ES2214976A1 - "nuevos derivados de pirazolopiridinas". - Google Patents

"nuevos derivados de pirazolopiridinas".

Info

Publication number
ES2214976A1
ES2214976A1 ES200300727A ES200300727A ES2214976A1 ES 2214976 A1 ES2214976 A1 ES 2214976A1 ES 200300727 A ES200300727 A ES 200300727A ES 200300727 A ES200300727 A ES 200300727A ES 2214976 A1 ES2214976 A1 ES 2214976A1
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
pyridyl
pyrazolo
fluorophenyl
bis
pyridine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
ES200300727A
Other languages
English (en)
Other versions
ES2214976B1 (es
Inventor
Carmen Almansa Rosales
Marina Virgili Bernado
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Noucor Health SA
Original Assignee
J Uriach y Cia SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to ES200300727A priority Critical patent/ES2214976B1/es
Application filed by J Uriach y Cia SA filed Critical J Uriach y Cia SA
Priority to NZ541836A priority patent/NZ541836A/en
Priority to AT04715268T priority patent/ATE481402T1/de
Priority to CL200400398A priority patent/CL2004000398A1/es
Priority to DE602004029145T priority patent/DE602004029145D1/de
Priority to YU20050609A priority patent/RS51768B/sr
Priority to PT04715268T priority patent/PT1611131E/pt
Priority to PCT/EP2004/001974 priority patent/WO2004076450A1/en
Priority to US10/547,232 priority patent/US7468376B2/en
Priority to SI200431568T priority patent/SI1611131T1/sl
Priority to UAA200507292A priority patent/UA81453C2/xx
Priority to MXPA05009069A priority patent/MXPA05009069A/es
Priority to PE2004000211A priority patent/PE20050521A1/es
Priority to CA2515197A priority patent/CA2515197C/en
Priority to BRPI0407811-0A priority patent/BRPI0407811A/pt
Priority to EP04715268A priority patent/EP1611131B1/en
Priority to KR1020057016025A priority patent/KR101312736B1/ko
Priority to PL378296A priority patent/PL378296A1/pl
Priority to TW093105205A priority patent/TWI325865B/zh
Priority to ARP040100616A priority patent/AR043416A1/es
Priority to AU2004215644A priority patent/AU2004215644B2/en
Priority to DK04715268.1T priority patent/DK1611131T3/da
Priority to RU2005130020/04A priority patent/RU2359971C2/ru
Priority to JP2006501971A priority patent/JP4814783B2/ja
Publication of ES2214976A1 publication Critical patent/ES2214976A1/es
Priority to IS7939A priority patent/IS2875B/is
Priority to NO20053647A priority patent/NO331917B1/no
Priority to HRP20050682AA priority patent/HRP20050682B1/hr
Priority to EC2005006041A priority patent/ECSP056041A/es
Application granted granted Critical
Publication of ES2214976B1 publication Critical patent/ES2214976B1/es
Priority to HK06107182.7A priority patent/HK1085214A1/xx
Priority to US12/206,289 priority patent/US8536194B2/en
Priority to IL196021A priority patent/IL196021A/en
Priority to US12/511,469 priority patent/US20090286983A1/en
Priority to CY20101101149T priority patent/CY1111544T1/el
Priority to ECSP12006041 priority patent/ECSP12006041A/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Withdrawn - After Issue legal-status Critical Current

Links

Abstract

Nuevos compuestos de fórmula I y sus sales, solvatos y prodrogas, en donde los significados de los distintos sustituyentes son como se han indicado en la parte, descriptiva. Dichos compuestos son útiles como inhibidores de la p38.

Description

Nuevos derivados de pirazolopiridinas.
Sector de la técnica al que se refiere la invención
La presente invención se refiere a una nueva serie de derivados de pirazolopiridinas, así como a un procedimiento para su preparación, a las composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y a su uso en medicina.
Estado de la técnica relativo a la invención
Las cinasas son proteínas implicadas en varias respuestas celulares a señales externas. En los años 90 se descubrió una nueva familia de cinasas llamadas MAPK (mitogen-activated protein kinases). Las MAPK activan sus sustratos por fosforilación en residuos de serina y treonina.
Las MAPK son activadas por otras cinasas en respuesta a una gran variedad de señales incluyendo factores de crecimiento, citocinas pro-inflamatorias, radiación UV, endotoxina y estrés osmótico. Una vez activadas, las MAPK activan por fosforilación otras cinasas o proteínas, como los denominados factores de transcripción, que en último término provocan el incremento o disminución de la expresión de un determinado gen o conjunto de genes.
Dentro de la familia de las MAPK se incluyen p38, ERK (extracellular-regulated protein kinase) y JNK (C-Jun N-terminal kinase).
La cinasa p38 tiene un papel crucial en la respuesta de las células ante el estrés y en la vía de activación de la síntesis de numerosas citocinas, especialmente factor de necrosis tumoral (tumor necrosis factor, TNF-\alpha), interleucina-1
(IL-1), interleucina-6 (IL-6) y interleucina-8 (IL-8).
La IL-1 y el TNF-\alpha son producidas por macrófagos y monocitos y están implicadas en la mediación de procesos de inmunorregulación y otras condiciones fisiopatológicas. Por ejemplo, niveles elevados de TNF-\alpha se relacionan con enfermedades inflamatorias, autoinmunes y con procesos que desencadenan la degradación del tejido conectivo y óseo como por ejemplo artritis reumatoide, osteoartritis, diabetes, enfermedad inflamatoria intestinal y sepsis.
Así, pues, los compuestos que inhiban la cinasa p38 podrían ser útiles en el tratamiento o prevención de patologías mediadas por citocinas como IL-1 y TNF-\alpha, tales como las ya citadas.
Por otra parte, se ha visto también que los inhibidores de p38 inhiben otras proteínas pro-inflamatorias tales como IL-6, IL-8, interteron-\gamma y GM-CSF (granulocyte-macrophage colony-stimulatíng factor). Asimismo, en estudios recientes se ha demostrado que los inhibidores de la p38 no sólo bloquean la síntesis de citocinas sino también la cascada de señales inducida por éstas, tal como la inducción de la enzima ciclooxigenasa-2 (COX-2).
Explicación de la invención
Un aspecto de la presente invención son los nuevos compuestos de fórmula general I
1
donde:
R^{1} representa fenilo o Het opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de entre R^{a} y R^{b};
R^{2} representa Het opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre R^{a} y R^{b};
R^{3} representa H, Cy opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre R^{a} y R^{b}, o bien R^{3} representa C_{1-6}alquilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre R^{b} y Cy*, donde Cy* puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre R^{b} y R^{c};
\newpage
R^{4} representa H, R^{a}, halógeno, -OR^{a'}, -OCOR^{a}, -OSO_{2}R^{a}, -OCONR^{a}R^{a'}, -NO_{2}, -CN, -COR^{a'}, -CO_{2}R^{a'},
-CONR^{a'}R^{a'}, -NR^{a'}R^{a'}, -NR^{a'}COR^{a'}, -NR^{a'}CONR^{a'}R^{a'}, -NR^{a'}CO_{2}R^{a}, -NR^{a'}SO_{2}R^{a}, -SR^{a'}, -SOR^{a}, -SO_{2}R^{a} o
-SO_{2}NR^{a'}R^{a'};
R^{5} puede estar situado sobre cualquiera de los 2 N del anillo pirazólico de la fórmula I y representa H o R^{a};
cada R^{a} representa independientemente C_{1-6}alquilo, C_{2-6}alquenilo, C_{2-6}alquinilo o Cy, donde los grupos C_{1-6}alquilo, C_{2-6}alquenilo o C_{2-6}alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de entre R^{b} y Cy*, y donde cualquiera de los grupos Cy o Cy* puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre R^{b} y R^{c};
cada R^{a}, representa independientemente H o R^{a};
cada R^{b} representa independientemente halógeno, -OR^{c'}, -OCOR^{c}, -OSO_{2}R^{c}, -OCONR^{c}R^{c'}, -NO_{2}, -CN, -COR^{c}, -CO_{2}R^{c'}, -CONR^{c'}R^{c'}, -CONR^{c'}NR^{c'}R^{c'}, -NR^{c'}R^{c'}, -NR^{c'}COR^{c'}, -NR^{c'}CONR^{c'}R^{c'}, -NR^{c'}CO_{2}R^{c}, -NR^{c'}SO_{2}R^{c}, -SR^{c'}, -SOR^{c}, -SO_{2}R^{c}, -SO_{2}NR^{c'}R^{c'}, -C(NR^{c'})NR^{c'}R^{c'}, -C(NSO_{2}NR^{c'}R^{c'})NR^{c'}R^{c'}, -C(NOR^{c'})R^{c'}, -C(NNR^{c'}R^{c'})R^{c'}, -NR^{c'}C(NR^{c'})NR^{c'}R^{c'} o-NR^{c'}C(NCN)NR^{c'}R^{c'};
cada R^{c} representa independientemente C_{1-6}alquilo, C_{2-6}alquenilo, C_{2-6}alquinilo o Cy, donde todos estos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes R^{d};
cada R^{c'} representa independientemente H o R^{c};
cada R^{d} representa independientemente halógeno, R^{e}, -OR^{e'}, -OCOR^{e}, -OSO_{2}R^{e}, -OCONR^{e}R^{e'}, -NO_{2}, -CN,
-COR^{e'}, -CO_{2}R^{e'}, -CONR^{e'}R^{e'}, -CONR^{e'}NR^{e'}R^{e'}, -NR^{e'}R^{e'}, -NR^{e'}COR^{e'}, -NR^{e'}CONR^{e'}R^{e'}, -NR^{e'}CO_{2}R^{e}, -NR^{e'}SO_{2}R^{e}, -SR^{e'}, -SOR^{e}, -SO_{2}R^{e}, -SO_{2}NR^{e'}R^{e'}, -C(NR^{e'})NR^{e'}R^{e'}, -C(NSO_{2}NR^{e'}R^{e'})NR^{e'}R^{e'}, -C(NOR^{e'})R^{e'}, -C(NNR^{e'}R^{e'})R^{e'}, -NR^{e'}C(NR^{e'})NR^{e'}R^{e'}, -NR^{e'}C(NCN)NR^{e'}R^{e'} o Cy opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de entre halógeno, R^{e}, -OR^{e'}, -OCOR^{e}, -OSO_{2}R^{e}, -OCONR^{e}R^{e'}, -NO_{2}, -CN, -COR^{e'}, -CO_{2}R^{e'}, -CONR^{e'}R^{e'}, -CONR^{e'}NR^{e'}R^{e'}, -NR^{e'}R^{e'}, -NR^{e'}COR^{e'}, -NR^{e'}CONR^{e'}R^{e'}, -NR^{e'}CO_{2}R^{e}, -NR^{e'}SO_{2}R^{e}, -SR^{e'}, -SOR^{e}, -SO_{2}R^{e},
-SO_{2}NR^{e'}R^{e'}, -C(NR^{e'})NR^{e'}R^{e'}, -C(NSO_{2}NR^{e'}R^{e'})NR^{e'}R^{e'}, -C(NOR^{e'})R^{e'}, -C(NNR^{e}R^{e'})R^{e'}, -NR^{e'}C(NR^{e'})NR^{e'}R^{e'} y
-NR^{e'}C(NCN)NR^{e'}R^{e'};
cada R^{e} representa independientemente C_{1-6}alquilo o haloC_{1-6}alquilo;
cada R^{e'} representa independientemente H o R^{e};
un grupo Het en las definiciones anteriores representa piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, 2(1H)-piridona, 2(1H)-pirazinona, 2(1H)-pirimidinona o 2(1H)-piridazinona;
un grupo Cy o Cy* en las definiciones anteriores representa un grupo carbocíclico monocíclico de 3 a 7 miembros o bicíclico de 8 a 12 miembros parcialmente insaturado, saturado o aromático, que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, que además puede contener opcionalmente 1 ó 2 grupos oxo cuando el anillo es saturado o parcialmente insaturado, y donde dicho anillo o anillos pueden estar unidos al resto de la molécula a través de un átomo de carbono o nitrógeno.
Se incluyen también en la presente invención las sales de adición de los compuestos de la invención así como sus solvatos y sus prodrogas. Se entiende por prodroga cualquier precursor de un compuesto de fórmula I que es capaz de transformarse in vivo en un compuesto de fórmula I.
Algunos compuestos de fórmula I pueden poseer centros quirales, los cuales pueden dar lugar a diversos estereoisómeros. Son objeto de la presente invención cada uno de los estereoisómeros individuales así como sus mezclas. Asimismo, algunos de los compuestos de la presente invención pueden presentar isomería cis/trans. Son objeto de la presente invención cada uno de los isómeros geométricos así como sus mezclas.
Los compuestos de fórmula I son inhibidores selectivos de la cinasa p38.
Por ello, otro aspecto de la presente invención son las composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Otro aspecto de la presente invención es el uso de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por la p38.
Otro aspecto de la presente invención es el uso de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por citocinas.
Otro aspecto de la presente invención es el uso de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por TNF-\alpha, IL-1, IL-6 y/o IL-8.
Otro aspecto de la presente invención es el uso de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad seleccionada de entre enfermedades inmunes, autoinmunes e inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades infecciosas, trastornos de la resorción ósea, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades proliferativas y procesos asociados a la inducción de ciclooxigenasa-2.
Otro aspecto de la presente invención es un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula I, caracterizado porque comprende:
(a) cuando en un compuesto de fórmula I R^{5} representa H y R^{3} tiene el mismo significado que R^{1}, hacer reaccionar una cetona de fórmula IV o un enolato de fórmula VI
2
donde R^{1} y R^{2} tienen el significado anteriormente descrito, con un aminopirazol de fórmula V
3
donde R^{4} tiene el significado anteriormente descrito; o
(b) cuando en un compuesto de fórmula I R^{4} representa NH_{2}, tratar un compuesto de fórmula XVII
4
donde R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen el significado anteriormente descrito, con una hidrazina de fórmula VIIa
NH_{2}-NHR^{5}VIIa
donde R^{5} tiene el significado anteriormente descrito; o
(c) transformar, en una o varias etapas, un compuesto de fórmula I en otro compuesto de fórmula I; y
(d) si se desea, después de las etapas anteriores, hacer reaccionar un compuesto de fórmula I con una base o con un ácido para dar la correspondiente sal.
En las definiciones anteriores, el término C_{1-6}alquilo, como grupo o parte de un grupo, significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos incluyen entre otros los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo y hexilo.
Un grupo haloC_{1-6}alquilo significa un grupo resultante de la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno de un grupo C_{1-6}alquilo por uno o más átomos de halógeno (es decir fluoro, cloro, bromo o yodo), que pueden ser iguales o diferentes. Ejemplos incluyen entre otros los grupos trifluorometilo, fluorometilo, 1-cloroetilo, 2-cloroetilo, 1-fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2-bromoetilo, 2-yodoetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, 3-fluoropropilo, 3-cloropropilo, 2,2,3,3-tetrafluoropropilo, 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo, heptafluoropropilo, 4-fluorobutilo, nonafluorobutilo, 5-fluoropentilo y 6-fluorohexilo.
El término C_{2-6}alquenilo, como grupo o parte de un grupo, significa una cadena alquílica lineal o ramificada que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y que además contiene uno o más dobles enlaces. Ejemplos incluyen entre otros los grupos etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, isopropenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1,3-butadienilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo o 5-hexenilo.
El término C_{2-6}alquinilo, como grupo o parte de un grupo, significa una cadena alquílica lineal o ramificada que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y que además contiene uno o más triples enlaces. Ejemplos incluyen los grupos etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo o 5-hexinilo.
Un grupo oxo significa un grupo carbonilo (-CO-).
Un radical halógeno significa fluoro, cloro, bromo o yodo.
Un grupo Het en las definiciones de R^{1} y R^{2} significa piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, 2(1H)-piridona, 2(1H)-pirazinona, 2(1H)-pirimidinona o 2(1H)-piridazinona. Según se ha indicado anteriormente, estos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de entre R^{a} y R^{b}, que pueden estar situados en cualquier posición disponible del grupo Het, y pueden estar unidos al resto de la molécula a través de cualquier átomo de carbono o nitrógeno disponible.
El término Cy o Cy*, como grupo o como parte de un grupo, se refiere a un grupo carbocíclico monocíclico de 3 a 7 miembros o bicíclico de 8 a 12 miembros que puede ser parcialmente insaturado, saturado o aromático, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, S y O. Cuando el grupo Cy o Cy* es saturado o parcialmente insaturado, puede contener opcionalmente 1 ó 2 grupos oxo. El anillo o anillos Cy o Cy* pueden estar sustituidos según se indica en la definición de la fórmula general I, pudiendo estar dichos sustituyentes en cualquier posición disponible, y pueden estar unidos al resto de la molécula a través de cualquier átomo de carbono o nitrógeno disponibles. Ejemplos de grupos Cy o Cy* incluyen entre otros ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, aziridina, oxirano, oxetano, imidazolidina, isotiazolidina, isoxazolidina, oxazolidina, pirazolidina, pirrolidina, tiazolidina, dioxano, morfolina, piperazina, piperidina, pirano, tetrahidropirano, azepina, oxazina, oxazolina, pirrolina, tiazolina, pirazolina, imidazolina, isoxazolina, isotiazolina, fenilo, naftilo, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,3,4-tiadiazol, furano, imidazol, isooxazol, isotiazol, oxazol, pirazol, pirrol, tiazol, tiofeno, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, pirazina, piridazina, piridina, pirimidina, benzimidazol, benzofurano, benzotiazol, benzotiofeno, imidazopirazina, imidazopiridazina, imidazopiridina, imidazopirimidina, indazol, indol, isoindol, isoquinolina, tetrahidroisoquinolina, naftiridina, pirazolopirazina, pirazolopiridina, pirazolopirimidina, purina, quinazolina, quinolina, quinoxalina, ciclobutanona, ciclopentanona, ciclohexanona, cicloheptanona, pirrolidin-2-ona, piperidin-2-ona, piperidin-4-ona, 2(1H)-piridona, 2(1H)-pirazinona, 2(1H)-pirimidinona, 2(1H)-piridazinona y ftalimida.
La expresión "opcionalmente sustituido por uno o más" significa la posibilidad de un grupo de estar sustituido por uno o más, preferiblemente por 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, siempre que dicho grupo disponga de 1, 2, 3 ó 4 posiciones susceptibles de ser sustituidas.
En las definiciones anteriores, cuando se indica que R^{5} puede estar situado sobre cualquiera de los 2 N del anillo pirazólico significa que R^{5} puede hallarse sobre el N en posición 1 del anillo o bien sobre el N en posición 2. Así, los compuestos de fórmula I incluyen los dos tipos de compuestos representados a continuación:
5
Aunque la presente invención incluye todos los compuestos arriba mencionados, son preferidos aquellos compuestos de fórmula I donde R^{1} representa fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre R^{a} y R^{b}, donde R^{a} y R^{b} tienen el significado indicado anteriormente.
Otra realización preferida de la invención son los compuestos de fórmula I donde R^{2} representa piridina o pirimidina opcionalmente sustituida por uno o más sustituyentes seleccionados de entre R^{a} y R^{b}, donde R^{a} y R^{b} tienen el significado indicado anteriormente.
Otra realización preferida de la invención son los compuestos de fórmula I donde R^{3} representa fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre R^{a} y R^{b}, donde R^{a} y R^{b} tienen el significado indicado anteriormente.
Otra realización preferida de la invención son los compuestos de fórmula I donde R^{5} representa H o bien R^{5} representa R^{a} y está situado sobre el N en la posición 2 del anillo pirazólico.
Otra realización preferida de la invención son los compuestos de fórmula I donde R^{5} representa R^{a} y está situado sobre el N en la posición 2 del anillo pirazólico.
Otra realización preferida de la invención son los compuestos de fórmula I donde R^{1} representa fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre R^{a} y R^{b}, y R^{2} representa piridina o pirimidina opcionalmente sustituida por uno o más sustituyentes seleccionados de entre R^{a} y R^{b}, donde R^{a} y R^{b} tienen el significado indicado anteriormente.
Otra realización preferida de la invención son los compuestos de fórmula I donde R^{1} y R^{3} representan independientemente fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre R^{a} y R^{b}, donde R^{a} y R^{b} tienen el significado indicado anteriormente.
Otra realización preferida de la invención son los compuestos de fórmula I donde R^{1} y R^{3} representan independientemente fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre R^{a} y R^{b}, y R^{2} representa piridina o pirimidina opcionalmente sustituida por uno o más sustituyentes seleccionados de entre R^{a} y R^{b}, donde R^{a} y R^{b} tienen el significado indicado anteriormente.
Otra realización preferida de la invención son los compuestos de fórmula I donde R^{1} y R^{3} representan independientemente fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre R^{a} y R^{b} y R^{5} representa H o bien R^{5} representa R^{a} y está situado sobre el N en la posición 2 del anillo pirazólico, donde R^{a} y R^{b} tienen el significado indicado anteriormente.
Otra realización preferida de la invención son los compuestos de fórmula I donde R^{1} y R^{3} representan independientemente fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre R^{a} y R^{b}, R^{2} representa piridina o pirimidina opcionalmente sustituida por uno o más sustituyentes seleccionados de entre R^{a} y R^{b}, y R^{5} representa H o bien R^{5} representa R^{a} y está situado sobre el N en la posición 2 del anillo pirazólico, donde R^{a} y R^{b} tienen el significado indicado anteriormente.
Los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más nitrógenos básicos y por tanto pueden formar sales con ácidos, tanto orgánicos como inorgánicos, que forman también parte de la presente invención. Ejemplos de dichas sales incluyen: sales con ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido iodhídrico, ácido nítrico, ácido perclórico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico; y sales con ácidos orgánicos, como ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido acético o ácido maleico, entre otros. Los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más protones ácidos y por tanto podrían formar sales con bases, que forman también parte de la presente invención. Ejemplos de dichas sales incluyen: sales con cationes inorgánicos como sodio, potasio, calcio, magnesio, litio, aluminio, zinc, etc.; sales formadas con aminas farmacéuticamente aceptables como amoníaco, alquilaminas, hidroxialquilaminas, lisina, arginina, N-metilglucamina, procaína y similares. No hay limitación en la naturaleza de dichas sales, en el supuesto de que cuando se usen con fines terapéuticos sean farmacéuticamente aceptables. Las sales se pueden preparar por tratamiento del compuesto de fórmula I con una cantidad suficiente del ácido o la base deseados para dar la sal de una forma convencional. Los compuestos de fórmula I y sus sales difieren en ciertas propiedades físicas, como la solubilidad, pero son equivalentes a efectos de la invención.
Algunos compuestos de la presente invención pueden existir en forma solvatada, incluyendo formas hidratadas. En general las formas solvatadas, con disolventes farmacéuticamente aceptables como el agua, etanol y similares, son equivalentes a la forma no solvatada a efectos de la invención.
Algunos compuestos de la presente invención podrían existir en forma de varios diastereoisómeros y/o varios isómeros ópticos. Los diastereoisómeros pueden separarse mediante técnicas convencionales como la cromatografía o la cristalización fraccionada. Los isómeros ópticos pueden ser resueltos mediante el uso de técnicas convencionales de resolución óptica, para dar los isómeros ópticamente puros. Esta resolución puede realizarse sobre los intermedios de síntesis que sean quirales o bien sobre los productos de fórmula general I. Los isómeros ópticamente puros también pueden ser obtenidos individualmente empleando síntesis enantioespecíficas. La presente invención cubre tanto los isómeros individuales como las mezclas (por ejemplo mezclas racémicas), tanto si se obtienen por síntesis como mezclándolos físicamente.
\newpage
Asimismo, algunos de los compuestos de la presente invención podrían presentar isomería cis/trans. La presente invención incluye cada uno de los isómeros geométricos así como sus mezclas.
Los compuestos de fórmula I pueden obtenerse siguiendo los procedimientos descritos a continuación. Como será evidente para un experto en la materia, el método preciso utilizado para la preparación de un compuesto dado puede variar en función de su estructura química. Asimismo, en alguno de los procedimientos que se detallan a continuación puede ser necesario o conveniente proteger los grupos reactivos o lábiles mediante grupos protectores convencionales. Tanto la naturaleza de dichos grupos protectores como los procedimientos para su introducción y eliminación son bien conocidos y forman parte del estado de la técnica (véase por ejemplo Greene T.W. y Wuts P.G.M, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 3^{rd} edition, 1999). A título de ejemplo, como grupos protectores de una función amino pueden emplearse los grupos tert-butoxicarbonilo (Boc) o bencilo (Bn). Los grupos carboxilo pueden protegerse por ejemplo en forma de ésteres de C_{1-6}alquilo o ésteres de arilalquilo, como bencilo, mientras que los grupos hidroxilo pueden protegerse por ejemplo con grupos tetrahidropiranilo (THP). Siempre que esté presente algún grupo protector, será necesaria una posterior etapa de desprotección, que se realiza en las condiciones habituales en síntesis orgánica, como las descritas en la referencia arriba mencionada.
Los compuestos de fórmula I en donde R^{5} representa R^{a} (es decir, los compuestos de fórmula Ia y Ib) se obtienen en general mediante reacción de un compuesto de fórmula I donde R^{5} representa H (es decir, un compuesto de fórmula Ic) con un agente alquilante de fórmula R^{a}-X (II), según se muestra en el siguiente esquema:
6
donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{a} tienen el significado anteriormente descrito y X representa un grupo saliente, por ejemplo un alquilsulfonato o arilsulfonato tal como mesilato o tosilato o un halógeno tal como Cl, Br o I. Esta reacción se lleva a cabo en presencia de una base tal como KOH, K_{2}CO_{3} o NaH en el seno de un disolvente adecuado como por ejemplo acetona, tolueno, dimetilformamida, 1,2-dimetoxietano o diglime, y calentando, preferiblemente a reflujo. En el caso de utilizar disolventes apolares como el tolueno estas reacciones pueden hacerse en presencia de un secuestrante de cationes como el éter corona 18-C-6 o de un agente de transferencia de fase como una sal de tetraalquilamonio.
Los compuestos de fórmula Ia y Ib en donde R^{a} representa-CH_{2}OH pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula Ic con formaldehído en el seno de un disolvente polar adecuado, por ejemplo agua, y calentando, preferiblemente a reflujo.
Los compuestos de fórmula Ia y Ib en donde R^{a} representa un grupo fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula Ic con un ácido borónico de fórmula R^{a}-B(OH)_{2} (III) donde R^{a} representa un grupo fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos, en presencia de una base, como piridina y/o trietilamina, y en presencia de un catalizador, tal como acetato de cobre II, en el seno de un disolvente adecuado, tal como un disolvente aprótico como el diclorometano.
Los compuestos de fórmula II y III son comerciales, están ampliamente descritos en la literatura o se pueden preparar por métodos análogos a los descritos, y pueden estar convenientemente protegidos en caso necesario.
Los compuestos de fórmula I en donde R^{5} representa H y R^{3} tiene el mismo significado que R^{1} (es decir, un compuesto Id) se obtienen en general mediante reacción de un compuesto de fórmula IV con un aminopirazol de fórmula V, según se muestra en el siguiente esquema:
7
o alternativamente haciendo reaccionar un compuesto de fórmula VI con un compuesto de fórmula V
8
donde R^{1}, R^{2} y R^{4} tienen el significado anteriormente descrito. Esta reacción se puede llevar a cabo preferiblemente en presencia de un ácido inorgánico como por ejemplo ácido clorhídrico, en el seno de un disolvente polar adecuado como por ejemplo 2-metoxietanol o etanol, y calentando, preferiblemente a reflujo.
Los aminopirazoles de fórmula V son comerciales y pueden estar convenientemente protegidos, o bien pueden prepararse convenientemente mediante reacción de un compuesto de fórmula VII con un compuesto de fórmula VIII, según se muestra en el siguiente esquema:
9
donde R^{4} tiene el significado anteriormente descrito. Esta reacción se puede llevar a cabo en el seno de un disolvente polar adecuado como por ejemplo etanol y calentando, preferiblemente a reflujo.
Los compuestos de fórmula VIII son comerciales y pueden estar convenientemente protegidos, o bien pueden prepararse convenientemente mediante reacción de un compuesto de fórmula IX
10
con acetonitrilo, en presencia de una base como butil litio, en el seno de un disolvente adecuado como tetrahidrofurano y a una temperatura adecuada, preferiblemente -78°C.
Los ésteres de fórmula IX son comerciales o se pueden preparar por métodos ampliamente descritos en la literatura, y pueden estar convenientemente protegidos.
Los éteres de enol de fórmula VI pueden prepararse convenientemente mediante reacción de una cetona de fórmula IV con un compuesto de fórmula R^{1}-COY (X) donde Y representa halógeno, preferiblemente Cl, en presencia de una base, como por ejemplo NaH, en el seno de un disolvente polar adecuado como por ejemplo dimetilformamida.
Los compuestos de fórmula X son comerciales o bien pueden prepararse mediante reacciones convencionales a partir de los correspondientes ácidos carboxílicos de fórmula R^{1}-CO_{2}H (XI).
Los compuestos de fórmula XI son comerciales o se pueden preparar por métodos ampliamente descritos en la literatura, y pueden estar convenientemente protegidos.
Los compuestos de fórmula IV pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula R^{1}-H (XII) con un compuesto de fórmula XIII
11
donde R^{1} y R^{2} tienen el significado anteriormente descrito, en presencia de un ácido de Lewis, como el AlCl_{3}, en el seno de un disolvente halogenado adecuado como el diclorometano.
Los compuestos de fórmula XIII son comerciales o pueden prepararse adecuadamente a partir del correspondiente ácido carboxílico mediante procedimientos convencionales.
Alternativamente, los compuestos de fórmula IV pueden prepararse convenientemente mediante reacción de un compuesto de fórmula R^{2}-CH_{3} (XIV) con un compuesto de fórmula R^{1}-CN (XV), donde R^{1} y R^{2} tienen el significado descrito anteriormente, en presencia de una base como diisopropilamiduro de litio, generado a partir de butillitio y N,N'-diisopropilamina, en el seno de un disolvente polar aprótico como tetrahidrofurano y enfriando, preferiblemente a -78°C. Los compuestos XIV y XV son comerciales o se pueden preparar por métodos ampliamente descritos en la literatura.
Alternativamente, los compuestos de fórmula IV pueden prepararse convenientemente mediante reacción de un compuesto de fórmula R^{2}-CH_{3} (XIV) con un compuesto de fórmula XVI en las mismas condiciones descritas anteriormente para la reacción del compuesto de fórmula XIV con un compuesto de fórmula XV.
12
Los compuestos de fórmula XVI pueden prepararse convenientemente mediante reacción de un compuesto de fórmula X con clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina en presencia de una base como trietilamina en el seno de un disolvente halogenado adecuado como por ejemplo diclorometano y enfriando preferiblemente a 0ºC.
Alternativamente, los compuestos de fórmula XVI pueden prepararse convenientemente mediante reacción de un compuesto de fórmula XI con clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina en presencia de un agente condensante adecuado como por ejemplo N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida o diciclohexilcarbodiimida opcionalmente en presencia de 1-hidroxibenzotriazol, o bien en presencia de una base adecuada, tal como piridina, en el seno de un disolvente adecuado, tal como dimetilformamida.
Los compuestos de fórmula I también pueden obtenerse a partir de un compuesto de fórmula XVII, según se muestra en el esquema inferior. La reacción de XVII con un compuesto de fórmula VIIa da lugar a un compuesto de fórmula I donde R^{4} = NH_{2} (Ie). Esta reacción se puede llevar a cabo en el seno de un disolvente adecuado como por ejemplo etanol y calentando, preferiblemente a reflujo. A partir de dichos compuestos de fórmula I donde R^{4} = NH_{2} se pueden generar compuestos de fórmula I donde R^{4} es distinto de NH_{2} mediante reacciones de interconversión, explicadas en más detalle más adelante. Este método es útil para preparar aquellos compuestos de fórmula I donde R^{3} representa H, C_{1-6}alquilo opcionalmente sustituido o un grupo Cy distinto de R^{1}.
13
donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} tienen el significado anteriormente descrito.
Los compuestos de fórmula VIIa son comerciales y pueden estar convenientemente protegidos.
Los compuestos de fórmula XVII pueden prepararse convenientemente mediante reacción de un compuesto de fórmula XVIII
14
donde R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los significados anteriormente descritos, con un agente clorante como por ejemplo POCl_{3} o PCl_{3} sin disolvente o bien en el seno de un disolvente adecuado como dimetilformamida y calentando, preferiblemente a reflujo.
Los compuestos de fórmula XVIII se obtienen en general mediante reacción de un compuesto de fórmula XIX con 2-cianoacetamida, según se muestra en el siguiente esquema:
15 
\newpage
donde R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los significados anteriormente descritos y cada R^{6} representa independientemente un grupo C_{1-6}alquilo. Esta reacción se lleva a cabo en presencia de una base como metóxido sódico, en el seno de un disolvente adecuado como por ejemplo dimetilformamida y calentando, preferiblemente a reflujo.
Los compuestos de fórmula XIX pueden prepararse convenientemente mediante reacción de un compuesto de fórmula IV con un compuesto de fórmula XX
16
donde R^{3} y R^{6} tienen los significados anteriormente descritos, en el seno de un disolvente adecuado como por ejemplo tetrahidrofurano.
Los compuestos de fórmula XX son comerciales o pueden prepararse mediante métodos descritos en la bibliografía, por ejemplo por reacción de una amida de fórmula XXI
17
con tetrafluoroborato de trietiloxonio en presencia de una base como el etóxido sódico en el seno de un disolvente adecuado como etanol o una mezcla de etanol-éter dietílico.
Alternativamente, los compuestos de la presente invención pueden obtenerse también por interconversión a partir de otro compuesto de fórmula I, en una o varias etapas, utilizando reacciones habituales en química orgánica en las condiciones standard ya descritas.
Así, un grupo R^{4} puede transformarse en otro grupo R^{4}, generando nuevos compuestos de fórmula I. Por ejemplo, un grupo R^{4} = H puede transformarse en un grupo R^{4} = Br por reacción con un agente bromante adecuado, tal como Br_{2}, en el seno de un disolvente adecuado como cloroformo, y a una temperatura adecuada comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de ebullición del disolvente;
o bien un grupo R^{4} = H puede transformarse en un grupo R^{4} = Cl por reacción con un agente clorante adecuado, tal como N-clorosuccinimida, en el seno de un disolvente adecuado como dimetilformamida y a una temperatura adecuada comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de ebullición del disolvente;
o bien un grupo R^{4} = NH_{2} puede transformarse en un grupo R^{4} = halógeno mediante formación de una sal de diazonio con NaNO_{2} y posterior reacción con un haluro cuproso, como CuBr o CuCl, en presencia de un ácido, como por ejemplo HBr o HCl;
o bien un grupo R^{4} = NH_{2} puede transformarse en un grupo R^{4} = H mediante formación de una sal de diazonio con NaNO_{2} y posterior reacción con H_{3}PO_{2}, en el seno de un disolvente adecuado tal como el agua;
o bien un grupo R^{4} = halógeno puede transformarse en un grupo R^{4} = CN por reacción con una sal de cianuro como CuCN en el seno de un disolvente adecuado como N-metilpirrolidona y calentando, preferiblemente a reflujo.
Otras transformaciones sobre R^{4}, que también pueden ser aplicadas sobre R^{5} así como sobre los sustituyentes de los grupos R^{1}, R^{2} y R^{3} para generar otros compuestos de fórmula I, incluyen, por ejemplo:
la transformación de un grupo CN en un grupo CONH_{2} por hidrólisis con una base como KOH en el seno de un disolvente adecuado como tert-butanol y calentando, preferiblemente a reflujo;
la transformación de un grupo CN en un grupo CH_{2}NH_{2} por reacción con un agente reductor, tal como LiAlH_{4}, en el seno de un disolvente adecuado como por ejemplo dietil éter;
\newpage
la transformación de un grupo ácido carboxílico en un éster o una amida por reacción con un alcohol o una amina respectivamente, en presencia de un agente activante como N,N'-diciclohexilcarbodiimida y 4-dimetilaminopiridina y en el seno de un disolvente adecuado como el dietiléter;
la transformación de un grupo éster en un grupo ácido carboxílico por hidrólisis en presencia de una base, tal como KOH, en el seno de un disolvente adecuado como etanol;
la transformación de un grupo OH, SH o NH_{2} en grupos OR^{a}, SR^{a} y NHR^{a} o NR^{a}R^{a} respectivamente por reacción con un agente alquilante R^{a}-X donde R^{a} y X tienen el mismo significado anteriormente descrito, en presencia de una base tal como trietilamina, hidróxido sódico, carbonato sódico, carbonato potásico o hidruro sódico en el seno de un disolvente adecuado tal como diclorometano, cloroformo, dimetilformamida, etanol o butanol, y a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de ebullición del disolvente;
la transformación de una amina en un grupo amida por reacción con un ácido carboxílico en presencia de un agente condensante adecuado como por ejemplo N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida o diciclohexilcarbodiimida opcionalmente en presencia de 1-hidroxibenzotriazol, o bien en presencia de una base adecuada, tal como piridina, en el seno de un disolvente adecuado, tal como dimetilformamida; o bien alternativamente una amina puede transformarse en un grupo amida por reacción con un cloruro de ácido en presencia de una base como trietilamina en el seno de un disolvente adecuado como por ejemplo diclorometano, y enfriando preferiblemente a 0ºC;
la transformación de una amina en una urea o en un carbamato mediante una secuencia de dos etapas que implica hacer reaccionar la amina con un agente activante tal como el trifosgeno, en presencia de una base como la diisopropiletilamina, la trietilamina o la N-metilmorfolina, en el seno de un disolvente adecuado como el acetonitrilo o un hidrocarburo halogenado como el cloroformo o el diclorometano, y a continuación hacer reaccionar el compuesto resultante con la segunda amina en el caso de la urea o con un alcohol en el caso del carbamato, en el seno de un disolvente adecuado, por ejemplo el disolvente utilizado en la primera etapa; o bien alternativamente una amina puede transformarse en una urea o en un carbamato mediante reacción con un isocianato o con un cloroformiato, respectivamente, en el seno de un disolvente adecuado, como por ejemplo dimetilformamida, y a una temperatura adecuada, preferiblemente temperatura ambiente;
la transformación de una amina en un grupo sulfonamida por reacción con un haluro de sulfonilo, como cloruro de sulfonilo, opcionalmente en presencia de una base como dimetilaminopiridina, en el seno de un disolvente adecuado como por ejemplo dioxano, cloroformo, diclorometano o piridina;
la transformación de un grupo hidroxilo en un grupo éster por reacción con un ácido carboxílico en las condiciones standard mencionadas anteriormente;
la transformación de un grupo sulfanilo en un grupo sulfinilo o sulfonilo por reacción con 1 ó 2 equivalentes respectivamente de un agente oxidante adecuado tal como el ácido m-cloroperbenzoico en el seno de un disolvente adecuado como por ejemplo diclorometano;
la transformación de un grupo hidroxilo primario o secundario en un grupo saliente, por ejemplo un alquilsulfonato o arilsulfonato tal como mesilato o tosilato o un halógeno tal como Cl, Br o I, mediante reacción con un haluro de sulfonilo, tal como el cloruro de metanosulfonilo, en presencia de una base, tal como piridina o trietilamina, en el seno de un disolvente adecuado como por ejemplo diclorometano o cloroformo, o bien con un agente halogenante, como por ejemplo SOCl_{2}, en el seno de un disolvente adecuado como por ejemplo tetrahidrofurano, y posteriormente dicho grupo saliente se puede sustituir mediante reacción con un alcohol, amina o tiol, opcionalmente en presencia de una base, tal como K_{2}CO_{3}, y en el seno de un disolvente adecuado como dimetilformamida, 1,2-dimetoxietano o acetonitrilo;
la transformación de una amida primaria en una amida secundaria por reacción con un agente alquilante en presencia de una base fuerte tal como el hidruro sódico en el seno de un disolvente adecuado y a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de ebullición del disolvente;
la transformación de un grupo CHO en un grupo amina mediante reacción con una amina en presencia de un agente reductor como triacetoxiborohidruro de sodio, en el seno de un disolvente adecuado como por ejemplo 1,2-dicloroetano;
la transformación de un grupo acetal en un grupo aldehído por reacción en medio ácido, por ejemplo en HCl, y a una temperatura adecuada, preferiblemente a reflujo;
la transformación de un grupo éster en un grupo alcohol por reacción con un agente reductor, como por ejemplo LiAlH_{4}, en el seno de un disolvente adecuado, como por ejemplo tetrahidrofurano; y
la transformación de un grupo sulfonilo unido a un anillo aromático mediante desplazamiento con una amina para dar el correspondiente amino derivado o con un alcohol para dar el correspondiente alcoxi derivado, en el seno de un disolvente adecuado o sin disolvente y calentando, preferentemente a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y 100ºC.
Igualmente, cualquiera de los anillos aromáticos de los compuestos de la presente invención puede experimentar reacciones de sustitución electrófila aromática, ampliamente descritas en la literatura.
Muchas de estas reacciones de interconversión se hallan explicadas con más detalle en los ejemplos.
Como será evidente para los entendidos en la materia, estas reacciones de interconversión se pueden llevar a cabo también sobre intermedios de síntesis de los compuestos de fórmula I.
La presente invención también incluye las sales de los compuestos de fórmula I. Dichas sales pueden prepararse mediante métodos convencionales por tratamiento de un compuesto de fórmula I con una cantidad suficiente de una base como por ejemplo el hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido cálcico o carbonato cálcico. En el caso de compuestos de fórmula I que contengan algún nitrógeno básico, también se pueden obtener sales de los mismos por tratamiento con un ácido como por ejemplo el ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido oxálico o ácido metanosulfónico. Las sales de los compuestos de fórmula I se pueden transformar a su vez en otras sales de compuestos de fórmula I por intercambio de iones mediante una resina de intercambio iónico.
Como se ha mencionado anteriormente, los compuestos de la presente invención actúan como inhibidores de la cinasa p38, induciendo la reducción de citocinas pro-inflamatorias. Por ello, estos compuestos podrían ser útiles para el tratamiento o prevención de aquellas enfermedades en las que la participación de la cinasa p38 es importante. Esto incluye enfermedades causadas por la sobreproducción de citocinas como TNF-\alpha, IL-1, IL-6 o IL-8. Tales enfermedades incluyen, sin limitación, enfermedades inmunes, autoinmunes e inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades infecciosas, trastornos de la resorción ósea, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades proliferativas y procesos asociados a la inducción de ciclooxigenasa-2.
A título de ejemplo, las enfermedades inmunes, autoinmunes e inflamatorias que pueden tratarse o prevenirse con los compuestos de la presente invención incluyen enfermedades reumáticas (p. ej. artritis reumatoide, artritis psoriásica, artritis infecciosa, artritis crónica progresiva, artritis deformante, osteoartritis, artritis traumática, artritis gotosa, síndrome de Reiter, policondritis, sinovitis aguda y espondilitis), glomerulonefritis (con o sin síndrome nefrótico), tratamiento de trastornos hematológicos autoinmunes (p. ej. anemia hemolítica, anemia aplásica, trombocitopenia idiopática, y neutropenia), gastritis autoinmune y enfermedades inflamatorias intestinales autoinmunes (p. ej. colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn), reacción de injerto contra huésped, rechazo de aloinjertos, tiroiditis crónica, enfermedad de Graves, esclerodermia, diabetes (tipo I y tipo II), hepatitis activa (aguda y crónica), cirrosis biliar primaria, miastenia grave, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, eczema, quemaduras solares de la piel, insuficiencia renal crónica, síndrome de Stevens-Johnson, esprue idiopático, sarcoidosis, síndrome de Guillain-Barré, uveitis, conjuntivitis, queratoconjuntivitis, otitis media, enfermedad periodontal, fibrosis intersticial pulmonar, asma, bronquitis, rinitis, sinusitis, neumoconiosis, síndrome de insuficiencia pulmonar, enfisema pulmonar, fibrosis pulmonar, silicosis, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica y otras enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías aéreas.
Como enfermedades cardiovasculares que pueden tratarse o prevenirse se pueden citar entre otras infarto de miocardio, hipertrofia cardiaca, insuficiencia cardiaca, trastornos causados por isquemia-reperfusión, trombosis, agregación plaquetaria inducida por trombina, síndromes coronarios agudos, y accidentes cerebrovasculares.
Las enfermedades infecciosas que pueden tratarse o prevenirse incluyen entre otras sepsis, shock séptico, shock endotóxico, sepsis por Gram negativos, shiguelosis, meningitis, malaria cerebral, neumonía, tuberculosis, miocarditis viral, hepatitis vírica (hepatitis A, hepatitis B y hepatitis C), infección con VIH, retinitis causada por citomegalovirus, influenza, herpes, tratamiento de infecciones asociadas a quemaduras graves, mialgias causadas por infecciones, caquexia secundaria a infecciones, así como infecciones virales veterinarias tales como lentivirus, virus artrítico caprino, virus visna-maedi, virus de inmunodeficiencia felino, virus de inmunodeficiencia bovino o virus de inmunodeficiencia canino.
Los trastornos de la resorción ósea que pueden tratarse o prevenirse incluyen osteoporosis, osteoartritis, artritis traumática, artritis gotosa y trastornos óseos relacionados con el mieloma múltiple, entre otras.
Las enfermedades neurodegenerativas que pueden tratarse o prevenirse incluyen la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, isquemias cerebrales y enfermedad neurodegenerativa traumática, entre otras.
Las enfermedades proliferativas que pueden tratarse o prevenirse incluyen tumores sólidos, leucemia mieloide aguda y crónica, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiple, melanoma metastático, y trastornos angiogénicos como neovascularización ocular y hemangioma infantil.
Los inhibidores de la cinasa p38 también inhiben la expresión de proteínas pro-inflamatorias tales como ciclooxigenasa-2 (COX-2), enzima responsable de la producción de prostaglandinas. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención también pueden utilizarse para el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por la COX-2 y en particular para el tratamiento de procesos que transcurren con edema, fiebre y dolor neuromuscular, como cefalea, dolor causado por el cáncer, dolor dental y dolor artrítico.
\newpage
De acuerdo con la actividad de los productos aquí descritos, la presente invención se refiere también a composiciones que contienen un compuesto de la presente invención, junto con un excipiente u otros agentes auxiliares en caso necesario. Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados en forma de cualquier formulación farmacéutica, la naturaleza de la cual, como es bien sabido, dependerá de la naturaleza del principio activo y de su vía de administración. En principio se puede utilizar cualquier vía de administración, por ejemplo oral, parenteral, nasal, ocular, rectal, y tópica.
De acuerdo con la presente invención, las composiciones sólidas para la administración oral incluyen comprimidos, granulados y cápsulas. En cualquier caso el método de fabricación está basado en una mezcla simple, granulación seca o granulación húmeda del principio activo con excipientes. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes tales como lactosa, celulosa microcristalina, manitol o hidrogenofosfato cálcico; agentes aglutinantes como por ejemplo almidón, gelatina o polivinilpirrolidona; disgregantes como carboximetilalmidón sódico o croscarmelosa sódica; y agentes lubricantes como por ejemplo estearato magnésico, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden ser además recubiertos con excipientes adecuados y mediante técnicas conocidas con el objeto de retrasar su disgregación y absorción en el tracto gastrointestinal y así conseguir una acción sostenida durante un mayor período de tiempo, o simplemente para mejorar sus propiedades organolépticas o su estabilidad. El principio activo puede también ser incorporado por recubrimiento sobre pellets inertes mediante el uso de polímeros filmógenos naturales o sintéticos. También es posible la realización de cápsulas de gelatina blanda, en las que el principio activo se mezcla con agua o con medio oleoso, por ejemplo aceite de coco, parafina líquida o aceite de oliva.
Se pueden obtener polvos y granulados para la preparación de suspensiones orales mediante la adición de agua, mezclando el principio activo con agentes dispersantes o humectantes; suspensantes y conservantes. También pueden añadirse otros excipientes, por ejemplo edulcorantes, aromatizantes y colorantes.
Como formas líquidas para la administración oral se pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires que contienen diluyentes inertes comúnmente utilizados, tales como agua destilada, etanol, sorbitol, glicerol, polietilenglicoles y propilénglicol. Dichas composiciones pueden también contener coadyuvantes como agentes humectantes, suspensantes, edulcorantes, aromatizantes, conservantes y reguladores de pH.
Preparaciones inyectables, de acuerdo con la presente invención, para la administración parenteral, comprenden soluciones, suspensiones o emulsiones estériles, en un solvente acuoso o no acuoso como propilénglicol, polietilénglicol o aceites vegetales. Estas composiciones pueden también contener coadyuvantes, como humectantes, conservantes, emulsionantes y dispersantes. Podrían ser esterilizadas por cualquiera de los métodos conocidos o preparadas como composiciones sólidas estériles que serán disueltas en agua o cualquier otro medio inyectable estéril inmediatamente antes de uso. También es posible partir de materias primas estériles y mantenerlas en estas condiciones durante todo el proceso de fabricación.
Para la administración rectal, el principio activo puede ser formulado preferentemente como supositorio en una base oleosa, como por ejemplo aceites vegetales o glicéridos semisintéticos sólidos, o hidrófila como polietilénglicoles.
El compuesto puede también ser formulado para su aplicación tópica para el tratamiento de patologías en zonas o órganos accesibles por esta vía, como ojos, piel y tracto intestinal. Formulaciones incluyen cremas, lociones, geles, ungüentos, polvos, soluciones y parches en las que el compuesto se encuentra dispersado o disuelto en excipientes adecuados.
Para la administración nasal o por inhalación, el compuesto se presenta formulado en forma de aerosol de dónde es convenientemente liberado con el empleo de gases propelentes adecuados.
La actividad de los compuestos de la presente invención se puede determinar utilizando los siguientes tests:
Test 1
Inhibición de la liberación de TNF-\alpha inducida por LPS en células de linfoma histiocítico humano, U-937
Mantenimiento y diferenciación de las células U-937: Las células U-937 (ATCC N° CRL-159.2) se cultivan en medio RPMI 1640 suplementado con 10% de suero bovino fetal inactivado (Gibco). Se incuban 0.5x10^{6} células en presencia de 20 ng/mL de PMA (phorbol 12-myristate 13-acetate) durante 24 h hasta alcanzar una completa diferenciación monocítica. Todas las incubaciones se llevan a cabo a 37°C y en atmósfera con 5% de CO_{2}. Las células se centrifugan (200 x g durante 5 min) y se resuspenden en medio RPMI 1640 suplementado con 2% de suero bovino fetal inactivado a una densidad de 2x10^{6} células/mL.
Inhibición de la liberación de TNF-\alpha: 100 \muL de células U-937 (2x10^{6} células/mL) se incuban con 100 \muL del producto a probar (concentración final, 0.001-10 \muM) durante 30 min en placas de 96 pocillos. Las soluciones madre de los productos (10 mM en DMSO) se diluyen en medio de cultivo hasta alcanzar una concentración final de DMSO igual o menor del 0.1%. Se adicionan 20 \muL de LPS (E. coli 055B5, Sigma) a una concentración final de 100 ng/mL y después de 4 horas de incubación se cuantifica la cantidad de TNF-\alpha liberado en el sobrenadante mediante un kit de ELISA comercial (Biosource International).
Test 2
Inhibición de la liberación de TNF-\alpha inducida por LPS en células mononucleares de sangre periférica humana
Obtención de células mononucleares: La sangre venosa heparinizada, obtenida de voluntarios sanos, se diluye con igual volumen de tampón fosfato salino sin calcio y magnesio. Se transfieren alícuotas de 30 mL de esta mezcla a tubos de centrífuga de 50 mL que contienen 15 mL de Ficoll-Hypaque (1.077 g/mL). Los tubos se centrifugan a 1200 x g durante 20 min a temperatura ambiente sin freno. Se elimina, con ayuda de una pipeta, aproximadamente dos terceras partes de la banda de plaquetas localizada por encima de las células mononucleares. Se transfieren cuidadosamente las células mononucleares a un tubo de 50 mL, se lavan dos veces con tampón fosfato salino, centrifugando a 300 x g durante 10 min a temperatura ambiente, y se resuspenden en RPMI suplementado con 1% de suero bovino fetal inactivado a una densidad celular de 2x10^{6} células/mL.
Inhibición de la liberación de TNF-\alpha: 100 \muL de células mononucleares (2x10^{6} células/mL) se incuban en placas de 96 pocillos con 50 \muL del producto a probar (concentración final, 0.001-10 \muM) y 50 \muL de LPS (E. coli 055B5, Sigma) a una concentración final de 400 ng/mL durante 19 h a 37ºC en atmósfera de CO_{2} al 5%. Se cuantifica la cantidad de TNF-\alpha liberado en el sobrenadante mediante un kit de ELISA comercial (Biosource International).
Test 3
Inhibición de p38-\alpha cinasa
En un volumen final de 25 \muL, se incuban 5 \muL del producto a probar (concentración final, 0.001-10 \muM), 5-10 mU de p38-\alpha con 0.33 mg/mL de proteína básica de mielina, acetato de Mg^{2+} (10 mM) y [\gamma^{33}P-ATP] (100 \muM, actividad específica 500 cpm/pmol) en tampón Tris 25 mM pH7.5, EGTA 0.02 mM. La reacción se inicia por la adición del Mg^{2+}[\gamma^{33}P-ATP]. Después de 40 min de incubación a temperatura ambiente, la reacción se detiene mediante la adición de 5 \muL de una solución de ácido fosfórico al 3%. La mezcla de reacción (10 \muL) se pasa a través de un filtro (P30) y se lava tres veces durante 5 min con una solución de ácido fosfórico 75 mM y una vez con metano, antes de secarla y contarla, mediante centelleo líquido.
En la siguiente tabla se muestran los resultados obtenidos con compuestos representativos de la invención en el test 2:
N° Ejemplo % Inhibición a 0.1 \muM
01 57,5
04 68,4
06 81,4
08 66,3
18 82,6
22 56,5
30 83,6
36 92,0
39 51,1
41 90,6
43 61,2
56 58,7
59 60,0
63 53,2
68 50,0
(continuación)
N° Ejemplo % Inhibición a 0.1 \muM
78 73,3
80 69,3
82 59,9
90 86,3
102 67,9
106 69,3
121 52,1
128 82,0
136 67,0
137 61,4
Los siguientes ejemplos ilustran, pero no limitan, el ámbito de la presente invención.
Las siguientes abreviaturas se han utilizado en los ejemplos:
AcOH: ácido acético
AcOEt: acetato de etilo
BuLi: butil litio
^{t}BuOH: tert-butanol
DMAP: 4-(N,N-dimetilamino)piridina
DMF: dimetilformamida
EtOH: etanol
MeOH: metanol
THF: tetrahidrofurano
Ejemplo de referencia 1
1-(4-Fluorofenil)-2-(4-piridil)etanona a) 4-Fluoro-N-metil-N-metoxibenzamida
En un matraz se introducen bajo corriente de argón clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (25.54 g, 261.8 mmol) y CH_{2}Cl_{2} (443 mL) a 0ºC. Se añade cloruro de 4-fluorobenzoílo (34.59 g, 218.2 mmol) y posteriormente se adiciona lentamente trietilamina (48.13 g, 475.6 mmol). La reacción se agita durante 30 min a 5ºC y se deja que alcance la temperatura ambiente. Se lava con una solución acuosa al 5% de ácido cítrico (180 mL) y con una solución acuosa al 5% de NaHCO_{3} (180 mL). La fase acuosa se extrae con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra a sequedad, obteniéndose 20.23 g del compuesto deseado (rto: 88%).
b) Compuesto titular
A una solución de diisopropilamina (23.4 mL, 165.7 mmol) en THF (250 mL), enfriada a -78ºC, se adiciona bajo corriente de argón BuLi (103.5 mL de una solución 1.6 M en hexano, 165.7 mmol) gota a gota. Después de 5 min se añade una solución de 4-metilpiridina (10.28 g, 110.4 mmol) en THF (85 mL) en un periodo de 20 min. Se agita a 0ºC durante 15 min y se añade una solución de 4-fluoro-N-metil-N-metoxibenzamida (obtenida en el apartado a) en THF (85 mL) en un periodo de 30 min. Se deja que la reacción alcance la temperatura ambiente. Se añade agua (100 mL) y AcOEt (100 mL) y se agita la mezcla durante 30 min. Se separa la fase orgánica, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra a sequedad, obteniéndose 24.32 g del compuesto deseado (rto: 100%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 4.29 (s, 2 H), 7.14-7.23 (señal compleja, 4 H), 8.05 (m, 2 H), 8.59 (dd,
J_{o} = 1.6 Hz, J_{m} = 4.4 Hz, 2 H).
Ejemplo de referencia 2
1-[3-(Trifluorometil)fenil]-2-(4-piridil)etanona a)N-Metil-N-metoxi-3-(trifluorometil)benzamida
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo de referencia 1 apartado a), pero utilizando cloruro de 3-(trifluorometil)benzoílo en lugar de cloruro de 4-fluorobenzoílo, se obtiene el compuesto deseado (rto: 86%).
b) Compuesto titular
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo de referencia 1 apartado b), pero utilizando N-metil-N-metoxi-3-(trifluorometil)benzamida (obtenido en el apartado a de este ejemplo) en lugar de 4-fluoro-N-metil-N-metoxibenzamida, se obtiene el compuesto titular (rto: 22%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 4.31 (s, 2 H), 7.20 (d, J = 5.8 Hz, 2 H), 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.84 (d,
J = 7.8 Hz, 1 H), 8.16 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.56 (d, J = 5.8 Hz, 2 H).
Ejemplo de referencia 3
1-Fenil-2-(4-piridil)etanona
Una solución de diisopropilamina (22 mL, 15.03 mmol) en THF (200 mL) bajo atmósfera de argón se enfría a -78ºC. Se añade BuLi (96 mL de una solución 1.6 M en hexano, 153.0 mmol) gota a gota. Después de 1 h se añade una solución de 4-metilpiridina (15.00 g, 161.1 mmol) en THF (75 mL) y se deja que la temperatura llegue a 0ºC. Se agita a esta temperatura durante 30 min. Se enfría a -78ºC y se adiciona benzonitrilo (18.27 g, 177.2 mmol) en THF (75 mL) y se agita a -78ºC durante 2 h. Se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añade agua
(225 mL), se enfría con un baño de hielo-agua y se ajusta a pH 1 con HBr 48%. Se separa la fase orgánica. La fase acuosa se calienta a reflujo durante 2 h, se deja enfriar y se extrae con dietil éter. La fase acuosa se lleva a pH neutro con NaOH 1 N y se extrae con AcOEt. La fase orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra a sequedad, obteniéndose 28.53 g del compuesto titular (rto: 90%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 4.29 (s, 2 H), 7.20 (dd, J_{o} = 1.6 Hz, J_{m} = 4.4 Hz, 2 H), 7.49 (m, 2 H), 7.58 (m, 1 H), 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 8.56 (dd, J_{o} = 1.6 Hz, J_{m} = 4.4 Hz, 2 H).
Ejemplo de referencia 4
4-Fluorobenzoato de 1-(4 fluorofenil)-2-(4-piridil)vinilo
A una suspensión de NaH (0.81 g, 18.6 mmol) en DMF (30 mL) bajo atmósfera de argón y enfriada a 0ºC, se le añade una solución de 1-(4-fluorofenil)-2-(4-piridil)etanona (2.00 g, 9.3 mmol, obtenido en el ejemplo de referencia 1) en DMF (15 mL) y se agita a temperatura ambiente durante 30 min. Posteriormente, se enfría a 0ºC y se añade una solución de cloruro de 4-fluorobenzoílo (2.95 g, 1.9 mmol) en DMF (10 mL). Se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añade agua y se evapora el disolvente. El residuo se disuelve en una mezcla de CHCl_{3} y agua y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa con CHCl_{3} (x3). La fase orgánica se lava con agua (x2), se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra a sequedad. El crudo obtenido se purifica por cromatografía sobre sílica-gel usando como eluyente mezclas hexano-AcOEt de polaridad creciente, obteniéndose 0.98 g del compuesto deseado en forma de sólido amarillo (rto: 31%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 6.68 (s, 1 H), 7.11 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.29 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.39 (d,
J = 6.0 Hz, 2 H), 7.60 (dd, J_{o} = 5.2 Hz, J_{m} = 8.8 Hz, 2 H), 8.27 (dd, J_{o} = 5.4 Hz, J_{m} = 8.8 Hz, 2 H), 8.58 (d, J = 6.0 Hz,
2 H).
Ejemplo de referencia 5
Benzoato de 1-fenil-2-(4-piridil)vinilo
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo de referencia 4, pero utilizando 1-fenil-2-(4-piridil)etanona (obtenido en el ejemplo de referencia 3) en lugar de 1-(4-fluorofenil)-2-(4-piridil)etanona y cloruro de benzoílo en lugar de cloruro de 4-fluorobenzoílo, se obtiene el compuesto titular (rto: 62%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 6.72 (s, 1 H), 7.38-7.42 (señal compleja, 5 H), 7.60-7.63 (señal compleja, 4 H), 7.71 (t, J = 7.4, 1 H), 8.23 (d, J = 7.1 Hz, 2 H), 8.51 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.6 Hz, 2 H).
Ejemplo de referencia 6
2-[2-(Metilsulfanil)pirimidin-4-il]-1-[3-(trifluorometil)fenil]etanona a) 4-Metil-2-(metilsulfanil)pirimidina
A una solución de NaOH (7.46 g, 186.4 mmol) en agua (120 mL), se le añade clorhidrato de 4-metilpirimidina-2-tiol (13.78 g, 84.7 mmol) y posteriormente se adiciona gota a gota y bajo corriente de argón Mel (13.23 g, 93.2 mmol). Se agita a temperatura ambiente durante 2 h. Se extrae con CH_{2}Cl_{2} (x2). La fase orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra a sequedad. El crudo obtenido se purifica por cromatografía sobre sílica-gel usando como eluyente mezclas hexano-AcOEt de polaridad creciente, obteniéndose 10.26 g del compuesto deseado (rto: 86%).
b) Compuesto titular
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo de referencia 1 apartado b), pero utilizando N-metil-N-metoxi-3-(trifluorometil)benzamida (obtenido en el apartado a del ejemplo de referencia 2) en lugar de 4-fluoro-N-metil-N-metoxibenzamida, y 4-metil-2-(metilsulfanil)pirimidina (obtenido en el apartado a de este ejemplo) en lugar de 4-metilpiridina, se obtiene el compuesto titular en forma de un crudo que se utiliza directamente en las siguientes reacciones (rto: cuantitativo).
Ejemplo de referencia 7
1-(4-Fluorofenil)-3-(dimetilamino)-2-(4-piridil)prop-2-en-1-ona
A una solución de 1-(4-fluorofenil)-2-(4-piridil)etanona (0.30 g, 1.4 mmol, obtenido en el ejemplo de referencia 1) en THF anhidro (5 mL) se le añade dimetil acetal de dimetilformamida (0.27 g, 3.2 mmol) bajo atmósfera de argón. Se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. Se evapora el disolvente, obteniéndose 0.39 g del compuesto titular (rto: cuantitativo).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 2.79 (s, 6 H), 6.97 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.05 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz,
2 H), 7.38 (s, 1 H), 7.45 (m, 2 H), 8.48 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H).
Ejemplo de referencia 8
3-(Dimetilamino)-2-[2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il]-1-[3-(trifluorometil) fenil]prop-2-en-1-ona
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo de referencia 7, pero utilizando 2-[2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il]-1-[3-(trifluorometil) fenil]etanona (obtenido en el ejemplo de referencia 6) en lugar de 1-(4-fluorofenil)-2-(4-piridil)etanona, se obtiene el compuesto deseado en forma de un crudo que se utiliza directamente en las siguientes reacciones.
Ejemplo de referencia 9
1-(6-Cloropiridin-3-il)-2-(4-piridil)etanona a) Clorhidrato del cloruro de 6-cloronicotinoílo
Una solución de ácido 6-cloronicotínico (10.00 g, 63.5 mmol) en SOCl_{2} (37 mL) se calienta a reflujo durante 2 h. Se evapora el SOCl_{2} a sequedad, obteniéndose 12.56 g del compuesto deseado (rto: 93%).
b) 6-Cloro-N-metil-N-metoxinicotinamida
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo de referencia 1 apartado a), pero utilizando clorhidrato de cloruro de 6-cloronicotinoílo (obtenido en el apartado a de este ejemplo) en lugar de cloruro de 4-fluorobenzoílo, se obtiene el compuesto deseado (rto: 71%).
c) Compuesto titular
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo de referencia 1 apartado b), pero utilizando 6-cloro-N-metil-N-metoxinicotinamida (obtenido en el apartado b de este ejemplo) en lugar de 4-fluoro-N-metil-N-metoxibenzamida, se obtiene el compuesto titular (rto: cuantitativo).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 4.27 (s, 2 H), 7.18 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 7.45 (dd, J_{o} = 0.6 Hz, J_{m} = 8.4 Hz, 1 H), 8.20 (dd, J_{o} = 2.5 Hz, J_{m} = 8.3 Hz, 2 H s, 1 H), 8.56 (18 (dd, J_{o} = 1.6 Hz, J_{m} = 4.4 Hz, 2 H), 8.98 (d, J = 2.4 Hz, 1 H).
Ejemplo de referencia 10
2-(4-Fluorofenil)-6-hidroxi-3,4'-bipiridin-5-carbonitrilo
A una solución de 1-(4-fluorofenil)-3-(dimetilamino)-2-(4-piridil)prop-2-en-1-ona (12.77 g, 47.2 mmol, obtenido en el ejemplo de referencia 7) en DMF (175 mL), se le añade bajo corriente de argón 2-cianoacetamida (4.41 g, 52.0 mmol). Posteriormente se adiciona metóxido sódico (5.35 g, 99.2 mmol) y se calienta a reflujo durante 1 h. Se deja enfriar, se concentra y se diluye con agua. Se ajusta el pH a 4 con HCl IN. Se obtiene un precipitado que se filtra y se seca para dar 6.57 g del compuesto deseado en forma de sólido (rto: 48%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3} + CD_{3}OD) \delta (TMS): 4.20 (s, OH + NH + CD_{3}OD), 6.96 (dd, J_{o} = 1.6 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 7.05 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.23 (m, 2 H), 7.96 (s, 1 H), 8.39 (dd, J_{o} = 1.4 Hz, J_{m} = 4.6 Hz, 2 H).
Ejemplo de referencia 11
2-Hidroxi-5-[2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il]-6-[3-(trifluorometil) fenil]piridin-3-carbonitrilo
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo de referencia 10, pero utilizando 3-(dimetilamino)-2-[2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il]-1-[3-(trifluorometil)fenil] prop-2-en-1-ona (obtenido en el ejemplo de referencia 8) en lugar de 1-(4-fluorofenil)-3-(dimetilamino)-2-(4-piridil)prop-2-en-1-ona, se obtiene el compuesto titular (rto: 20%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3} + CD_{3}OD) \delta (TMS): 3.28 (s, 3 H), 3.84 (s, OH + CD_{3}OD), 6.38 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.53 (t, J= 7.8 Hz, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.18 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.35 (s, 1 H).
Ejemplo de referencia 12
6-Cloro-2-(4-fluorofenil)-3,4'-bipiridin-5-carbonitrilo
Una mezcla de 2-(4-fluorofenil)-6-hidroxi-3,4'-bipiridin-5-carbonitrilo (6.57 g, 22.5 mmol, obtenido en el ejemplo de referencia 10), POCl_{3} (26.3 mL, 287.5 mmol) y DMF (0.37 mL) bajo atmósfera de argón se calienta a reflujo durante 2 h. Se enfría mediante baño de hielo y se basifica mediante adición de una solución acuosa de NH_{3} al 30%. El precipitado obtenido se filtra y se lava con agua. El producto se purifica por cromatografía sobre sílica-gel usando como eluyente mezclas hexano-AcOEt de polaridad creciente, obteniéndose 3.86 g del compuesto deseado en forma de sólido amarillo (rto: 55%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.11 (dd, J_{o} = 1.6 Hz, J_{m} = 4.4 Hz, 2 H), 7.37 (m, 2 H), 7.98 (s, 1 H), 8.62 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H).
Ejemplo de referencia 13
1-(6-Metilpiridin-3-il)-2-(4-piridil)etanona a) 6,N-dimetil-N-metoxinicotinamida
A una solución de ácido 6-metilnicotínico (5.00 g, 36.5 mmol) en DMF (150 mL) se adicionan bajo corriente de argón 1-hidroxibenzotriazol (4.92 g, 36.5 mmol), clorhidrato de N-etil-N-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(8.38 g, 45.7 mmol) y 4-metilmorfolina (16.0 mL, 145.8 mmol). Se agita a temperatura ambiente durante 30 min y posteriormente se añade clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (3.55 g, 36.5 mmol). La reacción se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. Se evapora el disolvente. El residuo se disuelve en una mezcla de CHCl_{3} y una solución acuosa 0.2 N de NaHCO_{3}. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con CHCl_{3}. La fase orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra a sequedad. El producto se purifica por cromatografía sobre sílica-gel usando como eluyente mezclas hexano-AcOEt de polaridad creciente, obteniéndose 1.11 g del compuesto deseado (rto: 29%).
b) Compuesto titular
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo de referencia 1 apartado b), pero utilizando 6,N-dimetil-N-metoxinicotinamida (obtenido en el apartado a de este ejemplo) en lugar de 4-fluoro-N-metil-N-metoxibenzamida, se obtiene el compuesto titular (rto: 87%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 2.64 (s, 3 H), 4.28 (s, 2 H), 7.20 (dd, J_{o} = 1.4 Hz, J_{m} = 4.6 Hz, 2 H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.15 (dd, J_{o} = 2.4 Hz, J_{m} = 8.1 Hz, 1 H), 8.57 (dd, J_{o} = 1.8 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 9.10 (d, J = 2.4 Hz, 1 H).
\newpage
Ejemplo de referencia 14
2-Cloro-5-[2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il]-6-[3-(trifluorometil)fenil] piridin-3-carbonitrilo
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo de referencia 12, pero utilizando 2-hidroxi-5-[2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il]-6-[3-(trifluorometil)fenil] piridin-3-carbonitrilo (obtenido en el ejemplo de referencia 11) en lugar de 2-(4-fluorofenil)-6-hidroxi-3,4'-bipiridin-5-carbonitrilo, se obtiene el compuesto titular (rto: 44%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 2.48 (s, 3 H), 6.62 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.51 (m, 2 H), 7.71 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 8.39 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H).
Ejemplo de referencia 15
3-Amino-5-(1-bencilpiperidin-4-il)-2H-pirazol a) 1-Bencilpiperidin-4-carboxilato de metilo
A una solución de piperidin-4-carboxilato de metilo (10.00 g, 6.4 mmol) y trietilamina (10.32 g, 10.2 mmol) en CHCl_{3} (100 mL) se le adiciona bajo corriente de argón bromuro de bencilo (14.69 g, 8.6 mmol) enfriando con un baño de agua y hielo. Se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añade CHCl_{3} y agua y se separan las fases. La fase acuosa se extrae con CHCl_{3}. La fase orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra a sequedad, obteniéndose 13.80 g del compuesto deseado en forma de sólido naranja (rto: 88%).
b) 3-(1-Bencilpiperidin-4-il)-3-oxopropiononitrilo
Sobre una solución de BuLi (12.4 mL de una solución 1.6 M en hexano, 19.8 mmol) en THF (25 mL) enfriada a -78ºC se le adiciona gota a gota acetonitrilo (1 mL) bajo corriente de argón. Después de agitar la suspensión resultante durante 5 min a -78ºC se adiciona gota a gota una solución de 1-bencilpiperidin-4-carboxilato de metilo (2.0 g, 8.1 mmol, obtenido en el apartado anterior) en THF (5 mL) y se agita durante 30 min a -78ºC. Se deja que alcance la temperatura ambiente y se agita a esa temperatura durante toda la noche. Se añade HCl 1 N hasta ajustar el pH a 7 y se extrae la fase acuosa con CHCl_{3}. La fase orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra a sequedad, obteniéndose 1.92 g del compuesto deseado en forma de sólido naranja (rto: 98%).
c) Compuesto titular
A una solución de 3-(1-bencilpiperidin-4-il)-3-oxopropiononitrilo (1.85 g, 7.6 mmol, obtenido en el apartado anterior) en EtOH (77 mL) se le adiciona bajo corriente de argón monohidrato de hidrazina (0.74 mL, 15.3 mmol). Se calienta a reflujo durante toda la noche. Se evapora el disolvente y el residuo se disuelve en una mezcla de agua-CHCl_{3}. La fase acuosa se extrae con CHCl_{3}. La fase orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra a sequedad. El crudo obtenido se purifica por cromatografía sobre sílica-gel usando como eluyente mezclas hexano-AcOEt de polaridad creciente, obteniéndose 0.46 g del compuesto deseado (rto: 23%).
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta (TMS): 1.72 (m, 2 H), 1.90 (m, 2 H), 2.15 (m, 2 H), 2.56 (m, 1 H), 2.97 (m, 2 H), 3.57 (s, 2 H), 4.89 (s ancho, NH + NH_{2} + H_{2}O), 5.43 (s, 1 H), 7.27-7.34 (señal compleja, 5 H).
Ejemplo de referencia 16
1-(4-Fluorofenil)-3-(dimetilamino)-2-(4-piridil)but-2-en-1-ona
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo de referencia 7, pero utilizando dimetil acetal de dimetilacetamida en lugar de dimetil acetal de dimetilformamida, se obtiene el compuesto deseado en forma de un crudo que se utiliza directamente en las siguientes reacciones.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 2.15 (s, 3 H), 3.00 (s, 6 H), 6.80 (m, 4 H), 7.45 (m, 2 H), 8.30 (d, J = 8.0 Hz, 2 H).
Ejemplo de referencia 17
2-(4-Fluorofenil)-6-hidroxi-4-metil-3,4'-bipiridin-5-carbonitrilo
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo de referencia 10, pero utilizando 1-(4-fluorofenil)-3-(dimetilamino)-2-(4-piridil)but-2-en-1-ona (obtenido en el ejemplo de referencia 16) en lugar de 1-(4-fluorofenil)-3-dimetilamino-2-(4-piridil)prop-2-en-1-ona, se obtiene el compuesto titular (rto: 21%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 1.55 (s ancho, OH + H_{2}O), 2.30 (s, 3 H), 6.97 (m, 4 H), 7.25 (m, 2 H), 8.52 (m, 2 H).
\newpage
Ejemplo de referencia 18
6-Cloro-2-(4-fluorofenil)-4-metil-3,4'-bipiridin-5-carbonitrilo
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo de referencia 12, pero utilizando 2-(4-fluorofenil)-6-hidroxi-4-metil-3,4'-bipiridin-5-carbonitrilo (obtenido en el ejemplo de referencia 17) en lugar de 2-(4-fluorofenil)-6-hidroxi-3,4'-bipiridin-5-carbonitrilo, se obtiene el compuesto titular (rto: 52%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 2.41 (s, 3 H), 6.90 (m, 2 H), 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 7.25 (m, 2 H), 8.62 (m, J = 4.0 Hz, 2 H).
Ejemplo 1 4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina Método A
En un matraz se introducen 1-(4-fluorofenil)-2-(4-piridil)etanona (23.56 g, 109.4 mmol, obtenido en el ejemplo de referencia 1) y 2-metoxietanol (150 mL). Se adicionan bajo corriente de argón una solución de 3-amino-2H-pirazol (10.00 g, 120.3 mmol) en 2-metoxietanol (170 mL) y HCl del 37% (3.23 g, 32.8 mmol). Se calienta a reflujo durante 3 días. Se deja enfriar y se concentra. El sólido obtenido se disuelve en CHCl_{3} (400 mL) y MeOH (50 mL). Se lava con HCl 0.1 N (300 mL) y NaOH 1 N (300 mL). La fase orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra a sequedad, obteniéndose 9.93 g del compuesto deseado en forma de sólido crema (rto: 47%)
Método B
Sobre una solución de 3-amino-2H-pirazol (60 mg, 71.8 mmol) en EtOH (2 mL) y 1 gota de HCl 37%, se añade bajo argón 4-fluorobenzoato de 1-(4-fluorofenil)-2-(4-piridil)vinilo (0.22 g, 65.0 mmol, obtenido en el ejemplo de referencia 4). Se calienta a reflujo durante 3 días. Se diluye la mezcla con CHCl_{3} y MeOH. Se lava con una solución saturada de NaHCO_{3}. Se extrae la fase acuosa con CHCl_{3} (x2). La fase orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra a sequedad. El crudo obtenido se purifica por cromatografía sobre sílica-gel usando como eluyente mezclas hexano-AcOEt de polaridad creciente, obteniéndose 58 mg del compuesto deseado en forma de sólido blanco (rto: 23%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3} + CD_{3}OD) \delta (TMS): 4.08 (s, NH + CD_{3}OD), 6.80-7.01 (señal compleja, 6 H), 7.21 (m, 2 H), 7.28 (m, 2 H), 7.95 (s, 1 H), 8.27 (dd, J_{o} = 1.4 Hz, J_{m} = 4.6 Hz, 2 H).
Ejemplo 2 4,6-Difenil-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1 método B, pero utilizando benzoato de 1-fenil-2-(4-piridil)vinilo (obtenido en el ejemplo de referencia 5) en lugar de 4-fluorobenzoato de 1-(4-fluorofenil)-2-(4-piridil)vinilo, se obtiene el compuesto titular en forma de sólido blanco (rto: 37%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 4.08 (s, NH + H_{2}O), 6.85 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.12-7.31 (señal compleja, 10 H), 7.98 (s, 1 H), 8.29 (d, J = 5.8 Hz, 2 H).
Ejemplo 3 5-(4-Piridil)-4,6-bis[3-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazolo [3,4-b]piridina
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1 método A, pero utilizando 1-[3-(trifluorometil)fenil]-2-(4-piridil)etanona (obtenido en el ejemplo de referencia 2) en lugar de 1-(4-fluorofenil)-2-(4-piridil)etanona, se obtiene el compuesto titular (rto: 10%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 1.57 (s, NH + H_{2}O), 6.86 (s ancho, 2 H), 7.30-7.60 (señal compleja, 8 H), 7.99 (s, 1 H), 8.35 (s ancho, 2 H).
Ejemplo 4 4,6-Bis(4-fluorofenil)-3-metil-5-(4-piridil)-1H-pirazolo [3,4-b]piridina
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1 método B, pero utilizando 5-metil-3-amino-2H-pirazol en lugar de 3-amino-2H-pirazol, se obtiene el compuesto titular en forma de sólido blanco (rto: 19%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3} + CD_{3}OD) \delta (TMS): 2.03 (s ancho, 3 H), 4.08 (s, NH + CD_{3}OD), 6.81 (m, 2 H), 6.96 (m, 2 H), 7.01 (m, 2 H), 7.04 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 8.23 (m, 2 H).
Ejemplo 5 4,6-Difenil-3-metil-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1 método B, pero utilizando 5-metil-3-amino-2H-pirazol en lugar de 3-amino-2H-pirazol y benzoato de 1-fenil-2-(4-piridil)vinilo (obtenido en el ejemplo de referencia 5) en lugar de 4-fluorobenzoato de 1-(4-fluorofenil)-2-(4-piridil)vinilo, se obtiene el compuesto titular en forma de sólido blanco (rto: 16%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 2.02 (s, 3 H), 2.02 (s, NH + H_{2}O), 6.83 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 7.13 (m, 2 H), 7.23-7.33 (señal compleja, 6 H), 8.25 (83 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H).
Ejemplo 6 2-Etil-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina Ejemplo 7 1-Etil-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina
Una suspensión de 4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo [3,4-b]piridina (0.39 g, 0.8 mmol, obtenido en el ejemplo 1), KOH (0.05 g, 0.8 mmol) y éter corona 18-C-6 (0.01 g, 0.03 mmol) en tolueno (3 mL) se calienta a 100ºC durante 2 h. Se añade una solución de yodoetano (0.18 g, 1.2 mmol) en tolueno (1 mL) y se agita a 100ºC durante 2 días. Se deja enfriar, se añade agua y AcOEt y se separan las fases. La fase acuosa se extrae con AcOEt. La fase orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra a sequedad. El crudo obtenido se purifica por cromatografía sobre sílica-gel usando como eluyente mezclas hexano-AcOEt de polaridad creciente, obteniéndose 0.20 g del compuesto 2-etil-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina (rto: 61%) y 28 mg del compuesto 1-etil-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina (rto: 9%).
Ejemplo 6: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 1.68 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 4.51 (c, J = 7.2 Hz, 2 H), 6.82 (dd,
J_{o} = 1.6 Hz, J_{m} = 4.4 Hz, 2 H), 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.15 (m, 2 H), 7.30 (m, 2 H), 7.78 (s, 1 H), 8.31 (dd, J_{o} = 1.6 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H).
Ejemplo 7: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 1.61 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 4.67 (c, J = 7.2 Hz, 2 H), 6.81 (dd,
J_{o} = 1.6 Hz, J_{m} = 4.4 Hz, 2 H), 6.96 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.01 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.13 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7.86 (s, 1 H), 8.32 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H).
Ejemplo 8 4,6-Bis(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina Ejemplo 9 4,6-Bis(4-fluorofenil)-1-metil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en los ejemplos 6 y 7, pero utilizando yodometano en lugar de yodoetano, se obtienen los compuestos titulares.
Ejemplo 8: rto: 52%; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 4.25 (s, 3 H), 6.81 (d, J = 5.3 Hz, 2 H), 6.95 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.98 (t, J= 8.5 Hz, 2 H), 7.12 (m, 2 H), 7.28 (m, 2 H), 7.77 (s, 1 H), 8.29 (d, J = 5.2 Hz, 2 H).
Ejemplo 9: rto: 5%; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 4.20 (s, 3 H), 6.81 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.98 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.12 (m, 2 H), 7.26 (m, 2 H), 7.84 (s, 1 H), 8.29 (dd, J_{o} = 1.5 Hz,
J_{m} = 4.5 Hz, 2 H).
Ejemplo 10 4,6-Bis(4-fluorofenil)-2,3-dimetil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina Ejemplo 11 4,6-Bis(4-fluorofenil)-1,3-dimetil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en los ejemplos 6 y 7, pero utilizando 4,6-bis(4-fluorofenil)-3-metil-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (obtenido en el ejemplo 4) en lugar de 4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina y yodometano en lugar de yodoetano, se obtienen los compuestos titulares.
\newpage
Ejemplo 10: rto: 53%; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 2.03 (s, 3 H), 4.13 (s, 3 H), 6.79 (dd, J_{o} = 1.5 Hz,
J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 6.88 (t, J= 8.8 Hz, 2 H), 6.98-7.11 (señal compleja, 4 H), 7.30 (m, 2 H), 8.26 (dd, J_{o} = 1.6 Hz,
J_{m} = 4.4 Hz, 2 H).
Ejemplo 11: rto: 30%; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3} + CD_{3}OD) \delta (TMS): 2.01 (s ancho, 3 H), 4.15 (s ancho, 3 H), 6.81 (m, 2 H), 6.93 (m, 2 H), 7.00 (m, 2 H), 7.07 (m, 2 H), 7.30 (m, 2 H), 8.23 (m, 2 H).
Ejemplo 12 2-[2-[1-(tert-Butoxicarbonil)piperidin-4-il]etil]-4,6-bis (4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina Ejemplo 13 1-[2-[1-(tert-Butoxicarbonil)piperidin-4-il]etil]-4,6-bis (4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina a) 2-[1-(tert-Butoxicarbonil)piperidin-4-il]etanol
A una solución de 2-(4-piperidil)etanol (9.63 g, 74.5 mmol) en DMF (100 mL) a 0°C se adiciona lentamente dicarbonato de di-tert-butilo (16.26 g, 74.5 mol). Se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. Se concentra el disolvente y el residuo se disuelve en una mezcla de AcOEt y agua. Se separan las fases. La fase orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra a sequedad, obteniéndose 15.09 g del compuesto deseado (rto: 88%).
b) Metanosulfonato de 2-[1-(tert-butoxicarbonil)piperidin-4-il]etilo
A una solución de 2-[1-(tert-butoxicarbonil)piperidin-4-il]etanol (7.50 g, 32.7 mmol, obtenido en el apartado a) en CHCl_{3} (180 mL) bajo atmósfera de argón, se adiciona trietilamina (4.6 mL) y se enfría a 0ºC. Posteriormente, se adiciona gota a gota cloruro de metanosulfonilo (2.6 mL, 32.7 mmol). Se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añade agua y se separan las fases. La fase acuosa se extrae con CHCl_{3} (x3). La fase orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra a sequedad, obteniéndose 11.18 g del compuesto deseado (rto: cuantitativo).
c) Compuestos titulares
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en los ejemplos 6 y 7, pero utilizando metanosulfonato de 2-[1-(tert-butoxicarbonil)piperidin-4-il]etilo (obtenido en el apartado b) en lugar de yodoetano, se obtienen los compuestos titulares.
Ejemplo 12: rto: 14%; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 1.00-1.40 (señal compleja, 3 H), 1.45 (s, 9 H), 1.70 (m, 2 H), 2.66 (m, 2 H), 2.05 (m, 2 H), 4.09 (m, 2 H), 4.90 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 6.83 (dd, J_{o} = 1.6 Hz, J_{m} = 4.4 Hz, 2 H), 6.90 (t, J= 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.28 (m, 2 H), 7.77 (s, 1 H), 8.31 (dd, J_{o} = 1.6 Hz, J_{m} = 4.4 Hz, 2 H).
Ejemplo 13: rto: 29%; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 1.00-1.40 (señal compleja, 3 H), 1.46 (s, 9 H), 1.82 (m, 2 H), 1.98 (m, 2 H), 2.67 (m, 2 H), 4.08 (m, 2 H), 4.65 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J_{o} = 1.6 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 6.93(t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.01 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.25 (m, 2 H), 7.28 (m, 2 H), 7.86 (s, 1 H), 8.32 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H).
Ejemplo 14 2-[1-(tert-Butoxicarbonil)piperidin-4-il]-4,6-bis (4-fluorofenil)-3-metil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina Ejemplo 15 1-[1-(tert-Butoxicarbonil)piperidin-4-il]-4,6-bis (4-fluorofenil)-3-metil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina a) Metanosulfonato de 1-(tert-butoxicarbonil)piperidin-4-ilo
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en los ejemplos 12 y 13 apartado b), pero utilizando (1-tert-butoxicarbonil)piperidin-4-ol en lugar de 2-[1-(tert-butoxicarbonil)piperidin-4-il]etanol, se obtiene el compuesto deseado (rto: 97%).
b) Compuestos titulares
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en los ejemplos 6 y 7, pero utilizando 4,6-bis(4-fluorofenil)-3-metil-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (obtenido en el ejemplo 4) en lugar de 4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina y metanosulfonato de 1-(tert-butoxicarbonil)piperidin-4-ilo (obtenido en el apartado a) en lugar de yodoetano, se obtienen los compuestos titulares.
\newpage
Ejemplo 14: rto: 13%; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 1.51 (s, 9 H), 1.97 (m, 2 H), 2.06 (s, 3 H), 2.45 (m,
2 H), 2.94 (m, 2 H), 4.35 (m, 3 H), 6.78 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 6.87 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.01 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.10 (m, 2 H), 7.33 (m, 2 H), 8.26 (d, J = 6.0 Hz, 2 H).
Ejemplo 15: rto: 52%; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 1.54 (s, 9H), 2.00 (s, 3 H), 2.00 (m, 2 H), 2.31 (m,
2 H), 2.99 (m, 2 H), 4.33 (m, 2 H), 5.10 (m, 1 H), 6.78 (dd, J_{o} = 1.8 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 6.92 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.99 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.08 (m, 2 H), 7.30 (m, 2 H), 8.27 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H).
Ejemplo 16 2-(3-Cloropropil)-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridina Ejemplo 17 1-(3-Cloropropil)-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridina
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en los ejemplos 6 y 7, pero utilizando 1-bromo-3-cloropropano en lugar de yodoetano, se obtienen los compuestos titulares.
Ejemplo 16: rto: 28%; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 2.54 (m, 2 H), 3.52 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 4.61 (t,
J = 6.0 Hz, 2 H), 6.81 (dd, J_{o} = 1.6 Hz, J_{m} = 4.4 Hz, 2 H), 6.86 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.98 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.13 (m, 2 H), 7.28 (m, 2 H), 7.83 (s, 1 H), 8.29 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H).
Ejemplo 17: rto: 19%; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 2.51 (m, 2 H), 3.61 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 4.78 (t,
J = 6.4 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J_{o} = 1.6 Hz, J_{m} = 4.4 Hz, 2 H), 6.92 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.01 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.26 (m, 2 H), 7.86 (s, 1 H), 8.32 (dd, J_{o} = 1.6 Hz, J_{m} = 4.4 Hz, 2 H).
Ejemplo 18 3-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b] piridin-2-il]propanol Ejemplo 19 3-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b] piridin-1-il]propanol
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en los ejemplos 6 y 7, pero utilizando 3-yodopropanol en lugar de yodoetano, se obtienen los compuestos titulares.
Ejemplo 18: rto: 33%; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 1.58 (s, OH + H_{2}O), 2.17 (m, 2 H), 3.71 (m, 2 H), 4.63 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 6.83 (dd, J_{o} = 1.6 Hz, J_{m} = 4.4 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.15 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7.82 (s, 1 H), 8.33 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H).
Ejemplo 19: rto: 21%; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 1.57 (s, OH + H_{2}O), 2.17 (m, J = 5.9 Hz, 2 H), 3.58 (m, 2 H), 4.78 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 6.94 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.02 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.15 (m, 2 H), 7.27 (m, 2 H), 7.90 (s, 1 H), 8.34 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H).
Ejemplo 20 2-[1-(tert-Butoxicarbonil)piperidin-4-il]-4,6-bis (4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina Ejemplo 21 1-[1-(tert-Butoxicarbonil)piperidin-4-il]-4,6-bis (4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en los ejemplos 6 y 7, pero utilizando metanosulfonato de 1-(tert-butoxicarbonil)piperidin-4-ilo (obtenido en el ejemplo 14 apartado a) en lugar de yodoetano, se obtienen los compuestos titulares.
Ejemplo 20: rto: 30%; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 1.48 (s, 9 H), 2.00-2.20 (m, 4 H), 2.87 (m, 2 H), 4.21 (m, 2 H), 4.50 (m, 1 H), 6.73 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 6.81 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.92 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.03 (m, 2 H), 7.20 (m, 2 H), 7.73 (s, 1 H), 8.23 (dd, J_{o} = 1.4 Hz, J_{m} = 4.4 Hz, 2 H).
Ejemplo 21: rto: 28%; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 1.46 (s, 9 H), 2.10-2.30 (señal compleja, 4 H), 2.96 (m, 2 H), 4.30 (m, 2 H), 4.60 (m, 1 H), 6.82 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.31 (m, 2 H), 7.82 (s, 1 H), 8.31 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H).
Ejemplo 22 4,6-Difenil-2-metil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina Ejemplo 23 4,6-Difenil-1-metil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina
A una suspensión de 4,6-difenil-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (0.10 g, 0.3 mmol, obtenido en el ejemplo 2) en acetona (1 mL) se le añade bajo corriente de argón KOH (21 mg, 0.4 mmol). Posteriormente se le adiciona una solución de yodometano (47 mg, 0.3 mmol) en acetona (0.1 mL) y se agita durante toda la noche a temperatura ambiente. Se adiciona agua y se extrae con CHCl_{3}. La fase orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra a sequedad. El crudo obtenido se purifica por cromatografía sobre sílica-gel usando como eluyente mezclas hexano-AcOEt de polaridad creciente, obteniéndose 47 mg del compuesto 4,6-difenil-2-metil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina (rto: 47%) y 38 mg del compuesto 4,6-difenil-1-metil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina (rto: 38%).
Ejemplo 22: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 4.24 (s, 3 H), 6.83 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 7.16-7.21 (señal compleja, 4 H), 7.26-7.31 (señal compleja, 6 H), 7.77 (s, 1 H), 8.24 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H).
Ejemplo 23: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 4.23 (s, 3 H), 6.81 (dd, J_{o} = 1.6 Hz, J_{m} = 4.4 Hz, 2 H), 7.17 (m, 2 H), 7.22-7.32 (señal compleja, 8 H), 7.89 (s, 1 H), 8.26 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H).
Ejemplo 24 4,6-Bis(4 fluorofenil)-5-(4-piridil)-2-[2-(tetrahidropiran-2-iloxi) etil]pirazolo[3,4-b]piridina
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en los ejemplos 6 y 7, pero utilizando 2-(2-bromoetoxi)tetrahidropirano en lugar de yodoetano, se obtiene el compuesto titular (rto: 50%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 1.48-1.63 (señal compleja, 6 H), 3.47 (m, 1 H), 3.67 (m, 1 H), 4.02 (m,
1 H), 4.22 (m, 1 H), 4.57 (m, 1 H), 4.65 (m, 2 H), 6.83 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 6.90(t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.31 (m, 2 H), 7.92 (s, 1 H), 8.32 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H).
Ejemplo 25 2-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-1-il]etanol
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en los ejemplos 22 y 23, pero utilizando 4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (obtenido en el ejemplo 1) en lugar de 4,6-difenil-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina y 2-bromoetanol en lugar de yodometano, se obtiene el compuesto titular.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 4.19 (m, 2 H), 4.32 (m, OH), 4.77 (t, J = 4.7 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 6.95 (t, J= 8.7 Hz, 2 H), 7.02 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.15 (m, 2 H), 7.26 (m, 2 H), 7.89 (s, 1 H), 8.34 (dd, J_{o} = 1.6 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H).
Ejemplo 26 4,6-Bis(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfanilbencil)-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridina Ejemplo 27 4,6-Bis(4-fluorofenil)-1-(4-metilsulfanilbencil)-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridina a) 1-Clorometil-4-(metilsulfanil)benceno
Una solución de cloruro de tionilo (0.2 mL, 3.2 mmol) en THF (9 mL) se adiciona lentamente sobre 4-(metilsulfanilfenil)metanol (0.346g, 2.2 mmol) bajo corriente de argón. Se agita a temperatura ambiente durante 2 días. Se añade una solución acuosa saturada de NaCl (9 mL) y se separan las fases. La fase orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra a sequedad, obteniéndose 0.37 g del compuesto deseado (rto: 95%).
b) Compuestos titulares
En un matraz se introducen bajo corriente de argón 4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (0.30 g, 78.0 mmol, obtenido en el ejemplo 1) y DMF (3.5 mL). Se adiciona KOH (0.06 g, 1.1 mmol) y posteriormente una solución de 1-clorometil-4-(metilsulfanil)benceno (0.15 g, 0.9 mmol, obtenido en el apartado a) en DMF (0.4 mL). Se calienta a 60ºC durante una noche. Se deja enfriar y se concentra. El residuo se disuelve en una mezcla de agua y AcOEt. Se separan las fases. La fase orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra a sequedad. El crudo obtenido se purifica por cromatografía sobre sílica-gel usando como eluyente mezclas hexano-AcOEt de polaridad creciente, obteniéndose 0.10 g del compuesto 4,6-bis(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfanilbencil)-5-(4-piridil) pirazolo[3,4-b]piridina (rto: 25%) y 0.19 g del compuesto 4,6-bis(4-fluorofenil)-1-(4-metilsulfanilbencil)-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridina (rto: 47%).
Ejemplo 26: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 2.50 (s, 3 H), 5.60 (s, 2 H), 6.84 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 6.92 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.05 (m, 2 H), 7.24-7.37 (señal compleja, 6 H), 7.76 (s, 1 H), 8.34 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H).
Ejemplo 27: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 2.49 (s, 3 H), 5.77 (s, 2 H), 6.85 (dd, J_{o} = 1.6 Hz, J_{m} = 4.4 Hz, 2 H), 6.97 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.03 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.15 (m, 2 H), 7.24-7.33 (señal compleja, 4 H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.89 (s, 1 H), 8.36 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H).
Ejemplo 28 2-[1-(tert-Butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetil]-4,6-bis (4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina Ejemplo 29 1-[1-(tert-Butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetil]-4,6-bis (4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina a) (4-Piperidil)metanol
A una suspensión de LiAlH_{4} (10.10 g, 0.266 mol) en THF (150 mL) a 0ºC se adiciona lentamente una solución de piperidin-4-carboxilato de etilo (18.13 g, 0.120 mol) en THF (300 mL). Se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. Se enfría con un baño de hielo y se adiciona lentamente una mezcla de agua (14 mL) y THF (28 mL). Posteriormente se añade una mezcla de una solución acuosa de NaOH al 15% (14 mL) y agua (37 mL) y se agita a temperatura ambiente durante 30 min. Se filtra el precipitado obtenido y el filtrado se concentra, obteniéndose
17.88 g del compuesto deseado (rto: cuantitativo).
b) [1-(tert-Butoxicarbonil)piperidin-4-il]metanol
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 12 apartado a), pero utilizando (4-piperidil)metanol (obtenido en el apartado a de este ejemplo), en lugar de 2-(4-piperidil)etanol se obtiene el compuesto titular (rto: 77%).
c) Metanosulfonato de [1-(tert-butoxicarbonil)piperidin-4-il]metilo
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 12 apartado b, pero utilizando [1-(tert-butoxicarbonil)piperidin-4-il]metanol (obtenido en el apartado b de este ejemplo) en lugar de 2-[1-(tert-butoxicarbonil)piperidin-4-il]etanol, se obtiene el compuesto titular (rto: 71%).
d) Compuestos titulares
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en los ejemplos 26 y 27, pero utilizando metanosulfonato de [1-(tert-butoxicarbonil)piperidin-4-il]metilo (obtenido en el apartado c) en lugar de 1-clorometil-4-(metilsulfanil)benceno, se obtienen los compuestos titulares.
Ejemplo 28: rto: 22%; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 1.47 (s, 9 H), 1.63 (m, 2 H), 2.43 (m, 1 H), 2.72 (m, 2 H), 4.15 (m, 2 H), 4.33 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 6.86 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 6.93 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.04 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.17 (m, 2 H), 7.33 (m, 2 H), 7.77 (s, 1 H), 8.35 (dd, J_{o} = 1.6 Hz, J_{m} = 4.4 Hz, 2 H).
Ejemplo 29: rto: 71%; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 1.20-1.8 (señal compleja, 5 H), 1.49 (s, 9 H), 2.35 (m, 1 H), 2.74 (m, 2 H), 4.15 (m, 2 H), 4.54 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 6.86 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 6.97 (t,
J = 8.7 Hz, 2 H), 7.04 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.18 (m, 2 H), 7.28 (m, 2 H), 7.90 (s, 1 H), 8.36 (dd, J_{o} = 1.6 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H).
Ejemplo 30 4,6-Bis(4-fluorofenil) 2-[2-(morfolin-4-il)etil]-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridina Ejemplo 31 4,6-Bis(4-fluorofenil)-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridina
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en los ejemplos 26 y 27, pero utilizando clorhidrato de 4-(2-cloroetil)morfolina en lugar de 1-clorometil-4-(metilsulfanil)benceno y 2 equivalentes de KOH, se obtienen los compuestos titulares.
\newpage
Ejemplo 30: rto: 10%; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 2.55 (m, 4 H), 3.06 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.70 (m, 4 H), 4.58 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 6.86 (dd, J_{o} = 1.6 Hz, J_{m} = 4.4 Hz, 2 H), 6.93 (t, J = 8.9 Hz, 2 H), 7.04 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.16 (m, 2 H), 7.31 (m, 2 H), 7.88 (s, 1 H), 8.35 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H).
Ejemplo 31: rto: 24%; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 2.63 (m, 4 H), 3.04 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 3.69 (m, 4 H), 4.77 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 6.86 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 6.96 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.05 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.18 (m, 2 H), 7.28 (m, 2 H), 7.90 (s, 1 H), 8.36 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H).
Ejemplo 32 2-[4,6-Bis(4 fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]acetato de etilo Ejemplo 33 2-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-1-il]acetato de etilo
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en los ejemplos 26 y 27, pero utilizando bromoacetato de etilo en lugar de 1-clorometil-4-(metilsulfanil)benceno, se obtienen los compuestos titulares.
Ejemplo 32: rto: 6%; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 4.32 (c, J = 7.2 Hz, 2 H), 5.27 (s, 2 H), 6.86 (dd, J_{o} = 1.6 Hz, J_{m} = 4.4 Hz, 2 H), 6.93 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.03 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.18 (m,
2 H), 7.32 (m, 2 H), 7.93 (s, 1 H), 8.35 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H).
Ejemplo 33: rto: 21%; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 1.32 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4.31 (c, J = 6.9 Hz, 2 H), 5.42 (s, 2 H), 6.84 (dd, J_{o} = 1.6 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 6.95 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.05 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.19 (m,
2 H), 7.28 (m, 2 H), 7.98 (s, 1 H), 8.36 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H).
Ejemplo 34 3-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il] propionato de etilo Ejemplo 35 3-[4,6-Bis(4 fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-1-il] propionato de etilo
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en los ejemplos 26 y 27, pero utilizando 3-bromopropionato de etilo en lugar de 1-clorometil-4-(metilsulfanil)benceno, se obtienen los compuestos titulares.
Ejemplo 34: rto: 5%; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 3.20 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 4.31 (c, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.76 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 6.85 (dd, J_{o} = 1.6 Hz, J_{m} = 4.4 Hz, 2 H), 6.93 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.03 (t, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.16 (m, 2 H), 7.32 (m, 2 H), 7.92 (s, 1 H), 8.34 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H).
Ejemplo 35: rto: 3%; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 3.10 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.17 (c, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.94 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 6.85 (dd, J_{o} = 1.6 Hz, J_{m} = 4.6 Hz, 2 H), 6.96 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.04 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.18 (m, 2 H), 7.31 (m, 2 H), 7.89 (s, 1 H), 8.36 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H).
Ejemplo 36 4,6-Bis(4-fluorofenil)-2-(4-piperidil)-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridina
A una solución de 2-[1-(tert-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-4,6-bis (4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina (0.62 g, 1.1 mmol, obtenido en el ejemplo 20) en CH_{2}Cl_{2} (19 mL) bajo atmósfera de argón y enfriada a 0ºC, se le añade ácido trifluoroacético (1.8 mL). Se agita a temperatura ambiente durante 2.5 h. Se evapora el disolvente. El residuo se disuelve en CHCl_{3} y se lava con una solución acuosa saturada 1 N de NaOH y una solución saturada de NaCl. La fase orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra a sequedad, obteniéndose 319 mg del compuesto titular (rto: 62%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 1.71 (s ancho, NH + H_{2}O), 2.21 (m, 2 H), 2.34 (m, 2 H), 2.88 (m, 2 H), 3.35 (m, 2 H), 4.54 (m, 1 H), 6.87 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 6.95 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.06 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.18 (m, 2 H), 7.34 (m, 2 H), 7.88 (s, 1 H), 8.36 (dd, J_{o} = 1.6 Hz, J_{m} = 4.4 Hz, 2 H).
Ejemplo 37 4,6-Bis(4-fluorofenil)-1-(4-piperidil)-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridina
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 36, pero utilizando 1-[1-(tert-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-4,6-bis (4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina (obtenido en el ejemplo 21) en lugar de 2-[1-(tert-butóxicarbonil)piperidin-4-il]-4,6-bis (4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina, se obtiene el compuesto titular (rto: 29%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 1.62 (s ancho, NH + H_{2}O), 2.13 (m, 2 H), 2.32 (m, 2 H), 2.92 (m, 2 H), 3.33 (m, 2 H), 4.52 (m, 1 H), 6.81 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 6.94 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.01 (t, J = 8.6 Hz,
2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.27 (m, 2 H), 7.86 (s, 1 H), 8.32 (dd, J_{o} = 1.4 Hz, J_{m} = 4.4 Hz, 2 H).
Ejemplo 38 4,6-Bis(4-fluorofenil)-2-(4-piperidilmetil)-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridina
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 36, pero utilizando 2-[1-(tert-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetil]-4,6-bis (4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina (obtenido en el ejemplo 28) en lugar de 2-[1-(tert-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-4,6-bis (4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina, se obtiene el compuesto titular (rto: 13%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 1.30-1.80 (señal compleja, 4 H), 1.63 (s ancho, NH + H_{2}O), 2.38 (m, 1 H), 2.64 (m, 2 H), 3.14 (m, 2 H), 4.32 (d, J = 7.2 H), 6.86 (dd, J_{o} = 1.6 Hz, J_{m} = 4.4 Hz, 2 H), 6.93 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.04 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.18 (m, 2 H), 7.33 (m, 2 H), 7.78 (s, 1 H), 8.35 (dd, J_{o} = 1.8 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H).
Ejemplo 39 4,6-Bis(4-fluorofenil)-1-(4-piperidilmetil)-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridina
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 36, pero utilizando 1-[1-(tert-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetil]-4,6-bis (4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina (obtenido en el ejemplo 29) en lugar de 2-[1-(tert-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-4,6-bis (4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina, se obtiene el compuesto titular (rto: 12%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 1.80-2.10 (señal compleja, 4 H), 2.47 (m, 1 H), 3.0 (m, 3 H), 3.50 (m, 2 H), 4.63 (d, J = 6.6, 2 H), 7.04 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.12-7.16 (señal compleja, 4 H), 7.22 (m, 2 H), 7.31 (m, 2 H), 7.95 (s, 1 H), 8.58 (d, J = 6.6, 2 H).
Ejemplo 40 4,6-Bis(6-cloropiridin-3-il)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1 método A, pero utilizando 1-(6-cloropiridin-3-il)-2-(4-piridil)etanona (obtenido en el ejemplo de referencia 9) en lugar de 1-(4-fluorofenil)-2-(4-piridil)etanona, se obtiene el compuesto titular (rto: 17%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 6.90 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J_{o} = 2.5 Hz, J_{m} = 8.3 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J_{o} = 2.4 Hz, J_{m} = 8.4 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 8.36 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.46-8.48 (señal compleja, 3 H), 11.34 (s ancho, 1 H).
Ejemplo 41 4,6-Bis(4-fluorofenil)-3-metil-2-(4-piperidil)-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridina
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 36, pero utilizando 2-[1-(tert-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-4,6-bis (4-fluorofenil)-3-metil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina (obtenido en el ejemplo 14) en lugar de 2-[1-(tert-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-4,6-bis (4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina, se obtiene el compuesto titular (rto: 73%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 1.55 (s ancho, NH + H_{2}O), (s, 3 H), 2.35 (m, 2 H), 3.34 (m, 2 H), 3.85 (m, 2 H), 4.73 (m, 2 H), 4.75 (m, 1 H), 6.78 (d, J = 6.3 Hz, 2 H), 6.89 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.03-7.19 (señal compleja, 4 H), 7.29 (m, 2 H), 8.27 (d, J = 6.0 Hz, 2 H).
Ejemplo 42 4,6-Bis(4 fluorofenil)-3-metil-1-(4-piperidil)-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridina
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 36, pero utilizando 1-[1-(tert-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-4,6-bis (4-fluorofenil)-3-metil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina (obtenido en el ejemplo 15) en lugar de 2-[1-(tert-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-4,6-bis (4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina, se obtiene el compuesto titular (rto: 59%).
\newpage
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 1.55 (s ancho, NH + H_{2}O), 2.01 (s, 3 H), 2.07 (m, 2 H) , 2.29 (m, 2 H), 2.90 (m, 2 H), 3.32 (m, 2 H), 4.75 (m, 1 H), 6.78 (dd, J_{o} = 1.6 Hz, J_{m} = 4.4 Hz, 2 H), 6.93 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.99 (t,
J = 8.7 Hz, 2 H), 7.08 (m, 2 H), 7.30 (m, 2 H), 8.27 (dd, J_{o} = 1.6 Hz, J_{m} = 4.4 Hz, 2 H).
Ejemplo 43 4,6-Bis(4-fluorofenil)-2-[2-(4-piperidil)etil]-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridina
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 36, pero utilizando 2-[2-[1-(tert-butoxicarbonil)piperidin-4-il]etil]-4,6-bis (4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina (obtenido en el ejemplo 12) en lugar de 2-[1-(tert-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-4,6-bis (4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina, se obtiene el compuesto titular (rto: 88%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 1.00-1.60 (señal compleja, 3 H), 1.66 (s, NH + H_{2}O), 1.74 (m, 2 H), 2.03 (m, 2 H), 2.60 (m, 2 H), 3.10 (m, 2 H), 4.85 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.13 (m, 2 H), 7.30 (m, 2 H), 7.76 (s, 1 H), 8.31 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H).
Ejemplo 44 Ácido 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b] piridin-2-il]acético
A una solución de 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]acetato de etilo (0.09 g, 0.2 mmol, obtenido en el ejemplo 32) en EtOH (4.2 mL) se añade una solución de KOH (0.09 g, 2.5 mmol) en agua (0.5 mL). Se calienta a reflujo durante 1 h. Se deja enfriar y se concentra. El residuo se disuelve en una mezcla de AcOEt y agua. Se separan las fases. La fase acuosa se acidifica y se extrae con AcOEt. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se concentran a sequedad, obteniéndose 57 mg del compuesto titular (rto: 66%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3} + CD_{3}OD) \delta (TMS): 4.00 (s ancho, 1 H + CD_{3}OD), 5.28 (s ancho, 2 H), 6.92-7.05 (señal compleja, 6 H), 7.15-7.30 (señal compleja, 4 H), 8.02 (s ancho, 1 H), 8.26 (m, 2 H).
Ejemplo 45 Ácido 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-1-il] acético
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 44, pero utilizando 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-1-il]acetato de etilo (obtenido en el ejemplo 33) en lugar de 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]acetato de etilo, se obtiene el compuesto titular (rto: 96%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3} + CD_{3}OD) \delta (TMS): 3.88 (s ancho, 1 H + CD_{3}OD), 5.32 (s, 2 H), 6.83 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 6.88 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.98 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.11 (m, 2 H), 7.20 (m, 2 H), 7.90 (s, 1 H), 8.21 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H).
Ejemplo 46 Ácido 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il] propiónico
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 44, pero utilizando 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b] piridin-2-il]propionato de etilo (obtenido en ejemplo 34) en lugar de 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]acetato de etilo, se obtiene el compuesto titular (rto: 69%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3} + CD_{3}OD) \delta (TMS): 3.08 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 4.50 (s ancho, 1 H + CD_{3}OD), 4.72 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 6.88 (dd, J_{o} = 1.6 Hz, J_{m} = 4.6 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.99 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.15 (m, 2 H), 7.23 (m, 2 H), 8.03 (s, 1 H), 8.21 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H).
Ejemplo 47 Ácido 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-1-il] propiónico
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 44, pero utilizando 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b] piridin-1-il]propionato de etilo (obtenido en el ejemplo 35) en lugar de 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]acetato de etilo, se obtiene el compuesto titular (rto: 88%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3} + CD_{3}OD) \delta (TMS): 3.02 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.50 (s ancho, 1 H + CD_{3}OD), 4.86 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 6.87 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 6.91 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.12 (m, 2 H), 7.24 (m, 2 H), 7.84 (s, 1 H), 8.21 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H).
Ejemplo 48 2-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b] piridin-2-il]-1-(morfolin-4-il)etanona
A una solución de ácido 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]acético (0.05 g, 0.1 mmol, obtenido en el ejemplo 44) en DMF (1 mL) se añaden bajo atmósfera de argón N,N'-diciclohexilcarbodiimida (0.02 g, 0.1 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (0.02 g, 0.1 mmol). Se agita durante 15 min y se adiciona morfolina (0.01 g, 0.1 mmol). Se agita a temperatura ambiente durante 2 días. Se añade AcOEt y se filtra. El filtrado se lava con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. La fase orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra a sequedad. El crudo obtenido se purifica por cromatografía sobre sílica-gel usando como eluyente mezclas AcOEt-MeOH de polaridad creciente, obteniéndose 18 mg del compuesto titular (rto: 35%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 3.66-3.76 (señal compleja, 8 H), 5.30 (s, 2 H), 6.82 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 6.91 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.99 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.28 (m, 2 H), 7.99 (s, 1 H), 8.32 (d, J = 6.0 Hz, 2 H).
Ejemplo 49 2-[4,6-Bis(4fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-1-il] acetamida
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 48, pero utilizando ácido 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-1-il]acético (obtenido en el ejemplo 45) en lugar de ácido 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]acético, y NH_{3} acuoso en lugar de morfolina, se obtiene el compuesto titular (rto: 36%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 5.35 (s, 2 H), 5.56 (s ancho, 1 H), 6.15 (s ancho, 1 H), 6.85 (d, J = 5.4 Hz, 2 H), 6.96 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.06 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.17 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 8.01 (s, 1 H), 8.38 (d, J = 5.4 Hz, 2 H).
Ejemplo 50 2-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b] piridin-1-il]-1-(morfolin-4-il)etanona
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 48, pero utilizando ácido 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-1-il]acético (obtenido en el ejemplo 45) en lugar de ácido 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]acético, se obtiene el compuesto titular (rto: 60%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 3.67-3.70 (señal compleja, 4 H), 3.75-3.81 (señal compleja, 4 H), 5.50 (s, 2 H), 6.83 (dd, J_{o} = 1.6 Hz, J_{m} = 4.4 Hz, 2 H), 6.95 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.04 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.17 (m, 2 H), 7.27 (m, 2 H), 7.99 (s, 1 H), 8.35 (dd, J_{o} = 1.6 Hz, J_{m} = 4.4 Hz, 2 H).
Ejemplo 51 3-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b] piridin-2-il]-1-(morfolin-4-il)propan-1-ona
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 48, pero utilizando ácido 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b] piridin-2-il]propiónico (obtenido en el ejemplo 46) en lugar de ácido 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]acético, se obtiene el compuesto titular (rto: 64%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 3.20 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.45 (m, 2 H), 3.55-3.63 (señal compleja, 6 H), 4.79 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 6.81 (dd, J_{o} = 1.6 Hz, J_{m} = 4.4 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.99 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.13 (m, 2 H), 7.30 (m, 2 H), 7.94 (s, 1 H), 8.31 (dd, J_{o} = 1.6 Hz, J_{m} = 4.4 Hz, 2 H).
Ejemplo 52 3-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b] piridin-1-il]-N-propilpropionamida
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 48, pero utilizando ácido 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b] piridin-1-il]propiónico (obtenido en el ejemplo 47) en lugar de ácido 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]acético, y propilamina en lugar de morfolina, se obtiene el compuesto titular (rto: 76%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.42 (m, 2 H), 2.98 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 3.18 (m, 2 H), 4.95 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 6.05 (m, NH), 6.84 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 6.96 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.04 (t,
J = 8.7 Hz, 2 H), 7.16 (m, 2 H), 7.32 (m, 2 H), 7.89 (s, 1 H), 8.36 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H).
Ejemplo 53 3-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b] piridin-1-il]-1-(morfolin-4-il)propan-1-ona
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 48, pero utilizando ácido 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b] piridin-1-il]propiónico (obtenido en el ejemplo 47) en lugar de ácido 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]acético, se obtiene el compuesto titular (rto: 72%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 3.13 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.49 (m, 2 H), 3.63-3.67 (señal compleja, 6 H), 4.99 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 6.84 (dd, J_{o} = 1.4 Hz, J_{m} = 4.4 Hz, 2 H), 6.96 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.04 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.16 (m, 2 H), 7.30 (m, 2 H), 7.89 (s, 1 H), 8.36 (dd, J_{o} = 1.6 Hz, J_{m} = 4.4 Hz, 2 H).
Ejemplo 54 4,6-Bis(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfanilfenil)-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridina Ejemplo 55 4,6-Bis(4-fluorofenil)-1-(4-metilsulfanilfenil)-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridina
En un matraz se introducen bajo corriente de argón tamiz molecular de 4 \ring{A} (1 g, previamente secado durante
3 h a 200ºC y vacío), 4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (0.30 g, 0.8 mmol, obtenido en el ejemplo 1), ácido (4-metilsulfanilfenil)boronico (0.26 g, 1.6 mmol), acetato de cobre II (0.28 g, 1.6 mmol), piridina (0.12 g, 1.6 mmol), trietilamina (0.16 g, 1.6 mmol) y CH_{2}Cl_{2} (22 mL). Se agita a temperatura ambiente durante 2 días. Se filtra sobre celite y se concentra. El crudo obtenido se purifica por cromatografía sobre sílica-gel usando como eluyente mezclas hexano-AcOEt de polaridad creciente, obteniéndose 40 mg del compuesto 4,6-bis(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfanilfenil)-5-(4-piridil) pirazolo[3,4-b]piridina (rto: 10%) y 90 mg de 4,6-bis(4-fluorofenil)-1-(4-metilsulfanilfenil)-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridina (rto: 23%).
Ejemplo 54: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 2.46 (s, 3 H), 6.76 (dd, J_{o} = 1.6 Hz, J_{m} = 4.4 Hz, 2 H), 6.83 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.95 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.11 (m, 2 H), 7.26 (m, 2 H), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 8.16 (s, 1 H), 8.26 (dd, J_{o} = 1.6 Hz, J_{m} = 4.4 Hz, 2 H).
Ejemplo 55: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 2.46 (s, 3 H), 6.76 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 6.86 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.96 (t, J= 8.7 Hz, 2 H), 7.08 (m, 2 H), 7.22 (m, 2 H), 7.34 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 7.94 (s, 1 H), 8.23 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 8.26 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H).
Ejemplo 56 4,6-Bis(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfinilfenil)-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridina Ejemplo 57 4,6-Bis(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfonilfenil)-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridina
A una solución de 4,6-bis(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfanilfenil)-5-(4-piridil) pirazolo[3,4-b]piridina (0.09 g, 0.2 mmol, obtenido en el ejemplo 54) en CH_{2}Cl_{2} (3.5 mL) se adiciona bajo corriente de argón ácido 3-cloroperbenzoico (0.04 g, 0.2 mmol) y se agita durante 2 h a temperatura ambiente. Se añade CHCl_{3} y se lava con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. La fase orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra a sequedad. El crudo obtenido se purifica por cromatografía sobre sílica-gel usando como eluyente mezclas hexano-AcOEt de polaridad creciente, obteniéndose 15 mg del compuesto 4,6-bis(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfinilfenil)-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridina (rto: 16%) y 10 mg del compuesto 4,6-bis(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfonilfenil)-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridina (rto: 11%).
Ejemplo 56: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 2.83 (s, 3 H), 6.90 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 6.96 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.08 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.24 (m, 2 H), 7.36 (m, 2 H), 7.75 (H_{A} de un sistema AB, J = 8.9 Hz, 2 H), 8.32 (H_{B} de un sistema AB, J = 8.9 Hz, 2 H), 8.38 (s, 1 H), 8.39 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H).
Ejemplo 57: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 3.16 (s, 3 H), 6.89 (dd, J_{o} = 1.6 Hz, J_{m} = 4.4 Hz, 2 H), 6.97 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.09 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.24 (m, 2 H), 7.36 (m, 2 H), 8.05 (H_{A} de un sistema AB, J = 9.0 Hz, 2 H), 8.38 (H_{B} de un sistema AB, J = 9.0 Hz, 2 H), 8.39 (dd, J_{o} = 1.6 Hz, J_{m} = 4.6 Hz, 2 H), 8.41 (s, 1 H).
Ejemplo 58 4,6-Bis(4-fluorofenil)-1-(4-metilsulfinilfenil)-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridina
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 56, pero utilizando 4,6-bis(4-fluorofenil)-1-(4-metilsulfanilfenil)-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridina (obtenido en el ejemplo 55) en lugar de 4,6-bis(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfanilfenil)-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridina, se obtiene el compuesto titular (rto: 70%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 2.82 (s, 3 H), 6.90 (dd, J_{o} = 1.8 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.09 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.20 (m, 2 H), 7.35 (m, 2 H), 7.86 (dd, J_{o} = 2.1 Hz, J_{m} = 6.9 Hz, 2 H), 8.10 (s, 1 H), 8.41 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 8.69 (dd, J_{o} = 1.8 Hz, J_{m} = 6.9 Hz, 2 H).
Ejemplo 59 4,6-Bis(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfinilbencil)-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridina Ejemplo 60 4,6-Bis(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfonilbencil)-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridina
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 56, pero utilizando 4,6-bis(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfanilbencil)-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridina (obtenido en el ejemplo 26) en lugar de 4,6-bis(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfanilfenil)-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridina, se obtienen los compuestos titulares.
Ejemplo 59: rto: 48%; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 2.74 (s, 3 H), 5.70 (s, 2 H), 6.85 (dd, J_{a} = 1.5 Hz,
J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 6.93 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.02 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.16 (m, 2 H), 7.32 (m, 2 H), 7.59 (H_{A} de un sistema AB, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.68 (H_{B} de un sistema AB, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.87 (s, 1 H), 8.39 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz,
2 H).
Ejemplo 60: rto: 16%; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 3.07 (s, 3 H), 5.73 (s, 2 H), 6.85 (dd, J_{o} = 1.6 Hz,
J_{m} = 4.4 Hz, 2 H), 6.93 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.03 (t, J= 8.8 Hz, 2 H), 7.16 (m, 2 H), 7.32 (m, 2 H), 7.61 (H_{A} de un sistema AB, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.89 (s, 1 H), 7.97 (H_{B} de un sistema AB, J = 8.7 Hz, 2 H), 8.36 (dd, J_{o} = 1.8 Hz, J_{m} = 4.5 Hz,
2 H).
Ejemplo 61 4,6-Bis(4-fluorofenil)-1-(4-metilsulfinilbencil)-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridina Ejemplo 62 4,6-Bis(4-fluorofenil)-1-(4-metilsulfonilbencil)-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridina
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 56, pero utilizando 4,6-bis(4-fluorofenil)-1-(4-metilsulfanilbencil)-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridina (obtenido en el ejemplo 27) en lugar de 4,6-bis(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfanilfenil)-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridina, se obtienen los compuestos titulares.
Ejemplo 61: rto: 69%; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 2.71 (s, 3 H), 5.84 (s, 2 H), 6.83 (dd, J_{o} = 1.5 Hz,
J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 6.94 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.01 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.13 (m, 2 H), 7.25 (m, 2 H), 7.61 (H_{A} de un sistema AB, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.92 (H_{B} de un sistema AB, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.91 (s, 1 H), 8.34 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H).
Ejemplo 62: rto: 4%; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 3.03 (s, 3 H), 5.87 (s, 2 H), 6.83 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 6.94 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.02 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.26 (m, 2 H), 7.60 (H_{A} de un sistema AB, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.91 (s, 1 H), 7.93 (H_{B} de un sistema AB, J = 8.2 Hz, 2 H), 8.34 (d, J = 6.3 Hz, 2 H).
Ejemplo 63 3-Cloro-4,6-bis(4 fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo [3,4-b]piridina
A una solución de 4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo [3,4-b]piridina (0.20 g, 0.5 mmol, obtenido en el ejemplo 1) en DMF (5 mL) se adiciona bajo corriente de argón N-clorosuccinimida (0.10 g, 0.8 mmol) y se calienta a 60ºC durante 5 h. Se lava con NaOH 1 N y se extrae con CHCl_{3} y AcOEt. La fases orgánicas combinadas se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se concentran a sequedad. El crudo obtenido se purifica por cromatografía sobre sílica-gel usando como eluyente mezclas hexano-AcOEt de polaridad creciente, obteniéndose 171 mg del compuesto titular (rto: 79%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 1.61 (s ancho, NH + H_{2}O), 6.82 (dd, J_{o} = 1.6 Hz, J_{m} = 4.4 Hz, 2 H), 6.98 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.03 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.13(m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 8.35 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H).
Ejemplo 64 3-Bromo-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo [3,4-b]piridina
A una suspensión de 4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (1.00 g, 2.6 mmol, obtenido en el ejemplo 1) en CHCl_{3} (10 mL) se adiciona una solución de Br_{2} (0.69 g, 4.3 mmol) en CHCl_{3} (3 mL) bajo corriente de argón. Se añade acetonitrilo (4 mL) y se deja agitando a temperatura ambiente durante 2 días. Se concentra y el residuo se disuelve en CHCl_{3} y se lava con NaOH 1 N. Se forma un precipitado, que se filtra y se disuelve con MeOH. La solución se concentra y se lava con una solución acuosa 1 N de NaOH. Se extrae con AcOEt, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra. Se trata con dietil éter, se decanta el disolvente y se seca, obteniéndose 1.16 g del compuesto titular (rto: 97%).
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta (TMS): 4.78 (s ancho, NH + CD_{3}OD), 6.89 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.93-6.99 (señal compleja, 4 H), 7.14 (m, 2 H), 7.27 (m, 2 H), 8.12 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H).
Ejemplo 65 4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b] piridin-3-carbonitrilo
En un matraz se introducen bajo corriente de argón 3-bromo-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (0.20 g, 0.4 mmol, obtenido en el ejemplo 64), cianuro de cobre 1 (0.05 g, 0.6 mmol) y 1-metil-2-pirrolidona anhidra (1 mL) y se calienta a reflujo durante 2 h. Se vierte sobre una solución acuosa al 10% de etilendiamina
(4 mL) y se extrae con CHCl_{3}. Se añade una solución acuosa saturada de NaCl a la fase acuosa y se extrae con AcOEt. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se concentran a sequedad. El crudo obtenido se purifica por cromatografía sobre sílica-gel usando como eluyente mezclas hexano-AcOEt de polaridad creciente, obteniéndose el compuesto titular en forma sólida (rto: cuantitativo).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}+ CD_{3}OD) \delta (TMS): 4.00 (s ancho, NH + CD_{3}OD), 6.80-7.40 (señal compleja, 12 H), 8.25 (m, 2 H).
Ejemplo 66 3-Bromo-4,6-bis(4-fluorofenil)-1-metil-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridina
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 64, pero utilizando 4,6-bis(4-fluorofenil)-1-metil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina (obtenido en el ejemplo 9) en lugar de 4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina, se obtiene el compuesto titular (rto: 15%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 4.21 (s, 3 H), 6.78 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 6.93-7.02 (señal compleja, 4 H), 7.08 (m, 2 H), 7.27 (m, 2 H), 8.29 (d, J = 6.0 Hz, 2 H).
Ejemplo 67 4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b] piridin-3-carboxamida
Una solución de KOH (0.07 g, 1.3 mmol) en ^{t}BuOH (2.5 mL) se adiciona bajo corriente de argón sobre 4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo [3,4-b]piridin-3-carbonitrilo (0.05 g, 0.1 mmol, obtenido en el ejemplo 65) y se calienta a reflujo durante toda la noche. Se añade agua y AcOEt y se separan las fases. La fase acuosa se extrae con AcOEt. La fases orgánicas combinadas se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se concentran a sequedad. El crudo obtenido se purifica por cromatografía sobre sílica-gel usando como eluyente mezclas hexano-AcOEt de polaridad creciente, obteniéndose 15 mg del compuesto titular en forma sólida (rto: 28%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 1.56 (s ancho, NH_{2} + H_{2}O), 6.80 (d, J = 4.5 Hz, 2 H), 6.90-7.10 (señal compleja, 6 H), 7.30 (m, 2 H), 8.30 (d, J = 4.5 Hz, 2 H).
Ejemplo 68 3-Aminometil-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo [3,4-b]piridina
En un matraz se introduce LiAlH_{4} (0.06 g, 1.5 mmol) y dietil éter anhidro (2 mL). Se enfría con un baño de hielo y se añade gota a gota una solución de 4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b] piridin-3-carbonitrilo (0.15 g, 0.4 mmol, obtenido en el ejemplo 65) en dietil éter (1 mL). Se añade THF (2 mL) y se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. Se enfría con un baño de hielo y se añaden sucesivamente agua (0.1 mL), THF (0.2 mL), una solución acuosa al 15% de NaOH (0.1 mL) y agua (0.3 mL). El precipitado obtenido se filtra y se lava con THF. Se evapora el disolvente del filtrado. El residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre sílica-gel usando como eluyente mezclas hexano-AcOEt de polaridad creciente, obteniéndose 71 mg del compuesto titular en forma sólida (rto: 47%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 2.10 (s ancho, NH_{2} + H_{2}O) 3.62 (s, 2 H), 6.80 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 6.93 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.03 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.11 (m, 2 H), 7.25 (m, 2 H), 8.30 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H).
Ejemplo 69 4,6-Bis(4-fluoro-3-nitrofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo [3,4-b]piridina
A una solución de 4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo [3,4-b]piridina (0.20 g, 0.5 mmol, obtenido en el ejemplo 1) en H_{2}SO_{4} conc. (3 mL) se adiciona bajo corriente de argón HNO_{3} 65% (0.1 mL, 0.2 mmol). Se calienta a 90ºC durante 30 min. Se enfría con un baño de hielo y se lleva hasta pH = 8 con NaOH IN. Se extrae con AcOEt. La fase orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra a sequedad. El crudo obtenido se purifica por cromatografía sobre sílica-gel usando como eluyente mezclas hexano-AcOEt de polaridad creciente, obteniéndose 69 mg del compuesto titular en forma sólida (rto: 28%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3} + CD_{3}OD) \delta (TMS): 4.28 (s, NH + CD_{3}OD), 7.03 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 7.22 (dd, J_{o} = 2.7 Hz, J_{m} = 10.5 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J_{o} = 2.6 Hz, J_{m} = 10.4 Hz, 1 H), 7.53 (m, 2 H), 7.99-8.01 (señal compleja, 2 H), 8.13 (m, 1 H), 8.41 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H).
Ejemplo 70 3-Amino-6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo de referencia 15 apartado c, pero utilizando 6-cloro-2-(4-fluorofenil)-3,4'-bipiridin-5-carbonitrilo (obtenido en el ejemplo de referencia 12) en lugar de 3-(1-bencilpiperidin-4-il)-3-oxopropiononitrilo, se obtiene el compuesto titular (rto: 41%).
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta (TMS): 4.38 (s, NH_{2} + CD_{3}OD), 7.05 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.26 (dd, J_{o} = 1.6 Hz, J_{m} = 4.6 Hz, 2 H), 7.39 (m, 2 H), 8.27 (s, 1 H), 8.42 (dd, J_{o} = 1.4 Hz, J_{m} = 4.6 Hz, 2 H).
Ejemplo 71 3-Amino-6-(4-fluorofenil)-1-metil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo de referencia 15 apartado c, pero utilizando 6-cloro-2-(4-fluorofenil)-3,4'-bipiridin-5-carbonitrilo (obtenido en el ejemplo de referencia 12) en lugar de 3-(1-bencilpiperidin-4-il)-3-oxopropiononitrilo y metilhidrazina en lugar de monohidrato de hidrazina, se obtiene el compuesto titular (rto: 70%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 4.00 (s, 3 H), 4.17 (s ancho, 2 H), 6.98 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.09 (dd,
J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 7.37 (m, 2 H), 7.90 (s, 1 H), 8.50 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H).
Ejemplo 72 N-[6-(4-Fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il] isonicotinamida a) Clorhidrato del cloruro de isonicotinoílo
Una solución de ácido isonicotínico (0.10 g, 0.8 mmol) y cloruro de tionilo (1 mL) se calienta a reflujo durante
2 h y se concentra. El producto obtenido se utiliza directamente en la siguiente etapa.
b) Compuesto titular
En un matraz se introducen bajo corriente de argón 3-amino-6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (0.20 g, 0.7 mmol, obtenido en el ejemplo 70), el clorhidrato del cloruro de isonicotinoílo (0.12 g, 0.7 mmol, obtenido en el apartado a) y piridina (1 mL). Se agita a temperatura ambiente durante 2 días. Se concentra y el residuo se disuelve en una mezcla de CHCl_{3} y HCl 1N. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con CHCl_{3} (x2). La fase acuosa se basifica por adición lenta de NaOH 1N. Se añade una solución acuosa saturada de NaCl y se extrae con CHCl_{3} y AcOEt. La fase orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra a sequedad. El crudo obtenido se purifica por cromatografía sobre sílica-gel usando como eluyente mezclas CHCl_{3}-MeOH de polaridad creciente, obteniéndose 98 mg del compuesto titular (rto: 68%).
Ejemplo 73 2-(2,2-Dietoxietil)-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridina Ejemplo 74 1-(2,2-Dietoxietil)-4,6-bis(4 fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridina
En un matraz se introducen bajo corriente de argón 4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (0.20 g, 0.5 mmol, obtenido en el ejemplo 1), KOH (0.03 g, 0.5 mmol), 2-bromo-1,1-dietoxietano (0.10 g, 0.5 mmol) y 1-metoxi-2-(2-metoxietoxi)etano (2 mL). Se calienta a 100ºC y se agita a esa temperatura durante toda la noche. Se deja enfriar y se añade una mezcla de H_{2}O-AcOEt. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con AcOEt. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se concentran a sequedad. El crudo obtenido se purifica por cromatografía sobre sílica-gel usando como eluyente mezclas hexano-AcOEt de polaridad creciente, obteniéndose 139 mg del compuesto 2-(2,2-dietoxietil)-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b] piridina (rto: 53%) y 60 mg del compuesto 1-(2,2-dietoxietil)-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b] piridina (rto: 24%).
Ejemplo 73: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 6 H), 3.50 (m, 2 H), 3.73 (m, 2 H), 4.49 (d, J = 5.4 Hz, 2 H), 5.06 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 6.83 (dd, J_{o} = 1.4 Hz, J_{m} = 4.4 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t,
J = 8.6 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7.85 (s, 1 H), 8.32 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H).
Ejemplo 74: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 1.21 (t, J = 6.9 Hz, 6 H), 3.58 (m, 2 H), 3.82 (m, 2 H), 4.74 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 5.19 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 6.81 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 6.92 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.01 (t,
J = 8.7 Hz, 2 H), 7.13 (m, 2 H), 7.25 (m, 2 H), 7.87 (s, 1 H), 8.32 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H).
Ejemplo 75 4,6-Bis(4-fluorofenil)-1-metil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b] piridin-3-carbonitrilo
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 65, pero utilizando 3-bromo-4,6-bis(4-fluorofenil)-1-metil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina (obtenido en el ejemplo 66) en lugar de 3-bromo-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina, se obtiene el compuesto titular (rto: 48%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 4.32 (s, 3 H), 6.81 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 6.96 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.05 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.13 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 8.35 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H).
Ejemplo 76 3-Bromo-6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
A una solución de 3-amino-6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (0.20 g, 0.7 mmol, obtenido en el ejemplo 70) en HBr del 48% (1 mL) a 0ºC, se adiciona gota a gota, una solución de NaNO_{2} (0.05 g, 0.7 mmol) en agua (0.1 mL) durante un periodo de 15 min manteniendo la temperatura entre 0-5ºC. Se agita 15 min a esta temperatura. Posteriormente se adiciona lentamente a 0°C una solución de CuBr (0.24 g, 1.7 mmol) en HBr del 48% (1 mL). Se agita la solución resultante durante 3 h a 0ºC. Se deja que alcance la temperatura ambiente, se neutraliza a pH = 7 mediante una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y una solución acuosa al 30% de NH_{3}. Se filtra y el sólido se lava con una mezcla de CH_{2}Cl_{2} y agua. La fase orgánica se lava con una solución de NaOH 1 N y la fase acuosa se extrae con AcOEt. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se concentran a sequedad. El crudo obtenido se purifica por cromatografía sobre sílica-gel usando como eluyente mezclas CHCl_{3}-MeOH de polaridad creciente, obteniéndose 50 mg del compuesto titular (rto: 21%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3} + CD_{3}OD) \delta (TMS): 4.24 (s, NH + CD_{3}OD), 6.92 (m, 2 H), 7.15 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7.95 (s, 1 H), 8.39 (d, J = 6.0 Hz, 2 H).
Ejemplo 77 6-Fluorofenil-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
Se mezcla 3-amino-6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (0.20 g, 0.7 mmol, obtenido en el ejemplo 70) y una solución de H_{3}PO_{2} (0.2 mL, 2.0 mmol) en agua (2 mL) y se enfría a 5ºC. Se adiciona, gota a gota, una solución de NaNO_{2} (0.10 g, 1.4 mmol) en agua (0.4 mL). Se agita durante 30 min a 5ºC, se deja que alcance la temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante 4 h. Se neutraliza mediante NaOH 1N y se extrae con CHCl_{3}. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se concentran a sequedad. El crudo obtenido se purifica por cromatografía sobre sílica-gel usando como eluyente mezclas hexano-AcOEt de polaridad creciente, obteniéndose 63 mg del compuesto titular (rto: 33%).
^{1}H RMN (300 MHz, MeOH + CDCl_{3}) \delta (TMS): 3.46 (s, NH + CD_{3}OD), 6.92 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.07 (dd, J_{o} = 1.6 Hz, J_{m} = 4.4 Hz, 2 H), 7.26 (m, 2 H), 8.08 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.37 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H).
Ejemplo 78 N-Metil-[3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridin-2-il]propil]amina
A una solución de 2-(3-cloropropil)-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridina (0.07 g, 0.1 mmol, obtenido en el ejemplo 16) en acetonitrilo (0.3 mL) se adiciona bajo argón metilamina (1.8 mL de una solución al 33% en EtOH, 14.6 mmol). Se calienta a 60ºC durante 3 días, adicionándose metilamina (0.9 mL y 3.6 mL de una solución al 33% en EtOH) a las 24 y 48 h respectivamente. La fase orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra a sequedad. El crudo obtenido se purifica por cromatografía sobre sílica-gel usando como eluyente mezclas AcOEt-MeOH de polaridad creciente, obteniéndose 24 mg del compuesto titular en forma sólida (rto: 29%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 2.00 (s ancho, NH + H_{2}O), 2.53 (m, 2 H), 2.61 (s, 3 H), 2.99 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 4.67 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.13 (m, 2 H), 7.27 (m, 2 H), 7.90 (s, 1 H), 8.32 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H).
Ejemplo 79 [4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]metanol
Una suspensión de 4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo [3,4-b]piridina (0.20 g, 0.5 mmol, obtenido en el ejemplo 1) en una solución acuosa de formaldehído al 30-40% (0.9 mL) se agita a 130ºC bajo atmósfera de argón durante 4h. Se concentra el disolvente y el residuo se disuelve en una mezcla de CHCl_{3} y agua y se separan las fases. La fase orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra a sequedad. El crudo obtenido se purifica por cromatografía sobre sílica-gel usando como eluyente mezclas hexano-AcOEt de polaridad creciente, obteniéndose 140 mg del compuesto titular en forma sólida (rto: 65%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 3.5 (t, 1 H, OH), 6.11 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 6.85 (dd, J_{o} = 1.8 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 6.97 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.08 (t, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.16 (m, 2 H), 7.31 (m, 2 H), 7.97 (s, 1 H), 8.37 (dd, J_{o} = 1.6 Hz, J_{m} = 4.3 Hz, 2 H).
Ejemplo 80 2-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b] piridin-2-il]-N,N-dimetilacetamida Ejemplo 81 2-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b] piridin-1-il]-N,N-dimetilacetamida
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en los ejemplos 73 y 74, pero utilizando 2-cloro-N,N-dimetilacetamida en lugar de 2-bromo-1,1-dietoxietano, se obtienen los compuestos titulares.
Ejemplo 80: rto: 10%
Ejemplo 81: rto: 32%; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 3.01 (s, 3 H), 3.18 (s, 3 H), 5.47 (s, 2 H), 6.79 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 6.91 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.01 (t, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.15 (m, 2 H), 7.23 (m, 2 H), 7.95 (s, 1 H), 8.31 (dd, J_{o} = 1.6 Hz, J_{m} = 4.3 Hz, 2 H).
Ejemplo 82 4,6-Bis(4 fluorofenil)-2-[2-(2-metoxietoxi)etil]-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridina Ejemplo 83 4,6-Bis(4-fluorofenil)-1-[2-(2-metoxietoxi)etil]-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridina
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en los ejemplos 6 y 7, pero utilizando 1-bromo-2-(2-metoxietoxi)etano en lugar de yodoetano, se obtienen los compuestos titulares.
Ejemplo 82: rto: 27%; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 3.28 (s, 3 H), 3.45 (m, 2 H), 3.57 (m, 2 H), 4.05 (t,
J = 5.1 Hz, 2 H), 4.63 (t, J = 5.1 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.99 (t,
J = 8.7 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7.93 (s, 1 H), 8.31 (dd, J_{o} = 1.6 Hz, J_{m} = 4.4 Hz, 2 H).
Ejemplo 83: rto: 19%; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 3.32 (s, 3 H), 3.50 (m, 2 H), 3.68 (m, 2 H), 4.08 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 4.81 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 6.81 (dd, J_{o} = 1.4 Hz, J_{m} = 4.4 Hz, 2 H), 6.92 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.01 (t,
J = 8.6 Hz, 2 H), 7.13 (m, 2 H), 7.26 (m, 2 H), 7.86 (s, 1 H), 8.32 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H).
Ejemplo 84 4,6-Bis(4-fluorofenil)-2-[3-(morfolin-4-il)propil]-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridina a) Metanosulfonato de 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil) pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]propilo
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 12 apartado b, pero utilizando 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]propanol (obtenido en el ejemplo 18) en lugar de 2-[1-(tert-butoxicarbonil)piperidin-4-il]etanol, se obtiene el compuesto deseado (rto: cuantitativo).
b) Compuesto titular
En un matraz se introducen, bajo corriente de argón, metanosulfonato de 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]propilo (0.10 g, 0.2 mmol, obtenido en el apartado a), NaI (0.003 g, 0.02 mmol), morfolina (0.03 g, 0.4 mmol) y 1,2-dimetoxietano (2 mL). Se calienta a 90ºC y se agita a esa temperatura durante toda la noche. Se añade una mezcla de agua y AcOEt. Se separan las fases. La fase acuosa se extrae con AcOEt. La fase orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra a sequedad. El crudo obtenido se purifica por cromatografía sobre sílica-gel usando como eluyente mezclas AcOEt-MeOH de polaridad creciente, obteniéndose 37 mg del compuesto titular (rto: 36%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 2.27 (m, 2 H), 2.30-2.43 (señal compleja, 6 H), 3.69 (m, 4 H), 4.53 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 6.83 (dd, J_{o} = 1.6 Hz, J_{m} = 4.4 Hz, 2 H), 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.31 (m, 2 H), 7.81 (s, 1 H), 8.32 (dd, J_{o} = 1.6 Hz, J_{m} = 4.4 Hz, 2 H).
Ejemplo 85 4,6-Bis(6-cloropiridin-3-il)-2-metil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina Ejemplo 86 4,6-Bis(6-cloropiridin-3-il)-1-metil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en los ejemplos 73 y 74, pero utilizando 4,6-bis(6-cloropiridin-3-il)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (obtenido en el ejemplo 40) en lugar de 4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina y yodometano en lugar de 2-bromo-1,1-dietoxietano, se obtienen los compuestos titulares.
Ejemplo 85: rto: 26%; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 1.56 (s, NH + H_{2}O), 4.32 (s, 3 H), 6.88 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.31 (m, 2 H), 7.58 (dd, J_{o} = 2.4 Hz, J_{m} = 8.4 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 8.37 (dd, J_{o} = 2.4 Hz, J_{m} = 6.9 Hz, 2 H), 8.43 (dd, J_{o} = 1.6 Hz, J_{m} = 4.4 Hz, 2 H).
Ejemplo 86: rto: 27%; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 1.57 (s, NH + H_{2}O), 4.26 (s, 3 H), 6.88 (dd, J_{o} = 1.8 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J_{o} = 2.4 Hz, J_{m} = 8.1 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J_{o} = 2.6 Hz, J_{m} = 8.2 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 8.34 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.43-8.45 (señal compleja, 3 H).
Ejemplo 87 4,6-Bis(6-cloropiridin-3-il)-3-metil-5-(4-piridil)-1H-pirazolo [3,4-b]piridina
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1 método A, pero utilizando 1-(6-cloropiridin-3-il)-2-(4-piridil)etanona (obtenido en el ejemplo de referencia 9) en lugar de 1-(4-fluorofenil)-2-(4-piridil)etanona y 5-metil-3-amino-2H-pirazol en lugar de 3-amino-2H-pirazol, se obtiene el compuesto titular (rto: 9%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3} + CD_{3}OD) \delta (TMS): 2.09 (s, 3 H), 3.51 (s, NH + H_{2}O), 6.92 (m, 2 H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.32 (m, 1 H), 7.51 (m, 1 H), 7.54 (dd, J_{o} = 2.4 Hz, J_{m} = 8.4 Hz, 1 H), 8.26 (s ancho, 1 H), 8.35-8.38 (señal compleja, 3 H).
Ejemplo 88 4,6-Bis(6-metilpiridin-3-il)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1 método A, pero utilizando 1-(6-metilpiridin-3-il)-2-(4-piridil)etanona (obtenido en el ejemplo de referencia 13) en lugar de 1-(4-fluorofenil)-2-(4-piridil)etanona, se obtiene el compuesto titular (rto: 23%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 1.59 (s, NH + H_{2}O), 2.59 (s, 6 H), 6.90 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 6.99 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.33 (m, 2 H), 7.99 (s, 1 H), 8.39 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 8.47 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.80 (s ancho, 1 H).
Ejemplo 89 2-(2-Ftalimidoetil)-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridina
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en los ejemplos 6 y 7, pero utilizando N-(2-bromoetil)ftalimida en lugar de yodoetano, se obtiene el compuesto titular (rto: 29%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 4.32 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 4.76 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 6.81 (dd, J_{o} = 1.6 Hz,
J_{m} = 4.4 Hz, 2 H), 6.88 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.95 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.07 (m, 2 H), 7.25 (m, 2 H), 7.50 (m, 2 H), 7.61 (s, 1 H), 7.71 (m, 2 H), 8.32 (dd, J_{o} = 1.6 Hz, J_{m} = 4.4 Hz, 2 H).
Ejemplo 90 2-(2-Aminoetil)-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridina
A una solución de 2-(2-ftalimidoetil)-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil) pirazolo[3,4-b]piridina (0.09 g, 0.2 mmol, obtenido en el ejemplo 89) en EtOH (2 mL) se adiciona monohidrato de hidrazina (0.02 g, 0.3 mmol) y se calienta a reflujo durante 3 h. Se añade una mezcla de agua y AcOEt. Se separan las fases. La fase acuosa se extrae con AcOEt. La fase orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra a sequedad. El crudo obtenido se purifica por cromatografía sobre sílica-gel usando como eluyente mezclas CHCl_{3}-MeOH de polaridad creciente, obteniéndose 57 mg del compuesto titular (rto: 83%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 1.57 (s, NH_{2} + H_{2}O), 3.38 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 4.49 (t, J = 5.5 Hz, 2 H), 6.83 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.15 (m, 2 H), 7.31 (m, 2 H), 7.85 (s, 1 H), 8.32 (dd, J_{o} = 1.6 Hz, J_{m} = 4.6 Hz, 2 H).
Ejemplo 91 2-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]etanol
Una solución de 4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-2-[2-(tetrahidropiran-2-iloxi) etil]pirazolo[3,4-b]piridina (1.08 g, 2.09 mmol, obtenido en el ejemplo 24) en una mezcla 4:2:1 de AcOH:THF:H_{2}O (42 mL) se calienta a 55ºC durante toda la noche. Se deja enfriar y se basifica con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y se extrae con AcOEt. La fase orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra a sequedad. El crudo obtenido se purifica por cromatografía sobre sílica-gel usando como eluyente mezclas hexano-AcOEt de polaridad creciente, obteniéndose 0.78 g del compuesto titular (rto: 87%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 1.61 (s ancho, OH + H_{2}O), 4.21 (t, J = 4.7 Hz, 2 H), 4.58 (t, J = 4.7 Hz, 2 H), 6.83 (dd, J_{o} = 1.6 Hz, J_{m} = 4.4 Hz, 2 H), 6.91 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.01 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.27 (m, 2 H), 7.87 (s, 1 H), 8.33 (dd, J_{o} = 1.6 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H).
Ejemplo 92 6-(4-Fluorofenil)-2-metil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en los ejemplos 6 y 7, pero utilizando 6-fluorofenil-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (obtenido en el ejemplo 77) en lugar de 4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina y yodometano en lugar de yodoetano, se obtiene el compuesto titular (rto: 35%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 1.56 (s ancho, NH + H_{2}O), 4.31 (s, 3 H), 6.95 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.11 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.41 (m, 2 H), 8.01 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 8.51 (d, J = 6.0 Hz, 2 H).
Ejemplo 93 2-(3-Ftalimidopropil)-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridina
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en los ejemplos 6 y 7, pero utilizando N-(3-bromopropil)ftalimida en lugar de yodoetano, se obtiene el compuesto titular (rto: 31%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 2.54 (q, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.79 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 4.50 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.02 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.17 (m, 2 H), 7.28 (m, 2 H), 7.71 (m, 2 H), 7.83 (m, 2 H), 7.93 (s, 1 H), 8.32 (dd, J_{o} = 1.6 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H).
Ejemplo 94 2-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il] acetaldehido
En un matraz se introducen 2-(2,2-dietoxietil)-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridina (0.31 g, 0.6 mmol, obtenido en el ejemplo 73) y HCl 1 N (2.6 mL). Se calienta a 100ºC durante 1 h. Se deja enfriar y se lleva a pH = 7. Se extrae con AcOEt. La fase orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra a sequedad. El crudo obtenido se purifica por cromatografía sobre sílica-gel usando como eluyente mezclas hexano-AcOEt de polaridad creciente, obteniéndose 166 mg del compuesto titular (rto: 65%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 5.26 (s, 2 H), 6.83 (dd, J_{o} = 1.4 Hz, J_{m} = 4.4 Hz, 2 H), 6.91 (t, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.15 (m, 2 H), 7.30 (m, 2 H), 7.88 (s, 1 H), 8.31 (m, 2 H), 9.85 (s, 1 H).
Ejemplo 95 2-(3-Aminopropil)-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridina
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 90, pero utilizando 2-(3-ftalimidopropil)-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridina (obtenido en el ejemplo 93) en lugar de 2-(2-ftalimidoetil)-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridina, se obtiene el compuesto titular (rto: 49%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 1.54 (s, NH_{2} + H_{2}O), 2.19 (m, 2 H), 2.76 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 4.57 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 6.83 (dd, J_{o} = 1.6 Hz, J_{m} = 4.4 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.13 (m, 2 H), 7.30 (m, 2 H), 7.81 (s, 1 H), 8.32 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H).
Ejemplo 96 N-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilmetil]-1-(tert-butoxicarbonil)piperidin-4-carboxamida
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 48, pero utilizando ácido 1-(tert-butoxicarbonil)piperidin-4-carboxílico en lugar de ácido 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]acético y 3-aminometil-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo [3,4-b]piridina (obtenido en el ejemplo 68) en lugar de morfolina, se obtiene el compuesto titular (rto: 26%).
Ejemplo 97 N-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b] piridin-3-ilmetil]piperidin-4-carboxamida
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 36, pero utilizando N-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b] piridin-3-ilmetil]-1-(tert-butoxicarbonil)piperidina-4-carboxamida (obtenido en el ejemplo 96) en lugar de 2-[1-(tert-butoxicarbonil) piperidin-4-il]-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina, se obtiene el compuesto titular (rto: 63%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 1.40-1.90 (señal compleja, 3 H + H_{2}O), 2.18 (m, 2 H), 2.63 (m, 2 H), 3.13 (m, 2 H), 4.15 (d, J = 5.1 Hz, 2 H), 5.20 (s ancho, 1 H, NH), 6.20 (s ancho, 1 H, NH), 6.78 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 6.94 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.03 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.08-7.14 (señal compleja, 4 H), 8.30 (dd, J_{o} = 1.6 Hz,
J_{m} = 4.4 Hz, 2 H).
Ejemplo 98 2-(3-Benciloxipropil)-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridina Ejemplo 99 1-(3-Benciloxipropil)-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridina
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en los ejemplos 6 y 7, pero utilizando el éter bencílico de 3-bromopropanol en lugar de yodoetano, se obtienen los compuestos titulares.
Ejemplo 98: rto: 43%; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 2.38 (m, 2 H), 3.48 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 4.44 (s, 2 H), 4.57 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.99 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.10 (m, 2 H), 7.26-7.32 (señal compleja, 7 H), 7.73 (s, 1 H), 8.32 (dd, J_{o} = 1.8 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H).
Ejemplo 99: rto: 20%; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 2.19 (m, 2 H), 3.58 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 4.75 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 6.81 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.01 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.12 (m, 2 H), 7.24-7.33 (señal compleja, 7 H), 7.86 (s, 1 H), 8.32 (dd, J_{o} = 1.6 Hz, J_{m} = 4.4 Hz, 2 H).
Ejemplo 100 N,N-Dietil-[2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridin-2-il]etil]amina Ejemplo 101 N,N-Dietil-[2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridin-1-il]etil]amina
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en los ejemplos 6 y 7, pero utilizando clorhidrato de N-(2-cloroetil)dietilamina en lugar de yodoetano y 2 equivalentes de KOH, se obtienen los compuestos titulares.
\newpage
Ejemplo 100: rto: 5%; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 6 H), 2.56 (c, J = 7.1 Hz, 4 H), 3.08 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 4.48 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 6.89 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7.85 (s, 1 H), 8.32 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H).
Ejemplo 101: rto: 73%; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 6 H), 2.66 (c, J = 7.2 Hz, 4 H), 3.09 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.69 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 6.92 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.98 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.26 (m, 2 H), 7.85 (s, 1 H), 8.32 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H).
Ejemplo 102 4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-2-(3-piridilmetil)pirazolo [3,4-b]piridina Ejemplo 103 4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1-(3-piridilmetil)pirazolo [3,4-b]piridina
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en los ejemplos 6 y 7, pero utilizando clorhidrato de 3-clorometilpiridina en lugar de yodoetano, se obtienen los compuestos titulares.
Ejemplo 102: rto: 16%; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 5.63 (s, 2 H), 6.81 (dd, J_{o} = 1.8 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.99 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.10 (m, 2 H), 7.31 (m, 2 H), 7.82 (m, 2 H), 8.32 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 8.61 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.8 Hz, 2 H), 8.68 (s, 1 H).
Ejemplo 103: rto: 22%; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 5.80 (s, 2 H), 6.81 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 6.94 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.01 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.13 (m, 2 H), 7.27 (m, 2 H), 7.79 (m, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 8.32 (dd, J_{o} = 1.4 Hz, J_{m} = 4.4 Hz, 2 H), 8.56 (d, J = 5.0 Hz, 2 H), 8.75 (s, 1 H).
Ejemplo 104 N,N-Dimetil-[3-(4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridin-2-il)propil]amina Ejemplo 105 N,N-Dimetil-[3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridin-1-il]propil]amina
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en los ejemplos 6 y 7, pero utilizando clorhidrato de N-(3-cloropropil)dimetilamina en lugar de yodoetano, se obtienen los compuestos titulares.
Ejemplo 104: 22%; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 2.21-2.29 (señal compleja, 10 H), 4.51 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J_{o} = 1.6 Hz, J_{m} = 4.4 Hz, 2 H), 6.89 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.30 (m, 2 H), 7.81 (s, 1 H), 8.31 (dd, J_{o} = 1.6 Hz, J_{m} = 4.4 Hz, 2 H).
Ejemplo 105: rto: 19%; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 2.18-2.27 (señal compleja, 8 H), 2.43 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.65 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 6.93 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.01 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.27 (m, 2 H), 7.86 (s, 1 H), 8.32 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H).
Ejemplo 106 1-[2-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il] etil]piperidin-4-ol
En un matraz se introducen, bajo corriente de argón, 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il] acetaldehido (0.08 g, 0.2 mmol, obtenido en el ejemplo 94), triacetoxiborohidruro de sodio (0.08 g, 0.4 mmol), 4-hidroxipiperidina (0.02 g, 0.2 mmol) y 1,2-dicloroetano (3 mL). Se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. Se concentra y se añade una mezcla de agua y AcOEt. Se separan las fases. La fase acuosa se extrae con AcOEt. La fase orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra a sequedad. El crudo obtenido se purifica por cromatografía sobre sílica-gel usando como eluyente mezclas de AcOEt-MeOH de polaridad creciente, obteniéndose 19 mg del compuesto titular (rto: 20%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 1.57 (s ancho 1 H + OH + H_{2}O), 1.85 (m, 2 H), 2.05 (m, 2 H), 2.30 (m, 2 H), 2.80 (m, 2 H), 3.01 (m, 2 H), 4.54 (m, 2 H), 6.83 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.01 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7.85 (s, 1 H), 8.34 (dd, J_{o} = 1.6 Hz, J_{m} = 4.4 Hz, 2 H).
Ejemplo 107 3-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b] piridin-2-il]-2-hidroxipropanol Ejemplo 108 3-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b] piridin-1-il]-2-hidroxipropanol
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en los ejemplos 6 y 7, pero utilizando 3-bromopropano-1,2-diol en lugar de yodoetano, se obtienen los compuestos titulares.
Ejemplo 107: rto: 17%; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 3.49 (s, 1 H, OH), 3.72 (m, 2 H), 4.32 (m, 1 H), 4.60 (m, 2 H), 5.30 (s, 1 H, OH), 6.83 (dd, J_{o} = 1.6 Hz, J_{m} = 4.4 Hz, 2 H), 6.91 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.01 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.28 (m, 2 H), 7.88 (s, 1 H), 8.32 (dd, J_{o} = 1.6 Hz, J_{m} = 4.4 Hz, 2 H).
Ejemplo 108: rto: 26%; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 3.65 (m, 2 H), 4.26 (m, 1 H), 4.78 (m, 2 H), 5.30 (s, 2 H, OH), 6.82 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 6.94 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.03 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.28 (m, 2 H), 7.91 (s, 1 H), 8.34 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H).
Ejemplo 109 4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-2-(4-piridilmetil)pirazolo [3,4-b]piridina Ejemplo 110 4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1-(4-piridilmetil)pirazolo [3,4-b]piridina
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en los ejemplos 6 y 7, pero utilizando clorhidrato de 4-clorometilpiridina en lugar de yodoetano, se obtienen los compuestos titulares.
Ejemplo 109: rto: 29%; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 5.63 (s, 2 H), 6.83 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.99 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.12 (m, 2 H), 7.23-7.33 (señal compleja, 4 H), 7.84 (s, 1 H), 8.32 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 8.61 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.8 Hz, 2 H).
Ejemplo 110: rto: 15%; 5.80 (s, 2 H), 6.82 (dd, J_{a} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 6.93 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.20-7.26 (señal compleja, 4 H), 7.93 (s, 1 H), 8.34 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 8.61 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.8 Hz, 2 H).
Ejemplo 111 N-(tert-Butoxicarbonil)-[1-[3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil) pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]propil]piperidin-4-il]amina
A una solución de metanosulfonato de 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]propilo (0.15 g, 0.3 mmol, obtenido en el ejemplo 84 apartado a) en acetonitrilo (2 mL) bajo atmósfera de argón se le añade N-(tert-butoxicarbonil)-N-(4-piperidil)amina (0.12 g, 0.6 mmol) y se calienta a 60ºC durante toda la noche. Se añade una mezcla de CHCl_{3} y solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. Se separan las fases. La fase acuosa se extrae con CHCl_{3}. La fase orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra a sequedad. El crudo obtenido se purifica por cromatografía sobre sílica-gel usando como eluyente mezclas AcOEt-MeOH de polaridad creciente, obteniéndose 40 mg del compuesto titular (rto: 22%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 1.44 (s ancho, 2 H + NH_{2} + H_{2}O), 1.95 (m, 2 H), 2.06 (m, 2 H), 2.25 (m, 2 H), 2.35 (m, 2 H), 3.46 (m, 2 H), 4.40 (m, 1 H), 4.51 (t, 2 H), 6.83 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7.80 (s, 1 H), 8.32 (d, J = 6.0 Hz, 2 H).
Ejemplo 112 2-[1-(tert-Butoxicarbonil) piperidin-4-il]-6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina Ejemplo 113 1-[1-(tert-Butoxicarbonil) piperidin-4-il]-6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en los ejemplos 6 y 7, pero utilizando 6-fluorofenil-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (obtenido en el ejemplo 77) en lugar de 4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina y metanosulfonato de 1-(tert-butoxicarbonil)piperidin-4-ilo (obtenido en el ejemplo 14 apartado a) en lugar de yodoetano, se obtienen los compuestos titulares.
Ejemplo 112: rto: 26%; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 1.50 (s, 9 H), 2.17-2.32 (señal compleja, 2 H), 2.99 (m, 2 H), 4.33 (m, 2 H), 4.60 (m, 1 H), 6.95 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.11 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 7.41 (m, 2 H), 8.06 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 8.52 (dd, J_{o} = 1.6 Hz, J_{m} = 4.4 Hz, 2 H).
Ejemplo 113: rto: 55%; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 1.50 (s, 9 H), 2.04 (m, 2 H), 2.30 (m, 2 H), 3.00 (m, 2 H), 4.42 (m, 2 H), 5.10 (m, 1 H), 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.10 (dd, J_{o} = 1.6 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 7.37 (m, 2 H), 8.07 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 8.52 (dd, J_{o} = 1.8 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H).
Ejemplo 114 4,6-Bis(6-metilpiridin-3-il)-3-metil-5-(4-piridil)-1H-pirazolo [3,4-b]piridina
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1 método A, pero utilizando 1-(6-metilpiridin-3-il)-2-(4-piridil)etanona (obtenido en el ejemplo de referencia 13) en lugar de 1-(4-fluorofenil)-2-(4-piridil)etanona y 5-metil-3-amino-2H-pirazol en lugar de 3-amino-2H-pirazol, se obtiene el compuesto titular (rto: 24%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 2.07 (s, 3 H), 2.54 (s, 3 H), 2.57 (s, 3 H), 6.85 (m, 2 H), 6.99 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.30 (m, 1 H), 8.10 (dd, J_{o} = 2.4 Hz, J_{m} = 8.1 Hz, 1 H), 8.32 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 8.38 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 10.74 (s ancho, NH).
Ejemplo 115 1-[3-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b] piridin-2-il]propil]piperidin-4-ona
En un matraz se introducen, bajo corriente de argón, metanosulfonato de 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]propilo (0.15 g, 0.3 mmol, obtenido en el ejemplo 84 apartado a), NaI (0.008 g, 0.06 mmol), clorhidrato de 4-piperidona monohidrato (0.04 g, 0.3 mmol), K_{2}CO_{3} (0.07 g, 0.5 mmol) y DMF (2 mL). Se calienta a 60ºC durante 24 h. Se deja enfriar y se añade una mezcla de agua y AcOEt. Se separan las fases. La fase acuosa se extrae con AcOEt. La fase orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra a sequedad. El crudo obtenido se purifica por cromatografía sobre sílica-gel usando como eluyente mezclas AcOEt-MeOH de polaridad creciente, obteniéndose 16 mg del compuesto titular (rto: 10%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 1.57 (s ancho, 4 H + H_{2}O), 2.30 (m, 2 H), 2.42 (m, 2 H), 2.48 (m, 2 H), 2.73 (t, 2 H), 4.55 (t, 2 H), 6.83 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.18 (m, 2 H), 7.27 (m, 2 H), 7.82 (s, 1 H), 8.32 (d, J = 6.0 Hz, 2 H).
Ejemplo 116 N-(tert-Butoxicarbonil)-[1-[2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b] piridin-2-il]etil]piperidin-4-il]amina a) Metanosulfonato de 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]etilo
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 12 apartado b, pero utilizando 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]etanol (obtenido en el ejemplo 91) en lugar de 2-[1-(tert-butoxicarbonil)piperidin-4-il]etanol, se obtiene el compuesto deseado (rto: cuantitativo).
b) Compuesto titular
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 111, pero utilizando metanosulfonato de 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]etilo (obtenido en el apartado a) en lugar de metanosulfonato de 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]propilo, se obtiene el compuesto deseado (rto: 66%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 1.44 (s, 9 H), 1.57 (s ancho, 1 H + NH + H_{2}O), 1.90 (m, 2 H), 2.22 (m, 2 H), 2.82 (m, 2 H), 3.01 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.45 (m, 1 H), 4.40 (m, 1 H), 4.52 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 6.82 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.01 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7.82 (s, 1 H), 8.31 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H).
Ejemplo 117 N-Metil-[1-[2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridin-2-il]etil]piperidin-4-il]amina
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 111, pero utilizando metanosulfonato de 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]etilo (obtenido en el ejemplo 116 apartado a) en lugar de metanosulfonato de 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]propilo y N-metil-N-(piperidin-4-il)amina en lugar de N-(tert-butoxicarbonil)-N-(4-piperidil)amina, se obtiene el compuesto deseado (rto: 50%).
\newpage
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 1.61 (s ancho, 1 H + NH + H_{2}O), 2.28 (s, 3 H), 2.41 (m, 4 H), 2.57 (m, 4 H), 3.03 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 4.55 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 6.83(dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.01 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7.85 (s, 1 H), 8.32 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H).
Ejemplo 118 [1-[3-[4,6-Bis(4fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b] piridin-2-il]propil]piperidin-4-il]amina
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 36, pero utilizando N-(tert-butoxicarbonil)-[1-[3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil) pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]propil]piperidin-4-il]amina (obtenido en el ejemplo 111) en lugar de 2-[1-(tert-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-4,6-bis (4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina, se obtiene el compuesto titular (rto: 89%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 1.35 (m, 2 H), 1.62 (s ancho NH_{2} + H_{2}O), 1.85 (m, 2 H), 2.03 (m, 2 H), 2.25 (m, 2 H), 2.36 (m, 2 H), 2.70 (m, 1 H), 2.82 (m, 2 H), 4.52 (d, J = 6.6 Hz, 2 H), 6.83 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.13 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7.81 (s, 1 H), 8.31 (dd, J_{o} = 1.6 Hz, J_{m} = 4.4 Hz, 2 H).
Ejemplo 119 2-[1-[2-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b] piridin-2-il]etil]piperidin-4-il]etanol
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 111, pero utilizando metanosulfonato de 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]etilo (obtenido en el ejemplo 116 apartado a) en lugar de metanosulfonato de 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]propilo y 2-(4-piperidil)etanol en lugar de N-(tert-butoxicarbonil)-N-(4-piperidil)amina, se obtiene el compuesto deseado (rto: 50%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 1.48-1.53 (señal compleja, 5 H), 2.11 (m, 2 H), 2.88 (m, 2 H), 2.99 (m, 2 H), 3.70 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 4.55 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 6.83 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7.86 (s, 1 H), 8.32 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H).
Ejemplo 120 [1-[2-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b] piridin-2-il]etil]piperidin-4-il]amina
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 36, pero utilizando N-(tert-butoxicarbonil)-[1-[2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil) pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]etil]piperidin-4-il]amina (obtenido en el ejemplo 116) en lugar de 2-[1-(tert-butoxicarbonil) piperidin-4-il]-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina, se obtiene el compuesto titular (rto: 77%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 1.38 (m, 2 H), 1.78 (s ancho, 2 H + NH_{2} + H_{2}O), 2.18 (m, 2 H), 2.75 (m, 1 H), 2.84 (m, 2 H), 3.02 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 4.54 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 6.82 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7.84 (s, 1 H), 8.31 (d, J = 6.0 Hz, 2 H).
Ejemplo 121 6-(4-Fluorofenil)-2-(4-piperidil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 36, pero utilizando 2-[1-(tert-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil) pirazolo[3,4-b]piridina (obtenido en el ejemplo 112) en lugar de 2-[1-(tert-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-4,6-bis (4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina, se obtiene el compuesto titular (rto: 77%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 1.89 (m, NH + H_{2}O), 2.25 (m, 2 H), 2.30 (m, 2 H), 2.89 (m, 2 H), 3.34 (m, 2 H), 4.60 (m, 1 H), 6.95 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.11 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 7.40 (m, 2 H), 8.07 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 8.51 (dd, J_{o} = 1.6 Hz, J_{m} = 4.4 Hz, 2 H).
Ejemplo 122 6-(4-Fluorofenil)-1-(4-piperidil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 36, pero utilizando 1-[1-(tert-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil) pirazolo[3,4-b]piridina (obtenido en el ejemplo 113) en lugar de 2-[1-(tert-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-4,6-bis (4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina, se obtiene el compuesto titular (rto: cuantitativo).
\newpage
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 1.60 (m, NH + H_{2}O), 2.42 (m, 2 H), 2.67 (m 2 H), 3.28 (m, 2 H), 3.72 (m, 2 H), 5.28 (m, 1 H), 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.11 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 7.37 (m, 2 H), 8.10 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.54 (dd, J_{o} = 1.6 Hz, J_{m} = 4.4 Hz, 2 H).
Ejemplo 123 3-Amino-5-[2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il]-6-[3-(trifluorometil) fenil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo de referencia 15 apartado c, pero utilizando 2-cloro-5-[2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il]-6-[3-(trifluorometil)fenil] piridin-3-carbonitrilo (obtenido en el ejemplo de referencia 14) en lugar de 3-(1-bencilpiperidin-4-il)-3-oxopropiononitrilo, se obtiene el compuesto titular (rto: 78%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 2.44 (s, 3 H), 4.32 (s ancho, NH_{2}), 6.61 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.44-7.84 (señal compleja, 2 H), 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 8.30 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 9.55 (s ancho, NH).
Ejemplo 124 4,6-Bis(4-fluorofenil)-2-[3-[1-(tert-butoxicarbonil) piperazin-4-il]propil]-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 84 apartado b, pero utilizando 1-(tert-butoxicarbonil)piperazina en lugar de morfolina y añadiendo trietilamina (1.5 equivalentes), se obtiene el compuesto deseado (rto: 14%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 2.66 (m, 2 H), 2.98 (m, 4 H), 3.10 (m, 2 H), 3.66-3.74 (señal compleja, 4 H), 4.66 (m, 2 H), 6.85 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 6.91 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.28 (m, 2 H), 7.98 (s, 1 H), 8.32 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H).
Ejemplo 125 4,6-Bis(4-fluorofenil)-2-[3-(piperazin-1-il)propil]-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridina
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 36, pero utilizando 4,6-bis(4-fluorofenil)-2-[3-[1-(tert-butoxicarbonil)piperazin-4-il] propil]-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina (obtenido en el ejemplo 124) en lugar de 2-[1-(tert-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-4,6-bis (4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina, se obtiene el compuesto titular (rto: cuantitativo).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 1.78 (s ancho, 2 H + NH + H_{2}O), 2.26 (m, 2 H), 2.40-2.59 (señal compleja, 6 H), 3.04 (m, 2 H), 4.52 (m, 2 H), 6.83 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7.80 (s, 1 H), 8.31 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H).
Ejemplo 126 5-[2-(Metilsulfanil)pirimidin-4-il]-6-[3-(trifluorometil) fenil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 77, pero utilizando 3-amino-5-[2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il]-6-[3-(trifluorometil) fenil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (obtenido en el ejemplo 123) en lugar de 3-amino-6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina, se obtiene el compuesto titular (rto: 34%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 1.55 (s ancho, NH + H_{2}O), 6.70 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.50 (m, 2 H), 7.72 (m, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.35 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.54 (s, 1 H).
Ejemplo 127 5-[2-(Metilsulfonil)pirimidin-4-il]-6-[3-(trifluorometil) fenil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 56, pero utilizando 5-[2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il]-6-[3-(trifluorometil) fenil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (obtenido en el ejemplo 126) en lugar de 4,6-bis(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfanilfenil)-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridina y 2 equivalentes de ácido m-cloroperbenzoico, se obtiene el compuesto titular (rto: cuantitativo).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 1.56 (s ancho, NH + H_{2}O), 3.22 (s, 3 H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 4.8 Hz, 2 H), 7.71 (m, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.71 (m, 2 H).
Ejemplo 128 (1S)-N-(1-Feniletil)-[4-[6-[3-(trifluorometil) fenil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]pirimidin-2-il]amina
Una mezcla de 5-[2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il]-6-[3-(trifluorometil) fenil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (0.55 g, 0.13 mmol, obtenido en el ejemplo 127) y (1S)-1-feniletilamina (0.16 g, 1.3 mmol) se calienta a 100ºC durante 1 h. Se deja enfriar y el crudo obtenido se purifica por cromatografía sobre sílica-gel usando como eluyente mezclas de AcOEt-hexano de polaridad creciente, obteniéndose 10 mg del compuesto titular (rto: 16%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3} + CD_{3}OD) \delta (TMS): 1.50 (d, 3 H), 3.80 (s ancho, 2 NH + H_{2}O), 6.30 (d, 1 H), 7.20-7.40 (señal compleja, 6 H), 7.50 (d, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.76 (d, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.24 (s ancho, 1 H).
Ejemplo 129 1-[3-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b] piridin-2-il]propil]piperidin-4-ol
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 111, pero utilizando piperidin-4-ol en lugar de N-(tert-butoxicarbonil)-N-(4-piperidil)amina, se obtiene el compuesto deseado (rto: 39%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 1.57 (m, 2 H), 1.88-2.50 (señal compleja, 5 H + OH + H_{2}O), 2.75 (m, 2 H), 3.44-3.51 (señal compleja, 4 H), 4.52 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 6.83 (dd, J_{o} = 1.6 Hz, J_{m} = 4.4 Hz, 2 H), 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.34 (m, 2 H), 7.82 (s, 1 H), 8.32 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H).
Ejemplo 130 2-[1-[3-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b] piridin-2-il]propil]piperidin-4-il]etanol
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 111, pero utilizando 2-(4-piperidil)etanol en lugar de N-(tert-butoxicarbonil)-N-(4-piperidil)amina, se obtiene el compuesto deseado (rto: 44%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 1.20-2.00 (s ancho, 8 H + OH + H_{2}O), 2.50 (m, 1 H), 2.85 (m, 1 H), 3.50 (m, 1 H), 3.70 (m, 4 H), 4.59 (m, 2 H), 6.83 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.30 (m, 2 H), 7.89 (s, 1 H), 8.32 (d, J = 6.0 Hz, 2 H).
Ejemplo 131 4,6-Bis(4-fluorofenil)-3-(4-piperidil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo [3,4-b]piridina a) 3-(1-Bencilpiperidin-4-il)-4,6-bis (4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1 método A, pero utilizando 3-amino-5-(1-bencilpiperidin-4-il)-2H-pirazol (obtenido en el ejemplo de referencia 15) en lugar de 3-amino-2H-pirazol, se obtiene el compuesto titular (rto: 6%).
b) Compuesto titular
A una solución de 3-(1-bencilpiperidin-4-il)-4,6-bis (4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (23 mg, 0.04 mmol, obtenido en el apartado anterior) en MeOH (1 mL) bajo atmósfera de argón se le añade Pd/C y una solución de HCOONH_{4} (0.01 g, 0.2 mmol) en agua (0.06 mL). Se calienta a reflujo durante 5 h. Se filtra sobre celite y se concentra. El residuo se disuelve en CHCl_{3} y se lava con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, obteniéndose 2 mg del compuesto titular (rto: 10%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 1.10-1.90 (s ancho, 7 H), 2.23 (m, 2 H), 2.99 (m, 2 H), 6.80 (dd, J_{o} = 1.6 Hz, J_{m} = 4.4 Hz, 2 H), 6.92 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.02 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.12 (m, 2 H), 7.28 (m, 2 H), 8.28 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H).
Ejemplo 132 6-(4-Fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b] piridin-3-carbonitrilo
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 65, pero utilizando 3-bromo-6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (obtenido en el ejemplo 76) en lugar de 3-bromo-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina, se obtiene el compuesto titular (rto: 38%).
Ejemplo 133 4,6-Bis(4-fluorofenil)-2-[2-[[1-(tert-butoxicarbonil)piperidin-4-il] amino]etil]-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 111, pero utilizando metanosulfonato de 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]etilo (obtenido en el ejemplo 116 apartado a) en lugar de metanosulfonato de 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]propilo y [N-(tert-butoxicarbonil)piperidin-4-il]amina en lugar de N-(tert-butoxicarbonil)-N-(4-piperidil)amina, se obtiene el compuesto deseado (rto: 40%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 1.20 (m, 2 H), 1.45 (s, 9 H), 1.55 (s ancho NH + H_{2}O), 1.83 (m, 2 H), 2.65 (m, 1 H), 2.77 (m, 2 H), 3.31 (t, 2 H), 4.02 (m, 2 H), 4.53 (t, 2 H), 6.82 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.13 (m, 2 H), 7.28 (m, 2 H), 7.84 (s, 1 H), 8.32 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H).
Ejemplo 134 4,6-Bis(4-fluorofenil)2-[2-[(4-piperidil)amino]etil]-5-(4-piridil) pirazolo[3,4-b]piridina
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 36, pero utilizando 4,6-bis(4-fluorofenil)-2-[2-[[1-(tert-butoxicarbonil)piperidin-4-il]amino] etil]-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina (obtenido en el ejemplo 133) en lugar de 2-[1-(tert-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-4,6-bis (4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina, se obtiene el compuesto titular (rto: 97%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 1.30 (m, 2 H), 1.70 (s ancho, 2 NH + H_{2}O), 1.85 (m, 2 H), 2.61 (m, 3 H), 3.09 (m, 2 H), 3.31 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 4.53 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J_{o} = 1.6 Hz, J_{m} = 4.4 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7.85 (s, 1 H), 8.32 (dd, J_{o} = 1.6 Hz, J_{m} = 4.4 Hz, 2 H).
Ejemplo 135 N-(2-Metoxietil)-[2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridin-2-il]etil]amina
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 111, pero utilizando metanosulfonato de 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridíl)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]etilo (obtenido en el ejemplo 116 apartado a) en lugar de metanosulfonato de 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]propilo y 2-metoxietilamina en lugar de N-(tert-butoxicarbonil)-N-(4-piperidil)amina, se obtiene el compuesto deseado (rto: 63%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 1.57 (s ancho, NH + H_{2}O), 2.81 (t, J = 5.1 Hz, 2 H), 3.30 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.31 (s, 3 H), 3.45 (t, J = 5.1 Hz, 2 H), 4.55 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J_{o} = 1.8 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7.85 (s, 1 H), 8.32 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H).
Ejemplo 136 1-[4-[2-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il] etil]piperazin-1-il]etanona
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 111, pero utilizando metanosulfonato de 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]etilo (obtenido en el ejemplo 116 apartado a) en lugar de metanosulfonato de 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]propilo y 1-(piperazin-1-il)etanona en lugar de N-(tert-butoxicarbonil)-N-(4-piperidil)amina, se obtiene el compuesto deseado (rto: 50%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 2.07 (s, 3 H), 2.50 (m, 4 H), 3.07 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.41 (t, J = 4.9 Hz, 2 H), 3.57 (t, J = 4.9 Hz, 2 H), 4.55 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7.82 (s, 1 H), 8.32 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H).
Ejemplo 137 3-[4,6-Difenil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]propan-1-ol Ejemplo 138 3-[4,6-Difenil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-1-il]propan-1-ol
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en los ejemplos 6 y 7, pero utilizando 4,6-difenil-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (obtenido en el ejemplo 2) en lugar de 4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina y 3-yodopropanol en lugar de yodoetano, se obtienen los compuestos titulares.
Ejemplo 137: rto: 44%; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 1.56 (s, OH + H_{2}O), 2.25 (m, 2 H), 3.70 (m, 2 H), 4.62 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 6.83 (dd, J_{o} = 1.6 Hz, J_{m} = 4.6 Hz, 2 H), 7.17-7.34 (señal compleja, 10 H), 7.84 (s, 1 H), 8.26 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H).
Ejemplo 138: rto: 27%; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 1.58 (s, OH + H_{2}O), 2.15 (m, 2 H), 3.59 (m, 2 H), 4.79 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 6.83 (dd, J_{o} = 1.6 Hz, J_{m} = 4.4 Hz, 2 H), 7.17 (m, 2 H), 7.21-7.33 (señal compleja, 8 H), 7.91 (s, 1 H), 8.27 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H).
Ejemplo 139 2-Etil-4,6-difenil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina Ejemplo 140 1-Etil-4,6-difenil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en los ejemplos 6 y 7, pero utilizando 4,6-difenil-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (obtenido en el ejemplo 2) en lugar de 4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina, se obtienen los compuestos titulares.
Ejemplo 139: rto: 12%; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 1.67 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 4.50 (c, J = 7.3 Hz, 2 H), 6.83 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 7.15-7.34 (señal compleja, 10 H), 7.80 (s, 1 H), 8.25 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H).
Ejemplo 140: rto: 21%; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 1.61 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 4.68 (c, J = 7.2 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 7.17 (m, 2 H), 7.23-7.32 (señal compleja, 8 H), 7.88 (s, 1 H), 8.26 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H).
Ejemplo 141 2-(2-Ftalimidoetil)-4,6-difenil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en los ejemplos 6 y 7, pero utilizando 4,6-difenil-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (obtenido en el ejemplo 2) en lugar de 4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina y N-(2-bromoetil)ftalimida en lugar de yodoetano, se obtiene el compuesto titular (rto: 31%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 4.32 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 4.75 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J_{o} = 1.5 Hz,
J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 7.11 (m, 2 H), 7.18-7.32 (señal compleja, 7 H), 7.73 (m, 2 H), 7.80 (s, 1 H), 7.83 (m, 2 H), 8.25 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H).
Ejemplo 142 2-(2-Aminoetil)-4,6-difenil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 90, pero utilizando 2-(2-ftalimidoetil)-4,6-difenil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina (obtenido en el ejemplo 141) en lugar de 2-(2-ftalimidoetil)-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridina, se obtiene el compuesto titular (rto: 51%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 1.50 (s, NH_{2} + H_{2}O), 3.37 (t, J = 5.5 Hz, 2 H), 4.48 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 6.83 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 7.17-7.34 (señal compleja, 10 H), 7.86 (s, 1 H), 8.25 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H).
Ejemplo 143 2-Alil-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina Ejemplo 144 1-Alil-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en los ejemplos 6 y 7, pero utilizando bromuro de alilo en lugar de yodoetano, se obtienen los compuestos titulares.
Ejemplo 143: rto: 33%; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 5.08 (d, J = 6.3 Hz, 2 H), 5.40 (m, 2 H), 6.16 (m, 1 H), 6.82 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.13 (m, 2 H), 7.30 (m, 2 H), 7.78 (s, 1 H), 8.34 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H).
\newpage
Ejemplo 144: rto: 10%; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 5.22-5.34 (señal compleja, 4 H), 6.14 (m, 1 H), 6.81 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 6.93 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.01 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7.87 (s, 1 H), 8.32 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H).
Ejemplo 145 1-[2-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b] piridin-2-il]etil]piperidin-4-ona
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 111, pero utilizando metanosulfonato de 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]etilo (obtenido en el ejemplo 116 apartado a) en lugar de metanosulfonato de 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]propilo y clorhidrato monohidrato de 4-piperidona en lugar de N-(tert-butoxicarbonil)-N-(4-piperidil)amina y añadiendo trietilamina (3 equivalentes), se obtiene el compuesto deseado (rto: 18%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 2.41 (t, J = 6.0 Hz, 4 H), 2.84 (t, J = 6.0 Hz, 4 H), 3.20 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.58 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 6.83 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.30 (m, 2 H), 7.85 (s, 1 H), 8.32 (d, J = 6.0 Hz, 2 H).
Ejemplo 146 3-Aminometil-6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo [3,4-b]piridina
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 68, pero utilizando 6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carbonitrilo (obtenido en el ejemplo 132) en lugar de 4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b] piridin-3-carbonitrilo, se obtiene el compuesto titular (rto: 22%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3} + CD_{3}OD) \delta (TMS): 4.24 (s, 2 H), 4.25 (s ancho, NH + NH_{2} + CD_{3}OD), 6.95 (m, 2 H), 7.16 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 8.25 (s ancho, 1 H), 8.38 (s ancho, 2 H).
Ejemplo 147 3-Amino-6-(4 fluorofenil)-4-metil-5-(4-piridil)-1H-pirazolo [3,4-b]piridina
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo de referencia 15 apartado c, pero utilizando 6-cloro-2-(4-fluorofenil)-4-metil-3,4'-bipiridin-5-carbonitrilo (obtenido en el ejemplo de referencia 18) en lugar de 3-(1-bencilpiperidin-4-il)-3-oxopropiononitrilo, se obtiene el compuesto titular (rto: 27%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 1.56 (s ancho, NH + NH_{2} + H_{2}O), 2.51 (s, 3 H), 6.80-7.20 (señal compleja, 4 H), 7.22 (m, 2 H), 8.55 (d, J = 8.0 Hz, 2 H).
Ejemplo 148 3-[N-(2-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b] piridin-2-il]etil)amino]propanol
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 111, pero utilizando metanosulfonato de 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]etilo (obtenido en el ejemplo 116 apartado a) en lugar de metanosulfonato de 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]propilo y 3-amino-1-propanol en lugar de N-(tert-butoxicarbonil)-N-(4-piperidil)amina, se obtiene el compuesto deseado (rto: 57%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 1.50-1.80 (señal compleja, 2 H + NH + OH + H_{2}O), 2.91 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 3.31 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 3.77 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 4.54 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.15 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7.82 (s, 1 H), 8.31 (dd, J_{o} = 1.8 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H).
Ejemplo 149 N-Etil-[2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridin-2-il]etil]amina
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 111, pero utilizando metanosulfonato de 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]etilo (obtenido en el ejemplo 116 apartado a) en lugar de metanosulfonato de 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]propilo y etilamina en lugar de N-(tert-butoxicarbonil)-N-(4-piperidil)amina, se obtiene el compuesto deseado (rto: 58%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 1.09 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.71 (s ancho, NH + H_{2}O), 2.70 (c, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.29 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 4.56 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7.84 (s, 1 H), 8.32 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H).
Ejemplo 150 2-[N-[2-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b] piridin-2-il]etil]amino]etanol
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 111, pero utilizando metanosulfonato de 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]etilo (obtenido en el ejemplo 116 apartado a) en lugar de metanosulfonato de 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]propilo y 2-aminoetanol en lugar de N-(tert-butoxicarbonil)-N-(4-piperidil)amina, se obtiene el compuesto deseado (rto: 54%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 1.70 (s ancho, NH + OH + H_{2}O), 2.82 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 3.32 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.62 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 4.55 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 6.83 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7.83 (s, 1 H), 8.31 (dd, J_{o} = 1.8 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H).
Ejemplo 151 N-[(2-Piridil)metil]-[2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridin-2-il]etil]amina
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 111, pero utilizando metanosulfonato de 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]etilo (obtenido en el ejemplo 116 apartado a) en lugar de metanosulfonato de 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]propilo y (2-piridil)metilamina en lugar de N-(tert-butoxicarbonil)-N-(4-piperidil)amina, se obtiene el compuesto deseado (rto: 52%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 1.62 (s ancho, NH + H_{2}O), 3.33 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 3.92 (s, 2 H), 4.58 (t,
J = 5.7 Hz, 2 H), 6.83 (dd, J_{o} = 1.8 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.99 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.14 (m, 4 H), 7.29 (m, 2 H), 7.60 (m, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 8.31 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 8.51 (m, 1 H).
Ejemplo 152 N-[(2-Tienil)metil]-[2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridin-2-il]etil]amina
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 111, pero utilizando metanosulfonato de 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]etilo (obtenido en el ejemplo 116 apartado a) en lugar de metanosulfonato de 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]propilo y (2-tienil)metilamina en lugar de N-(tert-butoxicarbonil)-N-(4-piperidil)amina, se obtiene el compuesto deseado (rto: 25%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 1.55 (s ancho, NH + H_{2}O) 3.32 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 4.00 (s, 2 H), 4.54 (t,
J = 5.6 Hz, 2 H), 6.83 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.91 (m, 1 H), 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.16 (m, 3 H), 7.29 (m, 3 H), 7.86 (s, 1 H), 8.32 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H).
Ejemplo 153 1-[2-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b] piridin-2-il]etil]piperidin-4-carboxamida
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 111, pero utilizando metanosulfonato de 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]etilo (obtenido en el ejemplo 116 apartado a) en lugar de metanosulfonato de 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]propilo y piperidin-4-carboxamida en lugar de N-(tert-butoxicarbonil)-N-(4-piperidil)amina, se obtiene el compuesto deseado (rto: 75%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 1.61-1.76 (señal compleja, 5 H), 1.84 (m, 2 H), 2.91 (m, 2 H), 3.01 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 4.52 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 5.27 (s ancho, NH), 5.41 (s ancho, NH), 6.83 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.02 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.30 (m, 2 H), 7.83 (s, 1 H), 8.32 (dd, J_{o} = 1.4 Hz, J_{m} = 4.6 Hz, 2 H).
Ejemplo 154 4,6-Bis(4-fluorofenil)-2-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridina
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 111, pero utilizando metanosulfonato de 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]etilo (obtenido en el ejemplo 116 apartado a) en lugar de metanosulfonato de 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]propilo y pirrolidina en lugar de N-(tert-butoxicarbonil)-N-(4-piperidil)amina, se obtiene el compuesto deseado (rto: 75%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 1.77 (m, 4 H), 2.55 (m, 4 H), 3.17 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.58 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7.84 (s, 1 H), 8.31 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H).
Ejemplo 155 (3R)-1-[2-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b] piridin-2-il]etil]pirrolidin-3-ol
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 111, pero utilizando metanosulfonato de 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]etilo (obtenido en el ejemplo 116 apartado a) en lugar de metanosulfonato de 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]propilo y (3R)-3-pirrolidinol en lugar de N-(tert-butoxicarbonil)-N-(4-piperidil)amina, se obtiene el compuesto deseado (rto: 52%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 1.69 (s ancho, 1 H + OH + H_{2}O), 2.14 (m, 1 H), 2.40 (m, 1 H), 2.58 (m, 1 H), 2.69 (m, 1 H), 2.94 (m, 1 H), 3.20 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.32 (m, 1 H), 4.57 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 6.83 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7.82 (s, 1 H), 8.32 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H).
Ejemplo 156 2-[N-[2-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b] piridin-2-il]etil]-N-metilamino]etanol
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 111, pero utilizando metanosulfonato de 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]etilo (obtenido en el ejemplo 116 apartado a) en lugar de metanosulfonato de 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]propilo y 2-(metilamino)etanol en lugar de N-(tert-butoxicarbonil)-N-(4-piperidil)amina, se obtiene el compuesto deseado (rto: 71%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 1.56 (s ancho, OH + H_{2}O), 2.34 (s, 3 H), 2.60 (t, J = 5.2 Hz, 2 H), 3.14 (t,
J = 6.0 Hz, 2 H), 3.53 (t, J = 5.2 Hz, 2 H), 4.53 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 6.83 (dd, J_{o} = 1.8 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7.81 (s, 1 H), 8.31 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H).
Ejemplo 157 4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-2-[2-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il) etil]pirazolo[3,4-b]piridina
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 111, pero utilizando metanosulfonato de 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]etilo (obtenido en el ejemplo 116 apartado a) en lugar de metanosulfonato de 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]propilo y 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina en lugar de N-(tert-butoxicarbonil)-N-(4-piperidil)amina, se obtiene el compuesto deseado (rto: 57%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 2.78-2.85 (señal compleja, 4 H), 3.20 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.72 (s, 2 H), 4.63 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 6.81 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 6.86-7.17 (señal compleja, 10 H), 7.30 (m, 2 H), 7.86 (s, 1 H), 8.31 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H).
Ejemplo 158 4,6-Bis(4-fluorofenil)-2-[2-(4-fenilpiperazin-1-il)etil]-5-(4-piridil) pirazolo[3,4-b]piridina
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 111, pero utilizando metanosulfonato de 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]etilo (obtenido en el ejemplo 116 apartado a) en lugar de metanosulfonato de 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]propilo y 1-fenilpiperazina en lugar de N-(tert-butoxicarbonil)-N-(4-piperidil)amina, se obtiene el compuesto deseado (rto: 71%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 2.69 (m, 4 H), 3.10 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.16 (m, 4 H), 4.59 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J_{o} = 1.8 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 6.86-7.02 (señal compleja, 9 H), 7.14 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7.86 (s, 1 H), 8.32 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H).
Ejemplo 159 4,6-Bis(4-fluorofenil) 2-[2-[4-(1-piperidil)piperidin-1-il] etil]-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 111, pero utilizando metanosulfonato de 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]etilo (obtenido en el ejemplo 116 apartado a) en lugar de metanosulfonato de 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]propilo y 4-piperidinopiperidina en lugar de N-(tert-butoxicarbonil)-N-(4-piperidil)amina, se obtiene el compuesto deseado (rto: 51%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 1.40-1.60 (señal compleja, 8 H), 1.78 (m, 2 H), 2.04-2.22 (señal compleja, 3 H), 2.48 (m, 4 H), 2.96 (m, 4 H), 4.52 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.13 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7.85 (s, 1 H), 8.31 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H).
Ejemplo 160 3-[N-[2-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b] piridin-2-il]etil]-N-metilamino]propiononitrilo
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 111, pero utilizando metanosulfonato de 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]etilo (obtenido en el ejemplo 116 apartado a) en lugar de metanosulfonato de 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]propilo y 3-(metilamino)propiononitrilo en lugar de N-(tert-butoxicarbonil)-N-(4-piperidil)amina, se obtiene el compuesto deseado (rto: 50%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 2.35 (señal compleja, 5 H), 2.71 (t, J = 6.4 Hz, 4 H), 3.13 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 4.50 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 6.83 (dd, J_{o} = 1.6 Hz, J_{m} = 4.4 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.99 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.17 (m, 2 H), 7.31 (m, 2 H), 7.87 (s, 1 H), 8.32 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H).
Ejemplo 161 N-Metil-[2-(4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridin-2-il]etil]amina
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 111, pero utilizando metanosulfonato de 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]etilo (obtenido en el ejemplo 116 apartado a) en lugar de metanosulfonato de 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]propilo y metilamina en lugar de N-(tert-butoxicarbonil)-N-(4-piperidil)amina, se obtiene el compuesto deseado (rto: 51%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 1.61 (s ancho, NH + H_{2}O), 3.25 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 4.57 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7.84 (s, 1 H), 8.31 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H).
Ejemplo 162 4,6-Bis(4-fluorofenil)-2-[2-[4-(tert-butoxicarbonil)piperazin-1-il] etil]-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 111, pero utilizando metanosulfonato de 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]etilo (obtenido en el ejemplo 116 apartado a) en lugar de metanosulfonato de 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]propilo y 1-(tert-butoxicarbonil)piperazina en lugar de N-(tert-butoxicarbonil)-N-(4-piperidil)amina, se obtiene el compuesto deseado (rto: 63%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 1.45 (s, 9 H), 2.46 (m, 4 H), 3.05 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.40 (m, 4 H), 4.54 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J_{o} = 1.6 Hz, J_{m} = 4.4 Hz, 2 H), 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.15 (m, 2 H), 7.30 (m, 2 H), 7.86 (s, 1 H), 8.33 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H).
Ejemplo 163 4,6-Bis(4-fluorofenil)-2-[2-(piperazin-1-il)etil]-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridina
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 36, pero utilizando 4,6-bis(4-fluorofenil)-2-[2-[4-(tert-butoxicarbonil)piperazin-1-il] etil]-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina (obtenido en el ejemplo 162) en lugar de 2-[1-(tert-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-4,6-bis (4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina, se obtiene el compuesto titular (rto: 62%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 1.56 (s ancho, NH + H_{2}O), 2.45 (m, 4 H), 2.85 (m, 4 H), 3.00 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.55 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J_{o} = 1.6 Hz, J_{m} = 4.4 Hz, 2 H), 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.03 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.30 (m, 2 H), 7.86 (s, 1 H), 8.32 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H).
Ejemplo 164 4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-2-vinilpirazolo[3,4-b]piridina
Una solución de metanosulfonato de 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]etilo (0.15 g, 0.3 mmol, obtenido en el ejemplo 116 apartado a) y KOH (0.02 g, 0.3 mmol) en tolueno (4 mL) se calienta a 100ºC reflujo durante toda la noche. Se añade agua y AcOEt y se separan las fases. La fase acuosa se satura con NaCl (sólido) y se extrae con AcOEt. La fases orgánicas combinadas se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se concentran a sequedad. El crudo obtenido se purifica por cromatografía sobre sílica-gel usando como eluyente mezclas hexano-AcOEt de polaridad creciente, obteniéndose 110 mg del compuesto titular (rto: 90%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 5.27 (dd, J_{gem} = 1.8 Hz, J_{vec} = 8.7 Hz, 1 H), 6.22 (dd, J_{gem} = 1.4 Hz, J_{vec} = 15.4 Hz, 1 H), 6.83 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 6.91 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.01 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.15 (m, 2 H), 7.17-7.34 (señal compleja, 3 H), 7.90 (s, 1 H), 8.33 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H).
Ejemplo 165 2-[N-[2-[4,6-Bis-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b] piridin-2-il]etil]-N-(2-hidroxietil)amino]etanol
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 111, pero utilizando metanosulfonato de 2-[4,6-bis-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]etilo (obtenido en el ejemplo 116 apartado a) en lugar de metanosulfonato de 3-[4,6-bis-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]propilo y 2-(2-hidroxietilamino)etanol en lugar de N-(tert-butoxicarbonil)-N-(4-piperidil)amina, se obtiene el compuesto deseado (rto: 51%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 1.50 (s ancho, 2 OH + H_{2}O), 2.73 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.21 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.52 (t, J = 5.0 Hz, 4 H), 4.54 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.99 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.13 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7.89 (s, 1 H), 8.32 (dd, J_{o} = 1.8 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H).
Ejemplo 166 N-Ciclopropil-[2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridin-2-il]etil]amina
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 111, pero utilizando metanosulfonato de 2-[4,6-bis-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]etilo (obtenido en el ejemplo 116 apartado a) en lugar de metanosulfonato de 3-[4,6-bis-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]propilo y ciclopropilamina en lugar de N-(tert-butoxicarbonil)-N-(4-piperidil)amina, se obtiene el compuesto deseado (rto: 47%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 0.30 (m, 2 H), 0.45 (m, 2 H), 1.60 (s ancho, NH + H_{2}O),2.20(m, 1 H), 3.36 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 4.55 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 6.82 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.30 (m, 2 H), 7.82 (s, 1 H), 8.32 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H).
Ejemplo 167 N-[2-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b] piridin-2-il]etil]acetamida
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo de referencia 1 apartado a, pero utilizando cloruro de acetilo en lugar de cloruro de 4-fluorobenzoílo y 2-(2-aminoetil)-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina (obtenido en el ejemplo 90) en lugar de N,O-dimetilhidroxilamina, se obtiene el compuesto deseado (rto: 48%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 1.98 (s, 3 H), 3.95 (m, 2 H), 4.58 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 6.47 (m, NH), 6.83 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 6.91 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.01 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.28 (m, 2 H), 7.82 (s, 1 H), 8.33 (d, J = 9.0 Hz, 2 H).
Ejemplo 168 N-[2-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b] piridin-2-il]etil]-N'-isopropilurea
A una solución de 2-(2-aminoetil)-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina (0.06 g, 0.15 mmol, obtenido en el ejemplo 90) en DMF (1 mL) se le añade bajo corriente de argón isopropilisocianato (0.02 g, 0.18 mmol). Se deja agitando a temperatura ambiente durante 2 días. Se concentra de nuevo el disolvente y se le añade éter dietílico al residuo obtenido. Se concentra el disolvente, obteniéndose 38 mg del compuesto titular en forma de sólido (rto: 50%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 1.05 (d, J = 6.3 Hz, 6 H), 3.84 (m, 3 H), 4.22 (m, NH), 4.58 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 5.30 (m, NH), 6.82 (dd, J_{o} = 1.4 Hz, J_{m} = 4.6 Hz, 2 H), 6.91 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.13 (m, 2 H), 7.28 (m, 2 H), 7.84 (s, 1 H), 8.32 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H).
Ejemplo 169 N-(2-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b] piridin-2-il]etil)metanosulfonamida
A una solución de 2-(2-aminoetil)-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina (0.06 g, 0.15 mmol, obtenido en el ejemplo 90) y DMAP (0.001 g, 0.0058 mmol) en piridina (0.6 mL) se le añade bajo corriente de argón y enfriando con un baño de hielo cloruro de metanosulfonilo (0.017 mL, 0.22 mmol). Se deja agitando a temperatura ambiente durante toda la noche. Se concentra el disolvente. El residuo se disuelve en CHCl_{3} y se añade solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. Se separan las fases. La fase orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra. El crudo obtenido se purifica por cromatografía sobre sílica-gel usando como disolvente AcOEt, obteniéndose 70 mg del compuesto titular (rto: 95%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS): 2.99 (s, 3 H), 3.86 (m, 2 H), 4.64 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 5.33 (m, NH), 6.83 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H), 6.91 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.01 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7.88 (s, 1 H), 8.33 (dd, J_{o} = 1.5 Hz, J_{m} = 4.5 Hz, 2 H).

Claims (13)

1. Un compuesto de fórmula general I
1
donde:
R^{1} representa fenilo o Het opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de entre R^{a} y R^{b};
R^{2} representa Het opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de entre R^{a} y R^{b};
R^{3} representa H, Cy opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre R^{a} y R^{b}, o bien R^{3} representa C_{1-6}alquilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre R^{b} y Cy*, donde Cy* puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre R^{b} y R^{c};
R^{4} representa H, R^{a}, halógeno, -OR^{a'}, -OCOR^{a}, -OSO_{2}R^{a}, -OCONR^{a}R^{a'}, -NO_{2}, -CN, -COR^{a'},
-CO_{2}R^{a'}, -CONR^{a'}R^{a'}, -NR^{a'}R^{a'}, -NR^{a'}COR^{a'}, -NR^{a'}CONR^{a'}R^{a'}, -NR^{a'}CO_{2}R^{a}, -NR^{a'}SO_{2}R^{a}, -SR^{a'}, -SOR^{a}, -SO_{2}R^{a} o -SO_{2}NR^{a'}R^{a'};
R^{5} puede estar situado sobre cualquiera de los 2 N del anillo pirazólico de la fórmula I y representa H o R^{a};
cada R^{a} representa independientemente C_{1-6}alquilo, C_{2-6}alquenilo, C_{2-6}alquinilo o Cy, donde los grupos C_{1-6}alquilo, C_{2-6}alquenilo o C_{2-6}alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de entre R^{b} y Cy*, y donde cualquiera de los grupos Cy o Cy* puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre R^{b} y R^{c};
cada R^{a'} representa independientemente H o R^{a};
cada R^{b} representa independientemente halógeno, -OR^{c'}, -OCOR^{c}, -OSO_{2}R^{c}, -OCONR^{c}R^{c'}, -NO_{2}, -CN, -COR^{c}, -CO_{2}R^{c'}, -CONR^{c'}R^{c'}, -CONR^{c'}NR^{c'}R^{c'}, -NR^{c'}R^{c'}, -NR^{c'}COR^{c'}, -NR^{c'}CONR^{c'}R^{c'}, -NR^{c'}CO_{2}R^{c}, -NR^{c'}SO_{2}R^{c}, -SR^{c'}, -SOR^{c}, -SO_{2}R^{c}, -SO_{2}NR^{c'}R^{c'}, -C(NR^{c'})NR^{c'}R^{c'}, -C(NSO_{2}NR^{c'}R^{c'})NR^{c'}R^{c'}, -C(NOR^{c'})R^{c'}, -C(NNR^{c'}R^{c'})R^{c'}, -NR^{c'}C(NR^{c'})NR^{c'}R^{c'} o-NR^{c'}C(NCN)NR^{c'}R^{c'};
cada R^{c} representa independientemente C_{1-6}alquilo, C_{2-6}alquenilo, C_{2-6}alquinilo o Cy, donde todos estos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes R^{d};
cada R^{c'} representa independientemente H o R^{c};
cada R^{d} representa independientemente halógeno, R^{e}, -OR^{e'}, -OCOR^{e}, -OSO_{2}R^{e}, -OCONR^{e}R^{e'}, -NO_{2}, -CN,
-COR^{e'}, -CO_{2}R^{e'}, -CONR^{e'}R^{e'}, -CONR^{e'}NR^{e'}R^{e'}, -NR^{e'}R^{e'}, -NR^{e'}COR^{e'}, -NR^{e'}CONR^{e'}R^{e'}, -NR^{e'}CO_{2}R^{e}, -NR^{e'}SO_{2}R^{e}, -SR^{e'}, -SOR^{e}, -SO_{2}R^{e}, -SO_{2}NR^{e'}R^{e'}, -C(NR^{e'})NR^{e'}R^{e'}, -C(NSO_{2}NR^{e'}R^{e'})NR^{e'}R^{e'}, -C(NOR^{e'})R^{e'}, -C(NNR^{e'}R^{e'})R^{e'}, -NR^{e'}C(NR^{e'})NR^{e'}R^{e'}, -NR^{e'}C(NCN)NR^{e'}R^{e'} o Cy opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de entre halógeno, R^{e}, -OR^{e'}, -OCOR^{e}, -OSO_{2}R^{e}, -OCONR^{e}R^{e'}, -NO_{2}, -CN, -COR^{e'}, -CO_{2}R^{e'}, -CONR^{e'}R^{e'}, -CONR^{e'}NR^{e'}R^{e'}, -NR^{e'}R^{e'}, -NR^{e'}COR^{e'}, -NR^{e'}CONR^{e'}R^{e'}, -NR^{e'}CO_{2}R^{e}, -NR^{e'}SO_{2}R^{e}, -SR^{e'}, -SOR^{e}, -SO_{2}R^{e},
-SO_{2}NR^{e'}R^{e'}, -C(NR^{e'})NR^{e'}R^{e'}, -C(NSO_{2}NR^{e'}R^{e'})NR^{e'}R^{e'}, -C(NOR^{e'})R^{e'}, -C(NNR^{e}R^{e'})R^{e'}, -NR^{e'}C(NR^{e'})NR^{e'}R^{e'} y -NR^{e'}C(NCN)NR^{e'}R^{e'};
cada R^{e} representa independientemente C_{1-6}alquilo o haloC_{1-6}alquilo;
cada R^{e'}, representa independientemente H o R^{e};
un grupo Het en las definiciones anteriores representa piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, 2(1H)-piridona, 2(1H)-pirazinona, 2(1H)-pirimidinona o 2(1H)-piridazinona;
un grupo Cy o Cy* en las definiciones anteriores representa un grupo carbocíclico monocíclico de 3 a 7 miembros o bicíclico de 8 a 12 miembros parcialmente insaturado, saturado o aromático, que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, que además puede contener opcionalmente 1 ó 2 grupos oxo cuando el anillo es saturado o parcialmente insaturado, y donde dicho anillo o anillos pueden estar unidos al resto de la molécula a través de un átomo de carbono o nitrógeno;
y sus sales, solvatos y prodrogas.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 en donde R^{1} representa fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre R^{a} y R^{b}.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2 en donde R^{2} representa piridina o pirimidina opcionalmente sustituida por uno o más sustituyentes seleccionados de entre R^{a} y R^{b}.
4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en donde R^{3} representa fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre R^{a} y R^{b}.
5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en donde R^{5} representa H o bien R^{5} representa R^{a} y está situado sobre el N en la posición 2 del anillo pirazólico.
6. Un compuesto según la reivindicación 5 en donde R^{5} representa R^{a} y está situado sobre el N en la posición 2 del anillo pirazólico.
7. Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado de entre:
4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina;
4,6-difenil-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina;
5-(4-piridil)-4,6-bis[3-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazolo [3,4-b]piridina;
4,6-bis(4-fiuorofenil)-3-metil-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina;
4,6-difenil-3-metil-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina;
2-etil-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina;
1-etil-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina;
4,6-bis(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina;
4,6-bis(4-fluorofenil)-1-metil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina;
4,6-bis(4-fluorofenil)-2,3-dimetil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina;
4,6-bis(4-fluorofenil)-1,3-dimetil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina;
2-[2-[1-(tert-butoxicarbonil)piperidin-4-il]etil]-4,6-bis (4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina;
1-[2-[1-(tert-butoxicarbonil)piperidin-4-il]etil]-4,6-bis (4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina;
2-[1-(tert-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-4,6-bis (4-fluorofenil)-3-metil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina;
1-[1-(tert-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-4,6-bis (4-fluorofenil)-3-metil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina;
2-(3-cloropropil)-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridina;
1-(3-cloropropil)-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b] piridina;
3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]propanol;
3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-1-il]propanol;
2-[1-(tert-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-4,6-bis (4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina;
1-[1-(tert-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-4,6-bis (4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina;
4,6-difenil-2-metil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina;
4,6-difenil-1-metil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina;
4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-2-[2-(tetrahidropiran-2-iloxi) etil]pirazolo[3,4-b]piridina;
2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-1-il]etanol;
4,6-bis(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfanilbencil)-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridina;
4,6-bis(4-fluorofenil)-1-(4-metilsulfanilbencil)-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridina;
2-[1-(tert-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetil]-4,6-bis (4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina;
1-[1-(tert-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetil]-4,6-bis (4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina;
4,6-bis(4-fluorofenil)-2-[2-(morfoiln-4-il)etil]-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridina;
4,6-bis(4-fluorofenil)-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridina;
2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]acetato de etilo;
2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-1-il]acetato de etilo;
3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il] propionato de etilo;
3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-1-il] propionato de etilo;
4,6-bis(4-fluorofenil)-2-(4-piperidil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina;
4,6-bis(4-fluorofenil)-1-(4-piperidil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina;
4,6-bis(4-fluorofenil)-2-(4-piperidilmetil)-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridina;
4,6-bis(4-fluorofenil)-1-(4-piperidilmetil)-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridina;
4,6-bis(6-cloropiridin-3-il)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina;
4,6-bis(4-fluorofenil)-3-metil-2-(4-piperidil)-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridina;
4,6-bis(4-fluorofenil)-3-metil-1-(4-piperidil)-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridina;
4,6-bis(4-fluorofenil)-2-[2-(4-piperidil)etil]-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridina;
ácido 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il] acético;
ácido 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-1-il] acético;
ácido 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il] propiónico;
ácido 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-1-il] propiónico;
2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b] piridin-2-il]-1-(morfolin-4-il)etanona;
2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-1-il] acetamida;
2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b] piridin-1-il]-1-(morfolin-4-il)etanona;
3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b] piridin-2-il]-1-(morfolin-4-il)propan-1-ona;
3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b] piridin-1-il]-N-propilpropionamida;
3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b] piridin-1-il]-1-(morfolin-4-il)propan-1-ona;
4,6-bis(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfanilfenil)-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridina;
4,6-bis(4-fluorofenil)-1-(4-metilsulfanilfenil)-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridina;
4,6-bis(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfinilfenil)-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridina;
4,6-bis(4-fluorofenil)-2-(4-metilsultonilfenil)-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridina;
4,6-bis(4-fluorofenil)-1-(4-metilsulfinilfenil)-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridina;
4,6-bis(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfinilbencil)-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridina;
4,6-bis(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfonilbencil)-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridina;
4,6-bis(4-fluorofenil)-1-(4-metilsulfinilbencil)-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridina;
4,6-bis(4-fluorofenil)-1-(4-metilsulfonilbencil)-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridina;
3-cloro-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina;
3-bromo-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina;
4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b] piridin-3-carbonitrilo;
3-bromo-4,6-bis(4-fluorofenil)-1-metil-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridina;
4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b] piridin-3-carboxamida;
3-aminometil-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo [3,4-b]piridina;
4,6-bis(4-fluoro-3-nitrofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina;
3-amino-6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina;
3-amino-6-(4-fluorofenil)-1-metil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina;
N-[6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il] isonicotinamida;
2-(2,2-dietoxietil)-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridina;
1-(2,2-dietoxietil)-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridina;
4,6-bis(4-fluorofenil)-1-metil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b] piridin-3-carbonitrilo;
3-bromo-6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina;
6-fluorofenil-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina;
N-metil-[3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b] piridin-2-il]propil]amina;
[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]metanol;
2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b] piridin-2-il]-N,N-dimetilacetamida;
2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b] piridin-1-il]-N,N-dimetilacetamida;
4,6-bis(4-fluorofenil)-2-[2-(2-metoxietoxi)etil]-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridina;
4,6-bis(4-fluorofenil)-1-[2-(2-metoxietoxi)etil]-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridina;
4,6-bis(4-fluorofenil)-2-[3-(morfolin-4-il)propil]-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridina;
4,6-bis(6-cloropiridin-3-il)-2-metil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina;
4,6-bis(6-cloropiridin-3-il)-1-metil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina;
4,6-bis(6-cloropiridin-3-il)-3-metil-5-(4-piridil)-1H-pirazolo [3,4-b]piridina;
4,6-bis(6-metilpiridin-3-il)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina;
2-(2-ftalimidoetil)-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridina;
2-(2-aminoetil)-4,6-bis(4-fluorotenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina;
2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]etanol;
6-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina;
2-(3-ftalimidopropil)-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridina;
2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il] acetaldehido;
2-(3-aminopropil)-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridina;
N-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b] piridin-3-ilmetil]-1-(tert-butoxicarbonil)piperidin-4-carboxamida;
N-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b] piridin-3-ilmetil]piperidin-4-carboxamida;
2-(3-benciloxipropil)-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridina;
1-(3-benciloxipropil)-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridina;
N,N-dietil-[2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridin-2-il]etil]amina;
N,N-dietil-[2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridin-1-il]etil]amina;
4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-2-(3-piridilmetil)pirazolo [3,4-b]piridina;
4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1-(3-piridilmetil)pirazolo [3,4-b]piridina;
N,N-dimetil-[3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridin-2-il]propil]amina;
N,N-dimetil-[3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridin-1-il]propil]amina;
1-[2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b] piridin-2-il]etil]piperidin-4-ol;
3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b] piridin-2-il]-2-hidroxipropanol;
3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b] piridin-1-il]-2-hidroxipropanol;
4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-2-(4-piridilmetil)pirazolo [3,4-b]piridina;
4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1-(4-piridilmetil)pirazolo [3,4-b]piridina;
N-(tert-butoxicarbonil)-[1-[3-[4,6-bis (4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]propil] piperidin-4-il]amina;
2-[1-(tert-butoxicarbonil) piperidin-4-il]-6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina;
1-[1-(tert-butoxicarbonil) piperidin-4-il]-6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina;
4,6-bis(6-metilpiridin-3-il)-3-metil-5-(4-piridil)-1H-pirazolo [3,4-b]piridina;
1-[3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b] piridin-2-il]propil]piperidin-4-ona;
N-(tert-butoxicarbonil)-[1-[2-[4,6-bis (4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]etil] piperidin-4-il]amina;
N-metil-[1-[2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridin-2-il]etil]piperidin-4-il]amina;
[1-[3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b] piridin-2-il]propil]piperidin-4-il]amina;
2-[1-[2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b] piridin-2-il]etil]piperidin-4-il]etanol;
[1-[2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b] piridin-2-il]etil]piperidin-4-il]amina;
6-(4-fluorofenil)-2-(4-piperidil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina;
6-(4-fluorofenil)-1-(4-piperidil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina;
3-amino-5-[2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il]-6-[3-(trifluorometil) fenil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridina;
4,6-bis(4-fluorofenil)-2-[3-[1-(tert-butoxicarbonil) piperazin-4-il]propil]-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina;
4,6-bis(4-fluorofenil)-2-[3-(piperazin-1-il)propil]-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridina;
5-[2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il]-6-[3-(trifluorometil) fenil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridina;
5-[2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il]-6-[3-(trifluorometil) fenil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridina;
(1S)-N-(1-feniletil)-[4-[6-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazolo [3,4-b]piridin-5-il]pirimidin-2-il]amina;
1-[3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b] piridin-2-il]propil]piparidin-4-ol;
2-[1-[3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b] piridin-2-il]propil]piperidin-4-il]etanol;
4,6-bis(4-fluorofenil)-3-(4-piperidil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo [3,4-b]piridina;
6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b] piridin-3-carbonitrilo;
4,6-bis(4-fluorofenil)-2-[2-[[1-(tert-butoxicarbonil) piperidin-4-il]amino]etil]-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina;
4,6-bis(4-fluorofenil)-2-[2-[(4-piperidil)amino]etil]-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridina;
N-(2-metoxietil)-[2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridin-2-il]etil]amina;
1-[4-[2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b] piridin-2-il]etil]piperazin]-1-il]etanona;
3-[4,6-difenil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]propan-1-ol;
3-[4,6-difenil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-1-il]propan-1-ol;
2-etil-4,6-difenil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina;
1-etil-4,6-difenil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina;
2-(2-ftalimidoetil)-4,6-difenil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina;
2-(2-aminoetil)-4,6-difenil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina;
2-alil-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina;
1-alil-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina;
1-[2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b] piridin-2-il]etil]piperidin-4-ona;
3-aminometil-6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina;
3-amino-6-(4-fluorofenil)-4-metil-5-(4-piridil)-1H-pirazolo [3,4-b]piridina;
3-[N-[2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b] piridin-2-il]etil]amino]propanol;
N-etil-[2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b] piridin-2-il]etil]amina;
2-[N-[2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b] piridin-2-il]etil]amino]etanol;
N-[(2-piridil)metil]-[2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridin-2-il]etil]amina;
N-[(2-tienil)metil]-[2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridin-2-il]etil]amina;
1-[2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b] piridin-2-il]etil]piperidin-4-carboxamida;
4,6-bis(4-fluorofenil)-2-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridina;
(3R)-1-[2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b] piridin-2-il]etil]pirrolidin-3-ol;
2-[N-[2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b] piridin-2-il]etil]-N-metilamino]etanol;
4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-2-[2-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il) etil]pirazolo[3,4-b]piridina;
4,6-bis(4-fluorofenil)-2-[2-(4-fenilpiperazin-1-il)etil]-5-(4-piridil) pirazolo[3,4-b]piridina;
4,6-bis(4-fluorofenil)-2-[2-[4-(1-piperidil)piperidin-1-il]etil]-5-(4-piridil) pirazolo[3,4-b]piridina;
3-[N-[2-[4,6-bis(4-fiuorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b] piridin-2-il]etil]-N-metilamino]propiononitrilo;
N-metil-[2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b] piridin-2-il]etil]amina;
4,6-bis(4-fluorofenil)-2-[2-[4-(tert-butoxicarbonil)piperazin-1-il] etil]-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina;
4,6-bis(4-fluorofenil)-2-[2-(piperazin-1-il)etil]-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridina;
4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-2-vinilpirazolo[3,4-b]piridina;
2-[N-[2-[4,6-bis-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b] piridin-2-il]etil]-N-(2-hidroxietil)amino]etanol;
N-ciclopropil-[2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-b]piridin-2-il]etil]amina;
N-[2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b] piridin-2-il]etil]acetamida;
N-[2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b] piridin-2-il]etil]-N'-isopropilurea;
N-[2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b] piridin-2-il]etil]metanosulfonamida;
o una sal, solvato o prodroga del mismo.
8. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, caracterizado porque comprende:
(a) cuando en un compuesto de fórmula I R^{5} representa H y R^{3} tiene el mismo significado que R^{1}, hacer reaccionar una cetona de fórmula IV o un enolato de fórmula VI
2
donde R^{1} y R^{2} tienen el significado descrito en la reivindicación 1, con un aminopirazol de fórmula V
3
donde R^{4} tiene el significado descrito en la reivindicación 1; o
(b) cuando en un compuesto de fórmula I R^{4} representa NH_{2}, tratar un compuesto de fórmula XVII
4
donde R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen el significado descrito en la reivindicación 1, con una hidrazina de fórmula VIIa
NH_{2}-NHR^{5}VIIa
donde R^{5} tiene el significado descrito en la reivindicación 1; o
(c) transformar, en una o varias etapas, un compuesto de fórmula I en otro compuesto de fórmula I; y
(d) si se desea, después de las etapas anteriores, hacer reaccionar un compuesto de fórmula I con una base o con un ácido para dar la correspondiente sal.
9. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
10. Uso de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por la p38.
11. Uso de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por citocinas.
12. Uso de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por TNF-\alpha, IL-1, IL-6 y/o IL-8.
13. Uso de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad seleccionada de entre enfermedades inmunes, autoinmunes e inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades infecciosas, trastornos de la resorción ósea, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades proliferativas y procesos asociados a la inducción de ciclooxigenasa-2.
ES200300727A 2003-02-27 2003-03-14 "nuevos derivados de pirazolopiridinas". Withdrawn - After Issue ES2214976B1 (es)

Priority Applications (34)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES200300727A ES2214976B1 (es) 2003-03-14 2003-03-14 "nuevos derivados de pirazolopiridinas".
SI200431568T SI1611131T1 (sl) 2003-02-27 2004-02-27 Pirazolopiridinski derivati
CL200400398A CL2004000398A1 (es) 2003-02-27 2004-02-27 Compuestos derivados de pirazolopiridinas, sus sales; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para tratar enfermedades mediadas por quinasas p38, en especial por citocinas, tnf-alfa, il-1, il-6 y/o il-8, tales como enfermedad
DE602004029145T DE602004029145D1 (de) 2003-02-27 2004-02-27 Pyrazolopyridin-derivate
YU20050609A RS51768B (sr) 2003-02-27 2004-02-27 Derivati pirazolpiridina
PT04715268T PT1611131E (pt) 2003-02-27 2004-02-27 Derivados de pirazolopiridina
PCT/EP2004/001974 WO2004076450A1 (en) 2003-02-27 2004-02-27 Pyrazolopyridine derivates
US10/547,232 US7468376B2 (en) 2003-02-27 2004-02-27 Pyrazolopyridine derivates
ARP040100616A AR043416A1 (es) 2003-02-27 2004-02-27 Un compuesto que comprende derivados de pirazolopiridina, procedimiento para preparar dicho compuesto y sus usos en la manufactura de medicamentos y composiciones farmaceuticas
UAA200507292A UA81453C2 (en) 2003-02-27 2004-02-27 Pyrazolopyridine derivates
MXPA05009069A MXPA05009069A (es) 2003-02-27 2004-02-27 Derivados de pirazolopiridina.
PE2004000211A PE20050521A1 (es) 2003-02-27 2004-02-27 Derivados de pirazolopiridina
CA2515197A CA2515197C (en) 2003-02-27 2004-02-27 Pyrazolopyridine derivates
BRPI0407811-0A BRPI0407811A (pt) 2003-02-27 2004-02-27 composto derivados de pirazolopiridina, processo para a preparação dos mesmos, composição farmacêutica e respectivos uso
EP04715268A EP1611131B1 (en) 2003-02-27 2004-02-27 Pyrazolopyridine derivates
KR1020057016025A KR101312736B1 (ko) 2003-02-27 2004-02-27 피라졸로피리딘 유도체
PL378296A PL378296A1 (pl) 2003-02-27 2004-02-27 Pochodne pirazolopirydyny
TW093105205A TWI325865B (en) 2003-02-27 2004-02-27 Pyrazolopyridine derivatives
NZ541836A NZ541836A (en) 2003-02-27 2004-02-27 Pyrazolopyridine derivatives
AU2004215644A AU2004215644B2 (en) 2003-02-27 2004-02-27 Pyrazolopyridine derivates
DK04715268.1T DK1611131T3 (da) 2003-02-27 2004-02-27 Pyrazolopyridin-derivater
RU2005130020/04A RU2359971C2 (ru) 2003-02-27 2004-02-27 Производные пиразолопиридина
AT04715268T ATE481402T1 (de) 2003-02-27 2004-02-27 Pyrazolopyridin-derivate
JP2006501971A JP4814783B2 (ja) 2003-02-27 2004-02-27 ピラゾロピリジン誘導体
IS7939A IS2875B (is) 2003-02-27 2005-07-14 Pýrasólópýridínafleiður
NO20053647A NO331917B1 (no) 2003-02-27 2005-07-27 Pyrazolopyridinderivater samt anvendelse og fremstilling derav og farmasoytisk preparat
HRP20050682AA HRP20050682B1 (hr) 2003-02-27 2005-07-29 Derivati pirazolopiridina
EC2005006041A ECSP056041A (es) 2003-02-27 2005-09-27 Derivados de pirazolopiridina
HK06107182.7A HK1085214A1 (en) 2003-02-27 2006-06-24 Pyrazolopyridine derivates
US12/206,289 US8536194B2 (en) 2003-02-27 2008-09-08 Pyrazolopyridine derivates
IL196021A IL196021A (en) 2003-02-27 2008-12-18 Uses in the history of pyrazolopyridine
US12/511,469 US20090286983A1 (en) 2003-02-27 2009-07-29 Pyrazolopyridine Derivates
CY20101101149T CY1111544T1 (el) 2003-02-27 2010-12-10 Παραγωγα πυραζολοπυριδινης
ECSP12006041 ECSP12006041A (es) 2003-02-27 2012-03-30 Derivados de pirazolopiridina

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES200300727A ES2214976B1 (es) 2003-03-14 2003-03-14 "nuevos derivados de pirazolopiridinas".

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ES2214976A1 true ES2214976A1 (es) 2004-09-16
ES2214976B1 ES2214976B1 (es) 2005-12-16

Family

ID=33041268

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES200300727A Withdrawn - After Issue ES2214976B1 (es) 2003-02-27 2003-03-14 "nuevos derivados de pirazolopiridinas".

Country Status (1)

Country Link
ES (1) ES2214976B1 (es)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002024694A1 (en) * 2000-09-22 2002-03-28 Smithkline Beecham, P.L.C. Pyrazolopyridines and pyrazolopyridazines as antidiabetics
WO2003068773A1 (en) * 2002-02-12 2003-08-21 Glaxo Group Limited Pyrazolopyridine derivatives

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002024694A1 (en) * 2000-09-22 2002-03-28 Smithkline Beecham, P.L.C. Pyrazolopyridines and pyrazolopyridazines as antidiabetics
WO2003068773A1 (en) * 2002-02-12 2003-08-21 Glaxo Group Limited Pyrazolopyridine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ES2214976B1 (es) 2005-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7468376B2 (en) Pyrazolopyridine derivates
JP7216682B2 (ja) Ｕｓｐ３０阻害剤としての１－シアノ－ピロリジン化合物
RU2390522C2 (ru) Гетероциклические соединения
DK1966162T3 (en) pyrimidine
ES2314690T3 (es) Derivados de triazolopiridinilsulfanilo como inhibidores de la map quinasa p38.
ES2274302T3 (es) Benzimidazoles y benzotiazoles como inhibidores de la map quinasa.
JP2010526027A (ja) プリン誘導体
CA2612008A1 (en) Bicyclic derivatives as p38 kinase inhibitors
US20080269209A1 (en) Pyrazoloisoquinoline Derivatives
ES2214150B1 (es) "nuevos derivados de pirazolopiridinas".
ES2214976B1 (es) "nuevos derivados de pirazolopiridinas".
JPWO2020165834A5 (es)

Legal Events

Date Code Title Description
EC2A Search report published

Date of ref document: 20040916

Kind code of ref document: A1

FG2A Definitive protection

Ref document number: 2214976B1

Country of ref document: ES

FA2A Application withdrawn

Effective date: 20060601