ES2215182T3 - Procedimiento para preparar ranitidina. - Google Patents
Procedimiento para preparar ranitidina.Info
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- ES2215182T3 ES2215182T3 ES95941480T ES95941480T ES2215182T3 ES 2215182 T3 ES2215182 T3 ES 2215182T3 ES 95941480 T ES95941480 T ES 95941480T ES 95941480 T ES95941480 T ES 95941480T ES 2215182 T3 ES2215182 T3 ES 2215182T3
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A UN NUEVO METODO PARA PREPARAR RANITIDINA Y SALES DE LA MISMA APTAS PARA USO FARMACEUTICO.
Description
Procedimiento para preparar ranitidina.
La presente invención se refiere a un nuevo
procedimiento para preparar ranitidina,
N-[2-[[[5-(dimetilamino)metil-2-furanil]metil]tio]etil]-N'-metil-2-
nitro-1,1-eteno-diamina,
y sus sales farmacéuticamente aceptables, un antagonista del
receptor H_{2} de la histamina que es útil en el tratamiento de
úlceras gástricas y pépticas (patente de EE.UU. nº 4.128.658, 5 de
diciembre de 1978). El procedimiento de la presente invención
proporciona un método nuevo y eficiente para preparar ranitidina y
sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención proporciona un nuevo
procedimiento para preparar ranitidina y sus sales farmacéuticamente
aceptables, que comprende:
- hacer reaccionar 2-nitrometilen-tiazolidina con metilamina para dar una mezcla de reacción y después hacer reaccionar la mezcla de reacción con un derivado 5-[(dimetilamino)metil]-furano apropiado.
Como se usa en esta solicitud:
a) los términos "ranitidina" o
"N-[2-[[[5-(dimetilamino)metil-2-
furanil]metil]tio]etil]-N'-metil-2-nitro-1,1-etenodiamina"
se refieren a un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
b) la expresión "sales farmacéuticamente
aceptables" se refiere a sales de adición de ácido.
La expresión "sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables" pretende aplicarse a cualquier sal
de adición de ácido de ranitidina, orgánica o inorgánica, no
tóxica. Ácidos inorgánicos ilustrativos que forman sales adecuadas
incluyen ácido hidroclórico, hidrobrómico, sulfúrico y fosfórico y
sales metálicas de ácidos tales como
monohidrógeno-ortofosfato sódico e hidrógenosulfato
potásico. Ácidos orgánicos ilustrativos que forman sales adecuadas
incluyen los ácidos mono-, di- y tri-carboxílicos.
Ilustrativos de tales ácidos son, por ejemplo, acético, glicólico,
láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, málico,
tartárico, cítrico, ascórbico, maleico, hidroximaleico, benzoico,
hidroxibenzoico, fenilacético, cinámico, salicílico,
2-fenoxibenzoico, y ácidos sulfónicos tales como
ácido p-toluensulfónico, ácido metanosulfónico y
ácido 2-hidroxietanosulfónico. Tales sales pueden
existir o en forma hidratada o en forma sustancialmente
anhidra.
Es deseable la preparación de ranitidina
utilizando el económico material de partida
2-nitrometilen-tiazolidina (1). Un
procedimiento de este tipo proseguiría probablemente a través de
N-(2-mercaptoetil)-N'-metil-2-nitro-1,1-etenodiamina
(2). Contrariamente a los informes en la técnica,
N-(2-mercaptoetil)-N'-metil-2-nitro-1,1-etenodiamina
(2) no es un sólido aislable caracterizado por una temperatura de
fusión de aproximadamente 177-180ºC (descompone).
De hecho, el compuesto 2 puede no ser aislable. Las dificultades
para aislar el compuesto 2 se explican mediante el equilibrio y
reacciones mostradas en el Esquema de Reacción A.
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\vskip1.000000\baselineskip
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(Esquema pasa página
siguiente)
\newpage
Esquema de Reacción
A
Como se ha descrito en el Esquema de Reacción A,
cuando 2-nitrometilen-tiazolidina
(1) se pone en contacto con metilamina se establece un equilibrio
entre el producto de adición,
N-(2-mercaptoetil)-N'-metil-2-nitro-1,1-etenodiamina
(2) y 2-nitrometilen-tiazolidina
(1). También, como se aprecia en la técnica,
N-(2-mercaptoetil)-N'-metil-2-nitro-1,1-etenodiamina
(2), en presencia de una base, como metilamina, está también en
equilibrio con el anión mercapturo derivado de allí.
La concentración de equilibrio del compuesto 2
depende de varios factores, que incluyen la concentración de
metilamina. La constante de equilibrio para la reacción anterior del
compuesto 1 con metilamina para dar el compuesto 2 se deriva de la
expresión:
\frac{\text{[compuesto
2]}}{\text{[compuesto 1]
[metilamina]}}
en la que los términos "[compuesto 2]" se
refiere a la concentración de equilibrio del compuesto 2 en mol/l,
"[compuesto 1]" se refiere a la concentración de equilibrio de
compuesto 1 en mol/l, y "[metilamina]" se refiere a la
concentración de equilibrio de metilamina en mol/l. En acetonitrilo
e isopropanol ésta constante de equilibrio tiene un valor de
aproximadamente 2
l/mol.
Además de reaccionar por pérdida de metilamina
para dar el compuesto 1, el compuesto 2 puede, en presencia de aire
u otras condiciones oxidantes, formar el disulfuro (3),
N-metil-N'-[2-[2-(N''-metil-2-nitro-1,1-etenodiamina)etildisulfanil]etil]-2-
nitro-1,1-etenodiamina, un sólido
aislable caracterizado por una temperatura de fusión de
aproximadamente 177-180ºC (descompone), que se informaba previamente en la técnica que era el compuesto 2. Aunque el disulfuro 3 puede ser un intermedio útil para formar ranitidina utilizando otros procedimientos, representa un subproducto no productivo en un procedimiento que directamente usa compuesto 2 como intermedio.
aproximadamente 177-180ºC (descompone), que se informaba previamente en la técnica que era el compuesto 2. Aunque el disulfuro 3 puede ser un intermedio útil para formar ranitidina utilizando otros procedimientos, representa un subproducto no productivo en un procedimiento que directamente usa compuesto 2 como intermedio.
También, el compuesto 2 puede ciclar para formar
3-metilamino-5,6-dihidro-[1,4]tiazin-2-ona
oxima, compuesto 4. En la descripción del compuesto 4 se comprende
que el compuesto
3-metilamino-5,6-dihidro-
[1,4]tiazin-2-ona oxima puede
existir en numerosos estados isómeros y tautómeros. La formación
del compuesto 4 es perjudicial para cualquier procedimiento que use
el compuesto 2 porque no está en equilibrio con el compuesto 2 y
representa un subproducto no productivo.
Actualmente se ha encontrado que el uso directo
de
N-(2-mercaptoetil)-N'-metil-2-nitro-1,1-etenodiamina
(2) puede ser realizada por procedimientos que utilizan el
equilibrio descrito en el Esquema de Reacción A. El presente
procedimiento utiliza el equilibrio descrito en el Esquema de
Reacción A para preparar ranitidina usando
N-(2-mercaptoetil)-N'-metil-2-nitro-1,1-etenodiamina
(2), sin aislar, en un sencillo y económico procedimiento de un
recipiente. El presente procedimiento usa
N-(2-mercaptoetil)-N'-metil-2-nitro-1,1-etenodiamina
(2) preparada a partir de materiales de partida sencillos y
fácilmente disponibles,
2-nitrometilen-tiazolidina (1) y
metilamina. Por eso, la presente invención proporciona un
procedimiento sencillo y económico para preparar ranitidina.
Un procedimiento sintético general se expone en
el Esquema de Reacción 1 para preparar ranitidina a partir de
2-nitrometilen-tiazolidina. En el Esquema de Reacción 1, reactivos, técnicas y procedimientos usados son bien conocidos y apreciados para alguien con experiencia normal en la técnica.
2-nitrometilen-tiazolidina. En el Esquema de Reacción 1, reactivos, técnicas y procedimientos usados son bien conocidos y apreciados para alguien con experiencia normal en la técnica.
Esquema de Reacción
1
(ranitidina)
En el Esquema de Reacción1,
2-nitrometilen-tiazolidina (1) se
pone en contacto con metilamina para dar una mezcla de reacción y
luego la mezcla de reacción se pone en contacto con un derivado
apropiado de 5-[(dimetilamino)metil]-furano
(5) para dar ranitidina.
Un derivado apropiado de
5-[(dimetilamino)metil]-furano es aquél en el
que L es un grupo lábil adecuado. Un grupo lábil adecuado, L, es el
que puede ser desplazado para dar ranitidina. Grupos lábiles
adecuados incluyen pero no se limitan a cloro, bromo, mesilato,
tosilato, bencenosulfonato, y similares, siendo cloro el preferido.
La conversión de grupos hidroxilo en grupos lábiles como cloro,
bromo, mesilato, tosilato y bencenosulfonato es bien conocida y
apreciada en la técnica.
Por ejemplo, se pone en contacto
2-nitrometilen-tiazolidina con
aproximadamente 1 a 20 equivalentes molares de metilamina para dar
una mezcla de reacción. Inicialmente, se pone en contacto
2-nitrometilen-tiazolidina
preferiblemente con 1 a 8 equivalentes molares de metilamina y más
preferiblemente con 2 a 4 equivalentes molares. Durante el curso de
la reacción, puede añadirse metilamina adicional hasta
aproximadamente 20 equivalentes molares.
La mezcla de reacción se forma a una temperatura
de aproximadamente -20ºC a aproximadamente 80ºC, siendo preferidas
temperaturas de aproximadamente -10ºC a aproximadamente 50ºC. La
reacción se lleva a cabo en una atmósfera inerte, por ejemplo en
nitrógeno o argón.
La mezcla de reacción se forma en un disolvente
sustancialmente anhidro, como acetonitrilo, metanol, etanol,
propanol, butanol, isopropanol y alcoholes superiores, como
pentanol, hexanol, heptanol u octanol, siendo preferidos
acetonitrilo, metanol, etanol e isopropanol; siendo más preferidos
acetonitrilo e isopropanol y siendo acetonitrilo el más preferido.
Opcionalmente, el disolvente puede ser desgaseado para separar el
oxígeno.
Después de un tiempo, la mezcla de reacción se
pone en contacto con desde aproximadamente 0,6 a 1,5 equivalentes
molares de un derivado apropiado de
5-[(dimetilamino)metil]-furano o una sal del
mismo. Se prefiere el uso de aproximadamente 0,9 a 1,2
equivalentes molares de un derivado apropiado de
5-[(dimetilamino)metil]-furano o una sal del
mismo siendo más preferido el uso de aproximadamente 1,0 a 1,1
equivalentes molares de un derivado apropiado de
5-[(dimetilamino)metil]-furano o una sal del
mismo y siendo el más preferido el uso de aproximadamente 1,05
equivalentes molares de un derivado apropiado de
5-[(dimetilamino)metil]-furano o una sal del
mismo. Se prefiere el uso de una sal de un derivado apropiado de
5-[(dimetilamino)metil]-furano.
La mezcla de reacción se lleva a cabo a
temperaturas desde aproximadamente -20ºC hasta aproximadamente 80ºC,
siendo preferidas las temperaturas desde aproximadamente -10ºC hasta
aproximadamente 50ºC.
Cuando la mezcla de reacción se pone en contacto
con un derivado apropiado de
5-[(dimetilamino)metil]-furano o una sal del
mismo, se prefiere la adición a la mezcla de reacción de un
derivado apropiado de
5-[(dimetilamino)metil]-furano o una sal del
mismo. La mezcla de reacción y un derivado apropiado de
5-[(dimetilamino)metil]-furano o una sal del
mismo pueden ser puestas en contacto en las porciones adecuadas,
por ejemplo, como una única porción o en una pluralidad de
porciones, o de forma continua.
Cuando la adición se lleva a cabo usando una
pluralidad de porciones, la cantidad de derivado de
5-[(dimetilamino)metil]-furano o una sal del
mismo añadidos en cada porción puede disminuirse a lo largo de la
reacción. Cuando la adición se lleva a cabo de forma continua, la
velocidad de adición de derivado apropiado de
5-[(dimetilamino)metil]-furano o una sal del
mismo puede disminuirse a lo largo de la reacción. Se prefiere la
adición de cantidades decrecientes de derivado de
5-[(dimetilamino)metil]-furano o una sal del
mismo a lo largo de la reacción.
Cuando la adición se lleva a cabo en porciones
adecuadas, la temperatura de la reacción puede ser sustancialmente
la misma a lo largo de la adición a temperaturas desde
aproximadamente -20ºC hasta aproximadamente 80ºC siendo preferidas
las temperaturas desde -10ºC hasta aproximadamente 50ºC.
Alternativamente, cuando la adición se lleva a
cabo en porciones adecuadas, la temperatura de la reacción puede
ciclarse de manera que se forme una mezcla de reacción a una
temperatura relativamente superior, tal como aproximadamente 30ºC a
aproximadamente 50ºC y luego la temperatura de la mezcla de
reacción se disminuye a aproximadamente -20ºC hasta aproximadamente
20ºC antes de que se añada una porción de un derivado apropiado de
5-[(dimetilamino)metil]-furano o una sal del
mismo. Después de un tiempo, la temperatura puede elevarse de nuevo
hasta una temperatura relativamente superior, tal como
aproximadamente 30ºC a 50ºC y luego la temperatura de la mezcla de
reacción se disminuye hasta aproximadamente -20ºC a aproximadamente
20ºC antes de que se añada otra porción de un derivado apropiado de
5-[(dimetilamino)metil]-furano o una sal del
mismo. Este ciclo de temperaturas puede continuarse hasta que se
haya completado la adición de un derivado apropiado de
5-[(dimetilamino)metil]-furano o una sal del
mismo.
Cuando la adición se lleva a cabo de forma
continua, la temperatura de la reacción puede ser sustancialmente
la misma a lo largo de la adición a temperaturas de desde
aproximadamente -20ºC hasta aproximadamente 80ºC siendo preferidas
las temperaturas de desde aproximadamente -10ºC hasta
aproximadamente 50ºC y siendo las temperaturas más preferidas desde
aproximadamente 20ºC hasta aproximadamente 50ºC.
Alternativamente, cuando la adición se lleva a
cabo de forma continua, una mezcla de reacción puede formarse a una
temperatura relativamente alta, tal como aproximadamente 30ºC hasta
aproximadamente 50ºC después disminuida a una temperatura de
aproximadamente -20ºC hasta aproximadamente 20ºC antes de contactar
en una zona de reacción, tal como una celda de reactor en continuo,
con un derivado apropiado de
5-[(dimetilamino)metil]-furano o una sal del
mismo a una temperatura inferior sustancialmente similar de
aproximadamente -20ºC hasta aproximadamente 20ºC.
La adición puede realizarse poniendo en contacto
la mezcla de reacción con un derivado apropiado de
5-[(dimetilamino)metil]-furano o una sal del mismo, limpio o como una solución o suspensión en un disolvente sustancialmente anhidro.
5-[(dimetilamino)metil]-furano o una sal del mismo, limpio o como una solución o suspensión en un disolvente sustancialmente anhidro.
Cuando se usa una solución o suspensión de un
derivado apropiado de
5-[(dimetilamino)metil]-furano o una sal del
mismo, la adición puede llevarse a cabo usando un diferente
disolvente sustancialmente anhidro o, más convenientemente, el
mismo disolvente sustancialmente anhidro que se usa para formar la
mezcla de reacción. Cuando la adición se lleva a cabo usando una
solución o una suspensión, pueden usarse auxiliares para incrementar
la solubilidad del derivado apropiado de
5-[(dimetilamino)metil]-furano o una sal del
mismo. Por ejemplo, cuando se añade un derivado apropiado de
5-[(dimetilamino)metil]-furano o una sal del
mismo como una solución o suspensión en acetonitrilo, pueden
añadirse auxiliares, tal como ácido metanosulfónico o ácido
hidroclórico.
La reacción se lleva a cabo en presencia de desde
aproximadamente 1 a 20 equivalentes molares de una base adecuada.
Cuando se usa una sal de un derivado apropiado de
5-[(dimetilamino)metil]-furano, la reacción
se lleva a cabo usando desde aproximadamente 2 a 20 equivalentes
molares de una base adecuada. Cuando se usa una sal de un derivado
apropiado de 5-[(dimetilamino)metil]-furano a
una solución o suspensión que contiene un auxiliar la reacción se
lleva a cabo usando desde aproximadamente 3 a 20 equivalentes
molares de una base adecuada. Una base adecuada puede añadirse en
porciones adecuadas durante el curso de la reacción. Se prefiere el
uso de metilamina como la base adecuada, sin embargo, pueden usarse
otras bases, como trietilamina y diisopropiletilamina.
El producto puede ser aislado por métodos bien
conocidos y apreciados en la técnica, como extracción y
evaporación. El producto puede ser purificado por métodos bien
conocidos y apreciados en la técnica, como cromatografía y
recristalización.
En una etapa opcional, puede ponerse en contacto
ranitidina, como se conoce bien en la técnica, con un ácido
farmacéuticamente aceptable para formar una sal del mismo
farmacéuticamente aceptable que pueda ser además purificada por
métodos bien conocidos y apreciados en la técnica, como la
recristalización.
El procedimiento anterior se ejemplifica mediante
los procedimientos que se dan a continuación. Como se usa en los
procedimientos, los términos siguientes tienen los significados que
se indican: "mg" se refiere a miligramos; "g" se refiere
a gramos; "kg" se refiere a kilogramos; "mmol" se refiere
a milimoles; "mol" se refiere a moles; "ml" se refiere a
mililitros; "l" se refiere a litros; "p.f." se refiere a
temperatura de fusión; "ºC" se refiere a grados Celsius;
"desc." se refiere a decomposición; "M" se refiere a
molar.
Combinar alcohol
5-[(dimetilamino)metil]-furfurílico (25 g) y
diclorometano (100 ml). Enfriar a 0ºC. Añadir gota a gota cloruro de
tionilo (20 ml) a una velocidad tal que la reacción no suba por
encima de 5ºC. Después de 0,5 horas, evaporar en vacío para dar un
residuo. Recristalizar el residuo en el seno de etanol para dar el
compuesto del título: p.f. 164-165ºC (desc.).
Combinar
2-nitrometilen-tiazolidina (10,0 g)
e isopropanol (40 ml). Añadir metilamina (14,7 g). Calentar a 40ºC.
Después de 5 minutos, añadir hidrocloruro de
5-[(dimetilamino)metil]-2-(clorometil)-furano
(13,05 g) en porciones adecuadas durante 1,5 horas. Después de 3
horas, enfriar a temperatura ambiente. Añadir solución acuosa de
hidróxido sódico (11,6 g, 50% en peso) y agua (20 g). Extraer
repetidamente con
metil-isobutil-cetona. Combinar las
capas orgánicas y evaporar en vacío para dar el compuesto del
título.
Combinar hidrocloruro de alcohol
5-[(dimetilamino)metil]-furfurílico (201 g,
1,05 mol) y acetonitrilo (500 ml). Añadir, gota a gota, cloruro de
tionilo (119 g, 1,0 mol) a una velocidad tal que la temperatura de
reacción se mantenga de aproximadamente 30ºC a 35ºC. Después de que
se termina la adición de cloruro de tionilo, añadir ácido
metanosulfónico (144 g, 1,5 mol) mientras se elimina dióxido de
azufre y acetonitrilo por destilación. Detener la destilación cuando
se han recogido aproximadamente 250 ml de destilado para dar el
compuesto del título en forma de una solución.
Combinar
2-nitrometilen-tiazolidina (146 g,
1,0 mol) y acetonitrilo (250 ml). Calentar a 40ºC. Añadir
metilamina (93 g, 3 mol). Enfriar a aproximadamente 25ºC. Añadir
una solución de hidrocloruro de
5-[(dimetilamino)metil]-2-(clorometil)-furano
(1,05 mol) como se obtiene en el Ejemplo 2.1, mantenida a 50ºC a
60ºC para impedir la cristalización, de forma continua durante 5,5
horas y metilamina (5 mol) de forma continua durante 2,5 horas. Las
trayectorias de adición de la solución de hidrocloruro de
5-[(dimetilamino)metil]-2-(clorometil)-furano
y metilamina se resumen en la Tabla 1.
| Tiempo (h:min) | Temp. (ºC) | Metilamina | Solución del Ejemplo 2.1 |
| (g totales) | (g totales) | ||
| 0:00 | 24 | 93 | 0 |
| 0:25 | 27 | 119 | 97 |
| 0:55 | 27 | 149 | 203 |
| 1:27 | 26 | 181 | 303 |
| 2:35 | 27 | 248 | 448 |
| 2:52 | 25 | 248 | 467 |
| 3:40 | 27 | 248 | 517 |
| 5:30 | 26 | 248 | 579 |
Cuando la reacción se termina, añadir una
solución de acetato sódico (370 g) en agua (780 ml). Separar las
capas y extraer la capa acuosa dos veces con acetonitrilo. Combinar
las capas orgánicas y evaporar en vacío para dar un residuo.
Repartir el residuo entre
metil-isobutil-cetona (1680 ml) y
solución acuosa de carbonato potásico al 10%. Separar las capas y
extraer la capa acuosa con
metil-isobutil-cetona (1680 ml).
Combinar las capas orgánicas y extraer con agua. Evaporar la capa
orgánica en vacío para dar un residuo. Recristalizar el residuo en
el seno de metil-isobutil-cetona
para dar el compuesto del título.
Combinar hidrocloruro de alcohol
5-[(dimetilamino)metil]-furfurílico (210 g,
1,1 mol) y acetonitrilo (500 ml). Enfriar a aproximadamente 0ºC.
Añadir, gota a gota, cloruro de tionilo (113 g, 0,95 mol) durante
30 minutos manteniendo la temperatura de la reacción por debajo de
aproximadamente 5ºC. Después de que se termina la adición de
cloruro de tionilo, destilar en vacío para separar aproximadamente
250 ml de destilado. Añadir ácido metanosulfónico (144 g, 1,5 mol)
para dar el compuesto del título en forma de una solución.
Combinar
2-nitrometilen-tiazolidina (146 g,
1,0 mol) y acetonitrilo (250 ml). Calentar a 40ºC. Añadir
metilamina (90 g). Después de 30 minutos, enfriar hasta
aproximadamente -10ºC. Añadir una solución de hidrocloruro de
5-[(dimetilamino)metil]-2-(clorometil)-furano
como se obtiene en el Ejemplo 3.1, mantenida de 50ºC a 60ºC para
impedir la cristalización (aproximadamente 322 g de solución
durante 3 horas). Añadir metilamina (120 g). Calentar a 40ºC
mientras se añade metilamina (65 g). Después de 30 minutos, enfriar
a 0ºC. Añadir el resto de la solución de hidrocloruro de
5-[(dimetilamino)metil]-2-(clorometil)-furano.
Después de que se termina la adición, evaporar en vacío para dar un
residuo. Se reparte el residuo entre
metil-isobutil-cetona y solución
acuosa de carbonato potásico al 10%. Separar las capas y extraer la
capa acuosa con
metil-isobutil-cetona. Combinar las
capas orgánicas y extraer con agua. Evaporar la capa orgánica en
vacío para dar un residuo. Recristalizar el residuo en el seno de
metil-isobutil-cetona para dar el
compuesto del título.
Combinar hidrocloruro de alcohol
5-[(dimetilamino)metil]-furfurílico (1,72
kg, 8,97 mol) y acetonitrilo (4,3 l). Enfriar a aproximadamente
10ºC. Añadir cloruro de tionilo (1,02 kg, 8,54 mol), gota a gota,
mientras se mantiene la temperatura de la reacción por debajo de
aproximadamente 40ºC. Después de que se termina la adición de
cloruro de tionilo, añadir ácido metanosulfónico (1,3 kg, 13,5
mol). Se destila para separar aproximadamente 1,8 l de destilado
para dar el compuesto del título en forma de solución.
Combinar
2-nitrometilen-tiazolidina (1,25 kg,
8,53 mol) y acetonitrilo (2,15 l). Añadir metilamina (0,85 kg).
Mientras se mantiene la temperatura de la reacción por debajo de
35ºC, se añade una solución de hidrocloruro de
5-[(dimetilamino)metil]-2-(clorometil)-furano
como se obtiene el Ejemplo 4.1., mantenida de 50ºC a 60ºC para
impedir la cristalización. Durante la primera hora, añadir
aproximadamente la mitad de la solución. Durante la segunda hora,
añadir aproximadamente un cuarto de la solución. Durante la tercera
hora, añadir aproximadamente un octavo de la solución. Durante la
cuarta y quinta horas, añadir el resto de la solución. Añadir
metilamina durante la adición de hidrocloruro de
5-[(dimetilamino)metil]-2-(clorometil)-furano.
Añadir metilamina (0,18 kg) al comienzo de la adición y luego siete
porciones más de 0,18 kg, una porción aproximadamente cada 30
minutos, durante aproximadamente las primeras 3,5 horas de la
adición. Cuando la reacción se termina, añadir solución acuosa de
acetato sódico al 32%. Separar las capas y extraer la capa acuosa
dos veces con acetonitrilo (3,4 l). Combinar las capas orgánicas y
evaporar en vacío para obtener un residuo. Combinar el residuo y
metil-isobutil-cetona (2,8 l) y
evaporar parcialmente en vacío antes de combinar con
metil-isobutil-cetona (15 l).
Extraer con solución acuosa de carbonato potásico al 10%. Separar
las capas y extraer la capa acuosa con
metil-isobutil-cetona. Combinar las
capas orgánicas y extraer con agua. Evaporar la capa orgánica en
vacío para dar un residuo. Recristalizar el residuo en el seno de
metil-isobutil-cetona para dar el
compuesto del título.
Preparación
5
Combinar hidrocloruro de
5-[(dimetilamino)metil]-2-(clorometil)furano
(20 g, 0,1 mol) y acetonitrilo (50 ml). Añadir ácido hidroclórico
(5,2 g, gaseoso, 0,15 mol). Calentar a 50ºC para dar el compuesto
del título en forma de una solución.
Ejemplo 6 de
referencia
Combinar
2-nitrometilen-tiazolidina (50,0 g)
y solución etanólica de metilamina (300 ml, 2/1 en peso de
etanol/metilamina). Agitar enérgicamente. Pasar una corriente de
aire (250 ml/minuto) sobre la parte superior del recipiente de
reacción. Después de 16 horas, añadir etanol (200 ml) y metilamina
(20 g). Después de 8 horas más, filtrar y enjuagar con etanol en
frío para dar el compuesto del título: p.f.
177-180ºC (desc.).
Claims (6)
1. Un procedimiento para preparar ranitidina, que
comprende:
hacer reaccionar
2-nitrometilen-tiazolidina con
metilamina para dar una mezcla de reacción y luego hacer reaccionar
la mezcla de reacción con un derivado apropiado de
5-[(dimetilamino)metil]-furano.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el derivado apropiado de
5-[(dimetilamino)metil]-furano es
5-[(dimetilamino)metil]-2-(clorometil)-furano.
3. Un procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el derivado apropiado de
5-[(dimetilamino)metil]-furano es
hidrocloruro de
5-[(dimetilamino)metil]-2-(clorometil)-furano.
4. Un procedimiento según la reivindicación 1, en
el que se usan de 0,6 a 1,5 equivalentes molares de un derivado
apropiado de
5-[(dimetilamino)metil]-furano.
5. Un procedimiento según la reivindicación 1, en
el que se usan de 0,9 a 1,2 equivalentes molares de un derivado
apropiado de
5-[(dimetilamino)metil]-furano.
6. Un procedimiento según la reivindicación 1, en
el que se usan de 1,0 a 1,1 equivalentes molares de un derivado
apropiado de
5-[(dimetilamino)metil]-furano.
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