CN100441180C - 磺酰胺衍生物在制备用于预防和/或治疗食物摄取性疾病的药物中的用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及通式(I)磺酰胺衍生物在制备用于预防和/或治疗食物摄取性疾病的药物中的用途，这类衍生物任选为其以下形式之一：立体异构体优选对映异构体或非对映异构体、外消旋体或至少两种其立体异构体优选对映异构体或非对映异构体的任何混合比例的混合物，或相应的生理学上可接受的盐或相应的溶剂化物。

Description

磺酰胺衍生物在制备用于预防和/或治疗食物摄取性疾病的药物中的用途

本发明涉及通式(I)磺酰胺衍生物在制备用于预防和/或治疗食物摄取性疾病的药物中的用途：

这类衍生物任选为其以下形式之一：立体异构体优选对映异构体或非对映异构体、外消旋体或至少两种其立体异构体优选对映异构体或非对映异构体的任何混合比例的混合物，或相应的生理学上可接受的盐或相应的溶剂化物。

5-羟色胺受体(5-HT)的超家族包括7类(5-HT₁-5-HT₇)，包括14个人类亚型[D.Hoyer等，Neuropharmacology，1997，36，419]。5-HT₆受体是最近在大鼠[F.J.Monsma等，Mol.Pharmacol.，1993，43，320；M.Ruat等，Biochem.Biophys.Res.Commun.，1993，193，268]和人类[R.Kohen等，J.Neurochem.，1996，66，47]中通过分子克隆鉴别的5-羟色胺受体。具有5-HT₆受体亲合力的化合物可用于治疗各种中枢神经系统紊乱和胃肠道紊乱，如过敏性肠综合征。具有5-HT₆受体亲合力的化合物也可用于治疗焦虑症、抑郁症和认知性记忆紊乱[M.Yoshioka等，Ann.NY Acad.Sci.，1998，861，244；A.Bourson等，Br.J.Pharmacol.，1998，125，1562；D.C.Rogers等，Br.J.Pharmacol.Suppl.，1999，127，22P；A.Bourson等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1995，274，173；A.J.Sleight等，Behav.Brain Res.，1996，73，245；T.A.Branchek等，nnu.Rev.Pharmacol.Toxicol.，2000，40，319；C.Routledge等，Br.J.Pharmacol.，2000，130，1606]。已显示出，用于治疗精神分裂症的典型和非典型安定药物对5-HT₆受体具有高亲合力[B.L.Roth等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1994，268，1403；C.E.Glatt等，Mol.Med.，1995，1，398；F.J.Mosma等，Mol.Pharmacol.，1993，43，320；T.Shinkai等，Am.J.Med.Genet.，1999，88，120]。具有5-HT₆受体亲合力的化合物可用于治疗婴儿多动症(ADHD，注意力缺乏/活动过度性疾病)[W.D.Hirst等，Br.J.Pharmacol.，2000，130，1597；C.Gérard等，Brain Research，1997，746，207；M.R.Pranzatelli，Drugs or Today，1997，33，379]。

此外，已显示出5-HT₆受体在食物摄取中也起作用[Neuropharmacology，41，2001，210-219]。食物摄取性疾病尤其肥胖症，对所有年龄组的人都是严重的、迅速增长的威胁，因为它们增加了发生其它严重疾病、甚至威胁生命的疾病如糖尿病或冠心病的危险。

因此，本发明的目的是提供包含具有5-HT₆受体亲合力的化合物且适用于预防和/或治疗食物摄取相关性疾病的药物。

已发现，如下给出的通式(I)磺酰胺衍生物对5-HT₆受体显示出亲合力。因此这些化合物也适合制备用于预防和/或治疗食物摄取(摄食)相关性疾病的药物，特别是用于调节食欲；用于保持、增加或减少体重；用于预防和/或治疗肥胖症；食欲过盛；食欲缺乏；恶病质或II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病)，优选由肥胖症导致的II型糖尿病。

因此，本发明一方面为至少一种通式(I)磺酰胺衍生物在制备用于预防和/或治疗食物摄取性疾病的药物中的用途：

其中：

R₁表示氢、任选至少单取代的直链或支链烷基、任选至少单取代的苯基或任选至少单取代的苄基，

R₂表示-NR₄R₅部分或者饱和或不饱和、任选至少单取代、任选含有至少一个为环成员的杂原子的环状脂烃基，该环状脂烃基可与饱和或不饱和、任选至少单取代、任选含有至少一个为环成员的杂原子的单环或双环环状脂族环系统稠合，

R₃表示氢或任选至少单取代的直链或支链烷基，

R₄和R₅相同或不相同，表示氢或任选至少单取代的直链或支链烷基，或

R₄和R₅与桥氮原子一起形成任选至少单取代的饱和或不饱和杂环，该杂环可含有至少一个为环成员的另外杂原子，和/或可与饱和或不饱和、任选至少单取代、任选含有至少一个为环成员的杂原子的单环或双环环状脂族环系统稠合，

A表示任选至少单取代的单环或多环芳族环系统，该环系统可以通过任选至少单取代的亚烷基、亚烯基或亚炔基连接，和/或在其一个或多个环中可含至少一个为环成员的杂原子，

n表示0、1、2、3或4；

该衍生物任选为其以下形式之一：立体异构体优选对映异构体或非对映异构体、外消旋体或至少两种其立体异构体优选对映异构体或非对映异构体的任何混合比例的混合物，或相应的生理学上可接受的盐或相应的溶剂化物。

如果基团R₁、R₃、R₄和R₅中的一个或多个表示烷基，除非另外定义，否则其被一个或多个取代基取代，这类取代基中每一个可优选选自以下基团：羟基、氟、氯、溴和三氟甲基。

如果R₁表示苯基或苄基，除非另外定义，否则其被一个或多个取代基取代，这类取代基中每一个可优选选自以下基团：羟基、氟、氯、溴、支链或非支链C₁-C₄-烷基、支链或非支链C₁-C₄-烷氧基、支链或非支链C₁-C₄-全氟烷基和支链或非支链C₁-C₄-全氟烷氧基。

如果R₂表示饱和或不饱和、任选含有至少一个为环成员的杂原子的环状脂烃基，其被一个或多个取代基取代，和/或如果它包含饱和或不饱和、任选含至少一个杂原子作为环成员的单环或双环环状脂族环系统，除非另外定义，否则其被一个或多个取代基取代，这类取代基中每一个可优选选自以下基团：羟基、氟、氯、溴、支链或非支链C₁-C₄-烷基、支链或非支链C₁-C₄-烷氧基、支链或非支链C₁-C₄-全氟烷基、支链或非支链C₁-C₄-全氟烷氧基和苄基，优选选自支链或非支链C₁-C₄-烷基和苄基。环状脂烃基和/或单环或双环环状脂族环系统的杂原子可彼此独立，优选选自氮、硫和氧，更优选杂原子为氮。

如果R₄和R₅与桥氮原子一起形成饱和或不饱和、任选含有至少一个另外的杂原子作为环成员的杂环，该杂环被一个或多个取代基取代，和/或该杂环与饱和或不饱和、任选含有至少一个为环成员的杂原子的单环或双环环状脂族环系统稠合，除非另外定义，否则其被一个或多个取代基取代，这类取代基中每一个可优选选自以下基团：羟基、氟、氯、溴、支链或非支链C₁-C₄-烷基、支链或非支链C₁-C₄-烷氧基、支链或非支链C₁-C₄-全氟烷基、支链或非支链C₁-C₄-全氟烷氧基和苄基，优选选自支链或非支链C₁-C₄-烷基和苄基。如果该杂环含一个或多个另外的杂原子和/或单环或双环的一个或两个环含有一个或多个杂原子，这些杂原子可彼此独立，优选选自氮、硫和氧，更优选杂原子为氮。

如果A表示单环或多环芳族环系统，该环系统被一个或多个取代基取代，且可通过任选至少单取代的亚烷基、亚烯基或亚炔基连接，和/或可含至少一个为环成员的杂原子，除非另外定义，否则这类取代基中每一个可优选选自以下基团：羟基、卤素、支链或非支链C₁-C₄-烷基、支链或非支链C₁-C₄-烷氧基、支链或非支链C₁-C₄-全氟烷基、支链或非支链C₁-C₄-全氟烷氧基、任选至少单取代苯基、任选至少单取代苯氧基和5-或6-元杂芳基，优选选自以下基团：卤素、支链或非支链C₁-C₄-烷基、任选至少单取代苯基、任选至少单取代苯氧基和5-或6-元杂芳基，更优选选自以下基团：氟、氯、支链或非支链C₁-C₄-烷基、任选至少单取代苯基、任选至少单取代苯氧基和选自呋喃基、噻吩基和吡啶基的5-或6-元杂芳基。如果单环或多环芳族环系统的一个或多个环含有一个或多个杂原子，这些杂原子-如同前面提及的5-或6-元杂芳基的杂原子-可优选选自氧、硫和氮。如果前面提及的苯基自身被一个或多个取代基取代，这类取代基中每一个可优选选自以下基团：氟、氯、溴、直链或支链C₁-C₄-烷基、直链或支链C₁-C₄-烷氧基、直链或支链C₁-C₄-烷基硫基、三氟甲基部分、氟基部分和NR₈R₉部分，其中R₈和R₉相同或不同，表示氢或直链或支链C₁-C₄-烷基。

如果前面提及的亚烷基、亚烯基或亚炔基被一个或多个取代基取代，这类取代基中每一个可优选选自以下基团：羟基、卤素、支链或非支链C₁-C₄-烷基、支链或非支链C₁-C₄-烷氧基、支链或非支链C₁-C₄-全氟烷基、支链或非支链C₁-C₄-全氟烷氧基或任选至少单取代苯基。如果所述苯基自身被一个或多个取代基取代，这类取代基中每一个可优选选自以下基团：氟、氯、溴、直链或支链C₁-C₄-烷基、直链或支链C₁-C₄-烷氧基、直链或支链C₁-C₄-烷基硫基、三氟甲基部分、氰基部分和NR₈R₉-部分，其中R₈和R₉相同或不同，表示氢或直链或支链C₁-C₄-烷基。

优选使用通式(I)磺酰胺衍生物，其中R₁表示氢、任选至少单取代的直链或支链C_1-4烷基、任选至少单取代苯基或任选至少单取代苄基，优选氢、直链或支链C_1-4烷基或苄基，更优选氢；R₂至R₅、A和n定义同上，该衍生物任选为其以下形式之一：立体异构体优选对映异构体或非对映异构体、外消旋体或至少两种其立体异构体优选对映异构体或非对映异构体的任何混合比例的混合物，或相应的生理学上可接受的盐或相应的溶剂化物。

也优选使用通式(I)磺酰胺衍生物，其中R₂表示-NR₄R₅部分或饱和或不饱和的任选至少单取代、任选含有至少一个为环成员的杂原子的5-或6-元环状脂烃基，该环状脂烃基可与饱和或不饱和的任选至少单取代、任选含有至少一个为环成员的杂原子的单环或双环环状脂族环系统稠合，其中环为5-或6-元环，优选为-NR₄R₅部分或选自以下的部分：

其中如存在，虚线则表示任选的化学键；R⁶表示氢、直链或支链C₁-C₄-烷基或苄基，优选氢或C₁-C₂烷基；R₁、R₃-R₅、A和n定义同上，该衍生物任选为其以下形式之一：立体异构体优选对映异构体或非对映异构体、外消旋体或至少两种其立体异构体优选对映异构体或非对映异构体的任何混合比例的混合物，或相应的生理学上可接受的盐或相应的溶剂化物。

也优选使用通式(I)磺酰胺衍生物，其中R₃表示氢或任选至少单取代的直链或支链C₁-C₄-烷基，优选氢或直链或支链C₁-C₄-烷基，更优选氢或C₁-C₂烷基，R₁、R₂、R₄、R₅、A和n定义同上，该衍生物任选为其以下形式之一：立体异构体优选对映异构体或非对映异构体、外消旋体或至少两种其立体异构体优选对映异构体或非对映异构体的任何混合比例的混合物，或相应的生理学上可接受的盐或相应的溶剂化物。

此外，也优选使用通式(I)磺酰胺衍生物，其中R₄和R₅相同或不同，表示氢或任选至少单取代的直链或支链C₁-C₄-烷基，或

R₄和R₅与桥氮原子一起形成任选至少单取代的饱和或不饱和5-或6-元杂环，该杂环可含有至少一个另外的杂原子作为环成员，和/或可与饱和或不饱和、任选至少单取代、任选含有至少一个为环成员的杂原子的单环或双环脂族环系统稠合，其中环为5-、6-或7-元环；R₁、R₂、R₃、A和n定义同上，该衍生物任选为其以下形式之一：立体异构体优选对映异构体或非对映异构体、外消旋体或至少两种其立体异构体优选对映异构体或非对映异构体的任何混合比例的混合物，或相应的生理学上可接受的盐或相应的溶剂化物。

尤其优选使用通式(I)磺酰胺衍生物，其中R₄和R₅相同或不同，表示氢或直链或支链C₁-C₄-烷基，优选直链或支链C₁-C₄-烷基，或

R₄和R₅与桥氮原子一起形成选自以下的部分

其中R⁷表示氢、直链或支链C₁-C₄-烷基或苄基，优选氢或C₁-C₂烷基；R₁-R₃、A和n定义同上，该衍生物任选为其以下形式之一：立体异构体优选对映异构体或非对映异构体、外消旋体或至少两种其立体异构体优选对映异构体或非对映异构体的任何混合比例的混合物，或相应的生理学上可接受的盐或相应的溶剂化物。

此外，优选使用通式(I)磺酰胺衍生物，其中A表示任选至少单取代的单环或双环芳族环系统，其中环为5-或6-元环，其可通过任选至少单取代的C₁-C₄-亚烷基、任选至少单取代的C₂-C₄-亚烯基或任选至少单取代的C₂-C₄-亚炔基连接，和/或为可含至少一个为环成员的杂原子、优选任选至少单取代的单环或双环芳族环系统，其中环为5-或6-元环，且其中一个或两个环含有至少一个杂原子，或选自以下的部分

其中X、Y、Z各自独立选自氢、氟、氯、溴、直链或支链C₁-C₄-烷基、直链或支链C₁-C₄-烷氧基、直链或支链C₁-C₄-烷基硫基、三氟甲基部分、氰基部分和NR₈R₉-部分，其中R₈和R₉相同或不同，表示氢或直链或支链C₁-C₄-烷基；W表示两个环之间的化学单键、CH₂-基团、O、S或NR₁₀-部分，其中R₁₀为氢或直链或支链C₁-C₄-烷基；且

m为0、1、2、3或4，

R₁-R₅和n定义同上，该衍生物任选为其以下形式之一：立体异构体优选对映异构体或非对映异构体、外消旋体或至少两种其立体异构体优选对映异构体或非对映异构体的任何混合比例的混合物，或相应的生理学上可接受的盐或相应的溶剂化物。

最优选使用一种或多种选自下列的磺酰胺衍生物：

[1]N-[3-(2-二乙基氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰胺，

[2]N-[3-(2-二乙基氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]萘-1-磺酰胺，

[3]盐酸N-[3-(2-二乙基氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]萘-1-磺酰胺，

[4]N-[3-(2-二乙基氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-3，5-二氯苯磺酰胺，

[5]N-[3-(2-二乙基氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-4-苯基苯磺酰胺，

[6]N-[3-(2-二乙基氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-5-氯噻吩-2-磺酰胺，

[7]N-[3-(2-二甲基氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰胺，

[8]N-[3-(2-二甲基氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]萘-1-磺酰胺，

[9]N-[3-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-6-氯咪唑并[2，1-b]噻唑-5-磺酰胺，

[10]N-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基]-5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰胺，

[11]N-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基]-5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰胺盐酸盐，

[12]N-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基]萘-1-磺酰胺，

[13]N-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基]萘-1-磺酰胺盐酸盐，

[14]N-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基]-5-氯噻吩-2-磺酰胺，

[15]N-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基]-4-苯基苯磺酰胺，

[16]N-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基]喹啉-8-磺酰胺，

[17]N-[3-(2-二乙基氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]萘-2-磺酰胺，

[18]N-[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基]萘-1-磺酰胺，

[19]N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基-1H-吲哚-5-基]-5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰胺，

[20]N-[3-(2-二甲基氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-5-(2-吡啶基(pyridil))噻吩-2-磺酰胺，

[21]N-[3-(2-二甲基氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-2，1，3-苯并噻二唑-4-磺酰胺，

[22]N-[3-(2-二甲基氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]喹啉-8-磺酰胺，

[23]N-[3-(2-二甲基氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-5-氯萘-2-磺酰胺，

[24]N-[3-(2-二甲基氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-4-苯氧基苯磺酰胺，

[25]N-[3-(2-二甲基氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-4-苯基苯磺酰胺，

[26]N-[3-(2-二乙基氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-N-乙基-萘-2-磺酰胺，

[27]N-{3-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吲哚-5-基}-5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰胺，

[28]N-{3-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吲哚-5-基}萘-1-磺酰胺，

[29]N-[3-(2-二乙基氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]萘-2-磺酰胺，

[30]N-[3-二甲基氨基甲基-1H-吲哚-5-基]-5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰胺，

[31]N-[3-(2-二丙基氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]萘-1-磺酰胺，

[32]N-[3-(2-二丙基氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰胺，

[33]N-[3-(2-二丁基氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰胺，

[34]N-[3-(2-二丁基氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]萘-1-磺酰胺，

[35]N-[3-(2-二乙基氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-5-氯萘-1-磺酰胺，

[36]N-[3-(2-二乙基氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-反式-β-苯乙烯磺酰胺，

[37]N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基-1H-吲哚-5-基]-反式-β-苯乙烯磺酰胺，

[38]N-[3-(八氢吲嗪-7-基)-1H-吲哚-5-基]-5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰胺，

[39]N-[3-(2-二乙基氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-6-氯咪唑并[2，1-b]噻唑-5-磺酰胺，

[40]N-{3-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吲哚-5-基}萘-2-磺酰胺，

[41]N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基-1H-吲哚-5-基]-α-甲苯磺酰胺，

[42]N-[3-(3-二乙基氨基丙基)-1H-吲哚-5-基]萘-2-磺酰胺，

[43]N-[3-(3-二乙基氨基丙基)-1H-吲哚-5-基]-5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰胺，

[44]N-{3-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1H-吲哚-5-基}-5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰胺，

[45]N-{3-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1H-吲哚-5-基}萘-1-磺酰胺，

[46]N-{3-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1H-吲哚-5-基}萘-2-磺酰胺，

[47]N-[3-(2-二丙基氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]萘-2-磺酰胺，

[48]N-[3-(2-二甲基氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-5-氯萘-1-磺酰胺，

[49]N-[3-(2-二甲基氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]萘-2-磺酰胺，

[50]N-{3-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吲哚-5-基}喹啉-8-磺酰胺，

[51]N-{3-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吲哚-5-基}-4-苯基苯磺酰胺，

[52]N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基-1H-吲哚-5-基]萘-2-磺酰胺和

[53]N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基-1H-吲哚-5-基]-5-氯萘-1-磺酰胺。

通式(I)磺酰胺衍生物，其中R₁、R₂、R₃、n和A具有上述定义的含义，可优选按照以下方法制备

方法A

将至少一种通式(II)化合物

其中A具有如上述定义的含义，L为合适的离去基团，优选卤原子，特别优选氯；

与至少一种通式(III)的取代5-氨基吲哚(indol)反应

其中R₁、R₂、R₃和n具有如上述定义的含义，

或与其被适当保护的衍生物反应，如果存在保护基团则将其除去，以得到相应的通式(I)磺酰胺衍生物，其可用本领域技术人员熟知的常规方法纯化和/或分离。

通式(II)和通式(III)化合物之间的反应通常在有机反应介质如二烷基醚，特别是乙醚；或环醚，特别是四氢呋喃或二噁烷；卤代有机烃，特别是二氯甲烷或氯仿；醇，特别是甲醇或乙醇；非质子极性溶剂，特别是乙腈、吡啶或二甲基甲酰胺，或任何其它合适反应介质的存在下进行。当然，也可使用至少上述提及的两类化合物的混合物或至少一类中的两种化合物的混合物。

该反应优选在合适的碱例如无机碱如碱金属的氢氧化物和/或碳酸盐，或有机碱特别是三乙胺或吡啶的存在下进行。

最合适的反应温度范围为0℃至环境温度，即约25℃，反应时间优选为5分钟至24小时。

所得通式(I)磺酰胺衍生物可按照本领域技术人员已知的常规方法纯化和/或分离。

优选通式(I)磺酰胺衍生物可通过蒸发反应介质、加水且最后调节pH以得到可经过滤分离的固体而分离；或者可以用与水不混溶的溶剂如氯仿萃取，并经层析或用合适溶剂重结晶纯化。

通式(II)化合物可以买到或按照本领域技术人员已知的标准方法制备，如文献[E.E.Gilbert，Synthesis，1969，1，3]中描述的类似方法。通式(III)化合物也可按照本领域技术人员已知的标准方法制备，如文献[J.E.Macor，R.Post and K.Ryan，Synt Comm.，1993，23，1，65-72；J.Guillaume，C.Dumont，J.Laurent and N.Nédélec，Eur.J.Med.Chem.，1987，22，33-43；M.L.Saccarello，R.Stradi，Synthesis，1979，727]中描述的类似方法。各文献的内容通过引用结合到本文中且成为本公开的一部分。

方法B

通式(I)的磺酰胺衍生物，其中R₁、R₂、n和A定义同上，R₃表示任选至少单取代的直链或支链C₁-C₄烷基，可通过使相应的通式(I)磺酰胺衍生物，其中R₁、R₂、n和A定义同上，R₃表示氢原子；与烷基卤化物或硫酸二烷基酯经烷基化制备。

该烷基化反应优选在合适的碱如碱金属的氢氧化物和/或碳酸盐、金属氢化物、醇盐如甲醇钠或叔丁醇钾、有机金属化合物如丁基锂或叔丁基锂的存在下；在有机反应介质，如二烷基醚特别是乙醚，或环醚特别是四氢呋喃或二噁烷，烃特别是甲苯，醇特别是甲醇或乙醇，非质子极性溶剂特别是乙腈、吡啶或二甲基甲酰胺，或任何其它合适反应介质的存在下进行。当然，也可使用至少两类上述提及的化合物的混合物和/或一类中至少两种化合物的混合物。

最合适的反应温度范围为0℃至反应介质的沸点，优选反应时间为1至24小时。

所得通式(I)磺酰胺衍生物可优选通过过滤、减压浓缩滤液、加水并最后调节pH以得到可经过滤分离的固体而分离；或者可用与水不混溶溶剂如氯仿萃取，并经层析或用合适的溶剂重结晶而纯化。

方法C

将通式(I)化合物，其中R₁、R₃和A定义同上，n为0且R₂表示氢原子；与适当取代的4-哌啶酮缩合，得到相应的通式(I)化合物，其中R₁、R₃和A定义同上，n为0且R₂表示适当取代的1，2，3，6-四氢吡啶-4-基。

该反应可在酸性和碱性反应介质中进行，优选在合适的溶剂中进行，优选在25-150℃范围的温度。

通过在溶剂如甲醇或乙醇中，使用无机碱如氢氧化钠或氢氧化钾，或有机碱如吡咯烷或三乙胺，提供合适的碱性条件。优选使用回流下的甲醇钠甲醇溶液。

反应时间为1-48小时。

通过使用盐酸乙醇溶液或三氟乙酸的乙酸溶液提供合适的酸性条件，优选温度范围为50-100℃，且反应时间为1-48小时。

所得通式(I)磺酰胺衍生物可通过用水稀释、最后调节pH以得到可经过滤分离的固体来分离；或者可用与水不混溶溶剂如氯仿萃取，并经层析或用合适的溶剂重结晶来纯化。

通式(I)化合物，其中R₁、R₃和A定义同上，n为0且R₂表示氢原子，可以按照方法A从相应的5-氨基吲哚制备。

方法D

通式(I)化合物，其中R₁、R₃和A定义同上，n为0且R₂表示适当取代的4-哌啶基，可通过还原按照方法C制备的通式(I)化合物(其中R₁、R₃和A定义同上，n为0且R₂表示适当取代的1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)来制备。

氢化反应优选借助于在合适载体如碳、氧化铝或硫酸钡上的金属催化剂如钯、铂或铑，优选钯/碳，用1-10个大气压、优选2-5个大气压的初始氢气压力，于溶剂如甲醇或乙醇中进行。反应时间为1小时至3天。

所得磺酰胺可以通过过滤催化剂并减压浓缩滤液来分离。回收的产物可未处理使用或者可通过层析或用合适的溶剂重结晶纯化使用。

方法E

通式(I)化合物的药理学上可接受的盐可通过本领域技术人员已知的常规方法制备，优选与无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、硝酸，或与有机酸如柠檬酸、马来酸、富马酸、酒石酸或它们的衍生物、对甲苯磺酸、甲磺酸等，在合适的溶剂如甲醇、乙醇、乙醚、乙酸乙酯、乙腈或丙酮中反应，并用常规的沉淀或结晶技术得到相应盐。

优选通式(I)磺酰胺衍生物的生理学上可接受的盐为无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、硝酸的加成盐，和有机酸如柠檬酸、马来酸、酒石酸或其衍生物、对甲苯磺酸、甲磺酸、樟脑磺酸等的加成盐。

通式(I)磺酰胺衍生物或相应的生理学上可接受的盐的生理学上可接受的溶剂化物特别是水合物，可以通过本领域技术人员已知的常规方法制备。

在上述合成过程中，或者在所用合适反应物(reactands)的制备中，可能必须和/或需要保护某些所用分子的敏感基团或活性基团。这可通过常规保护基团进行，如文献[Protective groups in OrganicChemistry，ed J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Chemistry，John Wiley&sons，1991]中描述的保护基团。这些保护基团可以通过本领域技术人员已知的方法在合适的后续步骤中除去。各文献的内容通过引用结合到本文中，并成为本公开的一部分。

如果通式(I)磺酰胺衍生物以立体异构体特别是对映异构体或非对映异构体的混合物形式获得，所述混合物可以通过本领域技术人员已知的标准方法分离，如层析方法或用手性试剂结晶分离。

按照本发明得到的药物尤其适用于给予包括人在内的哺乳动物。该药物可优选给予所有年龄组的人，即儿童、青少年及成人。

本发明的再一方面为至少一种上述给出的通式(I)磺酰胺衍生物在制备用于调节食欲；用于减少、增加或保持体重；用于预防和/或治疗肥胖症；食欲过盛；食欲缺乏；恶病质或II型糖尿病，优选因肥胖症导致的II型糖尿病的药物中的用途，这类衍生物任选为其以下形式之一：立体异构体优选对映异构体或非对映异构体、外消旋体或至少两种其立体异构体优选对映异构体或非对映异构体的任何混合比例的混合物，或相应的生理学上可接受的盐或相应的溶剂化物。

尤其优选至少一种上述给出的通式(I)磺酰胺衍生物在制备用于预防和/或治疗肥胖症的药物中的用途，这类衍生物任选为其以下形式之一：立体异构体优选对映异构体或非对映异构体、外消旋体或至少两种其立体异构体优选对映异构体或非对映异构体的任何混合比例的混合物，或相应的生理学上可接受的盐或相应的溶剂化物。

相应的药用组合物及配制药物的制备可以通过本领域技术人员已知的常规方法进行，如以下文献中的方法：″Pharmaceutics：theScience of Dosage Forms″，第二版，Aulton，M.E.(Ed.)ChurchillLivingstone，Edinburgh(2002)；″Encyclopedia of PharmaceuticalTechnology″，第二版，Swarbrick，J.and Boylan J.C.(Eds.)，MarcelDekker，Inc.New York(2002)；″Modern Pharmaceutics″，第四版，Banker G.S.and Rhodes C.T.(Eds.)Marcel Dekker，Inc.New York2002和″The Theory and Practice of Industrial Pharmacy″，Lachman L.，Lieberman H.and Kanig J.(Eds.)，Lea&Febiger，Philadelphia(1986)。各文献的内容通过引用结合到本文中，并成为本公开的一部分。

根据本发明制备的药用组合物及配制药物可以除了包含至少一种通式(I)磺酰胺衍生物，这类衍生物任选为其以下形式之一：立体异构体优选对映异构体或非对映异构体、外消旋体或至少两种其立体异构体优选对映异构体或非对映异构体的任何混合比例的混合物，或相应的生理学上可接受的盐或相应的溶剂化物，还包含本领域技术人员已知的常规辅助物质，如载体、填充剂、溶剂、稀释剂、看色剂、包衣剂、基质和/或粘合剂。本领域技术人员也已知辅助物质的选择及其使用的量取决于预定的给药途径，如经口、直肠、静脉内、腹膜内、肌内、鼻内、口颊或局部途径。

适用于经口给药的药物为例如片剂、糖衣片剂、胶囊剂或多微粒剂(multiparticulates)如任选压制成片剂、填充入胶囊或悬浮于合适液体的颗粒或微丸，溶液剂或混悬剂。

适用于肠胃外、局部或吸入给药的药物可优选选自溶液剂、混悬剂、易重新组成的干制剂及喷雾剂。

合适的药物，如经口或经皮使用的药物可以延迟方式释放通式(I)磺酰胺化合物，本领域技术人员已知这些缓释药物的制备。

本领域技术人员已知合适的缓释形式以及用于制备它们的物质和方法，如参见以下文献：″Modified-Release Drug DeliveryTechnology″，Rathbone，M.J.Hadgraft，J.and Roberts，M.S.(Eds.)，Marcel Dekker，Inc.，New York(2002)；″Handbook of PharmaceuticalControlled Release Technology″，Wise，D.L.(Ed.)，Marcel Dekker，Inc.New York，(2000)；″Controlled Drug Delivery″，Vol.1，Basic Concepts，Bruck，S.D.(Ed.)，CRC Press Inc.，Boca Raton(1983)和Takada，K.andYoshikawa，H.，″Oral Drug delivery″，Encyclopedia of Controlled DrugDelivery，Mathiowitz，E.(Ed.)John Wiley&Sons，Inc.，New York(1999)，Vol.2，728-742；Fix，J.，“Oral drug delivery，small intestine andcolon″，Encylopedia of Controlled Drug Delivery，Mathiowitz，E.(Ed.)，John Wiley&Sons，Inc.，New York(1999)，Vol.2，698-728。各文献的内容通过引用结合到本文中，并成为本公开的一部分。

本发明的药物也可有至少一层按pH函数溶解的肠溶衣。因为有这个包衣层，药物可经过胃而不被溶解，且通式I化合物只在肠道释放。肠溶衣优选在pH 5-7.5之间溶解。本领域技术人员也已知用于制备肠溶衣的合适物质和方法

典型地，药用组合物和药物包含1-60％重量的一种或多种通式(I)磺酰胺衍生物和40-99％重量的一种或多种赋形剂。

给予患者的活性成分的量根据患者体重、给药途径、适应征以及疾病严重程度而变化。每天给予需要治疗的患者至少一种通式(I)磺酰胺衍生物通常为1-5000mg，优选为1-2500mg，更优选为1-500mg。总日剂量可以一份或多份给予患者。

药理学方法：

结合至5-羟色胺受体5HT₆

表达5HT₆-人重组受体的HEK-293细胞的细胞膜由ReceptorBiology提供。所述细胞膜中受体浓度为2.18pmol/mg蛋白质，而蛋白质浓度为9.17mg/ml。实验方案按照B.L.Roth等的方法[B.L.Roth，S.C.Craigo，M.S.Choudhary，A.Uluer，F.J.Monsma，Y.Shen，H.Y.Meltzer，D.R.Sibley：Binding of Typical and Atypical AntipsychoticAgents to 5-Hydroxytryptamine-6and Hydroxytriptamine-7Receptors(典型和非典型安定药结合至5-羟色胺6受体和5-羟色胺7受体).TheJournal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，1994，268，1403]并有下列微小的变化。文献内容的各部分通过引用结合到本文中，并成为本公开的一部分。

将购买的细胞膜用结合缓冲液稀释(1∶40稀释)，该缓冲液组成为：50mM Tris-HCl、10mM MgCl₂、0.5mM EDTA(pH 7.4)。所用放射性配体为[³H]-LSD，浓度为2.7nM，最终体积200μl。加入100μl膜悬浮液(≈22.9μg膜蛋白)开始温育，于37℃温度延长60分钟。在Brandel细胞收集器中，经Schleicher&Schuell GF 3362制备的、用0.5％聚吖丙啶溶液预处理的玻璃纤维过滤器快速过滤以终止温育。将滤器用3毫升pH 7.4的缓冲液Tris-HCl 50mM洗涤3次。将滤液(filters)转移至烧瓶，向各烧瓶中加入5ml Ecoscint H闪烁液混合物。在用Wallac Winspectral 1414闪烁计数器计数前，使烧瓶内容物达到平衡数小时。在100μM 5-羟色胺的存在下测定非特异性结合。一式三份进行试验。使用程序EBDA/LIGAND通过非线性回归分析计算出抑制常数(ki，nM)，见Munson and Rodbard，AnalyticalBiochemistry，1980，107，220中描述，该文献通过引用结合到本文中，并成为本公开的一部分。

摄食测量法(行为模型)

使用来自Harlan，S.A.的雄性W大鼠(200-270g)。在动物接受任何处理前使它们适应动物设施至少5天。在这段时期，将动物饲养在(分五组)半透明笼中，并提供自由进食和饮水。在处理开始前至少24小时，使动物适应单独饲养的条件。

然后在禁食大鼠中按如下方法测定发明使用的通式(I)磺酰胺衍生物对摄食的明显作用：

将大鼠在它们单独的笼子中禁食23小时。完成这阶段后，经口服或腹膜内给予大鼠包含通式(I)磺酰胺衍生物的组合物或不含所述磺酰胺衍生物的相应组合物(媒介物)。此后立刻允许大鼠食用预先称量的食物，1、2、4和6小时后测量累积的摄食。

所述测量摄食的方法也在Kask等，European Journal ofPharmacology 414(2001)，215-224和Turnbull等，Diabetes，Vol.51，2002年8月的文献出版物中描述。这些文献内容的各部分通过引用结合至本文中，并组成本公开的一部分。

本发明借助于如下实施例进行举例说明。这些例证仅为实施例目的给出，并不限定本发明总的宗旨。

实施例：

方法A

实施例7：

N-[3-(2-二甲基氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰胺的制备

于环境温度下，向3.05g(15mMol)5-氨基-3-(2-二甲基氨基乙基)-1H-吲哚的100ml吡啶溶液中逐滴加入4.21g(15mMol)5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰氯的20ml吡啶溶液。于环境温度搅拌该反应混合物20小时。然后将其蒸发至干，用稀氨水稍微碱化，将其溶于乙酸乙酯中。有机相用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分离并用无水硫酸钠干燥。将有机溶液蒸发至干，所得固体用乙醚反复洗涤，得到5.5g(82％)N-[3-(2-二甲基氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰胺，为固体，m.p.＝226-227℃。

方法B

实施例26：

N-[3-(2-二乙基氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-N-乙基-萘-2-磺酰胺的制备

于环境温度下，将285mg(0.7mMol)N-[3-(2-二乙基氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]萘-2-磺酰胺(实施例17)和80mg(0.7mMol)叔丁醇钾在3ml DMSO中的混合物搅拌30分钟。

然后向其中加入105mg(0.7mMol)碘乙烷并搅拌3小时。加入水并用乙酸乙酯萃取。将有机溶液蒸发至干，所得粗品用硅胶层析纯化，采用二氯甲烷/甲醇/氨水混合洗脱剂，得到N-[3-(2-二乙基氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-N-乙基-萘-2-磺酰胺，为固体，m.p.＝49-50℃。

方法C

实施例18

N-[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基]萘-1-磺酰胺的制备

向712mg(13.2mMol)甲醇钠的100ml甲醇溶液中加入850mg(2.64mMol)N-[1H-吲哚-5-基]萘-1-磺酰胺，接着加入596mg(5.28mMol)1-甲基-4-哌啶酮，将所得溶液加热回流48小时。将反应混合物减压浓缩，所得残渣经硅胶层析纯化，采用二氯甲烷/甲醇/氨水混合洗脱剂，得到573mg(52％)N-[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基]萘-1-磺酰胺，为固体，m.p.＝244-245℃。

方法D

实施例12：

N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基]萘-1-磺酰胺的制备

向417mg(1mMol)N-[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基]萘-1-磺酰胺的50ml甲醇溶液中加入100mg的5％钯/碳。于环境温度、3个大气压的初始氢气压力下，将混合物氢化20小时。将反应混合物过滤，将滤液减压浓缩，得到悬浮在乙醚中的粗品，得到272mg(65％)N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基]萘-1-磺酰胺，为固体，m.p.＝254-256℃。

方法E

实施例3：

N-[3-(2-二乙基氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]萘-1-磺酰胺盐酸盐的制备

将1.05g(2.5mMol)N-[3-(2-二乙基氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]萘-1-磺酰胺(实施例2)溶于10ml乙醇中，加入0.6ml 4.2N盐酸乙醇溶液。于环境温度结晶。得到N-[3-(2-二乙基氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]萘-1-磺酰胺盐酸盐，为固体，m.p.＝255-257℃。

本发明的一些化合物鉴别用的熔点和光谱数据如下表所示：

注：在下列表中，“salt”表示“盐”；“solvent”表示“溶剂”。

实施例54：

包含发明使用的通式I磺酰胺化合物的片剂

每片处方：

实施例1的化合物                    5mg

乳糖                               60mg

晶状纤维素                         25mg

K 90聚维酮                         5mg

预胶化淀粉                         3mg

胶体二氧化硅                       1mg

硬脂酸镁                           1mg

                                           

每片总重量                         100mg

药理数据：

按上述方法测定发明使用的通式(I)磺酰胺衍生物的结合。

某些磺酰胺衍生物的结合结果见下表1：

表1

Claims (13)

1.至少一种通式(I)磺酰胺衍生物在制备用于调节食欲、用于保持、增加或减少体重、用于预防和/或治疗肥胖症、食欲过盛、食欲缺乏、恶病质和II型糖尿病的药物中的用途：

其中：

R₁表示氢、任选至少单取代的直链或支链烷基、任选至少单取代苯基或任选至少单取代苄基，

R₂表示-NR₄R₅部分，

R₃表示氢或任选至少单取代的直链或支链烷基，

R₄和R₅相同或不同，表示氢或直链或支链C₁-C₄烷基，或

R₄和R₅与桥氮原子一起形成选自以下的部分

其中R⁷表示氢、直链或支链C₁-C₄-烷基或苄基，

A表示任选至少单取代的单环或多环芳族环系统，该环系统通过任选至少单取代的亚烷基、任选至少单取代的亚烯基或任选至少单取代的亚炔基连接，和/或在其一个或多个环中任选含有至少一个杂原子环成员，

n表示0、1、2、3或4；

所述衍生物任选为其以下形式之一：立体异构体、外消旋体或至少两种其立体异构体的任何混合比例的混合物，或相应的生理学上可接受的盐或相应的溶剂化物。

2.权利要求1的用途，其特征在于所述立体异构体为对映异构体或非对映异构体。

3.权利要求1的用途，其特征在于R₁表示氢、任选至少单取代的直链或支链C_1-4-烷基、任选至少单取代苯基或任选至少单取代苄基。

4.权利要求3的用途，其特征在于R₁表示氢、直链或支链C_1-4-烷基或苄基。

5.权利要求4的用途，其特征在于R₁表示氢。

6.权利要求1-5中任一项的用途，其特征在于R₃表示氢或任选至少单取代的直链或支链C₁-C₄-烷基。

7.权利要求6的用途，其特征在于R₃表示氢或直链或支链C₁-C₄-烷基。

8.权利要求7的用途，其特征在于R₃表示氢或C₁-C₂烷基。

9.权利要求1的用途，其特征在于R₄和R₅相同或不同，表示氢或支链C₁-C₄-烷基，或

R₄和R₅与桥氮原子一起形成选自以下的部分

其中R⁷表示氢或C₁-C₂烷基。

10.权利要求1的用途，其特征在于A表示任选至少单取代的单环或双环芳族环系统，其中所述环为5-或6-元环，其可通过任选至少单取代的C₁-C₄-亚烷基、C₂-C₄-亚烯基或C₂-C₄-亚炔基连接，和/或可含有至少一个杂原子环成员。

11.权利要求10的用途，其特征在于A表示任选至少单取代的单环或双环芳族环系统，其中所述环为5-或6-元环且其中一个或两个环含有至少一个杂原子，或表示选自以下的部分

其中X、Y、Z各自独立选自氢、氟、氯、溴、直链或支链C₁-C₄-烷基、直链或支链C₁-C₄-烷氧基、直链或支链C₁-C₄-烷基硫基、三氟甲基部分、氰基部分和NR₈R₉-部分，其中R₈和R₉相同或不同，表示氢或直链或支链C₁-C₄-烷基，

W表示两个环之间的化学单键、CH₂-基团、O、S或NR₁₀-部分，其中R₁₀为氢或直链或支链C₁-C₄-烷基；且

m为0、1、2、3或4。

12.权利要求1的至少一种通式(I)磺酰胺衍生物的用途：

其中

n表示0、1、2、3或4；

R₁表示氢，

R₂表示-NR₄R₅部分，

R₃表示氢、甲基或乙基，

R₄和R₅相同或不同，表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，或

R₄和R₅与桥氮原子一起形成选自以下的部分

其中R⁷表示氢、甲基或乙基，

A表示选自以下的部分

其中

R^a和R^b各自独立选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、吡啶基、噻吩基和呋喃基，

X、Y、Z各自独立选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基和-CF₃，

W表示两个环之间的化学单键、CH₂-基团、O、S或NR₁₀-部分，其中R₁₀为氢、甲基或乙基，

m为0、1、2、3或4。

13.权利要求1的用途，其特征在于所述化合物选自：

[1]N-[3-(2-二乙基氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰胺，

[2]N-[3-(2-二乙基氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]萘-1-磺酰胺，

[3]盐酸N-[3-(2-二乙基氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]萘-1-磺酰胺，

[4]N-[3-(2-二乙基氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-3，5-二氯苯磺酰胺，

[5]N-[3-(2-二乙基氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-4-苯基苯磺酰胺，

[6]N-[3-(2-二乙基氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-5-氯噻吩-2-磺酰胺，

[7]N-[3-(2-二甲基氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰胺，

[8]N-[3-(2-二甲基氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]萘-1-磺酰胺，

[9]N-[3-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-6-氯咪唑并[2，1-b]噻唑-5-磺酰胺，

[10]N-[3-(2-二乙基氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]萘-2-磺酰胺，

[11]N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基-1H-吲哚-5-基]-5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰胺，

[12]N-[3-(2-二甲基氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-5-(2-吡啶基)噻吩-2-磺酰胺，

[13]N-[3-(2-二甲基氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-2，1，3-苯并噻二唑-4-磺酰胺，

[14]N-[3-(2-二甲基氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]喹啉-8-磺酰胺，

[15]N-[3-(2-二甲基氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-5-氯萘-2-磺酰胺，

[16]N-[3-(2-二甲基氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-4-苯氧基苯磺酰胺，

[17]N-[3-(2-二甲基氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-4-苯基苯磺酰胺，

[18]N-[3-(2-二乙基氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-N-乙基-萘-2-磺酰胺，

[19]N-{3-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吲哚-5-基}-5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰胺，

[20]N-{3-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吲哚-5-基}萘-1-磺酰胺，

[21]N-[3-(2-二乙基氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]萘-2-磺酰胺，

[22]N-[3-二甲基氨基甲基-1H-吲哚-5-基]-5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰胺，

[23]N-[3-(2-二丙基氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]萘-1-磺酰胺，

[24]N-[3-(2-二丙基氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰胺，

[25]N-[3-(2-二丁基氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰胺，

[26]N-[3-(2-二丁基氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]萘-1-磺酰胺，

[27]N-[3-(2-二乙基氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-5-氯萘-1-磺酰胺，

[28]N-[3-(2-二乙基氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-反式-β-苯乙烯磺酰胺，

[29]N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基-1H-吲哚-5-基]-反式-β-苯乙烯磺酰胺，

[30]N-[3-(2-二乙基氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-6-氯咪唑并[2，1-b]噻唑-5-磺酰胺，

[31]N-{3-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吲哚-5-基}萘-2-磺酰胺，

[32]N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基-1H-吲哚-5-基]-α-甲苯磺酰胺，

[33]N-[3-(3-二乙基氨基丙基)-1H-吲哚-5-基]萘-2-磺酰胺，

[34]N-[3-(3-二乙基氨基丙基)-1H-吲哚-5-基]-5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰胺，

[35]N-{3-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1H-吲哚-5-基}-5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰胺，

[36]N-{3-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1H-吲哚-5-基}萘-1-磺酰胺，

[37]N-{3-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1H-吲哚-5-基}萘-2-磺酰胺，

[38]N-[3-(2-二丙基氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]萘-2-磺酰胺，

[39]N-[3-(2-二甲基氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-5-氯萘-1-磺酰胺，

[40]N-[3-(2-二甲基氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]萘-2-磺酰胺，

[41]N-{3-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吲哚-5-基}喹啉-8-磺酰胺，

[42]N-{3-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吲哚-5-基}-4-苯基苯磺酰胺。