ES2212128T3 - Composiciones y metodos para la aplicacion topica de agentes terapeuticos. - Google Patents
Composiciones y metodos para la aplicacion topica de agentes terapeuticos.Info
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Abstract
ESTA INVENCION SE REFIERE EN GENERAL, A UNOS PREPARADOS FARMACEUTICOS QUE PERMITEN EL CONTROL DE LAS PROPIEDADES DE LIBERACION, MEDICAMENTOS Y EL DESARROLLO DE ESTRATEGIAS DE ADMINISTRACION OPTIMAS PARA ENFERMEDADES Y MEDICAMENTOS PARTICULARES. ESTA COMPOSICION INCLUYE UN PRODUCTO FARMACEUTICO DISUELTO QUE TIENE LA CAPACIDAD DE PENETRAR EN LA CAPA CORNEA DE LA EPIDERMIS Y DE ESTAR DISPONIBLE SISTEMICAMENTE, ASI COMO UN PRODUCTO FARMACEUTICO EN EL ESTADO DE MICROPARTICULA QUE NO ATRAVIESA FACILMENTE LA CAPA CORNEA DE LA EPIDERMIS. LOS PRODUCTOS FARMACEUTICOS DISUELTOS O EN MICROPARTICULAS PUEDEN SER IDENTICOS O DIFERENTES. ESTA INVENCION DESCRIBE TAMBIEN LOS PROCEDIMIENTOS DE PREPARACION Y USO DE DICHAS COMPOSICIONES. EN UNA DE SUS VARIANTES PREFERIDAS, ESTA INVENCION SE APLICA EN PARTICULAR A UNA FORMULACION DESTINADA A LA APLICACION TOPICA DE DAPSONA PARA EL TRATAMIENTO DEL ACNE. EN OTRA VARIANTE PREFERIDA, ESTA INVENCION SE APLICA EN PARTICULAR PARA TRATAR LESIONES DE HERPES.
Description
Composiciones y métodos para la aplicación tópica
de agentes terapéuticos.
La presente invención se refiere a composiciones
nuevas adaptadas para uso dermatológico, que presentan solubilidad
fácilmente optimizada y propiedades de liberación sistémica de
fármacos para aplicar fármacos y agentes terapéuticos a la piel de
humanos y animales, y métodos para su preparación y uso.
Aunque la piel se ha considerado durante mucho
tiempo la vía preferida de administración para aplicaciones
cosméticas y terapias dermatológicas, la introducción de parches de
nitroglicerina transdérmicos inició el uso de la piel como vía para
administrar terapia sistémica de fármacos. Tres tipos de
aplicaciones conocidas de producto que utilizan las propiedades de
barrera de la piel para liberación de fármacos incluyen aplicaciones
cosméticas, tópicas y transdérmicas. La estrategia de liberación
óptima para administrar productos farmacéuticos por la vía de la
piel varía entre los productos farmacéuticos individuales y entre
los diferentes estados de la enfermedad.
Las aplicaciones cosméticas están limitadas a una
penetración despreciable de fármaco más allá de la capa córnea. Así,
cualquier vehículo que minimice la penetración o que ayude a la
retención del excipiente dentro de o sobre la capa córnea sería muy
provechoso. Para aplicaciones transdérmicas se prefiere liberación
de fármaco estacionaria. La liberación estacionaria requiere el uso
de membranas controladoras de velocidad que retardan la introducción
sistémica de fármacos muy permeables tales como la nitroglicerina.
Este tipo de control se puede lograr usando parches de tipo matriz
que modifican las velocidades de liberación usando adhesivos y
disolventes poliméricos. Para liberación tópica se prefiere siempre
introducción sistémica. Sin embargo, con el fin de dosificar
adecuadamente la epidermis y dermis viables deben atravesar la
barrera íntegra de la piel grandes cantidades de fármaco, es decir,
la capa córnea, o la barrera lesional de liberación, es decir,
costra, placa, etc.
Algunas enfermedades dermatológicas, tales como
el acné, requieren estrategias de liberación múltiples porque tienen
necesidades múltiples de liberación. El acné es una inflamación
unitaria crónica polisebácea asociada con la cara y el tronco que
ocurre normalmente en la adolescencia debido a las interacciones
complejas de andrógenos y bacterias. Para el adolescente, el
andrógeno circulante da por resultado una producción de sustancia
sebácea significativamente mayor. Las glándulas sebáceas aumentan
mucho y excretan más sustancia sebácea de la que los canales
polisebáceos inmaduros pueden acomodar. Simultáneamente, las
bacterias anaerobias (Propionibacterium acnes), que se
alimentan de sustancia sebácea convirtiendo triglicéridos en ácidos
grasos, aumentan mucho en número debido a un aumento en volumen de
la fuente de nutrición. El aumento de conductos inmaduros apretados
y productos de desecho de bacterias da por resultado folículos
obturados e inflamación típica de acné. La gravedad del acné para
una situación anatómica particular corre paralela al número de
glándulas sebáceas por unidad de piel.
El acné, que se trata frecuentemente con
antibióticos, es una enfermedad en la que se necesita una
liberación tópica de fármaco muy espacializada. Idealmente, un
antimicrobiano tópico se liberaría principalmente en la unidad
pilosebácea, con solamente un cruce mínimo activo de la barrera de
la piel. La capa córnea íntegra marca el tercio superior de la
unidad pilosebácea, y es en este tercio superior del folículo del
pelo en el que el conducto sebáceo secreta sustancia sebácea. Así,
existe una necesidad de un tratamiento de acné que maximice los
niveles de fármaco antimicrobiano en el tercio superior de la
unidad pilosebácea.
Además, cuando se usa un agente antiinflamatorio
para tratar el acné, es importante aumentar el nivel de fármaco que
cruzará la capa córnea íntegra que marca el tercio superior de la
unidad pilosebácea. Por definición, la inflamación es la respuesta
de la epidermis viable a irritantes y sensibilizantes. Con el fin de
reducir la cantidad de inflamación, el producto farmacéutico activo
debe penetrar más allá de la capa córnea e interferir con la serie
de sucesos inflamatorios. Idealmente, la liberación de un
antiinflamatorio para el acné requiere que se mantengan niveles
estacionarios. Hasta la fecha, no se ha realizado el sistema de
liberación ideal que proporciona agentes antimicrobianos por encima
de la capa córnea mientras se proporciona agentes antiinflamatorios
por debajo de la capa córnea.
Otras enfermedades dermatológicas, tales como las
lesiones de herpes, requieren estrategias múltiples de liberación
porque las propiedades de barrera de la lesión cambian mucho en el
curso de la enfermedad. Comenzando con el pródromo y progresando a
través de la formación de vesículas, la lesión tiene una barrera de
liberación en la capa córnea íntegra y, así, es necesaria la
penetración máxima del fármaco. Mientras está en su propio lugar,
la capa córnea retarda la penetración en el tejido diana y prolonga
el tiempo en que el fármaco activo disuelto reside en el tejido
diana. Durante esta etapa de la lesión, el fármaco en
micropartículas no cruzará significativamente la capa córnea íntegra
y, así, no tiene ningún efecto real en el tratamiento de la lesión.
Una vez que las vesículas de la lesión del herpes se rompen, la
capa córnea ya no está en su propio lugar y el fármaco disuelto se
extiende rápidamente más allá del tejido diana proporcionando un
beneficio mínimo o insignificante. Sin embargo, desde el momento en
que la vesícula se rompe y a través de la formación completa de la
costra, el fármaco en micropartículas se deposita directamente en
el área diana, en donde puede liberarse lentamente para un
beneficio terapéutico sostenido y significativo. Así, con el fin de
dosificar adecuadamente la epidermis viable desde el pródromo a
través del tiempo de formación de costras en una lesión de herpes,
se deben realizar dos estrategias de liberación de fármaco
claramente diferentes.
Aunque las enfermedades dermatológicas de
lesiones de acné y herpes sirven como ejemplos conceptuales de cómo
los procedimientos terapéuticos pueden requerir perfiles de
liberación de fármaco muy diferentes, todas las enfermedades de la
piel se tratan mejor por una estrategia particular de liberación de
fármaco adaptada específicamente al producto farmacéutico y a la
enfermedad en particular. Algunas enfermedades se tratan mejor
usando liberación pulsada o de púa en la que se liberan niveles
altos de fármaco en un corto periodo de tiempo. Este tipo de
tratamiento satura los sitios del receptor y proporciona una máxima
inhibición de la replicación microbiana o viral, proporcionando así
una terapia óptima para ciertas enfermedades. A la inversa, un
producto cosmético, tópico o transdérmico que proporciona liberación
estacionaria de producto farmacéutico activo mientras minimiza la
liberación de excipiente proporciona el perfil preferido de
liberación a la piel para otras enfermedades. Así, se necesita que
un sistema de vehículo que se puede ajustar para optimizar el
perfil de liberación para la farmacología del fármaco activo y la
naturaleza del estado de la enfermedad mejore la eficacia de los
productos farmacéuticos aplicados a la piel.
La presente invención se refiere a un sistema de
vehículo farmacéutico que comprende una composición dermatológica
que es un gel acuoso semisólido, en donde se disuelve un producto
farmacéutico en el gel tal que el producto farmacéutico tiene la
capacidad de cruzar la capa córnea de la epidermis y hacerse
disponible sistémicamente, y en donde la composición contiene
también producto farmacéutico en un estado de micropartículas que no
cruza fácilmente la capa córnea de la epidermis. La relación de
producto farmacéutico en micropartículas a producto farmacéutico
disuelto es ajustable, pero preferentemente es cinco o menos. El
producto farmacéutico en micropartículas y el producto farmacéutico
disuelto pueden ser el mismo fármaco, o pueden ser fármacos
diferentes.
Se muestran también los métodos para preparar las
composiciones de la presente invención. Además, se muestran métodos
para tratar enfermedades dermatológicas que incluyen aplicar
tópicamente las composiciones dermatológicas de la invención. Más
concretamente, la invención se refiere al uso de la composición en
la fabricación de un medicamento para tratar afecciones
dermatológicas o enfermedades tales como acné, lesiones de herpes,
y dermatitis. Para tratar el acné se usan agentes antimicrobianos
que tienen propiedades anti-inflamatorias, tales
como dapsona. Para tratar lesiones de herpes se usan agentes
antivirales o agentes antivirales en combinación con anestésicos
locales, y para tratar la dermatitis se usan agentes
antiinflamatorios.
La presente invención comprende composiciones
para aplicación a la piel que pueden formar precipitados de
fármacos en micropartículas, en proporciones ajustables de fármaco
en micropartículas a fármaco disuelto, métodos para la formación de
dichas composiciones, y métodos para el tratamiento de enfermedades
de la piel usando dichas composiciones. Los beneficios de la
presente invención se aprecian en el tratamiento de afecciones o
enfermedades de la piel usando cosméticos o productos farmacéuticos
tópicos, y en el tratamiento sistémico de la enfermedad usando
productos farmacéuticos transdérmicos. La presente invención es
particularmente eficaz en el tratamiento de acné con
antimicrobianos activos, que se sabe que poseen propiedades
antiinflamatorias, tales como dapsona. La invención encuentra
también uso particular en el tratamiento de lesiones de herpes y
dermatitis.
En una realización, la presente invención se
dirige a un sistema nuevo de vehículo farmacéutico que comprende
una composición dermatológica que es un gel acuoso semisólido, en
donde la composición presenta un equilibrio óptimo entre un
producto farmacéutico disuelto que está disponible para pasar a
través de la capa córnea para hacerse disponible sistémicamente, y
un producto farmacéutico en micropartículas que se retiene en o por
encima de la capa córnea para servir como un depósito o proporcionar
acción farmacológica en la zona supracorneal. El producto
farmacéutico en micropartículas y el producto farmacéutico disuelto
pueden ser el mismo o diferentes fármacos. El producto farmacéutico
en micropartículas puede comprender un precipitante cristalino o un
precipitante amorfo.
El equilibrio óptimo se logra teniendo un sistema
de vehículo de gel semisólido en el que se forman precipitados de
producto farmacéutico en micropartículas en proporciones
reproducibles con respecto al producto farmacéutico disuelto. Para
que la composición tenga una amplia serie de aplicaciones, la
proporción del producto farmacéutico en micropartículas al disuelto
debe ser preferentemente no mayor que cinco, a niveles terapéuticos
de producto farmacéutico activo aplicado.
Una composición que tiene una proporción del
producto farmacéutico en micropartículas al disuelto menor que dos
puede proporcionar la mayor cantidad de producto farmacéutico
disponible para partición inmediata fuera de la capa córnea y en la
epidermis viable. Esto debe proporcionar una capacidad mínima de
depósito, pero puede no mantener una liberación sostenida o
proporcionar actividad máxima en la zona supracorneal. Una
composición que tiene una proporción del producto farmacéutico en
micropartículas al disuelto de dos o mayor, puede tener una cantidad
reducida de fármaco disponible para partición inmediata fuera de la
capa córnea y en la epidermis viable. Esto proporciona máxima
capacidad de depósito, y mantiene una liberación sostenida,
proporcionando actividad máxima en la zona supracorneal. Para la
presente invención, la proporción para fármaco en micropartículas a
fármaco disuelto no debe ser mayor que 50, preferentemente no mayor
que 10, y lo más preferentemente no mayor que 5. La liberación de
fármaco desde la formulación de producto farmacéutico en
micropartículas/disuelto puede optimizarse para proporcionar a la
zona supracorneal niveles más altos de fármaco, mientras se
mantiene el nivel de partición de fármaco fuera de la capa córnea y
en la epidermis viable, a pesar de los aumentos de 10 veces la
cantidad de producto farmacéutico aplicado a la piel.
Las composiciones de la presente invención
comprenden vehículos semisólidos y de tipo gel que incluyen un
espesante polimérico, agua, agentes conservantes, tensioactivos o
emulsionantes activos, antioxidantes, filtros solares, y un sistema
de disolvente o disolventes mezclados. El sistema de disolvente o
disolventes mezclados es importante para la formación de la
proporción del producto farmacéutico en micropartículas al
disuelto. Sin embargo, la formación del de micropartículas no debe
interferir con la capacidad de los sistemas de espesante polimérico
o agente conservante para realizar sus funciones.
Los espesantes poliméricos que se pueden usar
incluyen los conocidos por el experto en la técnica, tales como los
agentes gelificantes hidrofílicos e hidroalcohólicos usados
frecuentemente en las industrias cosméticas y farmacéuticas.
Preferentemente, el agente hidrofílico o hidroalcohólico comprende
"CARBOPOL®" (B.F. Goodrich, Cleveland, OH), "HYPAN®"
(Kingston Technologies, Dayton, NJ), "NATROSOL®" (Aqualon,
Wilmington, DE), "KLUCEL®" (Aqualon, Wilmington, DE), o
"STABILEZE®" (ISP Technologies, Wayne, NJ). Preferentemente, el
agente gelificante comprende entre alrededor de 0,2% a alrededor de
4% en peso de la composición. Más concretamente, el preferido
intervalo porcentual en peso de la composición para "CARBOPOL®"
es entre alrededor de 0,5% a alrededor de 2%, mientras que el
preferido intervalo porcentual en peso para "NATROSOL®" y
"KLUCEL®" es entre alrededor de 0,5% a alrededor de 4%. El
preferido intervalo porcentual en peso de la composición tanto para
"HYPAN®" como "STABILEZE®" es entre alrededor de 0,5% a
alrededor de 4%.
"CARBOPOL®" es uno de numerosos polímeros de
ácido acrílico reticulados a los que se les ha dado el nombre
adoptado de carbómero. Estos polímeros se disuelven en agua y
forman un gel claro o ligeramente nebuloso tras neutralización con
un material cáustico tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico,
trietanolamina, u otras bases amínicas. "KLUCEL®" es un
polímero de celulosa que se dispersa en agua y forma un gel
uniforme tras hidratación completa. Otros polímeros gelificantes
preferidos incluyen hidroxietilcelulosa, goma de celulosa, polímero
entrecruzado de decadieno MVE/MA, copolímero PVM/MA, o una
combinación de ellos.
Se pueden usar también agentes conservantes en
esta invención, y comprenden preferentemente alrededor de 0,05% a
0,5% en peso de la composición total. El uso de agentes
conservantes asegura que si el producto está contaminado
microbiológicamente, la formulación evitará o disminuirá el
crecimiento de microorganismos. Algunos agentes conservantes útiles
en esta invención incluyen metilparabeno, propilparabeno,
butilparabeno, cloroxilenol, benzoato sódico, Hidantoína DMDM,
carbamato de
3-yodo-2-propilbutilo,
sorbato potásico, digluconato de clorhexidina, o una combinación de
ellos.
Se puede usar dióxido de titanio como un filtro
solar para servir como profilaxis frente a la fotosensibilización.
Los filtros solares alternativos incluyen cinamato de metilo.
Además, se puede usar BHA como un antioxidante, así como para
proteger al etoxidiglicol y/o dapsona de la decoloración debida a
oxidación. Un antioxidante alternativo es BHT.
Los productos farmacéuticos para usar en todas
las realizaciones de la invención incluyen agentes antimicrobianos,
agentes antiinflamatorios, agentes antivirales, agentes anestésicos
locales, corticosteroides, agentes de terapia destructiva,
antifúngicos, y antiandrógenos. En el tratamiento de acné, los
productos farmacéuticos activos que se pueden usar incluyen agentes
antimicrobianos, especialmente los que tienen propiedades
antiinflamatorias, tales como dapsona, eritromicina, minociclina,
tetraciclina, clindamicina, y otros antimicrobianos. Los
porcentajes en peso preferidos para los antimicrobianos son 0,5% a
10%. En el tratamiento tópico de lesiones de herpes, los productos
farmacéuticos activos que se pueden usar incluyen agentes
antivirales o anestésicos locales. Se prefiere una concentración de
alrededor de 1,0% a 10% en peso para análogos de nucleósidos tales
como aciclovir, famciclovir, penciclovir, valaciclovir, y
ganciclovir.
Los anestésicos locales incluyen tetracaína,
hidrocloruro de tetracaína, lidocaína, hidrocloruro de lidocaína,
diclonina, hidrocloruro de diclonina, hidrocloruro de dimethisoquin,
dibucaína, hidrocloruro de dibucaína, picrato de butamben, e
hidrocloruro de pramoxina. Una concentración preferida para
anestésicos locales es alrededor de 0,025% a 5% en peso de la
composición total. Se pueden usar también anestésicos tales como
benzocaína a una concentración preferida de alrededor de 2% a 25% en
peso.
Los corticosteroides que se pueden usar incluyen
dipropionato de betametasona, acetónido de fluocinolona, valerato
de betametasona, acetónido de triamcinolona, propionato de
clobetasol, desoximetasona, diacetato de diflorasona, amcinonida,
flurandrenolida, valerato de hidrocortisona, butirato de
hidrocortisona, y desonida, son recomendados a concentraciones de
alrededor de 0,01% a 1,0% en peso. Las concentraciones preferidas
para corticosteroides tales como hidrocortisona o acetato de
metilprednisolona son desde alrededor de 0,2% a alrededor de 5,0%
en peso.
Se pueden usar también agentes de terapia
destructiva tales como ácido salicílico o ácido láctico. Se
prefiere una concentración de alrededor de 2% a alrededor de 40% en
peso. La cantaridina se utiliza preferentemente en una concentración
de alrededor de 5% a alrededor de 30% en peso. Los antifúngicos
típicos que se pueden usar en esta invención y sus concentraciones
en peso preferidas incluyen: nitrato de oxiconazol (0,1% a 5,0%),
ciclopirox olamina (0,1% a 5,0%), cetoconazol (0,1% a 5,0%), nitrato
de miconazol (0,1% a 5,0%), y nitrato de butoconazol (0,1% a 5,0%).
Para el tratamiento tópico de dermatitis seborreica, hirsutismo,
acné, y alopecia, el producto farmacéutico activo puede incluir un
antiandrógeno tal como flutamida o finasterida en porcentajes en
peso preferidos de alrededor de 0,5% a 10%.
Típicamente, los tratamientos que usan una
combinación de fármacos incluyen antibióticos en combinación con
anestésicos locales tales como sulfato de polimicina B y sulfato de
neomicina en combinación con tetracaína para geles antibióticos
tópicos para proporcionar profilaxis frente a la infección y alivio
del dolor. Otro ejemplo es el uso de minoxidilo en combinación con
un corticosteroide tal como dipropionato de betametasona para el
tratamiento de alopecia ereata. También es un ejemplo la
combinación de un antiinflamatorio tal como cortisona con un
antifúngico tal como cetoconazol para el tratamiento de infecciones
de tiña.
En una realización, la invención comprende una
composición dermatológica que tiene alrededor de 0,5% a 4,0% de
carbómero y alrededor de 0,5% a 10% de un producto farmacéutico que
existe tanto en estado disuelto como en un estado de
micropartículas. El producto farmacéutico disuelto tiene la
capacidad de atravesar la capa córnea, mientras que el producto
farmacéutico en micropartículas no. La adición de una base amínica,
disolución de hidróxido potásico, o disolución de hidróxido sódico
completa la formación del gel. Más concretamente, el producto
farmacéutico puede incluir dapsona, un agente antimicrobiano que
tiene propiedades antiinflamatorias. Una proporción preferida de
dapsona en micropartículas a disuelta es cinco o menos.
En otra realización, la invención comprende
alrededor de 1% de carbómero, alrededor de 80-90% de
agua, alrededor de 10% de etoxidiglicol, alrededor de 0,2% de
metilparabeno, alrededor de 0,3% a 3,0% de dapsona que incluye tanto
dapsona en micropartículas como dapsona disuelta, y alrededor de 2%
de material cáustico. Más concretamente, el carbómero puede incluir
"CARBOPOL® 980" y el material cáustico puede incluir disolución
de hidróxido sódico.
En una realización preferida, la composición
comprende dapsona y etoxidiglicol, que tiene en cuenta una
proporción optimizada de fármaco en micropartículas a fármaco
disuelto. Esta proporción determina la cantidad de fármaco liberado,
comparada con la cantidad de fármaco retenido en o por encima de la
capa córnea para funcionar en el dominio supracorneal. El sistema
de dapsona y etoxidiglicol puede incluir agua purificada combinada
con polímero gelificante "CARBOPOL®", metilparabeno,
propilparabeno, dióxido de titanio, BHA, y un material cáustico para
neutralizar el "CARBOPOL®".
Otra realización preferida de esta invención se
refiere a una composición para el tratamiento de lesiones de
herpes, que comprende un gel acuoso semisólido; un primer producto
farmacéutico en el gel, parcialmente en una forma de micropartículas
y parcialmente en una forma disuelta, en donde la liberación
optimizada para lesiones en estado precoz se proporciona cuando el
producto farmacéutico está disuelto y la liberación optimizada para
lesiones en estados más tardíos se proporciona cuando el producto
farmacéutico está en una forma de micropartículas; y un segundo
producto farmacéutico disuelto en el gel que proporciona beneficio a
lo largo del avance en la lesión. En una realización preferida, la
composición comprende aciclovir y
1-metil-2-pirrolidona,
que tiene en cuenta una proporción optimizada de fármaco en
micropartículas a fármaco disuelto para el tratamiento de lesiones
de herpes. El aciclovir puede estar presente en forma disuelta y en
forma de micropartículas. La proporción determina la cantidad de
fármaco liberado hasta el punto de formación de vesículas de
lesión, comparada con la cantidad de fármaco disponible para
depositarse en la lesión una vez que las vesículas se rompen. El
sistema de liberación de fármaco de aciclovir y
1-metil-2-pirrolidona
puede incluir agua purificada combinada con polímero gelificante de
hidroxipropilcelulosa KLUCEL®, metilparabeno, y propilparabeno.
En otra realización preferida, un sistema de
combinación de fármacos de aciclovir y tetracaína HCl se puede
formular con
1-metil-2-pirrolidona
para proporcionar actividad tanto antiviral como anestésica local.
La tetracaína HCl es un anestésico local que altera la función de
la membrana y bloquea el dolor. En una realización preferida, el
aciclovir comprende 5% en peso de la composición. El sistema de
aciclovir, tetracaína HCl y
1-metil-2-pirrolidona
puede incluir agua purificada, laurilsulfato sódico, polímero
gelificante de hidroxipropilcelulosa KLUCEL®, metilparabeno, y
propilparabeno. Se ha demostrado que la combinación de un
anestésico local con laurilsulfato sódico es una terapia eficaz
para lesiones de herpes. La combinación del análogo nucleosídico
aciclovir con la combinación de anestésico/antiviral de estados
tardíos, tetracaína HCl y laurilsulfato sódico debe proporcionar
una terapia tópica completa para lesiones de herpes.
Los porcentajes relativos para cada uno de los
reactivos usados en la presente invención pueden variar dependiendo
de la fuerza deseada de la formulación objetivo, viscosidad del
gel, y la proporción deseada de producto farmacéutico en
micropartículas a disuelto. A menos que se indique de otro modo,
todos los reactivos indicados anteriormente son normalmente
conocidos por cualquiera con experiencia ordinaria en la técnica y
está disponibles comercialmente de suministradores de excipientes
farmacéuticos o cosméticos.
La presente invención proporciona también métodos
para preparar las composiciones dermatológicas descritas
anteriormente. En una forma general, el método para producir una
composición dermatológica en gel que tiene fármaco disuelto y
precipitados de fármaco en micropartículas comprende las etapas de
disolver completamente un producto farmacéutico en un disolvente o
mezcla de disolventes; añadir y dispersar adecuadamente un
espesante polimérico en agua, y combinar el producto farmacéutico
disuelto con el espesante polimérico disperso. Alternativamente, el
agua se puede añadir lentamente al producto farmacéutico disuelto,
seguido por la adición de un espesante polimérico. Etoxidiglicol y
1-metil-2-pirrolidona
son disolventes preferidos para usar en esta invención.
En una realización preferida, el método para
preparar una composición dermatológica que tiene producto
farmacéutico disuelto y en micropartículas comprende las etapas de
formar una dispersión homogénea agitando vigorosamente agua
purificada lo suficiente para formar un vórtice y cerniendo polímero
gelificado en el vórtice formado en el agua mientras se continúa
agitando; formar un componente farmacéutico disolviendo
metilparabeno y propilparabeno en etoxidiglicol mediante mezcla para
formar una disolución, y mezclando un producto farmacéutico activo
con la disolución hasta que se disuelve el producto farmacéutico;
mezclar el componente farmacéutico con la dispersión homogénea para
formar una dispersión de producto farmacéutico en micropartículas;
y añadir un material cáustico. El producto farmacéutico activo puede
comprender cualquiera de los tipos mencionados anteriormente. En
una realización preferida, el producto farmacéutico activo
comprende dapsona. En otra realización preferida, el producto
farmacéutico comprende aciclovir o aciclovir en combinación con
tetracaína o tetracaína HCl.
El orden en que los reactivos se combinan puede
ser importante, dependiendo de los reactivos particulares
necesarios para la mezcla objetivo. Por ejemplo, después de que un
producto farmacéutico tal como dapsona se disuelve en un disolvente
tal como etoxidiglicol, se puede añadir agua lentamente a la dapsona
en una disolución de etoxidiglicol, o la dapsona en disolución de
etoxidiglicol se puede añadir al agua con mezcla. Añadir la dapsona
en disolución de etoxidiglicol a agua puede dar por resultado una
menor polidispersión en el tamaño de las micropartículas que añadir
agua a la dapsona en disoluciones de etoxidiglicol.
El carbómero se dispersa generalmente en el
componente acuoso de la formulación, mientras que los ingredientes
restantes se disolverán o dispersarán en cualquiera de los dos
componentes que sea el mejor para disolver o dispersar el
ingrediente. Por ejemplo, se sugiere disolver metilparabeno,
propilparabeno, y BHA en etoxidiglicol. Después de que el
componente de etoxidiglicol y el componente acuoso se combinan, se
añade el neutralizador para formular el gel.
Finalmente, en otra realización de la invención
las composiciones de la invención son útiles en la fabricación de
un medicamento para el tratamiento de enfermedades dermatológicas
por aplicación tópica de las composiciones de esta invención. Esto
es útil en el tratamiento de enfermedades tales como acné, lesiones
de herpes, dermatitis seborrea, hirsutismo, y alopecia. En una
realización preferida, el tratamiento de enfermedades
dermatológicas comprende aplicar tópicamente una composición
gelificada que comprende un producto farmacéutico disuelto que
tiene la capacidad de atravesar la capa córnea de la epidermis y
hacerse disponible sistémicamente, y un producto farmacéutico en
micropartículas que tiene solamente la capacidad mínima para
atravesar la capa córnea en su estado de micropartículas. En una
realización, el producto farmacéutico disuelto y el producto
farmacéutico en micropartículas comprenden alrededor de 1,0% a 10%
de agente antiviral. En otra realización, el producto farmacéutico
disuelto y el producto farmacéutico en micropartículas comprenden
alrededor de 0,5% a 10% de antiandrógeno.
En una realización preferida, el tratamiento del
acné comprende aplicar tópicamente una composición gelificada que
comprende un producto farmacéutico antiinflamatorio disuelto y un
producto farmacéutico antimicrobiano en micropartículas, en donde
el producto farmacéutico antiinflamatorio disuelto atraviesa la capa
córnea de la epidermis y es absorbido en los dos tercios inferiores
de la unidad pilosebácea, mientras que el producto farmacéutico
antimicrobiano en micropartículas se libera principalmente en el
tercio superior de la unidad pilosebácea, cruzando solo mínimamente
la capa córnea de la epidermis. Preferentemente, el producto
farmacéutico disuelto y el producto farmacéutico en micropartículas
comprenden dapsona.
En otra realización preferida, el tratamiento de
lesiones de herpes comprende aplicar tópicamente una composición
gelificada semisólida que comprende un gel acuoso semisólido; un
primer producto farmacéutico en el gel, que existe en una forma
parcialmente en micropartículas y una forma parcialmente disuelta,
proporcionando liberación optimizada para lesiones en estado precoz
cuando está disuelto y liberación optimizada para lesiones en
estados más tardíos cuando está presente como micropartículas; y un
segundo producto farmacéutico disuelto en el gel, proporcionando
beneficio a lo largo del avance en la lesión. Preferentemente, el
primer producto farmacéutico comprende un análogo nucleosídico, y
el segundo producto farmacéutico comprende un anestésico local. En
una realización preferida, el análogo nucleosídico comprende
aciclovir, penciclovir, famciclovir, valaciclovir, o ganciclovir, y
el anestésico local comprende tetracaína, diclonina, dibucaína, o
una sal de ellos, tal como tetracaína HCl, diclonina HCl, o
dibucaína HCl. Más preferentemente, el aciclovir comprende 5% en
peso de la composición, y la tetraína HCl comprende
2-5% en peso.
Se dan los ejemplos siguientes para permitir a
los de experiencia ordinaria en la técnica fabricar y usar los
métodos y composiciones de la invención. Estos ejemplos no están
destinados a limitar el alcance de lo que los inventores consideran
como su invención. Los beneficios y modificaciones adicionales
serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica.
Los Ejemplos 1 a 6 describen métodos para la
preparación de composiciones de la invención que incluyen dapsona
cristalina en micropartículas, dapsona disuelta, y combinaciones de
las dos. Los ejemplos ofrecen ilustraciones de métodos que se
pueden usar para controlar la proporción de productos farmacéuticos
en micropartículas a disueltos en el producto final. Como los
productos farmacéuticos en micropartículas se retienen por encima
de la capa córnea teniendo una penetración insignificante y los
productos farmacéuticos disueltos penetran en la capa córnea, es
importante controlar las proporciones entre las dos áreas
epidérmicas al desarrollar una composición que tiene una ruta de
liberación óptima para administrar productos farmacéuticos por la
vía de la piel.
El Ejemplo 7 describe un método para la
preparación de composiciones de esta invención usando dos productos
farmacéuticos diferentes en combinación, dando por resultado un
producto farmacéutico disuelto en la composición y el otro presente
en un estado de micropartículas, de manera que dos áreas de la
epidermis se pueden tratar con dos fármacos diferentes. El Ejemplo
8 proporciona un método para preparar una composición que tiene un
producto farmacéutico parcialmente en un estado de micropartículas
y parcialmente disuelto, combinado con un diferente producto
farmacéutico disuelto. Los Ejemplos 9-11
proporcionan evaluaciones de las composiciones y métodos descritos
aquí.
El ejemplo siguiente proporciona un método para
producir un agente terapéutico tópico en el que el componente
farmacéutico es una combinación de dapsona disuelta y en
micropartículas. A causa de la naturaleza de la dapsona
microcristalina en el producto final del Ejemplo 1, la dapsona
microcristalina será retenida en o por encima de la capa córnea y,
por tanto, servirá como un depósito o proporcionará acción
farmacológica en la zona supracorneal. La dapsona disuelta pasará a
través de la capa córnea. El método del Ejemplo 1 puede usarse
también para producir una composición de esta invención que incluye
otros productos farmacéuticos tales como los descritos
anteriormente.
Se preparó un componente espesante polimérico
cargando 85,7 gramos de agua purificada a una vasija adecuada para
contener 100 gramos de producto semisólido acabado, cerniendo
lentamente un gramo de "CARBOPOL® 980" en un vórtice formado
agitando rápidamente el agua purificada. Cuando se formó una
dispersión homogénea de "CARBOPOL® 980" y agua, la agitación
se redujo para minimizar el atrapamiento de aire. A continuación se
preparó un componente farmacéutico activo cargando un recipiente de
tamaño apropiado con 10,0 g de etoxidiglicol. Se añadieron 0,2 g de
metilparabeno y 0,1 g de propilparabeno al etoxidiglicol y se
mezclaron hasta que todo el sólido cristalino se disolvió. Se
añadió 1,0 g de dapsona al etoxidiglicol y se mezclaron hasta que
el fármaco se disolvió completamente.
El componente espesante polimérico se añadió al
componente farmacéutico mezclándolos, e inmediatamente dio por
resultado la formación de micropartículas cristalinas. Una vez que
la dispersión era homogénea se añadieron 2,0 gramos de una
disolución de hidróxido sódico acuoso al 10% en peso para
neutralizar el CARBOPOL® 980 y formar el gel.
El ejemplo siguiente proporciona otro agente
terapéutico tópico en el que el componente farmacéutico es dapsona
disuelta. El método del Ejemplo 2 se puede usar también para
producir una composición de esta invención que incluye otros
productos farmacéuticos.
Para preparar la composición del Ejemplo 2, se
siguió el procedimiento del Ejemplo 1 usando los siguientes pesos
específicos de reactivos. Toda la dapsona se disolvió en el gel del
producto final y, así, las micropartículas cristalinas no se
formaban cuando el componente espesante polimérico se añadió al
componente farmacéutico. Todos los pesos de los reactivos se
indican por 100 gramos de producto.
Componente | Peso/100 g de producto |
Componente Espesante Polimérico | |
Agua | 86,67 g |
"CARBOPOL 980®" | 1,0 g |
Componente Farmacéutico Activo | |
Etoxidiglicol | 10,0 g |
Metilparabeno | 0,2 g |
Propilparabeno | 0,1 g |
Dapsona | 0,03 g |
Componente Cáustico/Amínico | |
Hidróxido sódico al 10% en peso | 2,0 g |
El ejemplo siguiente proporciona aún otro agente
terapéutico tópico en el que el componente farmacéutico es dapsona
disuelta. El método del Ejemplo 3 se puede usar también para
producir una composición de esta invención que incluye otros
productos farmacéuticos tales como los indicados en esta
solicitud.
Se siguió el procedimiento del Ejemplo 1 usando
reactivos en las cantidades indicadas más abajo. Toda la dapsona se
disolvió en el gel de producto final, así las micropartículas
cristalinas no se formaban tras añadir el componente espesante
polimérico al componente farmacéutico. Todos los pesos de reactivos
se muestran por 100 gramos de producto.
\newpage
Componente | Peso/100 g de producto |
Componente Espesante Polimérico | |
Agua | 86,6 g |
"CARBOPOL 980" | 1,0 g |
Componente Farmacéutico Activo | |
Etoxidiglicol | 10,0 g |
Metilparabeno | 0,2 g |
Propilparabeno | 0,1 g |
Dapsona | 0,1 g |
Componente Cáustico/Amínico | |
Hidróxido sódico al 10% en peso | 2,0 g |
El ejemplo siguiente proporciona aún otro agente
terapéutico tópico en el que el componente farmacéutico es dapsona
disuelta. El método del Ejemplo 4 se puede usar también para
producir una composición de esta invención que incluye otros
productos farmacéuticos tales como los indicados en esta
solicitud.
Se siguió el procedimiento del Ejemplo 1 usando
reactivos en las cantidades indicadas más abajo. Todos los pesos de
reactivos se muestran por 100 gramos de producto.
Componente | Peso/100 g de producto |
Componente Espesante Polimérico | |
Agua | 86,4 g |
"CARBOPOL 980" | 1,0 g |
Producto Farmacéutico Activo | |
Etoxidiglicol | 10,0 g |
Metilparabeno | 0,2 g |
Propilparabeno | 0,1 g |
Dapsona | 0,3 g |
Componente Cáustico/Amínico | |
Hidróxido sódico al 10% en peso | 2,0 g |
El ejemplo siguiente proporciona aún otro agente
terapéutico tópico en el que el componente farmacéutico es una
combinación de dapsona disuelta y microcristalina. A causa de la
naturaleza de la dapsona microcristalina en el producto final del
Ejemplo 5, será retenida principalmente en o por encima de la capa
córnea y servirá, por tanto, como un depósito o proporcionará
acción farmacológica en la zona supracorneal. El método del Ejemplo
5 se puede usar también para producir una composición de esta
invención que incluye otros productos farmacéuticos tales como los
indicados en esta solicitud.
Se siguió el procedimiento del Ejemplo 1 usando
reactivos en las cantidades indicadas más abajo. Todos los pesos de
reactivos se muestran por 100 gramos de producto.
Componente | Peso/100 g de producto |
Componente Espesante Polimérico | |
Agua | 86,2 g |
"CARBOPOL 980" | 1,0 g |
Componente Farmacéutico Activo | |
Etoxidiglicol | 10,0 g |
Metilparabeno | 0,2 g |
Propilparabeno | 0,1 g |
Dapsona | 0,5 g |
Componente Cáustico/Amínico | |
Hidróxido sódico al 10% en peso | 2,0 g |
El ejemplo siguiente proporciona un método para
producir un agente terapéutico tópico en el que el componente
farmacéutico es una combinación de dapsona disuelta y
microcristalina. A causa de la naturaleza de la dapsona
microcristalina en el producto final del Ejemplo 6, será retenida
en o por encima de la capa córnea y, por tanto, servirá como un
depósito o proporcionará acción farmacológica en la zona
supracorneal. El método del Ejemplo 6 se puede usar también para
producir una composición de esta invención que incluye otros
productos farmacéuticos tales como los indicados en esta
solicitud.
Se siguió el procedimiento del Ejemplo 1 usando
reactivos en las cantidades indicadas más abajo. Todos los pesos de
reactivos se muestran por 100 gramos de producto.
Componente | Peso/100 g de producto |
Componente Espesante Polimérico | |
Agua | 83,7 g |
"CARBOPOL 980" | 1,0 g |
Componente Farmacéutico Activo | |
Etoxidiglicol | 10,0 g |
Metilparabeno | 0,2 g |
Propilparabeno | 0,1 g |
Dapsona | 3,0 g |
Componente Cáustico/Amínico | |
Hidróxido sódico al 10% en peso | 2,0 g |
El Ejemplo 7 describe un método para preparar una
composición de esta invención que incluye un producto farmacéutico
cristalino en micropartículas, dapsona, en combinación con un
producto farmacéutico diferente disuelto, diclonina HCl. Como los
productos farmacéuticos en micropartículas se retienen por encima de
la capa córnea con penetración insignificante y los productos
farmacéuticos disueltos penetran en la capa córnea, el usar
fármacos diferentes para las dos formas (en micropartículas y
disueltos) permite tratar las dos áreas de la epidermis con fármacos
diferentes. Esto permite más opciones para desarrollar rutas de
liberación óptimas para administrar productos farmacéuticos por la
vía de la piel.
Se preparó un componente farmacéutico activo
cargando un recipiente de un tamaño apropiado con 15,0 g de
etoxidiglicol. Se añadieron 0,3 g de metilparabeno y 0,15 g de
propilparabeno al etoxidiglicol y se mezclaron hasta que se
disolvió todo el sólido cristalino. Se añadieron 1,5 g de dapsona al
etoxidiglicol y se mezclaron hasta que el fármaco se disolvió
completamente.
Se preparó un componente farmacéutico activo que
suele permanecer disuelto cargando un recipiente de tamaño apropiado
con 127,8 gramos de agua purificada. Se añadieron 1,5 gramos de
diclonina HCl al agua mediante mezcla hasta que todo el fármaco se
disolvió completamente.
La fase del disolvente se añadió a la fase acuosa
y se formaron inmediatamente micropartículas cristalinas de
dapsona. Se añadieron 3,75 gramos de "NATROSOL"® 250 PHARM
para formar un gel tópico que contenía dapsona microcristalina y
diclonina HCl disuelta. La presencia de dapsona microcristalina se
confirmó por microscopía óptica.
El Ejemplo 8 describe un método para preparar una
composición de esta invención que incluye un producto farmacéutico
parcialmente en una forma de micropartículas y parcialmente en una
forma disuelta en combinación con un diferente producto
farmacéutico disuelto. La composición encuentra uso particular en el
tratamiento de lesiones de herpes. El producto farmacéutico, tanto
en la forma disuelta como en la de micropartículas, proporciona
liberación optimizada para lesiones en estado precoz cuando está
disuelto y liberación optimizada para lesiones en estados más
tardíos cuando está presente como micropartículas. El otro
producto farmacéutico disuelto proporciona beneficio a lo largo del
avance en la lesión.
Se preparó un componente farmacéutico activo
cargando un recipiente de tamaño apropiado con 44,0 g de
1-metil-2-pirrolidona.
Se añadieron 0,16 g de metilparabeno y 0,08 g de propilparabeno
como agentes conservantes a la
1-metil-2-pirrolidona
y se mezclaron hasta que todo el sólido cristalino se disolvió. Se
mezclaron 8,0 g de NaOH 1 N con la
1-metil-2-pirrolidona
y la mezcla de agentes conservantes antes de la adición de 4,0 g de
aciclovir. Tras calentar a aproximadamente 50ºC, todos los
materiales añadidos se disolvieron para formar una disolución clara
de una sola fase.
Se preparó un componente farmacéutico activo que
suele permanecer disuelto cargando un envase de tamaño apropiado con
17,36 g de agua purificada. Se añadieron 4,0 g de tetracaína HCl y
0,8 g de laurilsulfato sódico al agua mediante mezcla hasta que
todos los sólidos se disolvieron.
La fase disolvente se añadió a la fase acuosa, e
inmediatemente se formaron micropartículas cristalinas de
aciclovir. Se añadieron 1,60 gramos de hidroxipropilcelulosa KLUCEL®
HF para formar un gel tópico que contenía aciclovir
microcristalino, aciclovir disuelto, y tetracaína HCl disuelta y
laurilsulfato sódico. La presencia de aciclovir microcristalino se
confirmó por microscopía óptica.
El Ejemplo 9 evalúa las composiciones de los
ejemplos 1-6 y demuestra que aumentar el contenido
de dapsona de la composición de esta invención desde 0 a 0,3%
aumenta la cantidad de dapsona que penetra en la piel, mientras que
el aumento adicional de dapsona por encima de 0,3% da por resultado
dapsona en micropartículas que permanece por encima de la capa
córnea o zona supracorneal. Por tanto, la cantidad de dapsona que
penetra en la piel no aumenta por incrementos para composiciones que
tienen dapsona elevada por encima de 0,3%.
En el Ejemplo 9, los experimentos se realizaron
cargando piel humana extirpada sobre una célula estándar de
difusión vertical tipo Franz que tiene un orificio de 15 mm, 7,0 ml
de volumen, y equipada con un agitador Hanson Helix usando una
mezcla de disolución salina/etoxidiglicol, tamponada con fosfato,
como la fase receptora. La parte más gruesa completa de piel
abdominal humana se separó de un cadáver antes de las 24 horas
después de la muerte. El tejido subcutáneo se separó usando una hoja
de escalpelo #22. El tejido se cortó en secciones de 5 x 15 cm
teniendo cuidado de evitar contaminación de la capa córnea con
grasa subcutánea. Cada sección de 5 x 15 cm se colocó en una bolsa
de plástico estéril y se almacenó sobre hielo húmedo hasta ser
colocada en el congelador (tiempo máximo de transporte 2 horas). Se
separó del congelador una sola sección de piel de 5 x 15 cm el día
de un estudio in vitro de penetración de la piel. La piel se
descongeló, se enjuagó, se secó a golpecitos con un tejido, y se
cargó sobre la célula de difusión Franz. Las muestras se
dosificaron con 10 mg de la formulación, es decir, dosificación
finita. Las disoluciones receptoras se analizaron por HPLC de fase
reversa usando detección por UV.
La concentración acumulativa de fármaco en la
disolución receptora se controló a lo largo de un periodo de 72
horas. Los datos de la Tabla 1 muestran las cantidades medias de
fármaco transportado para experimentos cuadruplicados in
vitro de penetración de la piel en los que cada formulación se
evaluó usando la misma piel de donante cada uno de cuatro días
diferentes. Como se ve en la Tabla 1, la cantidad acumulativa de
dapsona disuelta que fue transportada a través de la capa córnea
aumentó hasta el nivel de dapsona en el que se llegó a la formación
de dapsona en micropartículas, es decir, hasta 0,3 por ciento en
peso de dapsona. A concentraciones por encima de 0,3% la cantidad
de fármaco disuelto no aumentaba, y la cantidad de fármaco liberado
permanecía la misma. Así, el fármaco en exceso (por encima de 0,3
por ciento en peso) se retuvo en la capa córnea o zona
supracorneal.
Para este sistema de liberación de fármaco, la
proporción de producto farmacéutico en micropartículas a disuelto
de 1,5 a 15 dio como resultado cantidades crecientes de fármaco
disponible para acción antimicrobiana en la zona supracorneal,
mientras mantenía una cantidad determinada de dapsona disponible
para actividad antiinflamatoria en la epidermis viable.
Concentración Semisólida | Número de | \mug de Dapsona/1,77 | % de Dosis Aplicada |
de Dapsona | Ejemplo | cm^{2}hasta las 72 horas | transportada hasta las 72 |
(% peso/peso) | horas | ||
0,03 | 2 | 0,35 \pm 0,1 | 11 |
0,1 | 3 | 0,73 \pm 0,3 | 7 |
0,3 | 4 | 2,6 \pm 2,2 | 8 |
0,5 | 5 | 2,2 \pm 0,8 | 4 |
1,0 | 1 | 2,9 \pm 1,7 | 3 |
3,0 | 6 | 3,3 \pm 2,5 | 1 |
El Ejemplo 10 demuestra la importancia de usar la
proporción óptima de producto farmacéutico en micropartículas a
disuelto. Los resultados de la Tabla 2 muestran que para la misma
cantidad de fármaco aplicado, la cantidad de fármaco en la zona
supracorneal se puede optimizar mejorando la proporción de producto
farmacéutico en micropartículas a disuelto.
En el Ejemplo 10 se usaron los procedimientos del
Ejemplo 9, incluyendo la célula de difusión Franz y la técnica
experimental, sin embargo se compararon formulaciones de 1% de
dapsona. La formulación número 1 se fabricó de acuerdo con el
Ejemplo 1 y contenía 1% de dapsona y 10% de etoxidiglicol con una
proporción de fármaco en micropartículas/fármaco disuelto de 5. La
formulación número 2 tenía la composición 1% de dapsona, 25% de
etoxidiglicol, 70,7% de agua, 1% de "CARBOPOL 980", 0,2% de
metilparabeno, 0,1% de propilparabeno, y 2% de disolución de
hidróxido sódico (10% peso/peso). Para la formulación número 2,
toda la dapsona está disuelta con ningún fármaco presente en
micropartículas.
Aproximadamente 10 mg de producto se frotaron en
la piel y, tras 72 horas, la superficie de la piel fue raída con
cinta para separar todo el fármaco supracorneal. La piel se cortó
en pequeños trozos y se extrajo mientras la disolución receptora se
analizaba directamente. Para la formulación número 1 (proporción de
fármaco en micropartículas a disuelto igual a 5), 68 \pm 4% de la
dosis aplicada permanecía en la zona supracorneal, mientras que
solamente 52 \pm 3% de la formulación 2 (proporción de fármaco en
partículas a disuelto = 0) permanecía en la zona supracorneal. Cada
valor es la media de experimentos triplicados.
Formulación | 1% de Hidrogel DDS en 10% de | 1% de Hidrogel DDS en 25% |
DGME | de DGME | |
(forma microcristalina) | (forma soluble) | |
Receptor | 0,92% \pm 0,14 | 1,29% \pm 0,24 |
Superficie residual | 68,42% \pm 3,84 | 52,51% \pm 2,88 |
Capa córnea | 15,54% \pm 4,12 | 32,15% \pm 6,16 |
Dérmica | 13,59% \pm 2,15 | 14,06% \pm 7,31 |
Recuperación total | % 60,7% \pm 5,3 | 53,7% \pm 7,7 |
El Ejemplo 11 demuestra que una disolución de
aciclovir al 2% en
1-metil-2-pirrolidona
proporciona el mismo nivel de liberación en piel íntegra que una
formulación gelificada de aciclovir al 5% que contiene
aproximadamente 2% de aciclovir disuelto y 3% de aciclovir en
micropartículas. Estos resultados de liberación se comparan con la
formulación estándar de Spruance (1986 Antimicrobial Agents and
Chemotherapy, Vol. 29, No. 5, Pgs. 730-732) de
liberación de aciclovir en piel íntegra que comprende 5% de
aciclovir disuelto en 95% de dimetilsulfóxido (DMSO). Se sabe que
la formulación estándar de DMSO/aciclovir 95/5 es 60 veces más
permeable que el ZOVIRAX® Ointment (aciclovir al 5% en una base de
poli(etilenglicol)) disponible comercialmente.
En el Ejemplo 11 se usaron los procedimientos del
Ejemplo 9, excepto que se aplicaron dosis de 50-500
microlitros de formulaciones a piel humana con dermatoma que no se
congeló hasta después de 48 horas post-mortem. La
formulación del Ejemplo 8 que contiene 5% de aciclovir (del que
aproximadamente 40% está disuelto y 60% está en una forma de
micropartículas) se probó junto con un aciclovir al 2% en
1-metil-2-pirrolidona.
En la comparación directa con el estándar de liberación en la piel
de DMSO/aciclovir 95/5, tanto el gel de combinación con 5% de
aciclovir del Ejemplo 8 como la disolución de aciclovir al 2% en
1-metil-2-pirrolidona
liberaron 20-25% del estándar de liberación de
aciclovir. La presencia de fármaco cristalino en micropartículas no
aumenta la liberación de aciclovir a través de la piel íntegra. La
liberación del aciclovir disuelto se considera optimizada porque
fue más de 10 veces mayor que la liberación en la piel de aciclovir
de la formulación ZOVIRAX® comercializada.
\newpage
Los expertos en la técnica reconocerán que,
aunque se han ilustrado y descrito realizaciones específicas, se
pueden hacer diversas modificaciones y cambios sin salirse del
alcance de la invención.
Claims (29)
1. Una composición adaptada para uso
dermatológico que comprende:
- un gel acuoso semisólido;
- un producto farmacéutico disuelto en dicho gel, en el que dicho producto farmacéutico disuelto tiene la capacidad de atravesar la capa córnea de la epidermis y hacerse disponible sistémicamente; y
- un producto farmacéutico en micropartículas disperso en dicho gel, en el que dicho producto farmacéutico en micropartículas no atraviesa la capa córnea de la epidermis en su estado de micropartículas.
2. La composición de la reivindicación 1, en la
que dicho gel comprende carbómero, hidroxietilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, goma de celulosa, polímero entrecruzado de
decadieno MVE/ME, o copolímero PVM/MA.
3. La composición de la reivindicación 1, en la
que dicho gel comprende un polímero reticulado de ácido acrílico
disuelto en una fase acuosa y un material cáustico.
4. La composición de la reivindicación 1, en la
que dicho producto farmacéutico en micropartículas es un
precipitante cristalino.
5. La composición de la reivindicación 1, en la
que dicho producto farmacéutico en micropartículas es un
precipitante amorfo.
6. La composición de la reivindicación 1, en la
que dicho producto farmacéutico disuelto y producto farmacéutico en
micropartículas comprenden un agente antimicrobiano, un agente
antiinflamatorio, un agente antiviral, un anestésico local, un
corticosteroide, un agente de terapia destructiva, un agente
antifúngico, o un agente antiandrógeno.
7. La composición de la reivindicación 1, en la
que la proporción de producto farmacéutico en micropartículas a
producto farmacéutico disuelto no es mayor que 5.
8. La composición de la reivindicación 1, en la
que dicho producto farmacéutico en micropartículas y producto
farmacéutico disuelto comprenden el mismo producto farmacéutico.
9. La composición de la reivindicación 1, en la
que dicho producto farmacéutico en micropartículas y producto
farmacéutico disuelto comprenden productos farmacéuticos
diferentes.
10. Una composición dermatológica, que comprende
un gel acuoso semisólido que tiene alrededor de 0,5% a 4,0% de
carbómero; alrededor de 0,5% a 10% de producto farmacéutico, en
donde dicho producto farmacéutico comprende un producto
farmacéutico disuelto que tiene la capacidad de atravesar la capa
córnea de la epidermis y hacerse disponible sistémicamente y un
producto farmacéutico en micropartículas que carece de la capacidad
de atravesar la capa córnea de la epidermis en su estado de
micropartículas; y una base amínica, disolución de hidróxido sódico,
o disolución de hidróxido potásico.
11. La composición dermatológica de la
reivindicación 10, en la que dicho producto farmacéutico comprende
dapsona.
12. La composición dermatológica de la
reivindicación 11, en la que la proporción de producto farmacéutico
en micropartículas a disuelto no es mayor que 5.
13. La composición de la reivindicación 10, en la
que dicho producto farmacéutico comprende un agente antimicrobiano,
un agente antiviral, un agente antiinflamatorio, un anestésico
local, un corticosteroide, un agente de terapia destructiva, un
agente antifúngico, o un agente antiandrógeno.
14. Una composición dermatológica gelificada que
incluye producto farmacéutico en micropartículas y producto
farmacéutico disuelto, que comprende:
alrededor de 1% de carbómero;
alrededor de 83,7 a 86,4% de agua;
alrededor de 10% de etoxidiglicol;
alrededor de 0,2% de metilparabeno;
hasta alrededor de 3% de dapsona en un estado de
micropartículas y disuelta;
y
disolución de alrededor del 2% de hidróxido
sódico.
15. La composición dermatológica de la
reivindicación 14, en la que la proporción de dapsona en
micropartículas a disuelta no es mayor que 5.
16. Una composición dermatológica gelificada para
el tratamiento de lesiones de herpes que comprende:
- un gel acuoso semisólido;
- un primer producto farmacéutico en dicho gel, parcialmente en una forma de micropartículas y parcialmente en una forma disuelta, en el que dicho primer producto farmacéutico proporciona liberación optimizada para lesiones en estado precoz cuando está disuelto y liberación optimizada para lesiones en estados más tardíos cuando está presente como micropartículas; y
- un segundo producto farmacéutico disuelto en dicho gel, en el que dicho segundo producto farmacéutico proporciona beneficio a lo largo del avance en la lesión.
17. La composición de la reivindicación 16, en la
que dicho primer producto farmacéutico comprende un análogo
nucleosídico tal como aciclovir, penciclovir, famciclovir,
valaciclovir, o ganciclovir, y dicho segundo producto farmacéutico
comprende un anestésico local tal como tetracaína, tetracaína HCl,
diclonina, diclonina HCl, dibucaína, o dibucaína HCl.
18. La composición de la reivindicación 17, en la
que dicho aciclovir comprende 5% en peso de la composición.
19. La composición de la reivindicación 17, en la
que dicha tetracaína HCl comprende 5% en peso de la
composición.
20. Una composición dermatológica para el
tratamiento de lesiones de herpes que comprende aciclovir y
1-metil-2-pirrolidona
en un gel acuoso semisólido, en la que dicho aciclovir está
presente en forma disuelta y en forma de micropartículas.
21. Uso de una composición semisólida gelificada
que comprende:
- un gel acuoso semisólido;
- un primer producto farmacéutico en dicho gel, parcialmente en una forma de micropartículas y parcialmente en una forma disuelta, en el que dicho primer producto farmacéutico proporciona liberación optimizada para lesiones en estado precoz cuando está disuelto y liberación optimizada para lesiones en estados más tardíos cuando está presente como micropartículas; y
- un segundo producto farmacéutico disuelto en dicho gel, en el que dicho segundo producto farmacéutico proporciona beneficio a lo largo del avance en la lesión,
en la fabricación de un medicamento para
aplicación tópica en el tratamiento de una enfermedad
dermatológica.
22. Uso de acuerdo con la reivindicación 21, en
el que dicho primer producto farmacéutico comprende un agente
antimicrobiano, un agente antiinflamatorio, un agente antiviral, un
agente anestésico local, un corticosteroide, un agente de terapia
destructiva, un agente antifúngico, o un agente antiandrógeno.
23. Uso de acuerdo con la reivindicación 21, en
el que dicho primer producto farmacéutico comprende dapsona.
24. Uso de una composición gelificada acuosa que
comprende un producto farmacéutico disuelto que tiene la capacidad
de atravesar la capa córnea de la epidermis y hacerse disponible
sistémicamente, y un producto farmacéutico en micropartículas que
tiene solamente mínima capacidad para atravesar la capa córnea en su
estado de micropartículas, en la fabricación de un medicamento para
aplicación tópica en el tratamiento de la enfermedad.
25. Uso de acuerdo con la reivindicación 24, en
el que dicho producto farmacéutico disuelto y dicho producto
farmacéutico en micropartículas comprende alrededor de 1,0% a 10%
de agente antiviral.
26. Uso de acuerdo con la reivindicación 24, en
el que dicho producto farmacéutico disuelto y dicho producto
farmacéutico en micropartículas comprende alrededor de 0,5 a 10% de
antiandrógeno.
27. Uso de una composición gelificada que
comprende un producto farmacéutico antiinflamatorio disuelto y un
producto farmacéutico antimicrobiano en micropartículas en la
fabricación de un medicamento para aplicación tópica en el
tratamiento del acné, en el que dicho producto farmacéutico
antiinflamatorio disuelto atraviesa la capa córnea de la epidermis
y es absorbido en los dos tercios inferiores de la unidad
pilosabácea, mientras que dicho producto farmacéutico
antimicrobiano en micropartículas se libera principalmente en el
tercio superior de la unidad pilosebácea, atravesando solo
mínimamente la capa córnea de la epidermis.
28. Uso de acuerdo con la reivindicación 27, en
el que dicho producto farmacéutico antiinflamatorio y dicho
producto farmacéutico antimicrobiano comprenden dapsona.
29. Un método para la preparación de una
composición dermatológica gelificada, en el que dicha composición
incluye producto farmacéutico disuelto y en micropartículas, que
comprende las etapas de:
- formar una dispersión homogénea agitando agua purificada vigorosamente lo suficiente para formar un vórtice y cerniendo polímero gelificado en el vórtice formado en el agua mientras se continúa agitando;
- formar un componente farmacéutico disolviendo metilparabeno y propilparabeno en etoxidiglicol mediante mezcla para formar una disolución, y mezclando un producto farmacéutico activo con dicha disolución hasta que dicho producto farmacéutico se disuelve;
- mezclar dicho componente farmacéutico con dicha dispersión homogénea para formar una dispersión farmacéutica de micropartículas;
y
- añadir un material cáustico.
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---|---|---|---|
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Publication Number | Publication Date |
---|---|
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---|---|---|---|
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---|---|
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Families Citing this family (91)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030157036A1 (en) * | 2002-02-20 | 2003-08-21 | Osborne David W. | Topical dapsone for the treatment of acne |
US5863560A (en) * | 1996-09-11 | 1999-01-26 | Virotex Corporation | Compositions and methods for topical application of therapeutic agents |
US6787157B1 (en) * | 1998-03-10 | 2004-09-07 | Abbott Laboratories | Multiphase active ingredient-containing formulations |
US6294188B1 (en) | 1998-07-09 | 2001-09-25 | Aviana Biopharm Inc. | Methods involving changing the constitutive and stimulated secretions of the local reproductive system of women |
CA2366458A1 (en) * | 2000-01-31 | 2001-08-16 | Collaborative Technologies, Inc. | Method and system for producing customized cosmetic and pharmaceutical formulations on demand |
US20040092494A9 (en) * | 2000-08-30 | 2004-05-13 | Dudley Robert E. | Method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women |
US20040002482A1 (en) * | 2000-08-30 | 2004-01-01 | Dudley Robert E. | Androgen pharmaceutical composition and method for treating depression |
US6503894B1 (en) * | 2000-08-30 | 2003-01-07 | Unimed Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism |
US20020193321A1 (en) * | 2000-12-12 | 2002-12-19 | Mohan Vishnupad | Dual dispenser for aesthitically acceptable delivery of anhydrous skin treatment compositions |
US6495596B1 (en) | 2001-03-23 | 2002-12-17 | Biozibe Laboratories, Inc. | Compounds and methods for inhibition of phospholipase A2 and cyclooxygenase-2 |
US6998421B2 (en) | 2001-06-07 | 2006-02-14 | Biozone Laboratories, Inc. | Compounds and methods for inhibition of phospholipase A2 and cyclooxygenase - 2 |
US6475526B1 (en) | 2001-06-05 | 2002-11-05 | Jeffrey B. Smith | Zinc containing compositions for anti-viral use |
US20040072810A1 (en) | 2001-11-07 | 2004-04-15 | Besins International Belgique | Pharmaceutical composition in the form of a gel or a solution based on dihydrotestosterone, process for preparing it and uses thereof |
US20030144362A1 (en) * | 2002-01-28 | 2003-07-31 | Utterberg David S. | High viscosity antibacterials for cannulae |
US20050042240A1 (en) * | 2002-01-28 | 2005-02-24 | Utterberg David S. | High viscosity antibacterials |
WO2003092704A1 (fr) * | 2002-04-30 | 2003-11-13 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Preparation externe de vidarabine a propriete systemique amelioree |
US20040086469A1 (en) * | 2002-10-30 | 2004-05-06 | Osborne David W. | Protectant for UV-induced skin damage |
US6855341B2 (en) * | 2002-11-04 | 2005-02-15 | Jeffrey B. Smith | Anti-viral compositions and methods of making and using the anti-viral compositions |
US20080274209A1 (en) * | 2002-11-04 | 2008-11-06 | Integritas Pharma, Inc. | Methods of treating inflammation |
JP4591746B2 (ja) * | 2002-12-03 | 2010-12-01 | 大正製薬株式会社 | 難溶性抗ウイルス成分含有水溶性外用剤組成物 |
WO2004105662A1 (en) * | 2003-05-23 | 2004-12-09 | Program For Appropriate Technology In Health | Microbicidal compositions and methods of use |
US7186416B2 (en) * | 2003-05-28 | 2007-03-06 | Stiefel Laboratories, Inc. | Foamable pharmaceutical compositions and methods for treating a disorder |
US20060229258A1 (en) * | 2003-07-30 | 2006-10-12 | Daniela Serikaku | Steroidal compositions containing hydroxycarboxylic acids and methods of using the same |
JP2007533606A (ja) * | 2003-08-13 | 2007-11-22 | キューエルティー・ユーエスエイ・インコーポレーテッド | ダプソンを含む乳化組成物 |
US20060204526A1 (en) * | 2003-08-13 | 2006-09-14 | Lathrop Robert W | Emulsive composition containing Dapsone |
US20050191338A1 (en) * | 2004-01-30 | 2005-09-01 | Lifeng Kang | Transdermal drug delivery composition comprising a small molecule gel and process for the preparation thereof |
WO2006004759A2 (en) * | 2004-06-29 | 2006-01-12 | Mcclellan Stephanie N | Topical compositions for anti-aging |
US20060024372A1 (en) * | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Utterberg David S | High viscosity antibacterials |
US20060079558A1 (en) * | 2004-09-27 | 2006-04-13 | Bridge Pharma. Inc. | R-isomer of 2-{2[N-(2-indanyl)-N-phenylamino]ethyl}piperidine and other dermal anesthetics |
WO2006036936A2 (en) * | 2004-09-27 | 2006-04-06 | Bridge Pharma, Inc. | The s-isomer of 2-{2-[n-(2-indanyl)-n-phenylamino]ethyl}piperidine and other dermal anesthetic agents |
NZ554559A (en) | 2004-10-27 | 2010-05-28 | Univ Florida | Adrenocorticotropic hormone (ACTH) analogs and related methods |
US20070088012A1 (en) * | 2005-04-08 | 2007-04-19 | Woun Seo | Method of treating or preventing type-2 diabetes |
JP2008536937A (ja) * | 2005-04-20 | 2008-09-11 | ザイロス コーポレイション | 経皮薬物送達系に用いる微生物セルロース材料、製造および使用方法 |
US20060271262A1 (en) * | 2005-05-24 | 2006-11-30 | Mclain Harry P Iii | Wireless agricultural network |
WO2008018854A2 (en) * | 2005-06-06 | 2008-02-14 | The Rockefeller University | Bactiophage lysins for bacillus anthracis |
US20100154146A1 (en) | 2008-07-02 | 2010-06-24 | S.C. Johnson & Son, Inc. | Carpet decor and setting solution compositions |
US8846154B2 (en) | 2005-06-07 | 2014-09-30 | S.C. Johnson & Son, Inc. | Carpet décor and setting solution compositions |
US7582291B2 (en) * | 2005-06-30 | 2009-09-01 | The Rockefeller University | Bacteriophage lysins for Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium and other bacteria |
ITMI20051417A1 (it) * | 2005-07-22 | 2007-01-23 | Mipharm S P A | Formulazione topica in forma di gel contenente come ingredienti attivi ciclovit e lidocaina |
US20090176743A1 (en) * | 2005-07-29 | 2009-07-09 | Priscilla Schaffer | Methods for treating or preventing reactivation of a latent herpesvirus infection |
EP2360248A1 (en) | 2005-08-24 | 2011-08-24 | The Rockefeller University | Ply-GBS mutant lysins |
US20070071705A1 (en) * | 2005-09-29 | 2007-03-29 | De Oliveira Monica A M | Topical anti-microbial compositions |
SI1937276T1 (sl) | 2005-10-12 | 2013-04-30 | Unimed Pharmaceuticals, Llc C/O Abbott Laboratoires 100 Abbott Park Road | Izboljšani testosteronski gel in postopek uporabe |
JP2007320886A (ja) * | 2006-05-31 | 2007-12-13 | Isp Japan Kk | 含水ゲル状シート剤及びその製造方法 |
CA2655809C (en) * | 2006-07-21 | 2013-10-01 | Bridge Pharma, Inc. | Dermal anesthetic compounds |
AU2008351422A1 (en) | 2008-02-27 | 2009-09-03 | Allergan, Inc. | Dapsone to treat rosascea |
US20100029781A1 (en) * | 2008-06-04 | 2010-02-04 | Morris Jerome A | Methods for preparation of anti-acne formulation and compositions prepared thereby |
SG189733A1 (en) | 2008-10-10 | 2013-05-31 | Lusomedicamenta S A | Antibacterial phage peptides and methods of use thereof |
RU2580248C9 (ru) | 2009-02-06 | 2018-01-17 | Текнофахе, Инвестигасао Э Десенвольвименто Эм Биотекнолохия, Са | Бактериофаг, обладащий активностью против pseudomonas aeruginosa, белки бактериофага и способы их применения |
US20110117182A1 (en) * | 2009-07-30 | 2011-05-19 | Allergan, Inc. | Combination of dapsone with other anti-acne agents |
US8999302B1 (en) | 2009-10-22 | 2015-04-07 | Aplicare, Inc. | Skin dye protectant formulations |
PT104837A (pt) | 2009-11-24 | 2011-05-24 | Technophage Investiga O E Desenvolvimento Em Biotecnologia S A | P?ptidos de fagos enteroc?cicos e m?todos para a sua utiliza??o |
KR101656121B1 (ko) | 2010-03-17 | 2016-09-08 | 노바리크 게엠베하 | 안압 증가를 치료하기 위한 약학 조성물 |
PT3443970T (pt) | 2010-09-17 | 2020-10-09 | Technophage Investig E Desenvolvimento Em Biotecnologia Sa | Fagos antibacterianos, péptidos fágicos e métodos de utilização dos mesmos |
EP2444063A1 (en) | 2010-10-20 | 2012-04-25 | Novaliq GmbH | Liquid pharmaceutical compositions for the delivery of active ingredients |
US20130261126A1 (en) | 2010-10-21 | 2013-10-03 | Galderma S.A. | Brimonidiine gel compositions and methods of use |
CN108578685A (zh) | 2011-04-21 | 2018-09-28 | 洛克菲勒大学 | 用于革兰氏阳性菌检测和治疗的链球菌属细菌噬菌体溶素 |
PL2714010T3 (pl) * | 2011-05-25 | 2017-08-31 | Novaliq Gmbh | Kompozycja farmaceutyczna do miejscowego stosowania oparta na semifluorowanych alkanach |
BR112013034059A2 (pt) | 2011-06-30 | 2016-09-06 | Allergan Inc | composições tópicas retinóides e processos para tratamento de condições de pele |
BR112014023321B1 (pt) | 2012-03-19 | 2022-06-14 | Technophage, Investigação E Desenvolvimento Em Biotecnologia, Sa | Composições compreendendo fagos antibacterianos e seus usos |
JP6039152B2 (ja) | 2012-09-12 | 2016-12-07 | ノバリック ゲーエムベーハー | 半フッ素化アルカン組成物 |
CN105246457B (zh) * | 2012-11-20 | 2019-06-07 | 阿勒根公司 | 局部氨苯砜和氨苯砜/阿达帕林组合物及其使用方法 |
US9012402B1 (en) | 2014-06-11 | 2015-04-21 | James Blanchard | Gel for topical delivery of NSAIDs to provide relief of musculoskeletal pain and methods for its preparation |
EP3174536A1 (en) | 2014-07-31 | 2017-06-07 | Allergan, Inc. | Comparative efficacy and tolerability of dapsone 5% in adult versus adolescent females with acne vulgaris |
DE202016008738U1 (de) | 2015-09-30 | 2019-04-09 | Novaliq Gmbh | Semifluorierte Verbindungen und ihre Zusammensetzungen |
CN108349855B (zh) | 2015-09-30 | 2021-07-20 | 诺瓦利克有限责任公司 | 用于眼部给药的半氟化化合物 |
EP3370711A1 (en) * | 2015-11-04 | 2018-09-12 | Allergan, Inc. | Methods of treatment of acne vulgaris using topical dapsone compositions |
ES2763121T3 (es) | 2016-06-23 | 2020-05-27 | Novaliq Gmbh | Método de administración tópica |
CN116172987A (zh) | 2016-09-22 | 2023-05-30 | 诺瓦利克有限责任公司 | 用于治疗睑缘炎的药物组合物 |
US10813976B2 (en) | 2016-09-23 | 2020-10-27 | Novaliq Gmbh | Ophthalmic compositions comprising ciclosporin |
CN110678207A (zh) | 2017-04-21 | 2020-01-10 | 诺瓦利克有限责任公司 | 碘组合物 |
US11278503B2 (en) | 2017-05-12 | 2022-03-22 | Novaliq Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising semifluorinated alkanes for the treatment of contact lense-related conditions |
US9895359B1 (en) | 2017-06-07 | 2018-02-20 | Arcutis, Inc. | Inhibition of crystal growth of roflumilast |
US10821075B1 (en) | 2017-07-12 | 2020-11-03 | James Blanchard | Compositions for topical application of a medicaments onto a mammalian body surface |
CN111372566A (zh) | 2017-09-27 | 2020-07-03 | 诺瓦利克有限责任公司 | 用于治疗眼部疾病的包含拉坦前列素的眼科用组合物 |
CN111182893A (zh) | 2017-10-04 | 2020-05-19 | 诺瓦利克有限责任公司 | 包含f6h8的眼用组合物 |
WO2019126670A1 (en) | 2017-12-22 | 2019-06-27 | The Rockefeller University | Recombinant pseudomonas aeruginosa lysins |
SG11202007858VA (en) | 2018-03-02 | 2020-09-29 | Novaliq Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising nebivolol |
AU2019345929B2 (en) | 2018-09-27 | 2022-02-03 | Dermaliq Therapeutics, Inc. | Topical sunscreen formulation |
SG11202102820VA (en) | 2018-10-12 | 2021-04-29 | Novaliq Gmbh | Ophthalmic composition for treatment of dry eye disease |
JP2022525221A (ja) | 2019-03-14 | 2022-05-11 | クレシタ セラピューティクス インコーポレイテッド | 洗い流し組成物および活性剤を送達するためのそれらの使用 |
US11746352B2 (en) | 2019-12-30 | 2023-09-05 | Eligo Bioscience | Microbiome modulation of a host by delivery of DNA payloads with minimized spread |
IL295172A (en) | 2020-01-31 | 2022-09-01 | Arcutis Biotherapeutics Inc | Composition of topical roflumilest with improved administration and half-life in plasma |
CN115427565A (zh) | 2020-04-08 | 2022-12-02 | 艾力格生物科技有限公司 | 通过微生物组的基因治疗来调节微生物群功能以预防、治疗或治愈微生物组相关疾病或障碍 |
US11617773B2 (en) | 2020-04-08 | 2023-04-04 | Eligo Bioscience | Elimination of colonic bacterial driving lethal inflammatory cardiomyopathy |
US20230220403A1 (en) | 2020-06-12 | 2023-07-13 | Eligo Bioscience | Specific decolonization of antibiotic resistant bacteria for prophylactic purposes |
WO2022003209A1 (en) | 2020-07-03 | 2022-01-06 | Eligo Bioscience | Method of containment of nucleic acid vectors introduced in a microbiome population |
WO2022144382A1 (en) | 2020-12-30 | 2022-07-07 | Eligo Bioscience | Chimeric receptor binding proteins resistant to proteolytic degradation |
WO2022169615A1 (en) | 2021-02-05 | 2022-08-11 | Arcutis Biotherapeutics, Inc. | Roflumilast formulations with an improved pharmacokinetic profile |
WO2023057599A1 (en) | 2021-10-07 | 2023-04-13 | Eligo Bioscience | Methods involving bacteroides strain replacement |
WO2023057598A1 (en) | 2021-10-07 | 2023-04-13 | Eligo Bioscience | Methods involving bacterial strain replacement |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3867533A (en) * | 1968-12-20 | 1975-02-18 | Basf Wyandotte Corp | Preparation of aqueous gel compositions containing a water-insoluble organic ingredient |
US4731359A (en) * | 1980-04-21 | 1988-03-15 | University Of Southern California | Prolonged action drug formulation |
US4507287A (en) * | 1983-06-20 | 1985-03-26 | Dixon Glen J | Preparation and method for the treatment of acne |
US4853439A (en) * | 1987-10-09 | 1989-08-01 | Gaf Corporation | Water-soluble complexes of water-insoluble organic compounds |
US5180576A (en) * | 1991-08-30 | 1993-01-19 | Church & Dwight Co., Inc. | Anticalculus dentifrices |
GB2260080A (en) * | 1991-10-04 | 1993-04-07 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | Gelled alginate compositions |
AU670777B2 (en) * | 1992-04-16 | 1996-08-01 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Aqueous gel vehicles for retinoids |
IL104283A (en) * | 1992-12-30 | 1996-12-05 | Agis Ind 1983 Ltd | Non-emulsion antiviral topical pharmaceutical composition comprising acyclovir an aqueous gel agent and an alkali oleate |
GB9408545D0 (en) * | 1994-04-29 | 1994-06-22 | Zyma Sa | Compositions |
KR970705394A (ko) * | 1994-09-06 | 1997-10-09 | 다께다 가즈히코 | 연고제 (an ointment preparation) |
US5565188A (en) * | 1995-02-24 | 1996-10-15 | Nanosystems L.L.C. | Polyalkylene block copolymers as surface modifiers for nanoparticles |
US5863560A (en) * | 1996-09-11 | 1999-01-26 | Virotex Corporation | Compositions and methods for topical application of therapeutic agents |
-
1996
- 1996-09-11 US US08/712,454 patent/US5863560A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
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