. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-7, caracterizado porque E
compuesto se selecciona de un grupo consistente en:
[1]
N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
[2]
N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida,
[3] Hidrocloruro de
N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida,
[4]
N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]-3,5-diclorobencenosulfonamida,
[4]
N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]-3,5-diclorobencenosulfonamida,
[5]
N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]-4-fenilbencenosulfonamida,
[6]
N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-clorotiofeno-2-sulfonamida,
[7]
N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
[8]
N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida,
[9]
N-[3-(2-dimetillamino-etil)-1H-indol-5-il]-6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonamida,
[10]
N-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
[11] Hidrocloruro de
N-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
[12]
N-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida,
[13] Hidrocloruro de
N-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida,
[14]
N-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il]-5-clorotiofeno-2-sulfonamida,
[15]
N-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il]-4-fenilbencenosulfonamida,
[16]
N-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il]quinolina-8-sulfonamida,
[17]
N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-2-sulfonamida,
[18]
N-[3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida
[19]
N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)metil-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
[20]
N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-(2-piridil)tiofeno-2-sulfonamida,
[21]
N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-2,1,3-benzotiadiazol-4-sulfonamida,
[22]
N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]quinolina-8-sulfonamida,
[23]
N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloronaftaleno-2-sulfonamida,
[24]
N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-4-fenoxibencenosulfonamida,
[25]
N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-4-fenilbencenosulfonamida,
[26]
N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]-N-etil-naftaleno-2-sulfonamida,
[27]
N-{3-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-indol-5-il}-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
[28]
N-{3-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-indol-5-il}naftaleno-1-sulfonamida,
[29]
N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-2-sulfonamida,
[30]
N-[3-dimetilaminometil-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamid
[31]
N-[3-(2-dipropilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida,
[32]
N-[3-(2-dipropilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
[33]
N-[3-(2-dibutilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
[34]
N-[3-(2-dibutilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida,
[35]
N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloronaftaleno-1-sulfonamida,
[36]
N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]-trans-\beta-estirenosulfonamida,
[37]
N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)metil-1H-indol-5-il]-trans-\beta-estirenosulfonamida,
[38]
N-[3-(octahidroindolizin-7-il)-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
[39]
N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]-6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonamida,
[40]
N-{3-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-indol-5-il)naftaleno-2-sulfonamida,
[41]
N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)metil-1H-indol-5-il]-\alpha-toluenosulfonamida,
[42]
N-[3-(3-dietilaminopropil)-1H-indol-5-il]naftaleno-2-sulfonamida,
[43]
N-[3-(3-dietilaminopropil)-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
[44]
N-{3-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-indol-5-il)-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
[45]
N-{3-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-indol-5-il}naftaleno-1-sulfonamida,
[46]
N-{3-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-indo)-5-iI}naftaleno-2-sulfonamida,
[47]
N-[3-(2-dipropilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-2-sulfonamida,
[48]
N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloronaftaleno-1-sulfonamida,
[49]
N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-2-sulfonamida,
[50]
N-{3-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-indol-5-il}quinolina-8-sulfonamida,
[51]
N-{3-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-indol-5-il}-4-fenilbencenosulfonamida,
[52]
N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)etil-1H-indol-5-il]naftaleno-2-sulfonamida,
[53]
N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)etil-1H-indol-5-il]-5-cloronaftaleno-1-sulfonamida.
9. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1-8 para la regulación del apetito.
10. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1-8 para la reducción, aumento o mantenimiento del
peso corporal.
11. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1-8 para la profilaxis y/o tratamiento de la
obesidad.
12. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1-8 para la profilaxis y/o tratamiento de la
bulimia.
13. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1-8 para la profilaxis y/o tratamiento de la
anorexia.
14. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1-8 para la profilaxis y/o tratamiento de la
caquexia.
15. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1-8 para la profilaxis y/o tratamiento de la
diabetes tipo II.
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