ES2216096T3 - Mediadores utiles en un biosensor electroquimico. - Google Patents
Mediadores utiles en un biosensor electroquimico.Info
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Abstract
EN LA PRESENTE INVENCION SE PRESENTA EL USO DE UNA VARIEDAD DE DIAZACIANINAS COMO MEDIADORES PARA LA OXIDACION ELECTROQUIMICA DE NADH/NADPH EN NAD{SUP,+}/NADP{SUP,+}, QUE SE PUEDEN REDUCIR CON UNA OXIRREDUCTASA, TAMBIEN PRESENTE EN EL SISTEMA. MEDIANTE LA APLICACION DEL MEDIADOR JUNTO CON NADH/NADPH A LA SUPERFICIE DE UN ELECTRODO DE TRABAJO, SE REDUCE SUSTANCIALMENTE LA TENSION NECESARIA PARA CONSEGUIR LA OXIDACION DESEADA.
Description
Mediadores útiles en un biosensor
electroquímico.
La presente invención se refiere a un electrodo
de enzimas o a un biosensor electroquímico que es adecuado para la
determinación electroquímica de la concentración y/o para el estudio
de uno de los diversos componentes que pueden estar presentes en una
muestra de ensayo fluida. Como sistema de enzimas, generalmente
puede considerarse cada sistema dependiente dihidronicotinamida
adenina dinucleótido (NAD) o dihidronicotinamida adenina
dinucleótido fosfato (NADP). Estos sistemas combinan la selectividad
de las enzimas con la sensibilidad de la detección amperométrica, y
son de gran interés para la industria de diagnósticos. La reducción
de las coenzimas de nicotinamida (NAD y NADP) es particularmente
importante debido a que se producen en reacciones catalizadas por
deshidrogenasas: las reacciones catalizadas por la deshidrogenasa de
acuerdo a la ecuación:
Sustrato + NAD^{+} \
(NADP^{+}) \
Deshidrogenasa
Producto + H^{+} + NADH
\
(NADPH)
juegan un papel importante en las células
biológicas y en las reacciones analíticas. Se conocen muchos cientos
distintos de deshidrogenasas que catalizan selectivamente la
conversión de diversos sustratos en productos. Cuando el sustrato se
oxida, las coenzimas NAD^{+} y NADP^{+} se reducen a NADH y
NADPH respectivamente. Estas coenzimas son un elemento necesario en
la reacción debido a su capacidad para actuar como enzimas para
formar un par redox de transferencia de
energía.
Una variedad de reacciones relevantes en el campo
del análisis bioquímico que usan NAD(P) dependiente de
oxidoreductasas son, al menos en principio, capaces de llevarse a
cabo mediante el uso de tales enzimas, cf. D. W. Moss y col. en N.
W. Tietz (Ed.), Textbook of Clinical Chemistry, Pp.
619-673, W. B Saunders, Philadelphia, 1986.
Generalmente, el cambio en la concentración de la coenzima
NAD(P)H se determina por métodos ópticos, lo que puede
causar problemas cuando se procesan muestras coloreadas o turbias.
Como alternativa puede usarse métodos electroquímicos en forma de
biosensores.
El Documento U.S. Nº 5.520.786 describe un
electrodo adecuado para la regeneración electroquímica de las
coenzimas NADH y NADPH. El electrodo tiene distribuida sobre su
superficie un mediador de función que es un
3-fenilimino-3H-fenotiazina o un 3-fenilimino-3H-fenoxazina.
3-fenilimino-3H-fenotiazina o un 3-fenilimino-3H-fenoxazina.
Se conoce que la oxidación directa de
NAD(P)H en la superficie de un electrodo requiere un
sobrepotencial muy alto que produce fenómenos no deseados, tales
como el ensuciamiento del electrodo o fuerte interferencia por
contaminación de las sustancias. Numerosas publicaciones y patentes
publicadas en años recientes tratan de resolver tales problemas, en
parte mediante el uso de moléculas mediadoras. Las sustancias son
reducidas inicialmente por el NAD(P)H y se regeneran
oxidativamente en una segunda etapa en el ánodo. El uso de un
mediador facilita el uso de un potencial electroquímico más bajo en
comparación con la oxidación directa de NAD(P)H. Esto
se ilustra en las siguientes ecuaciones:
(1)NADH + Mediador_{ox} +
\rightarrow NAD^{+} + Mediador
_{red}
(2)Mediador_{red}\rightarrow
Mediador_{ox}
(ánodo)
Son ejemplos de tales mediadores, a menudo,
colorantes, tales como azul de metileno, Azul de Meldola, Azul Nilo,
o Azul de Toluidina [L. Gorton, J. Chem. Soc. Faraday Trans. 1, 82
(1986), 1245-1258]. Estos compuestos a menudo tienen
la desventaja de que ellos mismos se reoxidan a un potencial tan
alto que todas las interferencias relevantes no son siempre
suprimidas. En particular, en el caso de la determinación de
analitos en sangre u orina, es necesario evitar la oxidación directa
del ácido ascórbico (Vitamina C), acetaminofeno, bilirrubina, y
ácido úrico. Este produce un potencial de oxidación en el intervalo
de 0 a 150 mV (frente a la plata/cloruro de plata como referencia)
deseable. Además de una velocidad alta de conversión químico entre
el NAD(P)H y el mediador, así como entre el mediador y
el ánodo, es deseable obtener una densidad de corriente
suficientemente alta. Este aspecto es crucial, en particular para
una miniaturización deseada de los biosensores y no está o sólo está
cubierta de manera insuficiente por los mediadores descritos
anteriormente. Los datos de la Tabla 8 en la presente invención
demuestran que el presente mediador puede cumplir este estándar. En
el caso de una velocidad baja de desplazamiento entre
NAD(P)H y el mediador, se observa un incremento del
potencial de oxidación aparente en presencia del sustrato. Además,
muchos de los mediadores de la técnica anterior no son
suficientemente solubles en solución acuosa, necesitando por ello el
uso de solventes orgánicos y técnicas complejas de recubrimiento
para la aplicación de estos mediadores a un electrodo. Esto limita
el número de vehículos materiales que puede usar el biosensor, en
particular en el campo de los polímeros.
De acuerdo con esto, sería deseable y es un
objetivo de la presente invención proporcionar mediadores para la
oxidación electrocatalítica del NADH o NADPH sobre electrodos de
carbono, particularmente aquellos producidos por técnicas de
estampación. Es además un objetivo de esta invención proporcionar
electrodos que porten los presentes mediadores y
NAD(P)H que tengan un potencial de oxidación cuando se
produce la corriente de saturación que esté en el intervalo de 0 a
150 mV, medido frente a un electrodo de referencia de plata/cloruro
de plata, con la capacidad de obtener densidades de corriente en el
orden de 100 \muA/cm^{2} con 5 mmol/l de NAD(P)H.
De manera adicional, es un objetivo de la presente invención
proporcionar mediadores que sean solubles en un medio acuoso y que
no inhiban la actividad enzimática.
Los objetivos de la presente invención se
consiguen mediante el uso de diazacianinas de la Fórmula I:
En referencia a la Fórmula I, A representa los
miembros que quedan de un anillo aromático o
(cuasi-aromático) heterocíclico de 5 ó 6 miembros,
que pueden benzanelarse de manera opcional;
R^{1} es alquilo, alquenilo, alquinilo,
cicloalquilo o ararquilo;
Z es el residuo de una fracción de una de las
fórmulas II, II, o IV
\vskip1.000000\baselineskip
En las fórmulas anteriores
R^{2}, R^{3}, R^{5}, R^{6}, y R^{8} son
de manera independiente, hidrógeno, alquilo, alquenilo,
cicloalquilo, aralquilo, arilo o un grupo heterocíclico saturado;
o
NR^{2}R^{3} es pirrolidino, piperidino,
morfolino, piperazino o N-alquilpiperazina o
N-alquilpiperazino;
R^{4} y R^{7} son de manera independiente
hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, hidroxi, nitro, ciano,
alcanoilamino, o alquilsulfonilamino, o
R^{3} y R^{4} son conjuntamente un puente de
-CH_{2}CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}CH_{2}- que está de manera
opcional sustituido con alquilo;
R^{9} y R^{10} son de manera independiente
hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, hidroxi, nitro, ciano,
alcanoilo o alquilsulfonilo
m, n y p son de manera independiente 0, 1 ó 2;
y
X^{-} es un anión
En referencia a la fórmula anterior para las
diazacianinas útiles en la presente invención, son contraiones
adecuados (X^{-}) cualquier anión orgánico o inorgánico que sea
por sí mismo redox-activo en el intervalo de
potenciales de trabajo del biosensor eléctrico. Ejemplos de aniones
que se pueden emplear son cloruro, tetrafloroborato,
hidrógenosulfato, sulfato, dihidrógenosulfato, hidrógenofosfato,
metilsulfato, etilsulfato, acetato, fenilacetato, benzoato,
metilsulfonato, bencenosulfonato y toluenosulfonato. Si el anión
usado es polivalente, tal como sulfato o hidrógenofosfato, X^{-}
es un equivalente de tal anión polivalente.
De acuerdo con la presente invención, las
diazacianinas preferidas para su uso como mediadores son aquellas en
las que el heterociclo está representado por la fórmula:
y es tiazol benzotiazol, tiadiazol, pirazol,
indazol, imidazol, benzimidazol, triazol, piridina, quinolina o
pirimidina o está representado por una de las
fórmulas
o
en la que R^{1} es un alquilo C_{1} a
C_{8}, alquenilo C_{3} a C_{8}, alquinilo C_{3} a C_{8},
cicloalquilo C_{4} a C_{7} o aralquilo C_{7} a C_{9}, que no
están sustituidos o están sustituidos con flúor, cloro, bromo,
hidroxi, alquilo C_{1} a C_{4}, alcoxi C_{1} a C_{4},
alcoxi, ciano o alcoxicarbonilo C_{1} a
C_{4};
R^{2}, R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{8},
R^{14} y R^{15} son de manera independiente hidrógeno, alquilo
C_{1} a C_{6}, alquenilo C_{3} a C_{8}, cicloalquilo C_{4}
a C_{7}, aralquilo C_{7} a C_{9} o arilo C_{6} a C_{10}
que no sustituidos o están sustituidos con halógeno, hidroxi,
alquilo C_{1} a C_{4}, alcoxi C_{1} a C_{4}, ciano,
alcoxicarbonilo C_{1} a C_{4}, alcanoilamino C_{1} a C_{4},
alquilsulfonilo o tetrametilsulfonilo C_{1} a C_{4};
NR^{2}R^{3} y NR^{14}R^{15} son de manera
independiente pirrolidino, piperidino o morfolino;
R^{4} y R^{7} son de manera independiente
alquilo C_{1} a C_{8}; alcoxi C_{1} a C_{8}, hidroxi, flúor,
cloro, bromo, nitro, ciano, alcanoilamino C_{1} a C_{8} o
alquilsulfonilamino C_{1} a C_{8};
R^{3} y R^{4} son conjuntamente un puente
-CH_{2}CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}CH_{2}- que está o bien no
sustituido o sustituido con hasta 3 grupos metilo;
R^{9} y R^{10} son de manera independiente
hidrógeno, alquilo C_{1} a C_{8}, alcoxi C_{1} a C_{8},
hidroxi, flúor, cloro, bromo, nitro, ciano, alcanoilo C_{1} a
C_{8} o alquilsulfonilo C_{1} a C_{8};
m, n y p son de manera independiente 0, 1 ó
2;
R^{11} y R^{12} son de manera independiente
hidrógeno, alquilo C_{1} a C_{8}, alcoxi C_{1} a C_{8},
cicloalquilo C_{4} a C_{7}, aralquilo C_{7} a C_{9}, arilo
C_{6} a C_{10}, flúor, cloro, bromo o ciano;
R^{13} es hidrógeno, alquilo C_{1} a C_{8},
alcoxi C_{1} a C_{8}, flúor, cloro, bromo o ciano; y
X^{-} es un anión,
Siendo todos los grupos alquilo, alquenilo,
alcoxi y aralquilo o bien de cadena lineal o de cadena
ramificada.
La preparación de las diazacianinas cuyo uso como
mediadores del NAD(P)H es el punto capital de la
presente invención se describe en los Documentos U.S. Nº5.208.325 y
U.S. Nº 5.436.323 así como en los Documentos U.S. Nº 4.268.438 y
U.S. Nº 4.500.714, las descripciones de los cuales se incorporan en
la presente invención por referencia. La síntesis se describe en
detalle en el Documento U.S. Nº 5.208.325 en las columnas
5-8, particularmente en la columna 5, línea 65 a la
columna 6, línea 28. De manera análoga a esta síntesis, se pueden
usar los amino heterociclos de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
diazotizar y acoplar a anilinas o indoles de la
fórmula:
en la posición marcada con la flecha, seguido por
cuaternización con compuestos de la
fórmula
R^{1}X
en la que X es un grupo saliente del que se
derivan R^{1} y X^{-} en la fórmula I. Este R^{1}X puede ser,
por ejemplo, yoduro de metilo, cloruro de hidroxietilo o dimetil
sulfato. Se pueden usar también las condiciones dadas en la
columnas 7 y 8 para la diazotización y la
cuaternización.
Se prepararon electrodos de varilla de grafito (3
mm de diámetro que comercializa Jonson Matthey Electronics, Ward
Hill, MA) poniendo en contacto la varilla con un alambre de plata,
aislando todo salvo el extremo romo con recubrimiento retráctil por
calor, tras lo cual se pulió la superficie del electrodo con papel
de lija de grano fino, seguido de papel de filtro. El electrodo se
sumergió en una solución metanólica de 1 mmol/L del mediador a
ensayar sumergido en 50 mL de tampón fosfato (25 mmol/L, pH 7,0). Se
llevó a cabo un voltamograma cíclico con 100 mV/s desde -700 mV a
+800 mV frente a un electrodo de referencia de calomelano saturado.
Se determinaron los picos anódico (E_{ox}) y catódico E_{(red)}.
Los resultados obtenidos usando 38 compuestos representativos de la
presente invención se exponen en la Tablas 1-6. A
partir de los datos expuestos en las Tablas 1-6 se
puede determinar que los mediadores ensayados cumplen los requisitos
de tener un potencial de oxidación bajo que evite la interferencia
electroquímica, aunque manteniendo alguna reserva para los cambios
dependientes del sistema
Para medir los potenciales redox, se disolvieron
las sustancias a ensayar en agua con una concentración de 2 mmol/L.
Sobre cada una de las series de electrodos (mezcla negra de
grafito/carbono) de carbono serigrafiado (tinta de grafito Acheson,
con una superficie activada de electrodo de 3 mm^{2} por
tratamiento en plasma de oxígeno) se aplicaron 3 \muL de esta
solución y se secaron a temperatura ambiente. Después se añadieron
10 \muL de tampón fosfato (25 mmol/L, pH 7,0) como tampón
fisiológico, se llevó a cabo un voltamograma cíclico con 100 mV/s
frente a un electrodo de referencia de Ag/AgCl saturado. La Tabla 7
expone los potenciales de oxidación y reducción que se
obtuvieron.
| Mediador | E_{ox} [mV] | E_{red} [mV] |
| 17 | -123 | -448 |
| 19 | +29 | -477 |
| 14 | -270 | -434 |
| 27 | -190 | -404 |
| 43 | +92 | -70 |
A partir de la Tabla 7 se puede determinar que
los potenciales son mayores en los electrodos serigrafiados que en
los electrodos de varilla de grafito.
De la misma manera que se ha descrito para el
experimento de voltametría cíclica, los electrodos de grafito
serigrafiado se recubrieron con el compuesto mediador particular a
ensayar. Después de conectar a un potenciostato el electrodo
tratado, se añadieron 10 \muL de NADH de concentración variable
(0,2, 5 y 10 mmol/L en tampón fosfato (25 mmol/L, pH 7,0. Se aplicó
entonces un potencial de trabajo frente a un electrodo de Ag/AgCl
saturado, y se midió la corriente eléctrica después de 5 segundos.
Se representaron gráficamente las corrientes frente a la
concentración de NADH, la Tabla 8 muestra las pendientes
determinadas a diferentes potenciales de trabajo para diferentes
mediadores
| Mediador | Potencial de trabajo [mV] | Pendiente [\muA/mM] |
| 17 | 200 | 0,060 |
| 10 | 100 | 0,15 |
| 300 | 0,36 | |
| 9 | 100 | 0,17 |
| 14 | 100 | 0,23 |
| 300 | 0,24 | |
| 27 | 100 | 0,31 |
| 300 | 0,36 | |
| 43 | 100 | 0,14 |
| 300 | 0,40 |
De la Tabla 8 se puede determinar que los
mediadores ensayados demuestran una densidad de corriente alta (0,2
\muA/mM corresponde a 100 \muA/cm^{2} con una superficie de
electrodo de 3 mm^{2}).
Se recubrió un electrodo de grafito serigrafiado
como el que se usó en el Ejemplo III con 3\muL de las siguientes
soluciones reactivas en la que todos los porcentajes son p/v:
\newpage
| \gamma-Globulina al 0,7% |
| Polivinil pirrolidona al 1,0% |
| Cremophor EL (tensioactivo) al 0,1% |
| NaCl al 0,85% |
| 15 mmol/L de NAD^{+} |
| Mediador (17) 12 mM |
| 3,3 Unidades/\mul de glucosa deshidrogenasa disueltas en tampón PIPES 50 mM, pH 7,0. |
Después de que la solución se hubo secado sobre
el electrodo, éste se conectó a un potenciostato, después de lo cual
se añadieron 10 \muL de una solución con cantidades variables de
glucosa (0 a 400 mg/dL) en tampón fosfato (25 mmol/L, pH 7,0) o en
sangre humana (45% de hematocrito). La concentración de glucosa se
ajustó mediante aporte de una solución acuosa al 25% mediante una
jeringuilla y se determinó la concentración real con un analizador
YSI STAT. Se aplicó el potencial de trabajo 15 segundos después de
aplicar la muestra a un sensor y se tomó la lectura real después de
5 segundos. Se representaron gráficamente las corrientes obtenidas
frente a la concentración de glucosa. La Fig. 1 muestra las curvas
de respuesta medidas para la solución tampón y la sangre. A partir
de estas curvas de respuesta, se puede determinar que puede usarse
un electrodo de enzima fabricado con los presentes mediadores para
determinar la glucosa en soluciones acuosas y de sangre a la vez que
la actividad de la enzima permanece intacta.
Claims (10)
1. Un electrodo adecuado para la regeneración
electroquímica de las coenzimas dihidronicotinamida adenina
dinucleótido (NADH), dihidronicotinamida adenina dinucleótido
fosfato (NADPH) o análogos de las anteriores, caracterizado
en que el electrodo tiene sobre su superficie una función mediador
de Fórmula I:
en la
que
A representa los miembros restantes de un anillo
aromático, o cuasiaromático, heterocíclico de 5 ó 6 miembros que
puede benzanelarse de manera opcional;
R^{1} es alquilo, alquenilo, alquinilo,
cicloalquilo o aralquilo;
Z es el residuo de una fracción de una de las
fórmulas II, III o IV
en las
que
R^{2}, R^{3}, R^{5}, R^{6} y R^{8} son
de manera independiente hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo,
aralquilo, arilo o un grupo heterocíclico saturado;
NR^{2}R^{3} es pirrolidino, piperidino,
morfolino, piperazino o N-alquilpiperazina o
N-alquilpiperazino;
R^{4} y R^{7} son de manera independiente
hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, hidroxi, nitro, ciano,
alcanoilamino o alquilsulfonilamino;
R^{3} y R^{4} conjuntamente son un puente
-CH_{2}CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}CH_{2}- que está de manera
opcional sustituido con alquilo;
R^{9} y R^{10} son de manera independiente
hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, hidroxi, nitro, ciano,
alcanoil, o alquilsulfonil;
m, n y p son de manera independiente 0, 1 ó 2;
y
X^{-} es un anión.
2. El electrodo de la reivindicación 1 en el
que
es tiazol, benzotiazol, tiadiazol, pirazol,
indazol, imidazol, benzimidazol, triazol, piridina, quinolina o
pirimidina.
3. El electrodo de la reivindicación 1 en el que
el mediador es un colorante catiónico de Fórmula I en el que el
heterociclo:
es
o
R^{1} es un alquilo C_{1} a C_{8},
alquenilo C_{3} a C_{8}, alquinilo C_{3} a C_{8},
cicloalquilo C_{4} a C_{7} o aralquilo C_{7} a C_{9} que no
están sustituidos, o están sustituidos con flúor, cloro, bromo,
hidroxi, alquilo C_{1} a C_{4}, alcoxi C_{1} a C_{4}, ciano
o alcoxicarbonilo C_{1} a C_{4};
R^{2}, R^{3}, R^{5} R^{6}, R^{8},
R^{14} y R^{15} son de manera independiente hidrógeno, alquilo
C_{1} a C_{8}, alquenilo C_{3} a C_{8}, cicloalquilo C_{4}
a C_{7}, aralquilo C_{7} a C_{9} o aril C_{6} a C_{10} que
no están sustituidos, o están sustituidos con halógeno, hidroxi,
alquilo C_{1} a C_{4}, alcoxi C_{1} a C_{4}, ciano,
alcoxicarbonilo C_{1} a C_{4}, alcanoilamino C_{1} a C_{4},
alquilsulfonilo C_{1} a C_{4} o tetrametilsulfonilo;
NR^{2}R^{3} y NR^{14}R^{15} son de manera
independiente pirrolidino, piperidino o morfolino;
R^{4} y R^{7} son de manera independiente
alquilo C_{1} a C_{8}; alcoxi C_{1} a C_{8}, hidroxi, flúor,
cloro, bromo, nitro, ciano, alcanoilamino C_{1} a C_{6} o
alquilsulfonilamino C_{1} a C_{8};
R^{3} y R^{4} conjuntamente son un puente
-CH_{2}CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}CH_{2}- que o bien no está
sustituido o está sustituido con hasta 3 grupos metilo;
R^{9} y R^{10} son de manera independiente
hidrógeno, alquilo C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{8},
hidroxi, flúor, cloro, bromo, nitro, ciano, alcanoílo C_{1} a
C_{8} o alquilsulfonilo C_{1} a C_{8};
m, n y p son de manera independiente 0, 1 ó
2;
R^{11} y R^{12} son de manera independiente
hidrógeno, alquilo C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{8},
cicloalquilo C_{4} a C_{7}, aralquilo C_{7} a C_{9}, arilo
C_{6} a C_{10}, flúor, cloro, bromo o ciano;
R^{13} es hidrógeno, alquilo C_{1} a C_{6},
alcoxi C_{1} a C_{8}, flúor, cloro, bromo o ciano; y
X^{-} es un anión
en el que todos los grupos alquilo, alquenilo,
alcoxi y aralquilo son bien de cadena lineal o de cadena
ramificada.
4. El electrodo de la reivindicación 1 en el que
el mediador está caracterizado por la fórmula:
en la
que
R^{1} significa alquilo C_{1} a C_{4}, que
de manera opcional no está sustituido o sustituido por flúor, cloro,
hidroxi, metoxi, etoxi, ciano, metoxicarbonilo o fenilo y que está
de manera opcional ramificado o no ramificado;
R^{2}, R^{3}, R^{14} y R^{15} de manera
independiente uno de otro significan alquilo C_{1} a C_{4}, que
de manera opcional no está sustituido o está sustituido por flúor,
cloro, hidroxi, metoxi, etoxi, ciano, metoxicarbonilo o fenilo y que
está de manera opcional ramificado o no ramificado, ciclopentilo,
ciclohexilo, tetrametilsulfon-3-ilo
o fenilo, que de manera opcional no está sustituido o está
sustituido por flúor, cloro, hidroxi, metilo, etilo, metoxi, etoxi,
ciano, nitro, acetilo, metilsulfonilo o acetilamino, y
R^{2} y R^{14} de manera independiente uno de
otro pueden significar de manera adicional hidrógeno o
NR^{2}R^{3} y NR^{14}R^{15} de manera
independiente uno de otro significan pirrolidino, piperidino o
morfolino
R^{4a} significa hidrógeno, flúor, cloro,
metilo o metoxi,
R^{4b} significa hidrógeno, flúor, cloro,
metilo, metoxi, ciano, nitro, hidroxi, acetilamino, propionilamino o
metilsulfonilamino y
X^{-} significa un anión
5. El electrodo de la reivindicación 4 en el
que:
R^{1} significa metilo, etilo, hidroxietilo,
metoxietilo, cianoetilo o bencilo,
R^{2}, R^{3}, R^{14} y R^{15} de manera
independiente uno de otros significan metilo, etilo, propilo,
hidroxietilo, hidroxipropilo, cianoetilo, bencilo, ciclohexilo,
fenilo, metilfenilo, metoxifenilo, cianofenilo o
tetrametilensulfon-3-ilo, y
R^{14} de manera adicional significa hidrógeno,
o
NR^{2}R^{3} y NR^{14}R^{15} de manera
independiente uno de otro significan pirrolidino, piperidino o
morfolino,
R^{4a} significa hidrógeno, metilo o
metoxi,
R^{4b} significa hidrógeno, cloro, metilo,
metoxi, ciano, acetilamino o metilsulfonilamino y
X^{-} significa un anión
6. El electrodo de la reivindicación 1 en el que
el mediador está caracterizado por la ecuación:
en la
que
R^{1} significa alquilo
C_{1}-C_{4}, que de manera opcional, no está
sustituido o esta sustituido por flúor, cloro, hidroxi, metoxi,
etoxi, ciano, metoxicarbonilo o fenilo y que puede ser de manera
opcional lineal o ramificado
R^{2} y R^{3} significan de manera
independiente uno de otro alquilo C_{1}-C_{4}
que no está sustituido o está sustituido de manera opcional por
flúor, cloro, hidroxi, metoxi, etoxi, ciano, metoxicarbonilo o
fenilo y que puede ser de manera opcional lineal o ramificado,
ciclopentilo, ciclohexilo,
tetrametilsulfon-3-ilo o fenilo, que
de manera opcional no está sustituido o esta sustituido por flúor,
cloro, hidroxi, metilo, etilo, metoxi, etoxi, ciano, nitro, acetilo,
metilsulfonilo o acetilamino, y
R^{2} puede significar de manera adicional
hidrógeno o
NR^{2}R^{3} significa pirrolidino, piperidino
o morfolino,
R^{4a} significa hidrógeno, flúor, cloro,
metilo o metoxi,
R^{4b} significa hidrógeno, flúor, cloro,
metilo, metoxi, ciano, nitro, hidroxi, acetilamino, propionilamino o
metilsulfonilamino,
R^{13} significa hidrógeno, flúor, cloro,
metilo, metoxi o etoxi y
X^{-} significa un anión
7. El electrodo de la reivindicación 6 en el
que:
R^{1} significa metilo, etilo, hidroxietilo,
metoxietilo, cianoetilo o bencilo
R^{2} y R^{3} de manera independiente uno de
otro significan metilo, etilo, propilo, hidroxietilo,
hidroxipropilo, cianoetilo, bencilo, ciclohexilo, fenilo,
metilfenilo,metoxifenilo, cianofenilo o
tetrametilsulfon-3-ilo, o
NR^{2}R^{3} significa pirrolidino, piperidino
o morfolino,
R^{4a} significa hidrógeno, metilo o
metoxi,
R^{4b} significa hidrógeno, cloro, metilo,
metoxi, ciano, acetilamino o metilsulfonilamino,
R^{13} significa hidrógeno o metoxi, y
X^{-} significa un anión.
8. El electrodo de la reivindicación 1 en el que
el mediador está caracterizado por la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1} significa alquilo
C_{1}-C_{4}, que está de manera opcional no
sustituido o sustituido por flúor, cloro, hidroxi, metoxi, etoxi,
ciano, metoxicarbonilo o fenilo y que está de manera opcional
ramificado o no ramificado,
R^{8} significa alquilo
C_{1}-C_{4}, que está de manera opcional no
sustituido o sustituido por flúor, cloro, hidroxi, metoxi, etoxi,
ciano, metoxicarbonilo o fenilo y que está de manera opcional
ramificado o no ramificado, ciclopentilo, ciclohexilo o fenilo,
R^{9} y R^{10} de manera independiente
significan hidrógeno, flúor, cloro, metilo, metoxi, ciano, nitro,
acetilo o metilsulfonilo
R^{14} y R^{15} de manera independiente
significan alquilo C_{1}-C_{4}, que de manera
opcional no está sustituido o está sustituido por flúor, cloro,
hidroxi, metoxi, etoxi, ciano, metoxicarbonilo o fenilo y que está
de manera opcional ramificado o no ramificado, ciclopentilo,
ciclohexilo, tetrametilsulfon-3-ilo
o fenilo, que está de manera opcional no sustituido o sustituido por
flúor, cloro, hidroxi, metilo, etilo, metoxi, etoxi, ciano, nitro,
acetilo, metilsulfonilo o acetilamino,
R^{14} puede significar de manera adicional
hidrógeno,
NR^{14}R^{15} significa pirrolidino,
piperidino o morfolino, y
X^{-} significa un anión
9. El electrodo de la reivindicación 8 en el
que:
R^{1} significa metilo, etilo, hidroxietilo,
metoxietilo, cianoetilo o bencilo,
R^{8} significa metilo, etilo, hidroxietilo,
cianoetilo o bencilo,
R^{9} significa ciano, nitro, acetilo o
metilsulfonilo,
R^{10} significa hidrógeno, cloro, metilo o
ciano,
R^{14} y R^{15} de manera independiente uno
de otro significan metilo, etilo, propilo, hidroxietilo,
hidroxipropilo, cianoetilo, bencilo, ciclohexilo, fenilo,
metilfenilo,metoxifenilo, cianofenilo o
tetrametilsulfo-3-ilo, y
R^{14} de manera adicional significa hidrógeno,
o
NR^{14}R^{15} significa pirrolidino,
piperidino o morfolino, y
X^{-} significa un anión
10. Un procedimiento para mejorar el rendimiento
de un biosensor electroquímico que opera con un catalizador de
deshidrogenasa y una coenzima como un par redox de transferencia de
energía, dicho procedimiento comprende el uso del electrodo descrito
en la reivindicación 1 como electrodo de trabajo del biosensor.
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