ES2211881T3 - Membranas biocompatibles con superficie modificada. - Google Patents
Membranas biocompatibles con superficie modificada.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A MEMBRANAS BIOCOMPATIBLES, DE SUPERFICIES MODIFICADA USADAS EN CONTACTO CON FLUIDOS O TEJIDOS CORPORALES Y A UN METODO PARA PREPARAR LAS MEMBRANAS BIOCOMPATIBLES DE SUPERFICIE MODIFICADA, DE POLIMERO CON GRUPOS FUNCIONALES INCORPORADOS EN EL MATERIAL DE LA MEMBRANA PARA INMOVILIZAR LOS COMPUESTOS QUE CONFIEREN BIOCOMPATIBILIDAD A LA SUPERFICIE, EN DONDE LA INCORPORACION DEL POLIMERO MODIFICADOR DE LA SUPERFICIE TIENE LUGAR DURANTE LA FORMACION DE LAS MEMBRANAS Y LAS PROPIEDADES FISICAS DE LAS MEMBRANAS NO SON AFECTADAS POR LA INMOVILIZACION DE LAS MOLECULAS BIOACTIVAS.
Description
Membranas biocompatibles con superficie
modificada.
La presente invención se refiere a membranas
biocompatibles que tienen grupos funcionales que se utilizan para
inmovilizar moléculas bioactivas en las membranas, y a una método
para la preparación de tales membranas.
En los últimos años, se ha hecho un gran progreso
en el desarrollo de dispositivos médicos para tratamiento de
diversos trastornos, y en el desarrollo de implantes permanentes
para reemplazar partes del cuerpo humano. Durante su empleo, muchos
de estos dispositivos o implantes están en contacto con la sangre
durante periodos de tiempo breves o con carácter permanente.
Los oxigenadores utilizados en las máquinas
corazón-pulmón y los módulos de hemofiltración
utilizados para la purificación de la sangre de pacientes con
insuficiencias renales son ejemplos de dispositivos que contienen
membranas utilizados en la circulación extracorpórea de sangre.
Estos dispositivos tienen grandes áreas de superficie, y cuando se
utilizan, la exposición de la sangre es sustancial. La necesidad de
tratamientos de superficie compatibles con la sangre para estos
dispositivos es por consiguiente obvia. Otros ejemplos de
dispositivos que contienen membranas son los sensores invasivos
sangre-gas y órganos artificiales tales como
páncreas artificial y piel artificial.
Es sabido que las entidades químicas que tienen
actividad biológica pueden fijarse a la superficie de un sustrato
para mejorar la compatibilidad del sustrato con la sangre, si se
disponen en la superficie del sustrato grupos funcionales por
modificación de la superficie.
Tales grupos funcionales situados en la
superficie del sustrato pueden estar cargados para interacción
iónica o pueden reaccionar covalentemente con grupos funcionales
existentes en la entidad química.
Cuando la sangre se ve expuesta a superficies
artificiales, varios de los sistemas de defensa del cuerpo, tales
como los sistemas de la coagulación, el complemento y el sistema
inmune, se activan. Se cree que estos sistemas están
interrelacionados por intermediarios comunes. Para evitar la
activación del sistema de la coagulación en una exposición breve de
la sangre a materiales extraños, puede administrarse heparina
sistémicamente. La heparina se utiliza con carácter rutinario, pero
da lugar a varios efectos secundarios tales como hemorragias,
trombocitopenia u osteoporosis. A veces, la misma es sólo
parcialmente eficaz, dando como resultado deposición de fibrina
sobre el material extraño, lo que conduce a un funcionamiento
inadecuado del dispositivo. Los pacientes que reciben implantes
permanentes de contacto con la sangre tienen que depender a menudo
de terapias anticoagulación durante toda su vida que requieren
observación frecuente en laboratorio.
Se han realizado muchos intentos para modificar
las superficies de los materiales extraños a fin de hacerlos más
biocompatibles. Se cree que una superficie cargada negativamente
proporciona menos adhesión de las plaquetas, pero por otra parte
aumenta la activación de la coagulación por contacto. El efecto
opuesto se ha observado para las superficies cargadas positivamente.
Los materiales de membranas de hemofiltración sintéticos están
considerados como más biocompatibles que las membranas basadas en
celulosa con respecto a la activación del sistema del complemento.
Por el contrario, las membranas sintéticas son a menudo hidrófobas,
con alta adsorción de proteínas y a veces propiedades de filtración
inferiores. Se sabe también que las superficies hidrófobas promueven
la adhesión de las plaquetas.
Las superficies sustrato biológicamente activas,
es decir superficies con compuestos inmovilizados que participan
activamente, a nivel molecular, en el proceso de prevención de la
activación de los sistemas de defensa en el contacto entre
materiales extraños y los fluidos o tejidos corporales, pueden
prepararse por fijación de punto final de la heparina a las
superficies del dispositivo o material de implante, como se describe
en el documento EP-86186B1. Estas superficies
modificadas con heparina exhiben una biocompatibilidad muy mejorada,
con respecto tanto a la coagulación como a la activación del
complemento.
Las superficies de los dispositivos o materiales
de implante son generalmente de reactividad baja, y tienen que
introducirse grupos funcionales para acoplamiento del reactivo o
reactivos bioactivos a estas superficies. Esto puede conseguirse por
recubrimiento de las superficies de los materiales con compuestos
que contienen los grupos funcionales apropiados
(EP-86187B2), injerto químico de compuestos
reactivos (D.E. Bergbreiter en Chemically Modified Surfaces, H.A.
Mottola y J.E. Steinmetz (compiladores) 1992, Elsevier Science
Publishers p. 133-154.), tratamiento en plasma con
monómeros o gases reactivos (H. Yasuda, Plasma Polymerization,
Academic Press 1985), o, en algunos casos, reacciones químicas de
los materiales del dispositivo para introducir grupos funcionales
(D.E. Bergbreiter en Chemically Modified Surfaces, H.A. Mottola y
J.E. Steinmetz (compiladores) 1992, Elsevier Science Publishers p.
133-154.). A los grupos funcionales generados por
cualquiera de estos métodos pueden acoplarse reactivos
biológicamente activos por métodos químicos convencionales, a fin de
proporcionar compuestos biológicamente activos unidos por enlaces
iónicos o covalentes en las superficies de los materiales.
Cualquier método de
pre-tratamiento de una superficie para la
inmovilización de compuestos biológicamente activos tiene que
satisfacer los criterios siguientes:
- El pre-tratamiento tiene que generar grupos funcionales que estén perfectamente anclados al material subyacente, a fin de que los compuestos que contienen los grupos funcionales no se fuguen al torrente sanguíneo durante su utilización.
- Los grupos funcionales tienen que estar presentes en cantidades suficientemente grandes para permitir el acoplamiento de un número adecuado de moléculas bioactivas.
- Los grupos funcionales tienen que quedar expuestos en la superficie del material a fin de estar disponibles para el acoplamiento de los compuestos bioactivos.
- Las propiedades del material a granel no deben alterarse desfavorablemente.
La mayoría de los métodos de generación de grupos
funcionales para inmovilización de compuestos bioactivos presentan
inconvenientes con respecto a los criterios anteriores. El
recubrimiento de las superficies de los materiales con compuestos
funcionales da a menudo como resultado recubrimientos con adherencia
pobre a la superficie del sustrato. El tratamiento o la activación
en plasma para injertos químicos no es posible en dispositivos que
tengan ciertas geometrías, v.g. en el interior de fibras huecas. El
tratamiento químico directo de la superficie de un material requiere
a menudo condiciones de reacción química rigurosas, y está limitado
por tanto a algunos materiales. No todos los métodos de
pre-tratamiento generan cantidades suficientes de
grupos funcionales, y por consiguiente la cantidad de compuesto
bioactivo inmovilizado no es suficiente para alcanzar la
biocompatibilidad.
Cuando se trata un dispositivo que incorpora una
membrana, tienen que tomarse en consideración las propiedades
físicas del material de membrana tales como tamaño de poro,
aclaramiento del agua, y paso a su través de moléculas de cierto
tamaño. Varios de los métodos de pre-tratamiento
descritos anteriormente podrían alterar las propiedades físicas de
una membrana, o incluso bloquear los poros de dicha membrana.
La presente invención se ha culminado a partir de
una consideración de los inconvenientes arriba mencionados de la
técnica anterior.
Una membrana de un polímero puede prepararse por
la técnica de inversión de fases mediante precipitación de una
solución del polímero formador de membrana en un baño de coagulación
de una sustancia no disolvente, normalmente agua (W. Pusch y A.
Walch, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 21 (1982) p.
660-685).
Una solución de colada para la formación de
membranas está compuesta de una solución de un polímero formador de
membrana, v.g. celulosa, acetato de celulosa u otro derivado de
celulosa, polisulfona, poliacrilonitrilo o cualquier otro material
formador de membrana, en un disolvente o mezcla de disolventes. Como
disolvente se pueden utilizar dimetilacetamida, dimetilsulfóxido,
acetona, dimetil-formamida, formamida,
N-metilpirrolidona, ciclohexanona, ácidos orgánicos
e inorgánicos, o mezclas de los mismos, así como otros disolventes.
Es también posible añadir una pequeña cantidad de una sustancia no
disolvente del polímero formador de membrana al disolvente o mezcla
de disolventes, con tal que la mezcla total siga siendo disolvente
del polímero.
Un baño de coagulación que contenga una sustancia
no disolvente del polímero formador de membrana coagula la solución
de colada y forma la membrana. El baño de coagulación puede ser una
mezcla de una sustancia no disolvente y una pequeña cantidad de
disolvente.
Una membrana de fibra hueca puede formarse por
esta técnica utilizando una hilera dispuesta en la forma de un tubo
en un orificio. A partir de la hilera se extruyen dos corrientes,
estando constituida una corriente por la solución de hilado que
comprende el polímero formador de membrana y que se extruye a través
del orificio en forma de anillo, en tanto que la segunda corriente
está constituida por un líquido de núcleo que se extruye a través
del tubo central. El líquido de núcleo y el baño de coagulación
contienen una sustancia no disolvente del polímero formador de
membrana y ambos toman parte en la coagulación de la solución de
hilado y la formación de la membrana. (H.I. Mahon y B.J. Lipps,
Encyclop. Polym. Sci. Technology, 15 (1971) p.
258-272). El líquido de núcleo puede ser también un
aceite que es inmiscible con la solución de polímero y el baño de
coagulación y es inerte frente a ellos, v.g. miristato de
isopropilo.
En los documentos
EP-A-0090483 y
EP-B-87228 se describe un método
para la modificación superficial de membranas poliamídicas
microporosas sin piel, en el cual un polímero modificador de la
superficie de peso molecular aproximado 20.000 con grupos
funcionales (amino, hidroxilo, ácidos carboxílicos sulfónicos u
otros) se añade a la solución de colada en proporciones de
aproximadamente 1% basadas en el peso de la resina poliamídica.
Cuando la membrana se precipita en un baño de coagulación que es una
sustancia no disolvente para la poliamida, el polímero modificador
de la superficie se convierte en una parte integral de la membrana,
expuesta fundamentalmente en la superficie de la membrana. El
polímero modificador de la superficie aumenta el carácter hidrófilo
de la membrana y puede dar a la membrana un potencial zeta inusual
frente al perfil de pH. Estas propiedades permiten la eliminación
selectiva de las partículas, v.g. las partículas negativas pueden
ser eliminadas por una membrana cargada positivamente de acuerdo con
esta patente. Otras propiedades útiles de estas membranas son la
capacidad para eliminar los contaminantes metálicos disueltos por
formación de complejos, v.g. a partir de líquidos para recuperación
de metales preciosos en la industria de los recubrimientos
electrolíticos, o después de modificación ulterior de las membranas
modificadas para impartir afinidad para ciertos compuestos
biológicos, en el procesamiento de preparaciones biológicas o
bioquímicas, tal como en la eliminación o el aislamiento de
materiales biológicos o farmacéuticos para preparación de sustancias
en la industria farmacéutica. Otra aplicación de estas membranas es
la inmovilización de enzimas para procesamiento de alimentos o
preparación de productos farmacéuticos. Las enzimas inmovilizadas
proporcionan vías convenientes de separación de la enzima del
producto después de la reacción, así como medios para la eliminación
simultánea de contaminantes particulares tales como desechos
celulares, un contaminante común en las preparaciones de enzimas
comerciales.
En los documentos
EP-A-0090483 y
EP-B-087228 no se mencionan
aplicaciones médicas tales como el uso en dispositivos o implantes
médicos, ni la biocompatibilidad mejorada de las membranas
modificadas en la superficie.
El documento
EP-A-0497185 expone un proceso para
preparar una membrana de polisulfona no adsorbente de las proteínas
por el proceso de inversión de fases, en el cual la solución de
colada contiene un prepolímero de poliuretano hidrófilo protegido
terminalmente con isocianato además del polímero de polisulfona, así
como una o más sustancias no disolventes de la polisulfona y uno o
más disolventes de la misma. El baño de coagulación contiene un
catalizador para acelerar la polimerización del prepolímero. Durante
el proceso de formación de la membrana, el prepolímero se escapa
casi por completo por lixiviación fuera de la membrana, junto con la
o las sustancias no disolventes de la solución de colada, pasando a
la solución de coagulación. Una vez alcanzada la superficie de la
membrana, una pequeña cantidad del prepolímero se polimeriza para
formar un retículo de polímero interpenetrante que proporciona una
superficie de membrana hidrófila, no adsorbente de las proteínas.
Las membranas modificadas en superficie tienen también una gran
superficie, lo que las hace adecuadas para la inmovilización de
enzimas u otros agentes reactivos.
La presente invención se refiere a un material
sustrato modificado en la superficie, como se define en la presente
reivindicación 1, para uso en contacto con fluidos o tejidos
corporales, en el cual un compuesto bioactivo capaz de interaccionar
con los sistemas de defensa del cuerpo a fin de prevenir la
activación de dichos sistema de defensa, o de desactivar los
compuestos creados en tales sistemas de defensa, está inmovilizado
sobre el sustrato por estar acoplado covalentemente a grupos
funcionales proporcionados en la superficie del sustrato. De acuerdo
con la presente invención, sin embargo, el sustrato es una membrana
que comprende al menos un polímero formador de membrana, y los
grupos funcionales se proporcionan por incorporación de al menos un
compuesto modificador de la superficie que tiene los grupos
funcionales en el material polímero formador de membrana durante la
formación de la membrana a partir de aquel.
La presente invención proporciona también un
método para preparar una membrana modificada en superficie y un
compuesto antitrombótico acoplado a grupos funcionales en la
superficie de la membrana, que comprende los pasos de:
- (a)
- preparar una membrana a partir de una solución de colada que comprende un polímero formador de membrana, y
- (b)
- precipitar el polímero formador de membrana en un baño de coagulación, en el cual
- (c)
- los grupos funcionales a los cuales pueden acoplarse los compuestos antitrombóticos se incorporan en la superficie de la membrana por adición de un polímero modificador de la superficie que proporciona dichos grupos funcionales o bien a la solución de colada o al baño de coagulación, seleccionándose dicho polímero modificador de la superficie de poliaminas, polianhídridos, poli(ácidos carboxílicos), poliisocianatos, poliepóxidos, policarbodiimidas, polialcoholes y polisacáridos, y
- (d)
- acoplar después de ello un compuesto antitrombótico capaz de interaccionar con los sistemas de defensa del cuerpo a fin de prevenir la activación de dichos sistemas de defensa, o de desactivar los compuestos creados en tales sistemas de defensa, a los grupos funcionales en la superficie de la membrana.
Como se ha indicado anteriormente, las membranas
modificadas en superficie de esta invención pueden prepararse por
métodos alternativos, denominados en lo sucesivo Método A y Método
B, respectivamente.
Método
A
- (i)
- Preparación de una solución de colada que contiene el polímero formador de membrana; y
- (ii)
- precipitación de la membrana a partir de la solución de colada en un baño de coagulación que contiene el compuesto modificador de la superficie.
Método
B
- (i)
- Preparación de una solución de colada que contiene el polímero formador de membrana y el compuesto modificador de la superficie; y
- (ii)
- precipitación de la membrana a partir de la solución de colada en un baño de coagulación.
Realizaciones preferidas de estos dos métodos se
describirán a continuación con mayor detalle.
Método
A
Se prepara una solución de colada disolviendo en
un disolvente el polímero formador de membrana, v.g. celulosa,
acetato de celulosa, polisulfona, polisulfona sulfonada, poliamida,
poliacrilonitrilo, poli(metacrilato de metilo), u otros
polímeros formadores de membrana. El disolvente es convenientemente
dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, acetona, dimetilformamida,
formamida, un ácido orgánico o inorgánico, o mezclas de los mismos.
Es también posible añadir una pequeña porción de una sustancia no
disolvente, con tal que el sistema completo siga siendo disolvente
del polímero.
La concentración del polímero formador de
membrana está comprendida preferiblemente entre 15 y 30%, más
preferiblemente entre 20 y 28%, siendo la concentración más
preferida 25%.
La membrana se precipita a partir de la solución
de colada en una sustancia no disolvente, típicamente un disolvente
hidrófilo, preferiblemente agua, posiblemente con una pequeña
cantidad de disolvente añadido del polímero formador de
membrana.
El compuesto modificador de la superficie se
disuelve en esta mezcla de no disolvente y disolvente en una
concentración comprendida típicamente entre 0,5 y 10%,
preferiblemente entre 0,5 y 4%, y más preferiblemente 1%. El
compuesto modificador de la superficie, al precipitar, se incorpora
en la superficie de la membrana. El compuesto modificador de la
superficie se selecciona preferiblemente de compuestos orgánicos que
llevan grupos funcionales tales como amino, hidroxilo, ácido
carboxílico, anhídrido de ácido carboxílico, isocianato, epoxi,
carbodiimido, ácido sulfónico, u otros grupos funcionales
reactivos.
Los compuestos funcionales pueden ser polímeros,
v.g. poliaminas tales como polietilenimina (PEI) o polilisina,
poli(ácidos carboxílicos) tales como poli(ácido acrílico),
polialcoholes tales como poli(alcohol vinílico) o
polisacáridos, polianhídridos, poliisocianatos, poliepóxidos,
policarbodiimida u otros polímeros funcionales. Los compuestos
funcionales pueden ser también compuestos de peso molecular inferior
que, por algún tipo de afinidad distinto del enmarañamiento,
(enlaces covalentes, iónicos o de Van der Waals), se adhiere a la
superficie de la membrana.
Típicamente, el compuesto modificador de la
superficie es una amina polímera con peso molecular superior a
25.000, preferiblemente una polietilenimina.
La membrana precipitada modificada en superficie
se enjuaga cuidadosamente con agua, y se hace reaccionar luego con
un compuesto bioactivo y un agente de acoplamiento.
El reactivo bioactivo puede acoplarse por
técnicas convencionales de acoplamiento a los grupos funcionales
existentes en las superficies de la membrana. Para, v.g., una
superficie de membrana que contenga grupos amino, los compuestos que
contienen aminas tales como proteínas pueden acoplarse mediante,
v.g., un dialdehído tal como dialdehído glutárico. Los ligandos de
ácido carboxílico pueden acoplarse después de activación con una
carbodiimida soluble en agua, v.g. hidrocloruro de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida
(EDC). Los compuestos que contienen grupos hidroxilo pueden
acoplarse a una superficie aminada que se ha activado con
bisepoxiranos o un carbonildiimidazol. Una superficie que contenga
grupos ácido carboxílico puede activarse para el acoplamiento de
grupos amino o grupos hidroxilo por tratamiento con EDC. Los
anhídridos en una superficie de membrana pueden convertirse en
grupos amino por tratamiento con diaminas, o hidrolizarse a grupos
ácido carboxílico. A los isocianatos, epóxidos o carbodiimidas
existentes en la superficie, pueden acoplarse compuestos bioactivos
que contengan grupos amino o hidroxi.
Un compuesto bioactivo en una superficie de
membrana confiere biocompatibilidad a la superficie por
interaccionar con los sistemas de defensa del cuerpo a fin de
prevenir la activación de los sistemas de defensa, o desactivar los
compuestos creados en tales sistemas de defensa. El compuesto
bioactivo que debe acoplarse a la superficie puede ser un
glicosaminoglicano, típicamente heparina, otros agentes
anticoagulantes tales como hirudina, prostaglandinas, antitrombinas
o agentes trombolíticos o fibrinolíticos tales como estreptoquinasa,
uroquinasa o activador del plasminógeno tisular (tPA), u otros
compuestos o mezclas de los mismos que por algún mecanismo afectan
activamente a los sistemas de defensa del cuerpo vivo. La
biocompatibilidad de la heparina inmovilizada en la superficie está
bien documentada, y por esta razón se prefiere heparina como
compuesto bioactivo.
La heparina puede acoplarse a una superficie
aminada por fijación multi-punto o de punto final.
La fijación multi-punto se consigue utilizando
cualquiera de los reactivos descritos arriba para acoplarse a los
grupos amino, grupos ácido carboxílico o grupos hidroxilo libres de
la heparina a una superficie aminada.
Para hacer biocompatibles las membranas se
prefiere heparina acoplada covalentemente por fijación de punto
final con actividad biológica mantenida de la molécula de heparina.
La fijación de punto final de la heparina se obtiene por
acoplamiento de heparina parcialmente degradada (ácido nitroso) que
contiene grupos aldehído libres terminales. Si se utiliza
polietilenimina como el agente modificador de la superficie, el
agente de acoplamiento es un agente reductor capaz de reducir las
bases de Schiff formadas entre los grupos aldehído situados en
posición terminal de la heparina modificada y los grupos amino
existentes en la superficie de la membrana. Preferiblemente, este
agente reductor es cianoborohidruro de sodio (documento
EP-86186B2). La membrana biocompatible resultante
(acoplada a heparina) se enjuaga cuidadosamente para eliminar la
heparina no acoplada.
Método
B
El compuesto modificador de la superficie se
añade a la solución de colada que se prepara como en el
Procedimiento A, a una concentración que varía entre 0,5 y 10%, más
preferiblemente entre 0,5 y 4%, y muy preferiblemente 1%. El
compuesto modificador de la superficie se selecciona del grupo
mencionado en el Método A, pero con la limitación de que tiene que
ser soluble en la solución de colada. La membrana se precipita en
una sustancia no disolvente como se ha descrito arriba. También, en
este procedimiento, el compuesto modificador de la superficie se
dirigirá hacia la superficie de la membrana como consecuencia de la
naturaleza más hidrófila del compuesto modificador de la
superficie.
Un agente bioactivo se acopla luego a la membrana
modificada en superficie como se describe en el Método A.
La presente invención proporciona un método de
preparación de membranas biocompatibles para uso en hemofiltración y
otros tratamientos de purificación de la sangre. Por incorporación
de compuestos funcionales, preferiblemente aminas polímeras en la
membrana durante la producción de dichas membranas, e inmovilización
de la heparina por medio de los grupos amino, se obtienen membranas
que tienen compatibilidad mejorada con la sangre en comparación con
las membranas correspondientes sin heparina inmovilizada. Dado que
los compuestos funcionales se incorporan durante la producción de
las membranas, y no en un paso de reacción posterior, las
propiedades físicas de la membrana tales como tamaño de poro,
aclaramiento del agua y paso a su través de las moléculas de cierto
tamaño, pueden controlarse fácilmente. Otra ventaja de la presente
invención es que el acoplamiento de la heparina puede realizarse en
un solo paso, dado que los grupos funcionales están presentes en la
superficie de la membrana.
Los ejemplos no limitantes siguientes ilustran
adicionalmente la invención.
Se preparó una solución de colada disolviendo 25
g de acetato de celulosa (Eastman
CA-398-10, calidad USP) en 75 g de
mezcla de dimetilformamida y formamida en relación 5:1
respectivamente. Se extendió 1 cm^{3} de la composición de colada
sobre una placa de vidrio limpia y se sumergió luego en un baño de
coagulación, que era una solución acuosa al 1% de Polymin SN (BASF).
Las membranas aminadas se mantuvieron en el baño durante varios
minutos para que se solidificaran, se lavaron concienzudamente con
agua, se sumergieron en una solución de glicerol al 15% en agua
durante 1 hora y se secaron en las condiciones del ambiente.
Se acopló covalentemente heparina a la membrana
en lámina plana aminada que se ha descrito manteniendo la membrana
en una solución de heparina degradada parcialmente con ácido
nitroso, que se preparó esencialmente como se describe en el
documento EP-86186 (25 mg), en agua que contenía
cianoborohidruro de sodio (2,5 mg) y cloruro de sodio (880 mg) a pH
3,9 y 50º durante 2 horas. La membrana heparinizada se enjuagó
concienzudamente con agua, tampón de borato de pH 9 y agua, para
eliminar la heparina no fijada covalentemente.
La cantidad de heparina inmovilizada en la
superficie, tal como se midió conforme al método descrito por
Riesenfeld y Roden, Anal. Biochem. 188 (1990) p.
383-389, y corregida por los valores de fondo, era
2,8 \mug/cm^{2}.
Ejemplo comparativo
1
Se prepararon membranas de acetato de celulosa
como se describe en el Ejemplo 1, pero omitiendo la adición de PEI u
otros polímeros funcionales. Estas membranas se trataron con
heparina como se ha descrito arriba. No pudo detectarse cantidad
alguna de heparina fijada en la superficie.
Ejemplo 2 y ejemplo comparativo
2
Se disolvieron 20 g de polisulfona (polisulfona
Udel P3500 Natural 11, AMOCO, peso molecular 45.000) en 80 g de una
mezcla de dimetilacetamida y polivinilpirrolidona en la relación 6:2
y se procesaron como en el Ejemplo 1. La heparinización de la
membrana de acuerdo con el Ejemplo 1 produjo una membrana
heparinizada con una densidad superficial de 1,0 \mug
heparina/cm^{2}. Se prepararon membranas de polisulfona como se ha
descrito arriba, pero omitiendo la adición de PEI u otros polímeros
funcionales. Estas membranas se trataron con heparina como se ha
descrito arriba. No pudo detectarse cantidad alguna de heparina
fijada a la superficie.
Se repitió el Ejemplo 1, pero se añadió a la
solución de colada Polymin P (BASF, 1%), y el baño de coagulación
era agua. La heparinización de la membrana de acuerdo con el Ejemplo
1 produjo una membrana heparinizada con una densidad superficial de
8,8 \mug heparina/cm^{2}.
Se repitió el Ejemplo 2, pero se añadió a la
solución de colada Polymin P (1%), y el baño de coagulación era
agua. La heparinización de la membrana de acuerdo con el Ejemplo 1
produjo una membrana heparinizada con una densidad superficial de
2,9 \mug heparina/cm^{2}.
Los Ejemplos 1-4 muestran que,
por la práctica de esta invención, se ponen a disposición grupos
amino para el acoplamiento de una cantidad sustancial de heparina en
las superficies de las membranas.
Las membranas heparinizadas del Ejemplo 3 y 4 se
trataron con una solución de albúmina durante 24 horas, se
enjuagaron concienzudamente con agua y se ensayaron respecto a
heparina. El contenido de heparina era 7,6 y 2,8 \mug/cm^{2}
respectivamente, lo que indicaba una fuga mínima o nula de la
heparina inmovilizada.
Se repitió el Ejemplo 1, pero la solución de
colada contenía poli(anhídrido maleico) (1%, Polysciences
Inc.). El baño de coagulación era agua que contenía
1,3-diaminopropano (1% p/p). La heparinización de la
membrana de acuerdo con el Ejemplo 1 produjo una membrana
heparinizada con una densidad superficial de 1,9 \mug
heparina/cm^{2}.
Se preparó una solución de hilado disolviendo 25
g de acetato de celulosa en 75 g de una mezcla de dimetilformamida y
formamida en una relación de 5:1, respectivamente. La solución de
hilado se inyectó a la tasa de 4 cm^{3}/min en el orificio anular
de una hilera (diámetro interior del anillo: 0,3 mm, diámetro
exterior del anillo 0,5 mm). La hilera se situó encima del baño de
coagulación (agua). A través del tubo posicionado en el centro del
orificio (diámetro exterior del tubo 0,3 mm, diámetro interior del
tubo 0,15 mm) se bombeó el líquido de núcleo, que era una solución
al 1% en agua de Polymin SN. La fibra hueca naciente se desplazaba a
través del baño de coagulación a la velocidad de 9 m/min; desde la
salida del baño de coagulación, la fibra hueca se guió al baño de
lavado y después de ello se bobinó sobre un rodete que giraba en un
segundo baño de lavado.
Las fibras huecas se cortaron en haces, se
sumergieron en una solución al 10% de glicerol durante varias horas
y se secaron luego y confinaron en alojamientos de plástico del tipo
utilizado comúnmente para unidades de diálisis, pero de 6 cm de
longitud y 1 cm de diámetro. La superficie de la membrana era 36
cm^{2}.
Una unidad de diálisis de fibras huecas,
preparada como se ha descrito, se heparinizó esencialmente de
acuerdo con el Ejemplo 1. Para obtener el recubrimiento superficial
de heparina en las cápsulas de los extremos y las superficies de
cola, se trataron las mismas con Polymin SN en agua, esencialmente
como se describe en el documento EP 0086 187B2 antes del ensamblaje
y la heparinización de la unidad de hemofiltración. La cantidad de
heparina fijada en la superficie en las fibras de la unidad
heparinizada era 3,6 \mug/cm^{2}.
Este ejemplo demuestra que la heparina puede
acoplarse a las fibras huecas preparadas de acuerdo con la presente
invención.
Se prepararon minimódulos de fibra hueca
heparinizada de acuerdo con el Ejemplo 7 para obtener minifiltros de
un tamaño adecuado para experimentos en ratas. La compatibilidad de
coagulación de los filtros se evaluó en un modelo de rata utilizando
la pérdida de presión de la sangre a través del filtro como medida
de la coagulación (formación de coágulo) en el filtro. Ratas
Sprague-Dawley que pesaban 325-420 g
se anestesiaron con Inactin (Tiobarbiturato, 120 mg/kg de peso
corporal). Se insertaron catéteres heparinizados de polietileno
(heparinizados esencialmente como se describe en el documento EP
0086 187 B2) en la vena yugular izquierda y la arteria carótida
derecha. El catéter procedente de la arteria carótida derecha se
conectó a una bomba peristáltica (Ismatec Möuml;lnlycke, Suecia)
calibrada para dar un flujo de sangre de 2,0 ml/min. Se conectó una
unidad de minifiltración a la bomba y al catéter insertado en la
vena yugular izquierda. El lado de filtrado del módulo de filtración
se llenó con solución salina y las puertas de filtrado se cerraron.
Se conectaron al circuito de sangre extracorpóreo transductores
Gould P 23 ID para medidas de la presión inmediatamente antes y
después del módulo de filtración y se observó continuamente la caída
de presión a través del filtro utilizando un polígrafo Grass modelo
7A. Todas las tuberías y los conectores que estaban en contacto con
la sangre en el circuito se heparinizaron esencialmente de acuerdo
con el documento EP 0086 187 B2. No se inyectó cantidad alguna de
heparina sistémicamente.
La diferencia de presión a través de los
minifiltros con las fibras de acuerdo con la invención se mantenía
constante en 10-30 mm Hg (indicativa de una
activación insignificante de la coagulación) durante
50-75 minutos (típicamente 60 minutos) después de lo
cual se produjo un aumento brusco en la presión hasta 400 mm Hg, lo
que indicaba la formación de coágulo en el módulo de filtración, y
se interrumpió el experimento.
Se realizaron experimentos de control utilizando
el modelo de rata descrito con minifiltros fabricados a partir de
fibras huecas preparadas de acuerdo con el Ejemplo 7, pero
excluyendo la Polymin SN en el líquido de núcleo y omitiendo el
procedimiento de heparinización. La diferencia de presión a través
de los filtros comenzó a aumentar inmediatamente después de la
iniciación del experimento en las ratas, lo que indicaba la
activación inmediata de la coagulación y formación de coágulo.
Valores típicos eran 50, 100 y 150-200 mm Hg a los
10, 15 y 20 minutos respectivamente del comienzo de los
experimentos. Después de 40-30 minutos, la
diferencia de presión era 400 mm Hg, lo que indicaba una formación
extensa de coágulo en el módulo de filtración.
Después del experimento, se desmontaron los
módulos de filtración, se enjuagaron con solución salina y se
inspeccionaron. Se observó la formación de coágulos principalmente
en los orificios de entrada, pero también en las salidas tanto del
filtro de control como del filtro que contenía las fibras preparadas
de acuerdo con la presente invención. El enjuagado de la sangre en
las fibras de control con solución salina no pudo realizarse debido
a una formación masiva de coágulo en las fibras. La sangre contenida
en las fibras preparadas de acuerdo con la presente invención se
enjuagó fácilmente con solución salina y, después del enjuagado, no
podía observarse indicio alguno de formación de coágulo en las
fibras.
Se tomaron muestras de sangre de la rata
inmediatamente antes, 1,5 y 10 minutos después de la iniciación del
experimento, e inmediatamente después del experimento. Las muestras
de sangre citradas se centrifugaron inmediatamente para obtener un
plasma pobre en plaquetas que se guardó a -20ºC hasta su análisis.
Las muestras de plasma se analizaron respecto a actividad de
heparina utilizando un ensayo basado en la inhibición de la
trombina. El ensayo utiliza el sustrato cromógeno
S-2238 (Chromogenix, Möuml;lndal, Suecia) y tiene un
límite de detección de 0,02 UI/ml. (Mäuml;tzsch, T. et al.,
Blood Coagulation and Fibrinolysis, 1991, 2,
651-657). No pudo detectarse actividad alguna de
heparina en ninguna de las muestras de plasma, demostrándose con
ello la estabilidad in vivo de la unión de la heparina de
acuerdo con la presente invención. Esto demuestra adicionalmente que
la eficiencia mejorada de los filtros heparinizados no es debida a
la fuga de heparina a la circulación de la sangre, sino que está
causada por una biocompatibilidad mejorada atribuible a la presente
invención.
Módulos de fibra hueca de tamaño normal con una
superficie de 0,73 m^{2} se prepararon de acuerdo con el Ejemplo
7. Para el experimento, se utilizó un cerdo que tenía un peso
corporal de 37 kg. Se insertaron en ambas ingles del animal
catéteres de poliuretano 10Fr en la arteria femoral y, la vena
femoral. A los catéteres insertados en la ingle izquierda se conectó
un filtro heparinizado preparado de acuerdo con el Ejemplo 7 por la
vía de un dispositivo de tubos de PVC. A los catéteres insertados en
la ingle derecha se conectó del mismo modo un filtro del mismo
tamaño, pero con fibras hechas de acetato de celulosa no
heparinizado y no aminado. Todos los restantes componentes del
circuito se heparinizaron esencialmente de acuerdo con el documento
EP0086187B2. No se utilizó bomba externa alguna, por lo que la
fuerza impulsora era la presión arterial del cerdo. Durante el
experimento, se registró la presión antes y después de ambos módulos
de filtración con un polígrafo Grass. El flujo de sangre a través de
los módulos de filtración se midió con un medidor de flujo Transonic
T101 equipado con una sonda de pinza. Debido al gran tamaño de los
módulos de filtración, el desarrollo de los coágulos de sangre en
las entradas y salidas pudo seguirse visualmente. No se administró
cantidad alguna de heparina ni ningún otro anticoagulante durante el
experimento.
Pudieron verse pequeños coágulos de sangre a la
salida del módulo de filtración heparinizado después de 5,5 horas,
manteniéndose constante el flujo. No se observó coágulo alguno en la
entrada. El experimento se interrumpió intencionadamente al cabo de
9 horas. Los coágulos habían aumentado algo en tamaño y el flujo se
redujo en un 25%. El primer coágulo de sangre apareció al cabo de
una hora en la salida y al cabo de 2,5 horas en la entrada del
módulo de filtración de control no heparinizado. Al cabo de 3 horas,
el flujo de sangre comenzó a disminuir rápidamente, y al cabo de 4
horas era solamente el 25% del flujo de sangre inicial. En dicho
momento, el módulo de filtración se encontraba completamente
obstruido con coágulos de sangre, el flujo se interrumpió, y se
retiró el módulo de filtración.
Este experimento demuestra la compatibilidad
mejorada con la sangre de un módulo de hemofiltración de fibra hueca
de tamaño normal preparado de acuerdo con la presente invención.
Se prepararon unidades de minifiltración
heparinizadas para experimentos con ratas de acuerdo con el Ejemplo
7. Se prepararon minifiltros no heparinizados sin polietilenimina en
las fibras, de acuerdo con el Ejemplo 7 para experimentos de
control. Se investigaron el aclaramiento difusivo, las velocidades
de ultrafiltración y los coeficientes de tamizado de los minifiltros
en ratas Sprague-Dawley anestesiadas y
nefrectomizadas utilizando esencialmente el dispositivo experimental
que se ha descrito en el Ejemplo 8 pero administrando 100 UI de
heparina por vía intravenosa a la rata inmediatamente antes del
comienzo del experimento. Los coeficientes de tamizado eran 1,0 para
urea y creatinina tanto para los filtros heparinizados (n = 3) como
no heparinizados (n = 2) y las velocidades de ultrafiltración eran
asimismo similares para ambos filtros. Se estudió el transporte
difusivo con respecto al aclaramiento de urea, creatinina e inulina
en filtros heparinizados (n = 4) y no heparinizados (n = 3). Los
valores medios \pm la desviación estándar (D.E.) para los filtros
heparinizados y no heparinizados eran respectivamente 0,47 \pm
0,007 ml/min y 0,44 \pm 0,08 ml/min para urea; 0,34 \pm 0,08
ml/min y 0,31 \pm 0,04 ml/min para creatinina y 0,22 \pm 0,08
ml/min y 0,16 \pm 0,04 ml/min para inulina. En conclusión, la
heparinización de las fibras huecas puede conseguirse de acuerdo con
la invención sin cambiar significativamente las propiedades de las
fibras con respecto al transporte convectivo y difusivo de los
metabolitos.
Claims (13)
1. Una membrana modificada en la superficie,
utilizada en contacto con fluidos o tejidos corporales,
caracterizada porque incluye
- (a)
- al menos un polímero modificador de la superficie incorporado en el material de membrana durante la formación de la membrana para proporcionar grupos funcionales en la superficie de la membrana en cantidades suficientemente grandes para permitir el acoplamiento de un número adecuado de un compuesto antitrombótico a fin de evitar la activación de los sistemas de defensa del cuerpo o de desactivar los compuestos creados en tales sistemas de defensa, seleccionándose dicho polímero modificador de la superficie de poliaminas, poli-anhídridos, poli(ácidos carboxílicos), poliisocianatos, poliepóxidos, policarbodiimidas, polialcoholes y polisacáridos, y
- (b)
- un compuesto antitrombótico inmovilizado en la membrana por estar acoplado a dichos grupos funcionales en la superficie de la membrana.
2. Una membrana modificada en la superficie de
acuerdo con la reivindicación 1, en la cual el polímero modificador
de la superficie comprende grupos funcionales seleccionados de
grupos amina, anhídrido, carboxi, isocianato, epoxi, carbodiimido,
ácido sulfónico e hidroxi.
3. Una membrana modificada en la superficie de
acuerdo con la reivindicación 1, en la cual el polímero modificador
de la superficie es una amina polímera con un peso molecular
superior a 25.000.
4. Una membrana modificada en la superficie de
acuerdo con la reivindicación 3, en la cual el polímero modificador
de la superficie es una polietilenimina.
5. Una membrana modificada en la superficie de
acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la
cual el material de la membrana comprende celulosa, acetato de
celulosa, una polisulfona, una polisulfona sulfonada, poliamida,
poliacrilonitrilo o poli(metacrilato de metilo).
6. Una membrana modificada en la superficie de
acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la
cual el compuesto antitrombótico es heparina.
7. Una membrana modificada en la superficie de
acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la
cual la membrana se encuentra en forma de una fibra hueca.
8. Un método para preparar una membrana
modificada en la superficie y un compuesto antitrombótico acoplado a
grupos funcionales en la superficie de la membrana, que comprende
los pasos:
- (a)
- preparar una membrana a partir de una solución de colada que comprende un polímero formador de membrana, y
- (b)
- precipitar el polímero formador de membrana en un baño de coagulación, en el cual
- (c)
- los grupos funcionales a los cuales pueden acoplarse los compuestos antitrombóticos se incorporan en la superficie de la membrana por adición de un polímero modificador de la superficie que proporciona dichos grupos funcionales o bien a la solución de colada o al baño de coagulación, seleccionándose dicho polímero modificador de la superficie de poliaminas, polianhídridos, poli(ácidos carboxílicos), poliisocianatos, poliepóxidos, policarbodiimidas, polialcoholes y polisacáridos, y
- (d)
- acoplar después de ello un compuesto antitrombótico capaz de interaccionar con los sistemas de defensa del cuerpo a fin de prevenir la activación de dichos sistemas de defensa, o de desactivar los compuestos creados en tales sistemas de defensa, a los grupos funcionales en la superficie de la membrana.
9. Un método de acuerdo con la reivindicación 8,
en el cual el polímero modificador de la superficie comprende grupos
funcionales seleccionados de grupos amina, anhídrido, carboxi,
isocianato, epoxi, carbodiimido, ácido sulfónico e hidroxi.
10. Un método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 8-9, en el cual la
concentración del polímero modificador de la superficie en dicha
solución de colada, o en dicho baño de coagulación, está comprendida
entre 0,5 y 4%.
11. Un método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 8-10, en el cual el polímero
formador de membrana comprende celulosa, acetato de celulosa, una
polisulfona, una polisulfona sulfonada; poliamida, poliacrilonitrilo
o poli(metacrilato de metilo).
12. Un método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 8-11, en el cual el compuesto
antitrombótico es heparina.
13. Un método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 8-12, en el cual dicha membrana
se prepara en la forma de una fibra hueca.
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