ES2217582T3 - Uso de una disolucion de clorito quimicamente estabilizada para inhibir una respuesta inmunitaria especifica de un antigeno. - Google Patents
Uso de una disolucion de clorito quimicamente estabilizada para inhibir una respuesta inmunitaria especifica de un antigeno.Info
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Abstract
Uso de una disolución estabilizada de clorito para la preparación de un medicamento, que comprende una cantidad inhibidoramente eficaz de dicha disolución, para el tratamiento de estados asociados con la presentación inapropiada o excesiva de antígenos en un mamífero, con lo que se inhibe una respuesta inmunitaria específica de un antígeno por medio de la activación de una respuesta anérgica.
Description
Uso de una disolución de clorito químicamente
estabilizada para inhibir una respuesta inmunitaria específica de
un antígeno.
La presente invención se refiere al uso de una
disolución estabilizada de clorito para inhibir respuestas
inmunitarias específicas de un antígeno. La disolución de clorito
estabilizada inhibe respuestas inmunitarias específicas de un
antígeno, impidiendo la presentación del antígeno por las células
que presentan el antígeno. Por lo tanto, la disolución de clorito
estabilizada es útil tratando enfermedades provocadas por, o
asociadas con, respuestas inmunitarias no deseadas o inapropiadas,
específicas de un antígeno, incluyendo, por ejemplo, enfermedades
autoinmunitarias, hepatitis B y C, hepatitis crónica, enfermedad
pulmonar obstructiva crónica, lupus eritematoso sistémico, y
evitando el rechazo en pacientes con transplante de órgano e
injertos (enfermedad de injerto frente a hospedante). La disolución
de clorito estabilizada también es útil para tratar linfoma,
específicamente linfoma folicular no de Hodgkin.
Una característica común a una respuesta
inmunitaria es el reconocimiento de un antígeno (bien extraño o bien
propio, pero percibido como extraño), y el procesamiento
subsiguiente por el sistema inmunitario. Típicamente, el antígeno se
degrada enzimáticamente en el citoplasma, en el retículo
endoplásmico (ER) y en los lisosomas de las células (habitualmente
macrófagos, células dendríticas y otras células que presentan el
antígeno (APC)), o en el suero. El antígeno degradado se presenta
sobre la superficie de la APC mediante moléculas de MHC de clase I
o II. Esta presentación del epítopo antigénico mediante la molécula
de MHC, y la unión subsiguiente al receptor de la célula T (TCR) de
una célula T, es conocida como presentación de antígeno. Véase,
por ejemplo, Rodgers et al., CLINICAL IMMUNOLOGY,
PRINCIPLES AND PRACTICE (RICH): "Antigens and antigen
presentation", Capítulo 7, p. 114-131, Mosby, St.
Louis, MO (1996); Roitt, ESSENTIAL IMMUNOLOGY, Blackwell Science,
Oxford, Inglaterra (1997).
Las células T que circulan en el organismo
reconocen y se unen a un epítopo antigénico (antígeno), presentado
por la molécula de MHC (clase I o II), a través de los TCR sobre la
superficie de la célula T. La unión con éxito del TCR al epítopo
antigénico presentado da como resultado una cascada de sucesos. Por
ejemplo, cuando las células T encuentran un antígeno unido a
moléculas de MHC sobre la superficie de una APC, pueden sufrir
profundos cambios fenotípicos caracterizados por cambios en la
expresión génica, funciones efectoras, secreción de linfoquinas, y,
en circunstancias apropiadas, proliferación celular. Sin embargo,
las respuestas inmunitarias inapropiadas ocurren de forma similar,
y pueden conducir a la proliferación indeseable de células T, a una
secreción indeseada de linfoquinas, y a un estado de
autoinmunidad.
En el transcurso de una respuesta inmunitaria
normal, el TCR debe ser capaz primeramente de reconocer y unirse al
antígeno presentado. Sin embargo, se cree que es necesaria más que
una simple unión de antígeno para provocar la cascada de sucesos
descrita anteriormente. De este modo, se piensa que un ligando
presente en la APC debe reaccionar con un receptor coestimulador,
en la célula T, para provocar la activación linfocítica.
Específicamente, la molécula B7 sobre la superficie de la APC
interacciona con su contrareceptor en la célula T, CD28, una
molécula que forma una parte del TCR. Siegel, et al.,
CLINICAL IMMUNOLOGY, PRINCIPLES AND PRACTICE (RICH): "Signal
Transduction and T lymphocyte activation", Capítulo 12, p.
192-216, Mosby, St. Louis, MO (1996). Véase también
Roitt, supra en p. 169-170.
Una de las respuestas inmunitarias más fuertes se
denomina una respuesta alogénica, que implica que el sistema
inmunitario reaccione frente a aloantígenos de MHC no propios. Este
tipo de reactividad se observa, por ejemplo, en el rechazo de
injertos no propios, tales como órganos transplantados, y claramente
es indeseable en tales situaciones. Los mecanismos dados a conocer
de inmunosupresión, que actúan interfiriendo con el
aloreconocimiento (es decir, mediante agotamiento del
antígeno del injerto, inhibición de la función de las APC, bloqueo
de las moléculas receptoras/correceptoras de la superficie, etc.)
son, sin embargo, ineficaces evitando o reduciendo la gravedad de
una respuesta alogénica, debido a sus efectos secundarios tóxicos y
a su actividad a corto plazo. RICH supra., en "Concepts
and challenges in solid organ transplantation", Capítulo 104, p.
1593-1607. Además, no hay regímenes de tratamiento
dados a conocer que sean eficaces bloqueando la interacción
coestimuladora de B7/CD28.
El sistema inmunitario de la mayoría de los
mamíferos es capaz de reconocer y responder de manera apropiada a
antígenos propios y extraños. El fenómeno en el que el sistema
inmunitario no responde a antígenos propios se denomina tolerancia
inmunológica. Triplett, J. Immunol. 86:
505-510, (1962). Sin embargo, algunas veces se rompe
la tolerancia a antígenos propios, provocando autoinmunidad, en la
que las células T o B (o ambas), así como diversas citoquinas de un
mamífero, reaccionan contra, y destruyen, los antígenos en los
tejidos propios del mamífero. Además, los mamíferos muestran
frecuentemente respuestas inmunitarias inapropiadas a antígenos
extraños, provocando una sobreestimulación o sobreactivación del
sistema inmunitario, lo que da como resultado un daño al tejido
normal,
sano.
sano.
Estas respuestas autoinmunitarias y respuestas
inmunitarias inapropiadas son responsables de un gran número de
enfermedades inmunitarias sistémicas, incluyendo miastenia grave,
lupus eritematoso sistémico, enfermedad del suero, diabetes tipo I,
artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, fiebre reumática,
síndrome de Sjörgen, esclerosis sistémica, espondilartropatías,
enfermedad de Lyme, sarcoidosis, hemolisis autoinmunitaria,
hepatitis autoinmunitaria, neutropenia autoinmunitaria, enfermedad
poliglandular autoinmunitaria, enfermedad tiroidea autoinmunitaria,
esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis,
enfermedad de Crohn, síndrome de fatiga crónica, y similares.
Un factor importante de las enfermedades
autoinmunitarias es la presencia de células T dirigidas contra el
tejido o antígenos propios. Cuando un antígeno (o autoantígeno) es
presentado mediante una APC, las células T que poseen estos
antiautorreceptores se unen al epítopo antigénico presentado, y
comienzan a diferenciarse y a proliferar para destruir
eventualmente al antígeno (o autoantígeno). Davis, Annu. Rev.
Biochem., 59:475 (1990). Se han propuesto varios
mecanismos para evitar que se diferencien las células T que actúan
contra el propio individuo. Un mecanismo es la anérgica clonal, que
es la inactivación funcional de una célula T. Schwartz en Rich,
supra, "Mechanisms of Autoimmunity", Capítulo 69, p.
1053-61. La célula T anérgica es incapaz de
expresar IL-2, una citoquina necesaria para la
proliferación de la célula T. En consecuencia, la célula T no puede
proliferar, y es incapaz de provocar síntomas de enfermedad
autoinmunitaria.
Los métodos convencionales para combatir
respuestas autoinmunitarias reducen la respuesta inmunitaria
evitando o inhibiendo la proliferación de células T tras la
presentación del antígeno. Estos métodos intentan inhibir la
formación y expansión de células T citotóxicas tras la presentación
del antígeno, y la liberación de citoquinas (IL-1,
IL-2, TNF, etc.). Por ejemplo, se sabe que la
ciclosporina A evita la proliferación de células T tras la
presentación del antígeno, bloqueando la producción de
IL-2. Los métodos para modular la respuesta
inmunitaria que intentan interferir con la producción de células T
estimuladas tras la presentación del antígeno requieren
característicamente la administración de una gran cantidad de
agente terapéutico, lo que puede provocar efectos secundarios
tóxicos indeseables.
Además, aunque la expansión de células T contra
el propio individuo es necesaria para algunas enfermedades
autoinmunitarias, su sola presencia no es suficiente para provocar
todas las respuestas autoinmunitarias. Schwartz, supra, en p.
1055. Por ejemplo, la activación de células B policlonales es una
característica común del lupus eritematoso sistémico. Klinman,
et al., J. Exp. Med., 165:1755 (1987). Además, la
presencia de autoanticuerpos no es rara en enfermedades
autoinmunitarias específicas de órganos. Bernard et al.,
Diabetes, 41:40 (1992). De este modo, la prevención de
la proliferación de células T contra el individuo sola puede ser
ineficaz para tratar muchas enfermedades autoinmunitarias.
Hay casos, distintos de las enfermedades
autoinmunitarias, en los que no es necesaria una respuesta
inmunitaria, o en los que es deseable suprimir en cierto grado la
respuesta inmunitaria. Las respuestas alérgicas a antígenos y la
inflamación excesiva son ejemplos en los que el sistema inmunitario
ha iniciado una respuesta inmunitaria inapropiada. La infección
vírica crónica con un virus de la hepatitis, tal como la hepatitis
B o C, es un ejemplo en el que la inflamación excesiva reactiva
inmunológica provoca la disfunción hepática de etapa final y
enfermedades tales como cirrosis y hepatoma. Otro ejemplo es el
rechazo de órganos transplantados y de tejido injertado. Además,
los órganos transplantados o el injerto pueden provocar algunas
veces una respuesta de injerto frente a hospedante, en la que las
células del injerto u órgano median una respuesta inmunitaria
frente a células hospedantes sanas.
En el caso de transplantes de órganos e injerto
de tejido, no es ventajoso iniciar una respuesta inmunitaria a
antígenos extraños del órgano transplantado o injertado. En algunos
casos, el sistema inmunitario debe desarrollar una tolerancia
inmunológica a los antígenos extraños. De manera similar, el
sistema inmunitario del órgano transplantado o del injerto también
debe desarrollar una tolerancia a antígenos del hospedante. En el
campo del transplante de órganos y del injerto, la respuesta
inmunitaria celular del receptor al injerto extraño se puede
suprimir con agentes citotóxicos que afectan al sistema linfoide y
a otras partes del sistema hematopoyético. Sin embargo, la
aceptación del injerto está limitada por la tolerancia del receptor
a estos compuestos químicos citotóxicos, muchos de los cuales son
similares a agentes contra el cáncer (antiproliferativos).
Igualmente, cuando se usan agentes antimicrobianos citotóxicos,
particularmente fármacos antivíricos, o cuando se usan fármacos
citotóxicos para la terapia de la enfermedad autoinmunitaria, por
ejemplo, en el tratamiento de lupus eritematoso sistémico, una seria
limitación son los efectos tóxicos a la médula ósea y a las células
hematopoyéticas del cuerpo. Otra limitación es la incapacidad de
los agentes citotóxicos para inducir una tolerancia inmunológica a
los antígenos extraños.
Los efectos secundarios tóxicos a tejidos y
células normales también pueden limitar la eficacia de la mayoría
de las formas de terapia no quirúrgica contra el cáncer, tal como
irradiación externa y quimioterapia, debido a la especificidad
limitada de estas modalidades de tratamiento para las células del
cáncer. Esta limitación también es de importancia cuando se usan
anticuerpos contra el cáncer, para dirigir agentes tóxicos, tales
como isótopos, fármacos, y toxinas, contra sitios de cáncer, debido
a que, como agentes sistémicos, los anticuerpos también circulan a
compartimientos celulares sensibles tales como la médula ósea. En
la lesión aguda por radiación, hay una destrucción de los
compartimientos linfáticos y hematopoyéticos, lo que es un factor
principal en el desarrollo de septicemia y de la muerte
subsiguiente.
Se han llevado a cabo muchos enfoques diferentes
para proteger a un organismo de los efectos secundarios de la
radiación o de compuestos químicos tóxicos. Un enfoque es sustituir
las células de la médula ósea después de que se ha desarrollado la
toxicidad. Otro es inyectar un agente bloqueante químico que compite
por el sitio de acción del fármaco tóxico.
Neta et al. (J. Immunol.
136:2483-2485, 1986) mostró que el pretratamiento
con interleuquina-1 recombinante
(IL-1) protege a ratones, de una forma dependiente
de la dosis, de los efectos letales de la irradiación con haces
externos cuando se administraba la IL-1 20 horas
antes de la irradiación. Otros estudios han mostrado el uso de
otras citoquinas para mejorar los efectos secundarios tóxicos de la
terapia de radiación y de la quimioterapia. Sin embargo, no se ha
informado de que la prevención de la secreción de citoquinas y/o la
inhibición de la presentación del antígeno en células que presentan
al antígeno (macrófagos, células dendríticas, etc.) sean útiles (o
no útiles) en la mejora de estos efectos secundarios.
La inmunosupresión convencional también es
ineficaz en el tratamiento del rechazo de transplante de órganos y
del injerto. Primeramente, la mayoría de los agentes
inmunosupresores, tales como antiproliferativos y corticosteroides,
desarrollan una baja eficacia inmunosupresora. En segundo lugar,
las cantidades excesivas de agentes inmunosupresores, tales como el
anticuerpo monoclonal OKT3, pueden producir efectos tóxicos sobre
las células T y B, conduciendo a la aparición de infecciones
víricas ocultas en, o enfermedades neoplásticas de, linfocitos. En
tercer lugar, los efectos tóxicos en órganos que no pertenecen al
sistema inmunitario resultan de la administración de grandes dosis
de agentes inmunosupresores tales como ciclosporina.
La presentación del antígeno en las APC también
tiene el efecto de estimular a las células T auxiliares para
"ayudar" a las células B a llevar a cabo la proliferación y la
diferenciación subsiguiente. Después de cada división, se deja que
las células B que se unen al antígeno con mayor afinidad se dividan
nuevamente; y aquellas células B cuya inmunoglobulina permanece sin
modificar, o tienen una menor afinidad, se dejan morir. Por lo
tanto, las células B proliferan inicialmente, y entonces se
diferencian en células plasmáticas que segregan inmunoglobulina,
como se indica por las subclases de Ig. Típicamente, las células B
segregan primeramente IgM, seguido de IgG, IgA e IgE. Si las
células B continúan proliferando, pero fracasan en la
diferenciación, podrían dar lugar a una enfermedad
linfoproliferativa, tal como linfoma. Gause, en Rich, supra,
Capítulo 113, p. 1745-1787.
El linfoma folicular no Hodgkin (no VIH) es uno
de los linfomas más habituales en los Estados Unidos de América.
Aproximadamente se diagnostican anualmente 40.000 nuevos casos de
linfomas linfocíticos, con una mortalidad estimada de 19.000. Ries,
et al., Cancer Statistics Review 1973-1988,
National Institutes of Health Publ 91-2789,
Washington, DC, 1991, National Cancer Institute. El linfoma
folicular progresa relativamente de forma lenta a lo largo del
tiempo y requiere poca terapia, excepto cuando provoca el malestar
del paciente o desarrolla una complicación que amenaza la vida.
Aunque cae en la categoría de grado bajo de linfoma, el linfoma
folicular no se puede curar dadas las actuales consideraciones
terapéuticas, y en último lugar es universalmente fatal.
En 1981, se llevó a cabo el primer tratamiento de
un paciente con anticuerpo antiidiotípico obtenido del linfoma de
células B del propio paciente. Miller et al., N. Engl. J.
Med., 306:517 (1982). Hace más de 10 años, los
investigadores usaron anticuerpos antiidiotípicos monoclonales para
el tratamiento de linfoma folicular. Esta investigación encontró
que los linfomas respondían a terapia antiidiotípica en relación
directa con la proporción de células T que coexistían con el
linfoma. Estos hallazgos sugirieron que las células B malignas
interaccionaron en cierto modo con células T, y que los anticuerpos
antiidiotípicos cambiaron en cierto modo las condiciones de
crecimiento de las células del linfoma o la respuesta inmunitaria
de las células T frente a las células B. Sin embargo, la terapia
antiidiotípica no se ha adoptado debido a que, puesto que los
anticuerpos antiidiotípicos se obtienen a partir de las células B
del propio paciente (que tienen la capacidad inherente para
modificar su estructura), los tumores por células B también tienen
la capacidad para mutar somáticamente su sitio de unión al antígeno
(es decir, idiotipo) haciéndolos de este modo impermeables a
la terapia antiidiotípica. Gause, supra en el Capítulo 113,
p. 1745-1767.
Más recientemente, se han usado células
dendríticas, incubadas con linfoma tipo idiotípico (inmunoglobulina
específica de tumores), para inmunizar a pacientes frente a su
propio linfoma folicular. Aquí, se retiraron las células dendríticas
de la sangre de los pacientes, se incubaron con su propio
anticuerpo específico del tumor, y se inyectaron nuevamente al
paciente. Un número sustancial de pacientes respondió reduciendo
sus tumores tras la inyección, indicando de ese modo que las células
dendríticas indujeron una respuesta de células T frente a las
células B malignas. Estas observaciones sugieren que el linfoma
folicular puede ser susceptible a manipulación inmunológica.
Una de las lesiones patógenas dentro del proceso
del linfoma folicular implica el procesamiento y/o presentación de
antígenos de macrófagos. A pesar de los numerosos regímenes de
tratamiento para el linfoma folicular, y a pesar de los avances
recientes en ensayos de bioterápia contra el cáncer, no ha habido
mejoras significativas en el manejo de los linfomas. Id., en
1763. Además, hasta ahora no se ha sabido tratar al linfoma
regulando la presentación del antígeno en APC.
La inhibición de una respuesta inmunitaria
inapropiada, y la inhibición y/o prevención de la presentación del
antígeno, aunque es ventajoso mejorando los trastornos
autoinmunitarios, las respuestas alérgicas, los rechazos de
transplantes, etc., tiene la desventaja de reducir la capacidad del
sistema inmunitario para combatir infecciones. De este modo, a
menudo se llevan a cabo terapias conocidas para inmunosupresión en
conexión con la administración de agentes que estimulan la actividad
fagocítica de células fagocíticas, como macrófagos, monocitos y
células polimorfomononucleares (PMN), para combatir otras
infecciones. No existen terapias conocidas capaces de inhibir una
respuesta inmunitaria específica de un antígeno, a la vez que al
mismo tiempo estimulan la actividad fagocítica.
Se ha postulado recientemente que un componente
importante en la capacidad del cuerpo para controlar la duración y
gravedad de la respuesta inflamatoria que acompaña a la activación
de macrófagos durante una respuesta inmunitaria es la presencia de
macrófagos que están "activados alternativamente". Stein et
al., (J. Exp. Med. 176:287 (1992)). A diferencia de la
activación "clásica" de macrófagos, que está inducida por
interferón-\gamma, TNF-\alpha,
IL-12, o lipopolisacárido bacteriano, la ruta
alternativa está inducida por IL-4,
IL-10, o IL-13, y se caracteriza por
la expresión del gen AMAC-1, que produce la
proteína MIP-4 (proteína inflamatoria de macrófagos
4) y produce una reducción de la secreción de citoquinas
proinflamatorias. Véase Kodelja et al., J. Immunol. 160:1411
(1988); Schebesch et al., Immunology 92:478 (1997). Se ha
demostrado que los macrófagos alternativamente activados inhiben
activamente la proliferación de linfocitos mediada por mitógenos.
Como tal, se piensa que la ruta alternativa de la activación de
macrófagos actúa como un modulador importante de la respuesta de
macrófagos proinflamatorios. De hecho, se ha postulado que los
macrófagos alternativamente activados pueden desempeñar un papel
clave reduciendo la inflamación en enfermedades alérgicas y
autoinmunitarias.
Se conocen disoluciones acuosas, de una
disolución de clorito químicamente estabilizada, que son capaces de
ser administradas intravenosamente. También se conocen otras
disoluciones que contienen cloro, y que tienen usos médicos
reconocidos. Por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos de
América nº 5.019.402 describe una disolución que contiene dióxido de
cloro o una mezcla de un clorito, un tampón débilmente ácido y un
sacárido termoactivado, liberadora de dióxido de cloro, que se puede
usar para la esterilización ex vivo de componentes
sanguíneos almacenados. Sin embargo, el método es notablemente
inadecuado para uso con productos de la sangre que contienen
corpúsculos hematocíticos, es decir, leucocitos, plaquetas
sanguíneas, factores de coagulación y globulinas. En la sangre
entera no ocurre la acción desinfectante correspondiente,
presumiblemente debido a que los corpúsculos hematocíticos son
atacados de forma más rápida por el dióxido de cloro que los
microorganismos a los que se dirige.
El documento DE-OS 3213389, la
Patente de los Estados Unidos nº 4.507.285 y la Patente de los
Estados Unidos nº 4.296.103, describen matrices de clorito
químicamente estabilizadas que son adecuadas para uso terapéutico
externo u oral. Además de diversas infecciones bacterianas, de esta
manera puede ser posible el tratamiento externo de infecciones por
virus, tales como herpes simple y herpes zoster. Sin embargo, estos
documentos no dan a conocer el uso de estas matrices de clorito para
la administración intravenosa, para inhibir una respuesta
inmunitaria específica de un antígeno.
La Patente Europea EP 0.200.157 y la Patente de
los Estados Unidos nº 4.725.437 describe además disoluciones de una
disolución químicamente estabilizada de clorito para la
administración intravenosa y perioperativa. El agente ha demostrado
ser eficaz en el tratamiento de infecciones por Candida
albicans. Desde el documento EP 0.200.157 se sabe cómo usar
tales matrices estabilizadas de clorito para la administración
intravenosa y/o local en casos de estados infecciosos provocados por
parásitos, hongos, bacterias, virus y/o micoplastos. Se piensa que
la acción transcurre vía la estimulación fagocítica que se logra
mediante una única administración eficaz del complejo de clorito
inmediatamente tras la infección. En estas publicaciones no se
describe la reducción de una respuesta inmunitaria ni la inhibición
de respuestas inmunitarias específicas de un antígeno; más bien, el
principio de acción postulado, vía la estimulación fagocítica,
conduciría a la predicción opuesta.
Por lo tanto, es manifiesto que se desean
intensamente nuevos métodos para modificar la respuesta inmunitaria.
En particular, es muy deseable identificar nuevos métodos para
tratar enfermedades asociadas con una presentación inapropiada de
un antígeno, tales como enfermedad autoinmunitaria, rechazo de
transplantes, y lupus eritematoso sistémico, y para tratar
enfermedades que tienen síntomas de inflamación crónica debido a la
activación inapropiada de macrófagos, tales como hepatitis B y C,
hepatitis crónica, y enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
También es manifiesto que son deseables métodos para tratar
enfermedades linfoproliferativas, evitando la presentación del
antígeno.
Existe una necesidad de desarrollar un método
para inhibir una respuesta inmunitaria específica de un antígeno,
inhibiendo o evitando la presentación del antígeno, mientras que,
al mismo tiempo, se estimula la actividad fagocítica. Por lo tanto,
es un objeto de la invención proporcionar un método para inhibir una
respuesta inmunitaria bloqueando parcial o completamente la
presentación del antígeno en las células que presentan al antígeno.
También es un objeto de la presente invención inhibir la liberación
de citoquinas y la proliferación de células T estimuladas bloqueando
parcial o completamente la presentación del antígeno en las células
que presentan al antígeno. Es un objeto adicional de la invención
proporcionar un método para inhibir una respuesta inmunitaria
específica de un antígeno, mientras que, al mismo tiempo, se
estimula la actividad fagocítica.
Según estos y otros objetos de la invención, se
proporciona un método para inhibir una respuesta inmunitaria, que
comprende administrar una cantidad inhibidoramente eficaz de una
disolución de clorito estabilizada que contiene una disolución
isotónica de 5 a 100 mmoles de ClO_{2}^{-} por litro de
disolución. El método provoca un bloqueo parcial o total de la
presentación del antígeno en las células que presentan al antígeno,
incluyendo, entre otras, células dendríticas y
macrófagos.
Según un objeto adicional de la presente
invención, se proporciona un método para inhibir una respuesta
inmunitaria inapropiada, que comprende administrar una cantidad
inhibidoramente eficaz de una disolución de clorito que contiene una
disolución isotónica de 5 a 100 mmoles de ClO_{1}^{-} por litro
de disolución. De acuerdo con aún otro objeto de la invención, se
proporciona un método para tratar una enfermedad autoinmunitaria,
que comprende inhibir la presentación del antígeno en las células
que presentan al antígeno. Este objeto se puede lograr
administrando, a un mamífero que lo necesite, una cantidad
inhibidoramente eficaz de una disolución de clorito que contiene una
disolución isotónica de 5 a 100 mmoles de ClO_{2}^{-} por litro
de disolución.
En particular, se proporcionan métodos para
tratar una enfermedad seleccionada del grupo que consta de
miastenia grave, lupus eritematoso sistémico, enfermedad del suero,
diabetes tipo I, artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil,
fiebre reumática, síndrome de Sjörgen, esclerosis sistémica,
espondilartropatías, enfermedad de Lyme, sarcoidosis, hemolisis
autoinmunitaria, hepatitis autoinmunitaria, neutropenia
autoinmunitaria, enfermedad poliglandular autoinmunitaria,
enfermedad tiroidea autoinmunitaria, esclerosis múltiple,
enfermedad inflamatoria del intestino, colitis, enfermedad de Crohn,
y síndrome de fatiga crónica.
Según un objeto adicional de la invención, se
proporciona un método para inhibir el rechazo al transplante de
órganos y el rechazo a injertos, en un mamífero, que comprende
inhibir la presentación del antígeno en células que presentan al
antígeno. Este objeto se puede lograr administrando, a un mamífero
que lo necesite, una cantidad inhibidoramente eficaz de una
disolución de clorito que contiene una disolución isotónica de 5 a
100 mmoles de ClO_{2}^{-} por litro de disolución.
Según otro aspecto de la invención, se
proporcionan métodos para tratar una enfermedad seleccionada del
grupo que consta de enfermedad linfoproliferativa, hepatitis B,
hepatitis C, hepatitis crónica, y enfermedad pulmonar obstructiva
crónica, administrando a un paciente que sufre la enfermedad una
cantidad terapéuticamente eficaz de una disolución acuosa de una
disolución de clorito estabilizada.
Otros objetos, características y ventajas de la
presente invención serán manifiestos a partir de la siguiente
descripción detallada. Sin embargo, se debe entender que la
descripción detallada y los ejemplos específicos, aunque indican
realizaciones preferidas de la invención, se dan a título de
ilustración sólo, puesto que diversos cambios y modificaciones
dentro del espíritu y del alcance de la invención serán manifiestos
para los expertos en la técnica a partir de esta descripción
detallada.
La Figura 1 ilustra el mecanismo mediante el cual
las células que presentan al antígeno presentan antígenos para
activar células T y provocar una respuesta inmunitaria, o fracasan
presentando el antígeno, dando como resultado una respuesta
anérgica.
La Figura 2 ilustra el efecto de la disolución de
clorito de la invención inhibiendo la proliferación de células T de
células dendríticas estimuladas con reacción leucocítica mixta
alogénica.
La Figura 3 ilustra el efecto de la disolución de
clorito de la invención inhibiendo la proliferación de células T de
monocitos estimulados con reacción leucocítica mixta alogénica.
La Figura 4 ilustra el efecto de la disolución de
clorito de la invención inhibiendo la proliferación, inducida por
antígeno soluble, de células T de células dendríticas.
La Figura 5 ilustra el efecto de la disolución de
clorito de la invención inhibiendo la proliferación, inducida por
antígeno soluble, de células T de monocitos.
La Figura 6 ilustra la relación entre el número
de células CD14^{+}/CD69^{+}/\mul con el tiempo, en pacientes
sometidos a administración de WF-10.
La Figura 7 ilustra la relación entre el número
de células CD14^{+}/TNF/\mul con el tiempo, en pacientes
sometidos a administración de WF-10.
La Figura 8 ilustra la relación entre el número
de células CD3^{+}/CD8^{+}/CD28^{-}/\mul con el tiempo, en
pacientes sometidos a administración de WF-10.
La Figura 9 ilustra la relación entre el número
de células CD3^{+}/CD8^{+}/\mul con el tiempo, en pacientes
sometidos a administración de WF-10.
La Figura 10 ilustra la relación entre el índice
fagocítico en número de células/\mul con el tiempo, en pacientes
sometidos a administración de WF-10.
La Figura 11 ilustra la relación entre las
células CD14^{+}/DR^{+}/\mul con el tiempo, en pacientes
sometidos a administración de WF-10.
La Figura 12 ilustra la reducción de anticuerpos
frente a ADN de doble hebra, tras el tratamiento con
WF-10 en un paciente que sufre lupus eritematoso
sistémico.
La presente invención proporciona métodos para
inhibir la presentación del antígeno en pacientes que sufren de
estados clínicos asociados con la presentación inapropiada o
excesiva del antígeno. Los métodos implican administrar al paciente
una cantidad terapéuticamente eficaz de una disolución estabilizada
de clorito, suficiente para inhibir la presentación del antígeno y
aliviar los síntomas asociados con los estados clínicos. En
particular, los métodos de la invención son útiles para evitar el
rechazo de transplantes, y para tratar enfermedad autoinmunitaria,
lupus eritematoso sistémico, enfermedad linfoproliferativa tal como
linfoma, y enfermedades asociadas con inflamación crónica. Las
enfermedades asociadas con la inflamación crónica incluyen hepatitis
crónica, hepatitis B y C, enfermedad pulmonar obstructiva crónica,
y toda inflamación en enfermedad de las mucosas (por ejemplo,
enfermedad de Crohn y colitis).
La dosis de la preparación estabilizada de
clorito que se administra a un paciente para lograr un resultado
terapéutico deseado dependerá de diversos factores, que incluyen el
peso corporal y el género del paciente. En la técnica son bien
conocidos los métodos para ajustar los regímenes de dosificación
que tienen en cuenta el peso corporal, el género, y otros factores
metabólicos. El punto final terapéutico particular que se va a
lograr variará dependiendo de la patología particular y de los
síntomas de la enfermedad que se trata, pero estos puntos finales
son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, tanto la hepatitis B
como la hepatitis persistente crónica están asociadas con hallazgos
de laboratorio de niveles notablemente elevados de actividad de
transaminasas. La eficacia del tratamiento que usa la preparación
de clorito se puede estimar midiendo los niveles de la actividad de
transaminasas tanto antes como después del tratamiento. De forma
similar, los pacientes que sufren de lupus eritematoso sistémico
muestran un título elevado de anticuerpos frente a ADN de doble
hebra, y una reducción en este título tras el tratamiento es una
indicación de la eficacia del tratamiento. El artesano experto
fácilmente apreciará, sin embargo, que a menudo se puede averiguar
fácilmente el beneficio clínico observando la mejora general en los
síntomas mostrados por un paciente, sin la necesidad de una medida
cuantitativa de la respuesta clínica. De forma similar, la ausencia
de una respuesta medible en ciertos hallazgos de laboratorio no
excluye por sí misma la existencia de un beneficio clínicamente
significativo.
En el contexto de la presente invención, los
expertos en la técnica apreciarán que la expresión "una cantidad
inhibidoramente eficaz" indica una cantidad de disolución que,
cuando se administra in vivo a un sujeto, provocará una
inhibición de la presentación del antígeno, y en consecuencia una
inhibición de la proliferación de células T. Una cantidad
terapéuticamente eficaz de la disolución es aquella cantidad que
produce una reducción terapéuticamente significativa de uno o más
síntomas de la enfermedad bajo tratamiento, o que produce una
mejora estadísticamente significativa en un marcador clínico
reconocido de la enfermedad. Típicamente, una cantidad
inhibidoramente eficaz de la disolución de clorito variará entre
alrededor de 0,1 ml/kg hasta alrededor de 1,5 ml/kg,
preferiblemente alrededor de 0,5 ml/kg de peso corporal, y a una
concentración de alrededor de 40 hasta alrededor de 80 mmoles de
ClO_{2}^{-} por litro, preferiblemente alrededor de 60 mmoles
de ClO_{2}^{-} por litro, respectivamente. Sin estar unido a
ninguna teoría, se cree que las relaciones descritas anteriormente
entre los efectos sobre la presentación del antígeno y los
resultados clínicos logrados tratando ciertas enfermedades
significan que la cantidad terapéuticamente eficaz será similar o
será la misma que la cantidad inhibidoramente eficaz.
Preferiblemente, la disolución de clorito de la
invención se administra una vez al día, desde alrededor de tres a
siete días, preferiblemente cinco días, seguido de un período de
descanso de 10 a 20 días, preferiblemente de 14-18
días, y más preferiblemente 16 días, para constituir un ciclo de
tratamiento. Preferiblemente, los pacientes se tratan con más de un
ciclo, más preferiblemente al menos tres ciclos, y lo más preferible
al menos cinco ciclos. El experto reconocerá, sin embargo, que son
posibles otros regímenes, y de hecho pueden ser preferibles. Los
métodos para manipular tales regímenes son bien conocidos en la
técnica.
Por ejemplo, un régimen de tratamiento
alternativo consiste en administrar intravenosamente la disolución
estabilizada de clorito de la invención, una vez al día, durante un
período de cinco días, seguido de dos días de descanso (por
ejemplo, a lo largo del fin de semana), seguido de cinco días
consecutivos más de administración, seguido de un período de
descanso desde 1 y 4 semanas para constituir un ciclo.
Preferiblemente, los pacientes se tratan con más de un ciclo, más
preferiblemente más de tres. Los expertos serán capaces de
modificar la administración de la disolución estabilizada de
clorito de la invención, dependiendo de la enfermedad tratada y del
tamaño del paciente, usando las directrices proporcionadas
aquí.
El uso de una disolución acuosa que contiene una
disolución estabilizada de clorito, para tratar heridas e
infecciones, es conocido en la técnica. Las Patentes de los Estados
Unidos nº 4.507.285 y 4.725.437, y el documento EP 0.200.157,
describen el uso de una disolución estabilizada de clorito para
estimular la respuesta de curación de la herida en seres humanos,
así como para tratar infecciones provocadas por parásitos, hongos,
bacterias, virus y/o micoplasmas. Kühne et al., Patente
Europea nº 200.156, describe el uso de una disolución estabilizada
de clorito conjuntamente con terapia de radiación para ayudar a
reparar el tejido dañado irradiado y reducir los efectos
secundarios.
Se piensa que el modo de acción para tratar el
tejido dañado y/o infectado implica amplificar la respuesta de
"estallido oxidativo" de fagocitos en presencia de
bioactivadores, por ejemplo, hemocompuestos. Se cree que la curación
de las heridas y el tratamiento de las infecciones citadas se
efectúa vía la activación de macrófagos, que a su vez sirve para
activar las células de fibroblastos que estimulan la respuesta de
curación de heridas. Se piensa que las disoluciones estabilizadas
de clorito activan macrófagos, complejándose con los restos hemo
presentes en la membrana del macrófago. Con la activación, los
macrófagos estimulan a las células fibroblásticas que a su vez
generan colágeno y células endoteliales que son útiles reparando el
tejido dañado provocado por la herida o por las infecciones.
Aunque no se pretende estar unido a ninguna
teoría, se cree que un macrófago se estimula por la disolución
estabilizada de clorito mediante la secuencia siguiente de sucesos.
En presencia de hemocompuestos (por ejemplo, hemoglobina,
mioglobina, peroxidasas, citocromos, etc.), que están presentes en
el suero y que también son parte de la membrana celular de células
fagocíticas, como los macrófagos, la disolución estabilizada de
clorito se convierte en un oxidante secundario con propiedades
oxidativas diferentes del clorito y del peróxido de hidrógeno. De
hecho, la disolución estabilizada de clorito de la invención ha
mostrado importantes diferencias farmacológicas cuando se compara
con disoluciones equimolares de clorito.
Se cree además que el mecanismo conocido de
curación de las heridas, vía la activación de macrófagos, de la
disolución de clorito de la invención también estimula y potencia
la actividad fagocítica del macrófago. De este modo, se incita al
macrófago activado a ingerir, digerir y desechar los antígenos
extraños. En el documento EP 0.200.157 se describe el uso de una
disolución estabilizada de clorito para convertir al macrófago en
fagocítico.
Sin embargo, antes de la presente invención no se
conocía una disolución estabilizada de clorito que también pudiera
inhibir una respuesta inmunitaria específica de un antígeno, a la
vez que potenciara la actividad de fagocitos. Aunque no se pretende
estar unido a ninguna teoría, se cree que la disolución estabilizada
de clorito, cuando se administra a un mamífero que lo necesita,
impide parcial o completamente la presentación del antígeno de
células que presentan al antígeno (APC), mediante la activación de
la ruta de activación alternativa de macrófagos. En toda esta
descripción, la expresión "células que presentan al antígeno"
significa una célula que es capaz de presentar un antígeno y
provocar una respuesta inmunitaria. Las células útiles que presentan
a un antígeno incluyen macrófagos y células dendríticas. La
inhibición de la presentación del antígeno con la administración de
una disolución estabilizada de clorito se demuestra mediante los
datos in vitro descritos en los ejemplos.
Una respuesta inmunitaria típica implica
estimular un macrófago, los macrófagos estimulados presentan
antígenos unidos a MHC de clase I y II sobre la superficie, que,
cuando se acoplan con el receptor de células T, estimularán a las
células T (típicamente un subconjunto de células T, tales como
células CD4 o CD8, y similares) a que proliferen y formen células
linfocíticas T citotóxicas (CTL) que, a su vez, exterminarán a las
células que expresan el antígeno. Después de la presentación del
antígeno, y con el acoplamiento con los receptores de las células
T, la APC estimulada (macrófago y similar) también segrega diversas
citoquinas que pueden ayudar en la proliferación de CTL. Las
citoquinas, o factores de crecimiento, son péptidos parecidos a
hormonas, producidos por diversas células, y son capaces de modular
la proliferación, maduración y activación funcional de tipos
celulares particulares. Aquí, se denominan citoquinas a un conjunto
diverso de factores de crecimiento, tales como factores de
crecimiento de células hematopoyéticas (por ejemplo,
eritropoyetina, factores estimulantes de colonias e interleuquinas),
factores de crecimiento del sistema nervioso (por ejemplo, factor
de crecimiento glial y factor de crecimiento de nervios), factores
de crecimiento mayoritariamente mesenquémicos (por ejemplo, factor
de crecimiento epidérmico), factor de crecimiento derivado de
plaquetas, y factor de crecimiento de fibroblastos I, II y III,
incluyendo interferones.
Se apreciará que puede haber varias citoquinas
que están implicadas en la inducción de la diferenciación y
maduración de células, y que las citoquinas pueden tener otras
funciones biológicas. En el caso de IL-1, puede
haber varias formas, tales como
IL-1-\alpha e
IL-1-\beta, que no obstante
parecen tener un espectro similar de actividad biológica. Las
citoquinas que están principalmente asociadas con la inducción de la
diferenciación y maduración celular de células mieloides y
posiblemente otras células hematopoyéticas incluyen, entre
otras, IL-1, G-CSF,
M-CSF, GM-CSF,
multi-CSF (IL-3), e
IL-2 (factor de crecimiento de células T, TCGF). La
IL-1 parece tener su efecto principalmente sobre
células mieloides; la IL-2 afecta principalmente a
células T; la IL-3 afecta a múltiples precursores
linfocíticos; el G-CSF afecta principalmente a
granulocitos y células mieloides; el M-CSF afecta
principalmente a células macrófagas, y el GM-CSF
afecta tanto a granulocitos como a macrófagos. Otros factores de
crecimiento afectan a células de las plaquetas (trombocito)
inmaduras, células eritroideas, y similares.
Como se muestra en la Figura 1, cuando un
antígeno es presentado a un paciente con un sistema inmunitario
normal o no comprometido, tiene lugar típicamente la siguiente
secuencia de sucesos. Este mecanismo se puede ver en el lado
izquierdo de la Figura 1, denominado "Respuesta Inmunitaria".
El antígeno (o cuerpo extraño) es encerrado en vesículas en el
macrófago, que rompe la materia extraña en péptidos antigénicos más
pequeños. Una molécula de MHC de clase II transporta uno de los
péptidos antigénicos más pequeños hasta la superficie del
macrófago, en la que es presentado a un receptor de célula T (TCR).
La unión con el receptor celular dispara la liberación de factores
activantes y de citoquinas, tales como IL-1, TNF,
etc., que restauran la autodefensa del macrófago y potencian el
exterminio intracelular del cuerpo extraño. Si no ocurre la unión,
los factores activantes no son liberados, y el macrófago no romperá
la materia extraña en péptidos más pequeños. Como se usa en esta
descripción, la expresión "presentación del antígeno"
representa por lo tanto el proceso de presentación de un antígeno
extraño copiado a una molécula de MHC de clase II sobre la
superficie de una APC, seguido de la unión subsiguiente con un
TCR.
Como se describe anteriormente, se piensa que la
ruta de activación alternativa de macrófagos actúa como un
modulador importante de la respuesta proinflamatoria de macrófagos,
y se piensa que los macrófagos alternativamente activados desempeñan
un papel clave reduciendo la inflamación en las enfermedades
alérgicas y autoinmunitarias. Sin estar unidos a ninguna teoría, se
cree que uno de los mecanismos por el cual la administración de una
disolución estabilizada de clorito funciona para evitar y/o inhibir
la presentación del antígeno es mediante activación de la ruta de
activación alternativa de macrófagos. De hecho, es digno de mención
que el período de supresión de la presentación del antígeno por una
disolución estabilizada de clorito, que parece durar períodos de
días hasta semanas sin la necesidad de una administración adicional
de fármaco, es totalmente equiparable con la duración de la
expresión de MIP-4 en macrófagos alternativamente
activados, que también permanece elevada a lo largo de un período
prolongado. Este período prolongado de la expresión de
MIP-4 indica que los macrófagos también permanecen
activados y pueden desempeñar un papel antiinflamatorio a lo largo
de todo el período de activación.
Las terapias previamente conocidas para evitar la
proliferación de células T típicamente actuaban sobre células T
citotóxicas después de la estimulación con citoquinas. Por ejemplo,
se cree que la ciclosporina A actúa sobre el linfocito T citotóxico
mostrado en la parte inferior izquierda de la Figura 1, para evitar
la proliferación de células T. Sin embargo, en este punto, la APC
ya ha liberado las citoquinas que pueden ayudar a la proliferación
de CTL. En consecuencia, se debe administrar una cantidad
significativa de estos fármacos para evitar la proliferación de CTL.
Sin embargo, no hay métodos conocidos para impedir una respuesta
inmunitaria en los que la APC o el TCR se vean afectados de manera
que se interrumpa parcial o completamente la interacción de la
presentación del antígeno entre la APC y la célula T.
Los pacientes que sufren de enfermedades
autoinmunitarias y enfermedades provocadas por una respuesta
inmunitaria inapropiada, tales como miastenia grave, lupus
eritematoso sistémico, enfermedad del suero, diabetes tipo I,
artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, fiebre reumática,
síndrome de Sjörgen, esclerosis sistémica, espondilartropatías,
enfermedad de Lyme, sarcoidosis, hemolisis autoinmunitaria,
hepatitis autoinmunitaria, neutropenia autoinmunitaria, enfermedad
poliglandular autoinmunitaria, enfermedad tiroidea autoinmunitaria,
esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino,
colitis, enfermedad de Crohn, síndrome de fatiga crónica, y
similares, lo hacen debido a que la respuesta inmunitaria es
inapropiada. La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD)
también puede tener cierta etiología autoinmunitaria, al menos en
algunos pacientes. En una respuesta autoinmunitaria, el cuerpo del
paciente produce demasiados CTL u otras citoquinas que se vuelven
contra las células sanas del propio cuerpo, y las destruyen. En
pacientes con transplantes o injertos, la respuesta inmunitaria
inapropiada ocurre debido a que el sistema inmunitario reconoce como
extraños a los antígenos del órgano transplantado o del injerto, y
por tanto los destruye. Esto da como resultado el rechazo del
injerto. Igualmente, los pacientes con transplantes e injertos
pueden desarrollar una respuesta de injerto frente a hospedante, en
la que el sistema inmunitario del órgano transplantado o del
injerto reconoce como extraño al antígeno del hospedante, y lo
destruye. Esto da como resultado la enfermedad de injerto frente a
hospedante. Se observan otras respuestas inmunitarias inapropiadas
en asma alérgica, rinitis alérgica y dermatitis atópica.
Además, las enfermedades que producen síntomas de
inflamación crónica también implican una respuesta inmunitaria
inapropiada, caracterizada por una activación excesiva de
macrófagos. Por ejemplo, una respuesta sana a una lesión del tejido,
tal como una herida física, o la invasión por organismos patógenos,
tales como bacterias o virus, implica la activación de macrófagos
(vía la ruta proinflamatoria "convencional"), y conduce a una
respuesta inflamatoria. Sin embargo, esta respuesta se puede
"sobredisparar" de una manera inapropiada, conduciendo a la
inflamación crónica si no se puede suprimir la respuesta
inmunitaria proinflamatoria. Las enfermedades tales como hepatitis B
y C, hepatitis crónica, y manifestaciones de COPD, tales como
bronquitis obstructiva y enfisema, que aparentemente están
provocadas por una exposición prolongada a irritantes bronquiales y
pulmonares no específicos, se caracterizan por la inflamación
crónica (del hígado en la hepatitis, y del tejido pulmonar en COPD)
inducida por la activación excesiva de macrófagos.
Las terapias convencionales para enfermedades
autoinmunitarias, tales como lupus eritematoso sistémico y rechazo
de transplantes, apelan a la aplicación de agentes citotóxicos,
particularmente aquellos que afectan al sistema linfático (y que
inhiben particularmente allí la proliferación de linfocitos T).
Estos fármacos citotóxicos son similares a los usados a menudo en la
quimioterapia del cáncer, y tienen efectos secundarios mieloides y
otros efectos secundarios hematopoyéticos bien conocidos. Además de
estos fármacos, se han usado como agentes inmunosupresores
anticuerpos específicos frente a células linfocíticas,
particularmente células T. Por ejemplo, Uchiyama et al., (J.
Immunol. 126:1393 y 1398 (1981)) describe un anticuerpo
monoclonal anti-Tac que se une específicamente al
receptor de IL-2 humano de células T activadas, y
que se puede conjugar a agentes citotóxicos, tales como fármacos,
toxinas o radioisótopos, para efectuar un exterminio relativamente
selecto de estas células implicadas en el rechazo de órganos. Tales
anticuerpos se pueden conjugar con un radioisótopo emisor de \beta
o de \alpha, y se pueden administrar a un paciente antes de llevar
a cabo el transplante de órganos y, si es necesario, también
después. La disolución acuosa que contiene una disolución
estabilizada de clorito se puede usar en lugar de los agentes
anteriormente mencionados. Como alternativa, la disolución
estabilizada de clorito se puede usar en combinación con los agentes
inmunosupresores convencio-
nales.
nales.
La administración de una disolución acuosa que
contiene una disolución estabilizada de clorito, a un mamífero,
inhibe la respuesta inmunitaria específica de un antígeno sin
comprometer totalmente al sistema inmunitario, debido a que la
disolución también es eficaz potenciando la actividad fagocítica. De
este modo, la presente invención engloba métodos para tratar
enfermedades autoinmunitarias, para evitar el rechazo de órganos
transplantados o de injertos y el choque séptico resultante del
mismo, y para reducir las respuestas inmunitarias inapropiadas,
tales como reacción de inflamación y alérgica excesiva. Debido a
que ya se conocen otros métodos para tratar estos trastornos, los
expertos son capaces de modificar las técnicas conocidas
administrando una cantidad inhibidoramente eficaz de una disolución
acuosa que contiene una disolución estabilizada de clorito, usando
las directrices proporcionadas aquí. Por ejemplo, los expertos son
capaces de diseñar un régimen de tratamiento para tratar cualquiera
de los trastornos anteriormente mencionados usando la disolución
estabilizada de clorito de la invención, variando la cantidad de la
dosis, la frecuencia de administración, o el modo de
administración.
Una realización preferida del tratamiento de esta
invención implica la administración, a un mamífero que lo necesite,
de una disolución acuosa de un producto que se ha denominado
"complejo de anión tetraclorodecaoxígeno", abreviado
habitualmente como "TCDO". Esta sustancia se puede preparar
usando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 de la Patente
U.S. nº 4.507.285 ("la patente 285"), y es un líquido claro
acuoso, miscible con alcoholes, y tiene un punto de fusión de -3ºC.
El espectro Raman muestra bandas de 403, 802 (clorito) y 1562
cm^{-1} (oxígeno activado). El experto reconocerá que cualquier
disolución químicamente estabilizada de clorito se puede usar en
los métodos de la presente invención, y que el alcance de la
invención no está limitado al uso del producto descrito en la
patente 285.
La presente invención, descrita así generalmente,
se entenderá más fácilmente haciendo referencia a los siguientes
ejemplos, que se proporcionan a título de ilustración y no
pretenden limitar la presente invención. En los ejemplos, "WF
10" representa una disolución acuosa estabilizada de
clorito.
En este ejemplo, y en los siguientes ejemplos
2-4, los detalles con relación a los métodos usados
en la realización de estos ejemplos se pueden encontrar en
Fagnoni et al., Immunology, 85: 467-74
(1995). Este ejemplo, junto con los siguientes ejemplos
2-4, elucidan el papel de una disolución
estabilizada de clorito evitando la coestimulación mediada por
células dendríticas.
Las células dendríticas, las células T y los
monocitos se obtuvieron de la manera descrita en Fagnoni et
al. Para determinar los efectos de WF10 sobre la activación de
células T dependiente de DC, se activaron células T CD4^{+}
recientemente aisladas con MLR alogénico en presencia o ausencia de
WF10 a DC. Se cultivaron células T CD4^{+} (5-10
x 10^{4}/pocillo) en reposo purificadas con DC alogénico
irradiadas (25 Gy) en placas de 96 pocillos con fondo en forma de U
que contienen 200 \mul de medio completo. Los cultivos se
mantuvieron a 37º, 8% de CO_{2} en aire humidificado durante 5
días. Los cultivos se pulsaron con 1 \muCi de
[^{3}]timidina (6-7 Ci/mm, New England
Nuclear, Boston MA), 19 horas antes de la cosecha. La incorporación
de [^{3}H]timidina por las células proliferantes se midió
en un contador por centelleo \beta. Se añadió WF10 a MLR alogénico
estimulado con DC, y se incubó a 4º durante alrededor de 3 minutos
antes de la adición de las células T CD4^{+}. En la Figura 2 se
muestra el número de células T proliferadas para las muestras que
usan nada de WF10 y para las muestras que usan WF10. Los resultados
en la Figura 2 representan la media \pm SEM de cultivos por
cuadruplicado, y los datos son representativos de cuatro
experimen-
tos.
tos.
Como se muestra en la Figura 2, la respuesta de
las células T CD4^{+} a MLR alogénico estimulado por DC se inhibió
de una manera dependiente de la dosis por WF10. El WF10 se
administró añadiendo WF10 al medio de cultivo en el momento inicial
0 en dosis de 25 \mug/ml o 50 \mug/ml. Como se observa en la
Figura 2, incluso aunque se aumentó el número de células
dendríticas DC por pocillo, el número de CPM + SE (recuentos por
minuto + error estándar) permaneció esencialmente el mismo, con el
mayor grado de inhibición resultante de WF10/1600. La expresión
WF10/número representa la dilución de WF10, y designa la cantidad
de WF10 por ml de disolución. Por ejemplo, WF10/1600 representa una
disolución diluida de WF10 que contiene 1 ml de WF10 por 1600 ml de
disolución.
Se repitió el ejemplo 1 con la excepción de que
se usaron, en lugar de DC, monocitos adherentes, obtenidos según
Fagnoni et al. Los resultados se muestran en la Figura 3, y
demuestran que la administración de WF10 fue eficaz inhibiendo la
proliferación de células T CD4^{+} a partir de MLR estimulado por
monocitos. De hecho, con la administración de WF10/1600, la
disolución estabilizada de clorito fue eficaz inhibiendo
completamente la proliferación de células T CD4^{+} de monocitos
estimulados con MLR alogénico, a pesar del aumento de la
concentración de monocitos por pocillo.
Los resultados de los ejemplos 1 y 2, por lo
tanto, muestran que WF10 es eficaz inhibiendo la proliferación de
células T CD4^{+} de DC o monocitos estimulados con MLR
alogénico.
Los ejemplos 3 y 4 se llevaron a cabo para
determinar el efecto de WF10 sobre la inhibición de la proliferación
inducida por antígenos de células T usando diversos antígenos. En
este ejemplo, se cultivaron células T CD4^{+}
(5-10 x 10^{4}/pocillo) en descanso purificadas,
con DC autólogo irradiado (25 Gy) en placas de 96 pocillos con fondo
en U que contienen 200 \mul de medio completo. Los cultivos se
mantuvieron a 37ºC, 8% de CO_{2} en aire humidificado durante 6
días. Los cultivos se pulsaron con 1 \muCi de
[^{3}H]timidina (6-7 Ci/mm, New England
Nuclear, Boston MA), 19 horas antes de la cosecha. La incorporación
de [^{3}H]timidina por las células proliferantes se midió
en un contador de centelleo \beta.
Se añadió hemocianina soluble de lapa
californiana (KLH) y toxoide del tétanos (TT) a DC autólogas. Las
medidas se hicieron sin adición de WF10, con adición de WF10/200 y
WF10/800 (que representan la administración de WF10 al medio de
cultivo, en el tiempo 0 de 0, 1 ml/200 ml de disolución y 1 ml/800
ml de disolución, respectivamente) para determinar la proliferación
de células T CD4^{+} cuando no se presentaba antígeno, se
presentaba TT, KLH25 (25 \mug/ml) y KLH 50 (50 \mug/ml) por DC.
En la Figura 4 se muestra el número de células T proliferadas para
muestras que usan nada de WF10, y para muestras que usan WF10. Los
resultados en la Figura 4 representan la media \pm SEM de
cultivos cuadruplicados, y los datos son representativos de cuatro
experimentos.
Como se muestra en la Figura 4, la proliferación
significativa de células T CD4^{+} ocurrió cuando DC presentaron
los antígenos solubles KLH y TT. Sin embargo, la administración de
WF10 inhibió casi completamente la proliferación de células T
CD4^{+} cuando se presentaron KLH o TT por monocitos.
Los resultados logrados por la administración de
una disolución acuosa que contiene una disolución estabilizada de
clorito revelan que es capaz de inhibir una respuesta inmunitaria
específica de antígeno. Se ha dado a conocer previamente que la
administración de una disolución acuosa que contiene una disolución
estabilizada de clorito es eficaz potenciando la actividad
fagocítica. De este modo, ahora es posible administrar sólo un
medicamento para inhibir un tipo de respuesta inmunitaria
(presentación de antígeno y proliferación de células T) mientras
que, al mismo tiempo, se potencia otro tipo de respuesta
inmunitaria (fagocitosis).
Se realizó un ensayo de fase 2 en El Hospital
General de San Francisco. El estudio alistó 18 pacientes en un
estudio de patogénesis de marcado abierto de WF-10.
Los pacientes recibieron infusiones durante una hora de
WF-10 durante una semana, seguido de dos semanas de
descanso. En la tercera semana, los pacientes recibieron nuevamente
infusiones de una hora de WF-10 diariamente durante
una semana, seguido de dos semanas de descanso. Los parámetros
estudiados incluyeron medidas de la activación de
macrófagos/activación inmunológica de la función y carga viral de
VIH. Los estudios de evaluación de hemolisis de RBC incluyeron 51
estudios de supervivencia de Cr-RBC comparados con
cambios en los valores de hemoglobina, haptoglobina y
reticulocito.
No se observaron efectos secundarios en ninguno
de los 18 pacientes. Se reunieron los datos en ocho de los
pacientes, y los resultados se tabularon a continuación, y se
representaron en las Figuras 6-13. Parece que hay
aumentos agudos en los siguientes parámetros según se mide mediante
citometría de flujo (FACSCAN según se recomienda, por ejemplo, por
Becton-Dickinson) con relación a la administración
de fármaco, cambios que generalmente volvieron a la línea base en 2
semanas de administración del fármaco: CD-4,
CD-8, CD14^{+}/CD69^{+}, dispersión lateral de
CD14^{+}, células CD20/DR^{+}. Varios valores parecieron
aumentar generalmente durante el estudio, no mostrando una clara
tendencia hacia abajo al final del estudio, y pueden representar
cambios a largo plazo inducidos por WF-10. Estos
incluyen un aumento en el índice de fagocitosis de macrófagos y un
aumento en el subconjunto CD3^{+}/CD8^{+}/CD28^{-} de células
T.
Se observaron tendencias potenciales a la baja en
las siguientes categorías: secreción de
TNF-\alpha intracelular de macrófagos, y una
disminución en el número de células CD14^{+}/DR^{+}
circulantes. Se ha informado que aparece una parálisis inmunitaria
cuando el número de células CD14^{+}/DR^{+} circulantes
disminuye hasta un grado tal que alcanza un valor umbral. No se
observaron cambios obvios en los valores de activación de PHA de
células T o carga de VIH según se mide mediante el ensayo de ADNb de
VIH (la mayoría de los pacientes no tuvo VIH detectable durante el
estudio). Los resultados de los estudios de supervivencia de RBC no
mostraron muestras de hemolisis en respuesta al tratamiento.
Como se muestra en la Figura 6, la administración
de WF10 da como resultado un aumento en las células
CD14^{+}/CD69^{+}, con aumentos importantísimos inmediatamente
después de la infusión. La Figura 7 muestra una disminución en la
secreción de CD14^{+}/TNF después de la administración de WF10,
indicando de ese modo que una disolución estabilizada de clorito es
eficaz disminuyendo la secreción de la citoquina factor de necrosis
tumoral.
Las Figuras 8 y 9 muestran que la administración
de WF10 a pacientes in vivo da como resultado un aumento
constante en el número de CD3^{+}/CD8^{+}, así como un aumento
constante en el número de células T CD3^{+}/CD8^{+}/CD28^{-}.
Los datos in vitro anteriores muestran una inhibición de la
presentación del antígeno usando células T CD4^{+}, y las Figuras
8 y 9 muestran un aumento en el número de células T CD28^{-}
circulantes (células T CD3^{+}). La Figura 10 ilustra un aumento
en el índice de fagocitosis con la administración de WF10. La Figura
11 muestra una disminución en la función inmunitaria con la
administración de WF10, en virtud de la disminución de las células
CD14^{+}/DR^{+}. Por lo tanto, se cree que la disolución
estabilizada de clorito de la invención es capaz de aumentar la
fagocitosis, mientras que, al mismo tiempo, disminuye o suprime la
respuesta inmunitaria mediada por células y la respuesta inmunitaria
humoral.
Los resultados tabulados a continuación resumen
los datos de 15 pacientes, y muestran los cambios en diversos
parámetros medidos entre el 8º día y el 47º día de tratamiento. El
8º día representa el primer día de la administración de WF10, debido
a que los 7 primeros días de tratamiento se dedicaron a la
evaluación de los pacientes.
\newpage
| Parámetro medido | Valor de p* | Dirección |
| CD3^{+}, CD8^{+}, CD28^{-} | 0,027 | Aumenta |
| CD14^{+}, TNF- | 0,017 | Disminuye |
| CD14^{+}, DR^{+} | 0,032 | Disminuye |
| CD3^{+}, CD4^{+}, CD38^{+} (Antígeno de CD38 MF) | 0,021 | Disminuye |
| CD3^{+}, CD8^{+}, CD28^{+} (Antígeno de CD28 MF) | 0,010 | Disminuye |
| CD20^{+}, DR^{+} (Antígeno de DR MF) | 0,014 | Disminuye |
| Todo CD14^{+} | 0,037 | Disminuye |
| * - Valor de p de una cola. Tamaño de la muestra de 15 pacientes usando estadística de rangos de Willcoxon. |
Estos datos muestran que la administración de
WF10 in vivo a seres humanos muestra un aumento en la
producción de subconjunto de CD28^{-} de las células T CD8^{+}.
Los datos también muestran un aumento en la activación de
macrófagos, conduciendo a la fagocitosis. Los datos no muestran
además signos de hemolisis RBC. Cuando se acopla con los estudios
in vitro que muestran la inhibición de la presentación de
antígeno por células CD4^{+}, se cree que la administración de
WF-10 in vivo dará como resultado la
inhibición y/o prevención de la presentación de antígeno en APC, así
como estimulará la activación de macrófagos dando como resultado un
aumento de la fagocitosis.
Basándose en los datos in vivo anteriores,
la administración de WF10 ha demostrado una disminución consistente
de células CD14^{+}/DR^{+} logrando una significancia
estadística. Además, la administración de WF10 in vivo ha
mostrado una reducción global de células
CD3^{+}/CD8^{+}/CD28^{+}, y niveles crecientes significativos
de células CD3^{+}/CD8^{+}/CD28^{-} de duración de largo
plazo. Esta presentación reducida de antígeno puede ser crítica
inhibiendo la enfermedad linfoproliferativa, y en particular
inhibiendo el linfoma de células B, y de este modo se espera que la
terapia con WF10 será eficaz para el tratamiento de linfoma. Según
esta expectativa, en el caso de un único paciente que sufre linfoma
de célula B, el paciente respondió a la terapia de WF10 con una
reducción notable del tamaño del tumor y sin recidiva hasta la
fecha.
Se seleccionaron pacientes adultos que tienen
linfoma folicular de bajo grado basándose en su falta de adaptación
en regímenes de terapia actual. Se seleccionaron quince pacientes
que tienen nódulos linfáticos > 1 cm de diámetro en la línea
base, confirmado mediante escáner de CT, en un estudio de único
centro, de un solo brazo, de marcado abierto. Los pacientes
recibirán infusiones periódicas de 0,5 ml/kg de WF10 desde los días
1-5 (semana 1) y los días 8-12
(semana 2). Después de que las evaluaciones de detección están
terminadas (alrededor de 14 días), los pacientes elegibles acudirán
a la visita de preestudio en la semana 0, para adquirir los datos
de la línea base.
Los criterios de detección incluyen lo
siguiente:
- pacientes varones o hembras mayores de 18 años;
- linfoma folicular confirmado histológicamente;
- enfermedad medible definida por nódulos linfómicos > 1 cm de diámetro según se mide mediante CT;
- función renal adecuada documentada por una creatinina sérica < 2 veces en ULN de la institución;
- función hepática adecuada documentada por una bilirrubina sérica menor o igual a 1,5 mg/dl, y SGOT (AST) o SGPT (ALT) < 5 veces el límite superior institucional del normal;
- consentimiento escrito de haber sido informado para participar en este estudio y del deseo de cumplir todos los procedimientos y visitas programadas;
- hemoglobina > 9,0 g/dl para las mujeres, y > 10,0 g/dl para los hombres;
- recuento plaquetario > 75.000/mm^{2}; y
- recuento de neutrófilos absolutos > 750/mm^{2}.
\newpage
La WF10 se aplicará a una dosis de 0,5 ml por kg
de peso corporal, diluida en 250 hasta 500 ml de disolución salina
normal administrada mediante infusión intravenosa de 1 hora de
duración. Las medidas de CT se tomarán para determinar el tamaño del
tumor en la semana 0, en el día 15, día 30 y día 45. El período de
seguimiento durará 3 meses con medidas finales de CT en el día
90.
Las medidas de CT revelan que la administración
de WF10 da como resultado una reducción del tamaño del nódulo
linfoide. Los pacientes también muestran un aumento en
CD3^{+}/CD8^{+}/CD28^{-}, un aumento en CD14^{+}/DR^{+} y
un aumento en los subconjuntos de células T CD40.
Aunque la invención sea descrita con detalle
haciendo referencia a los ejemplos y realizaciones particularmente
preferidas, los expertos en la técnica apreciarán que se pueden
realizar diversas modificaciones a la invención sin separarse del
espíritu y alcance de la misma. Todos los documentos citados
anteriormente se incorporan aquí como referencia. La memoria
descriptiva de la solicitud provisional de los Estados Unidos
60/060.953, presentada el 6 de Octubre de 1997, para los cuales se
reivindica el beneficio bajo 35 USC \NAK 119, se incorpora
expresamente como referencia en su totalidad.
Claims (10)
1. Uso de una disolución estabilizada de clorito
para la preparación de un medicamento, que comprende una cantidad
inhibidoramente eficaz de dicha disolución, para el tratamiento de
estados asociados con la presentación inapropiada o excesiva de
antígenos en un mamífero, con lo que se inhibe una respuesta
inmunitaria específica de un antígeno por medio de la activación de
una respuesta anérgica.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que las
células que presentan al antígeno son células dendríticas o
macrófagos.
3. Uso según la reivindicación 1, en el que la
respuesta inmunitaria específica de un antígeno es una respuesta de
células T inducida por un receptor del antígeno.
4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1
a 3, para el tratamiento de una enfermedad autoinmunitaria.
5. Uso según la reivindicación 4, en el que dicha
enfermedad se selecciona del grupo que consta de miastenia grave,
lupus eritematoso sistémico, enfermedad del suero, diabetes tipo I,
artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, fiebre reumática,
síndrome de Sjörgen, esclerosis sistémica, espondilartropatías,
enfermedad de Lyme, sarcoidosis, hemolisis autoinmunitaria,
hepatitis autoinmunitaria, neutropenia autoinmunitaria, enfermedad
poliglandular autoinmunitaria, enfermedad tiroidea autoinmunitaria,
esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis,
enfermedad de Crohn, y síndrome de fatiga crónica.
6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1
a 3, en el que el estado es rechazo de transplante de órganos o de
injerto.
7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1
a 3, por el que el estado es inflamación.
8. Uso según la reivindicación 7, en el que dicho
estado es una enfermedad seleccionada del grupo que consta de
hepatitis B, hepatitis C, hepatitis crónica, y enfermedad pulmonar
obstructiva crónica.
9. Uso según la reivindicación 1, en el que dicho
estado es una enfermedad linfoproliferativa.
10. Uso según la reivindicación 9, en el que
dicha enfermedad linfoproliferativa es linfoma.
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