ES2210795T3 - Derivados de acidos isociano-alquil-carbonicos, su conversion quimica en reacciones de componentes multiples con un isocianuro para dar derivados de acidos sec.amido-alquil-carbonicos, y estos derivados de acidos se.amido-alquil-carbonicos. - Google Patents
Derivados de acidos isociano-alquil-carbonicos, su conversion quimica en reacciones de componentes multiples con un isocianuro para dar derivados de acidos sec.amido-alquil-carbonicos, y estos derivados de acidos se.amido-alquil-carbonicos.Info
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Abstract
La invención se refiere a compuesto de la fórmula general (I) en la que A es un grupo que tiene fórmula (a) ó (b), y Z es un átomo de O ó S. La invención también se refiere a su posterior procesamiento para formar nuevos derivados secundarios de ácido carbónico amidoalquilo, y a dichos derivados secundarios de ácido amidoalquilocarbónico.
Description
Derivados de ácidos
isociano-alquil-carbónicos, su
conversión química en reacciones de componentes múltiples con un
isocianuro para dar derivados de ácidos
sec.amido-alquil-carbónicos, y estos
derivados de ácidos
sec.amido-alquil-carbónicos.
El presente invento se refiere a derivados de
ácidos isociano-alquil-carbónicos,
a su conversión química en reacciones de componentes múltiples con
un isocianuro para dar derivados de ácidos
sec.amido-alquil-carbónicos y a
estos derivados de ácidos
sec.amido-alquil-carbónicos.
Muchas sustancias orgánicas, interesantes desde
el punto de vista económico (p.ej. sustancias activas
farmacológicas y sustancias naturales), implican características
estructurales, que se deducen de derivados de ácidos
\alpha-hidroxi-carboxílicos o de
ácidos \alpha-amino-carboxílicos.
La síntesis de estas sustancias es frecuentemente un proceso
costoso. Con ayuda de reacciones de componentes múltiples con un
isocianuro (en lo sucesivo citadas como isocianuro - MCRs), tales
como la reacción de Passerini (P-3CR) y las
diferentes variantes de la reacción de Ugi, se pueden producir de
una manera sencilla estas complejas características estructurales.
[I. Ugi y colaboradores en: Comprehensive Organic Synthesis:
Selectivity for Synthetic Efficiency [Reacciones Orgánicas
Comprensivas: Selectividad para obtener eficiencia de síntesis],
tomo II, B. M. Trost, C.H. Heathcock, Pergamon Press, Oxford,
1991).
En el caso de reacciones de componentes
múltiples, se pueden hacer reaccionar tres o más eductos
(componentes) entre ellos, de una manera simultánea o casi
simultánea, en una reacción denominada "en un solo recipiente"
(es decir, sin aislamiento de los compuestos intermedios), sin que
sea necesario un tratamiento de los productos intermedios. Al grupo
de las "isocianuro - MCRs" (un componente es un isocianuro)
pertenecen p.ej. la reacción de 3 componentes de Passerini
(P-3CR), la reacción de 4 componentes de Ugi
(U-4CR) [I. Ugi, Angew. Chem. [Química
Aplicada] 1962, 74, 9;] y la reacción de 4 componentes y
5 centros de Ugi (U-5C-4CR) [I. Ugi
y colaboradores, Angew. Chem. 1996, 108, 185) y la
reacción de 4 componentes con \beta- aminoácidos de Ugi
(U-4CR/\beta-AS) [I. Ugi y
colaboradores, Tetrahedron 1995, 51, 139].
Los productos de estas cuatro reacciones tienen
funciones de amidas secundarias, que pueden ser transformadas sólo
de una manera difícil en otros derivados tales como ácidos
carboxílicos y ésteres de ácidos carboxílicos, sin que en tal caso
se destruyan el resto de la molécula o los estereocentros
presentes. El átomo de carbono de la función de amida secundaria
formada procede del componente isocianúrico empleado
(R^{iso}-NC).
Por lo tanto, una misión del presente invento
consiste en poner a disposición nuevos productos de isocianuro -
MCRs (a saber, derivados de ácidos
sec.amido-alquil-carbónicos), cuya
función de amida secundaria pueda ser transformada, en condiciones
de reacción muy suaves, en productos interesantes desde el punto de
vista económico (estructuras parciales farmacológicas) tales como
derivados de ácidos
\alpha-hidroxi-carboxílicos o
derivados de ácidos
\alpha-amino-carboxílicos.
\alpha-amino-carboxílicos.
Otra misión del presente invento consiste en
poner a disposición procedimientos y productos intermedios para la
preparación de los productos de isocianuro - MCRs.
El problema planteado por esta misión se resuelve
mediante compuestos (derivados de ácidos
isociano-alquil-carbónicos) de la
fórmula general I
Los derivados de ácidos
isociano-alquil-carbónicos I son
moléculas por lo menos bifuncionales, en las que una función de
isocianuro y una función de un derivado de ácido carbónico están
unidas entre sí a través de un puente A, que tiene una longitud de
cadena de 2-3 átomos de carbono. Presenta una
importancia especial el hecho de que el compuesto I sólo contenga
una función de isocianuro: puesto que el desdoblamiento de
derivados de ácidos
sec.amido-alquil-carbónicos, que se
obtendrían mediante isocianuro - MCRs a partir de derivados de
ácidos diisociano-alquil-carbónicos,
conduciría a productos no uniformes.
En la fórmula I
A es un grupo de la fórmula
---
\melm{\delm{\para}{R _{2} }}{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}---\melm{\delm{\para}{R _{4} }}{C}{\uelm{\para}{R _{3} }}---
\hskip 1cmo
\hskip 1cm---
\melm{\delm{\para}{R _{2} }}{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}---\melm{\delm{\para}{R _{4} }}{C}{\uelm{\para}{R _{3} }}---
\melm{\delm{\para}{R _{7} }}{C}{\uelm{\para}{R _{6} }}---
Z puede ser un átomo de O ó de S, de manera
preferida un átomo de O.
Los radicales R_{1} hasta R_{4}, o bien
R_{6} y R_{7} abarcan en cada caso como máximo 20 átomos de C y
son, independientemente unos de otros, átomos de H o radicales
alquilo, alquenilo, alquinilo, alcarilo, arilo o alicíclicos,
sustituidos o sin sustituir, radicales heteroalicíclicos o
heteroarilo con hasta 4 heteroátomos (los heteroátomos son O, N,
S), estos radicales abarcan de manera preferida en cada caso como
máximo 15, de manera especialmente preferida como máximo 10 átomos
de C, y son, independientemente unos de otros, átomos de H o
radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, alicíclicos o arilo,
sustituidos o sin sustituir, de manera más grandemente preferida son
átomos de H o radicales metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo,
hexilo, bencilo y ciclohexilo, sustituidos o sin sustituir, y de la
manera más grandemente preferida son átomos de H o radicales metilo,
etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, bencilo y ciclohexilo.
Dos de los radicales R_{1} hasta R_{4} y
eventualmente R_{6} y R_{7}, que están separados unos de otros
por hasta dos átomos de carbono (tal como p.ej. los radicales
R_{1} y R_{2}, R_{3} y R_{4}, R_{1} y R_{3} ó R_{6} y
R_{7}, pero no p.ej. R_{1} y R_{6}, puesto que éstos están
separados uno de otro por tres átomos de carbono), pueden ser partes
constituyentes de un sistema anular, abarcando el sistema anular un
monociclo alicíclico (5-8 átomos en el anillo)
sustituido o sin sustituir, un monociclo heteroalicíclico
(5-8 átomos en el anillo con 0, 1 ó 2 heteroátomos
[0, N, S]), un biciclo alicíclico (7-14 átomos en el
anillo), o un biciclo heteroalicíclico (7-14 átomos
en el anillo con hasta 4 heteroátomos [0, N, S]), de manera
preferida un monociclo alicíclico (5-8 átomos en el
anillo), sustituido o sin sustituir, o un biciclo alicíclico
(7-14 átomos en el anillo), de la manera más
grandemente preferida un anillo de ciclopentilo, ciclohexilo,
norbornilo o bornilo;
El radical R_{5} abarca como máximo 20, de
manera preferida 15, de manera especialmente preferida 10 átomos de
C, y es un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, alilo, alcarilo,
arilo o alicíclico, sustituido o sin sustituir, un radical
heteroalicíclico o heteroarilo con hasta 4 heteroátomos (los
heteroátomos son O, N, S), de manera preferida es un radical alilo,
bencilo, 2-bromoetilo, n-butilo,
2-cloroetilo, 1-cloroetilo,
clorometilo, etilo,
1-(9-fluorenil)-etilo,
9-fluorenil-metilo, isobutilo,
mentilo, 4-metoxicarbonilfenilo,
4-metoxifenilo, metilo,
4-nitrobencilo, 2-nitrofenilo,
4-nitrofenilo,
4,5-dimetoxi-2-nitrobencilo,
fenilo, 2,2,2-tricloro-terc.butilo,
2,2,2-tricloroetilo, vinilo,
4-metil-fenilo,
4-fluorofenilo, 4-clorofenilo,
4-bromofenilo,
\alpha-cloro-(trifluorometil)bencilo,
3-terc.butilfenilo,
2,4,6-triclorofenilo, pentafluorofenilo,
2-(p-toluenosulfonil)etilo,
difenil-metilo, 2-(trimetilsilil)etilo,
metoximetilo, metiltiometilo,
(2-trimetilsilil)etoximetilo,
benciloxi-metilo o
(2-metoxi)etiloximetilo.
Eventualmente, los compuestos de la fórmula I
pueden estar unidos a una fase sólida (resina) a través de uno o
varios de los radicales R_{1} hasta R_{4}, o bien R_{6} y
R_{7}, así como R_{5} ó Z. Como resinas son adecuadas p.ej.
todas las resinas convencionales, que se emplean en la síntesis en
fase sólida orgánica, tales como p.ej. resinas de
poli(estireno y divinilbenceno), de poli(etilenglicol)
o de poli(etilenglicol) y poliestireno.
Los radicales R_{1} hasta R_{4}, o bien
R_{6} y R_{7}, así como R_{5} y también los sistemas anulares
formados por ellos, pueden estar sustituidos con uno, dos, tres o
más, de manera preferida con como máximo uno, de los siguientes
grupos:
una función de halógeno, terc.amino, nitro,
ciano, éter, sililoxialquilo, tioéter, éster de ácido carboxílico,
amida terciaria de ácido carboxílico, imida de ácido carboxílico,
sililo, éster de ácido sulfónico, éster de ácido sulfénico, éster de
ácido sulfínico o terc.sulfonamido.
Los sustituyentes de los radicales R_{1} hasta
R_{4}, o bien R_{6} y R_{7} pueden p.ej. aumentar la acidez
del átomo de H que está situado en la posición \alpha con respecto
a la función de isocianuro y hacen posible, por consiguiente, el
empleo de bases débiles en la síntesis del compuesto I. La elección
de los radicales R_{1} hasta R_{7} no es esencial para la
idoneidad del compuesto I para su empleo en las isocianuro - MCRs y
en el subsiguiente desdoblamiento (véase más abajo). No obstante,
éstos pueden servir para controlar el comportamiento de solubilidad
de los derivados de ácidos
isociano-alquil-carbónicos o de los
uretanos cíclicos que resultan al realizar el desdoblamiento.
En particular, A puede ser un grupo de la fórmula
-C(CH_{3})_{2}-CH_{2}-.
Compuestos preferidos de la fórmula I son:
éster alílico de ácido
(2-isociano-2-metil)-propil-1-carbónico,
éster bencílico de ácido
(2-isociano-2-metil)-propil-1-carbónico,
éster 4-nitrobencílico de ácido
(2-isociano-2-metil)-propil-1-carbónico,
éster etílico de ácido
(2-isociano-2-metil)-propil-1-carbónico,
éster fenílico de ácido
(2-isociano-2-metil)-propil-1-carbónico,
éster 4-nitrofenílico de ácido
(2-isociano-2-metil)-propil-1-carbónico,
éster vinílico de ácido
(2-isociano-2-metil)-propil-1-carbónico,
éster 2,2,2-tricloroetílico de ácido
(2-isociano-2-metil)-propil-1-carbónico,
éster 2-trimetilsilil-etílico de
ácido
(2-isociano-2-metil)-propil-1-carbónico,
éster metílico de ácido
(2-isociano-2-metil)-propil-1-carbónico,
éster alílico de ácido
(1-isociano-2-metil)-propil-2-carbónico,
éster bencílico de ácido
(1-isociano-2-metil)-propil-2-carbónico,
éster 4-nitrobencílico de ácido
(1-isociano-2-metil)-propil-2-carbónico,
éster etílico de ácido
(1-isociano-2-metil)-propil-2-carbónico,
éster fenílico de ácido
(1-isociano-2-metil)-propil-2-carbónico,
éster 4-nitrofenílico de ácido
(1-isociano-2-metil)-propil-2-carbónico,
éster vinílico de ácido
(1-isociano-2-metil)-propil-2-carbónico,
éster 2,2,2-tricloroetílico de ácido
(1-isociano-2-metil)-propil-2-carbónico,
éster 2-trimetilsilil-etílico de
ácido
(1-isociano-2-metil)-propil-2-carbónico
y éster metílico de ácido
(1-isociano-2-etil)-propil-2-carbónico.
Además, se ponen a disposición procedimientos
para la preparación de compuestos de la fórmula general I:
Uno de los procedimientos está caracterizado
porque, a modo de ejemplo, un anión de
isociano-alquil-alcoholato
CN-CR_{1}R_{2}-CR_{3}R_{4}-O^{-}
o CN-
CR_{1}R_{2}-CR_{3}R_{4}-CR_{6}R_{7}-O^{-}
se hace reaccionar con un derivado de ácido
halógeno-fórmico
X-CO-Z-R_{5},
p.ej. en el seno de un disolvente aprótico tal como THF, Et_{2}O,
DME ó CH_{2}Cl_{2} para dar el correspondiente derivado de
ácido isociano-alquil-carbónico de
la fórmula I, de acuerdo con el siguiente esquema.
Los aniones de
isociano-alquil-alcoholato se pueden
preparar o bien a partir de los correspondientes
isociano-alquil-alcoholes o de los
imido-ésteres cíclicos (2-oxazolina o
2-oxazina) mediante reacción con una base (tal como
p.ej. n-BuLi), tal como se describe en la
bibliografía [D. Hoppe, Angew. Chem. 1974, 86,
878).
Las 2-oxazolinas o
2-oxazinas se pueden preparar fácilmente a partir de
los correspondientes
2-amino-etanoles o
3-amino-propanoles mediante reacción
con ácido fórmico [A.I. Meyers y colaboradores, Tetrahedron
1994, 50, 2.297] o con el
dimetil-acetal de dimetil-formamida
[A.I. Meyers y colaboradores, J. Org. Chem. 1991,
56, 1961].
Los isocianuros requeridos se pueden preparar o
bien a partir de las correspondientes aminas mediante reacción con
cloroformo y con bases fuertes tales como p.ej. hidróxidos de
metales alcalinos (reacción de la carbilamina) [I. Ugi y
colaboradores en: "Isonitrile Chemistry" [Química de
los isonitrilos], I. Ugi (compilador), Academic Press, Nueva
York, 1971] o a partir de las correspondientes formamidas
mediante reacción con POCl_{3} o fosgeno [I. Ugi y colaboradores,
Angew. Chem. 1965, 77, 492] en presencia de
bases nitrogenadas.
Otro procedimiento para la preparación de
compuestos de la fórmula general I está caracterizado porque a modo
de ejemplo un derivado de ácido
formamido-alquil-carbónico
OCH-NH-CR_{1}R_{2}-CR_{3}R_{4}-O-CO-Z-R_{5}
ó
OCH-NH-CR_{1}R_{2}-CR_{3}R_{4}-CR_{6}R_{7}-O-CO-Z-R_{5}
se hace reaccionar p.ej. en el seno de un disolvente aprótico tal
como CH_{2}Cl_{2} mediante separación de agua para dar el
correspondiente derivado de ácido
isociano-alquil-carbónico de la
fórmula I de acuerdo con el siguiente esquema.
La separación de agua puede realizarse p.ej.
mediante reacción con fosgeno o bien con di- o
tri-fosgeno o con oxicloruro de fósforo en presencia
de bases nitrogenadas. [I. Ugi y colaboradores, Angew. Chem.
1965, 77, 492]
Los derivados de ácidos
formamido-alquil-carbónicos se
pueden obtener mediante reacción de derivados de ácido clorofórmico
con formamido-alquil-alcoholes, los
cuales, por su parte, se pueden preparar a partir de los
amino-alquil-alcoholes, obtenibles
comercialmente, mediante reacción con el éster metílico de ácido
fórmico.
Los dos procedimientos son adecuados también para
la preparación de derivados de ácidos
isociano-alquil-carbónicos, que
están unidos a una fase sólida (resina) a través de uno o varios de
los radicales R_{1} hasta R_{4}, o bien R_{6} y R_{7}, así
como R_{5} ó Z, p.ej. a resinas que están derivatizadas con una
función carbonilo. Tales resinas son obtenibles comercialmente. En
el procedimiento se emplean p.ej. ésteres de ácido clorofórmico o
isocianuros fijados a una resina, los cuales se pueden preparar
mediante derivatización de resinas funcionalizadas con OH, o
funcionalizadas con SH, con fosgeno [G. Skorna, I. Ugi, Chem.
Ber. 1978, 111, 3.965] o con ésteres
isociano-alquil-metílicos. Tanbién
la separación de agua a partir de formamidas unidas a resinas,
empleadas de una manera correspondiente, se puede llevar a cabo sin
problemas [Mjalli A.M.M. y colaboradores, Tetrahedron Lett.
1996, 37, 1.149].
Todos los procedimientos se adecuan también para
la preparación de derivados quirales de ácidos
isociano-alquil-carbónicos.
Por una reacción de componentes múltiples se
entiende una reacción en la que el producto se forma a partir de por
lo menos tres eductos (productos de partida) diferentes, y contiene
partes esenciales de estos eductos.
Lo característico en las isocianuro - MCRs es el
hecho de que el átomo de C con dos enlaces de la función de
isocianuro es transformado irreversiblemente en el transcurso de
estas MCRs según una transposición intramolecular, y mediando
liberación de energía, para dar un átomo de C con cuatro enlaces de
una función de amida secundaria. Esto constituye la fuerza
propulsora termodinámica de las isocianuro - MCRs. Esta fuerza
propulsora conduce a que esta transposicón intramolecular se efectúe
independientemente de la solicitación estérica de los respectivos
sustituyentes, de tal manera que prácticamente se pueden emplear
cualesquiera sustituyentes. De esto resulta una enorme amplitud de
elección en lo que respecta a los componentes ácidos, carbonílicos,
isocianúricos y eventualmente amínicos en las isocianuro - MCRs. Por
este motivo, las MCRs son investigadas intensamente en la química
combinatoria, cuyo objetivo es la preparación de muchas moléculas
diferentes en una síntesis "en un solo recipiente" [F.
Balkenhohl, Angew. Chem. 1996, 108, 2.463]. En
la bibliografía se han preparado y descrito un gran número de
diferentes productos de Passerini y Ugi [I. Ugi, S. Lohberger, R.
Karl en: Comprehensive Organic Synthesis: Selectivity for
Synthetic Efficiency, tomo II, B. M. Trost, C.H. Heathcok,
Pergamon Press, Oxford, 1991; I. Ugi, Angew. Chem.
1962,
74, 9].
74, 9].
Con las isocianuro - MCRs se pueden preparar de
una manera sencilla y rápida moléculas complejas en una síntesis
"en un solo recipiente". Las ventajas frente a los usuales
métodos de preparación de múltiples etapas son el ahorro de tiempo,
el ahorro de material, unos rendimientos más altos acompañados por
menos productos secundarios y, de esta manera, un menor esfuerzo
para purificación. La desventaja de los actuales productos de
isocianuro - MCRs, obtenidos hasta la fecha, consiste en que la
función de amida secundaria, formada a partir del isocianuro, no es
modificable en absoluto, o bien sólo en determinados sistemas o
solamente en condiciones drásticas.
Las isocianuro - MCRs se pueden llevar a cabo en
un intervalo de temperaturas de -90ºC a 90ºC, de manera preferida
entre -40ºC y 40ºC. A bajas temperaturas, las MCRs transcurren más
lentamente, y a temperaturas demasiado altas, el isocianuro puede
ser destruido.
Como disolventes se adecuan todos los disolventes
inertes, que no reaccionan con los componentes empleados o que
reaccionan sólo muy lentamente, p.ej. alcoholes inferiores,
CH_{2}Cl_{2}, hexano, trifluoroetanol, THF ó CH_{3}CN.
Los períodos de tiempo de reacción pueden oscilar
entre algunos minutos y algunas semanas.
El intervalo de concentraciones de los
componentes puede estar comprendido entre las 0,01 molares y 10
molares, de manera preferida entre las 0,1 y 2 molares. Cuando la
concentración es demasiado pequeña, las isocianuro - MCRs
trasncurren sólo muy lentamente, y a concentraciones demasiado altas
se pueden llegar a producir reacciones secundarias. Los componentes
se emplean de manera preferida en una cantidad equimolar. Sin
embargo, también se pueden emplear componentes individuales en un
exceso, puesto que los resultantes productos de las MCRs no
reaccionan ulteriormente con los componentes empleados.
De acuerdo con el invento, se divulgan además
derivados de ácidos
sec.amido-alquil-carbónicos de las
fórmulas III hasta IX y procedimientos para su preparación.
En las fórmulas III hasta IX los radicales se
definen de la siguiente manera:
Z, A y el radical R_{5} son como se han
definido anteriormente;
los radicales R^{A}, R^{B}, R^{C}, R^{D},
R^{As1}, R^{As2}, R^{E}, R^{F}, R^{G}, R^{H}, R^{B1}
y R^{B2} abarcan en cada caso como máximo 20 átomos de C, y son,
independientemente unos de otros, átomos de H o bien radicales
alquilo, alquenilo, alquinilo, alcarilo, arilo o alicíclicos sin
sustituir, radicales heteroalicíclicos o heteroarilo con hasta 6
heteroátomos (los heteroátomos son O, N, S) o son radicales
correspondientes, que están sustituidos con una, dos, tres o más
funciones de halógeno, terc.amino, nitro, ciano, éster de ácido
carboxílico, amida de ácido carboxílico, imida de ácido
carboxílico, alquiloxi, epoxi, boro, sililoxi, sililo, tio, éster
de ácido sulfónico, éster de ácido sulfénico, éster de ácido
sulfínico, sulfonamido, uretano o urea, o R^{B} es un grupo de la
fórmula OH, RR'N- (pudiendo estar definidos R y R',
independientemente uno de otro, tal como R^{A}, pero siendo
independientes de éste) o un radical de
1-amino-carbohidrato protegido en O
con alquilo C_{1}-C_{6} o alquil
C_{1}-C_{6}-carbonilo; de manera
preferida, estos radicales abarcan en cada caso como máximo 10
átomos de C y están definidos como anteriormente.
R^{Nu} es un grupo de la fórmula HO-,
R^{Alk}O- o R^{Am1}R^{Am2}N-, siendo R^{Alk} un radical
metilo, etilo, propilo, butilo, alilo o bencilo y siendo R^{Am1} y
R^{Am2} radicales alquilo C_{1}-C_{6}, o
siendo R^{Am1}y R^{Am2} partes constituyentes de un anillo de
cicloalquilo de 5 ó 6 miembros, o de un anillo de cicloalquilo de 6
miembros con otro heteroátomo (N, O).
Generalmente, los radicales R^{A}, R^{B},
R^{C}, R^{D}, R^{As1}, R^{As2}, R^{E}, R^{F}, R^{G},
R^{H}, R^{B1}, R^{B2}, R y R' pueden estar sustituidos con
todos los grupos funcionales, que no reaccionan o reaccionan sólo
muy lentamente con los grupos funcionales de los componentes de las
isocianuro - MCRs, compárese p.ej. [I. Ugi, S. Lohberger, R. Karl en
Comprehensive Organic Synthesis: Selectivity for Synthetic
Efficiency, tomo II, B. M. Trost, C.H. Heathcock, Pergamon
Press, Oxford, 1991; I. Ugi, Angew. Chem. 1962,
74, 9]. Así, se pueden emplear p.ej.
aldehído-cetonas en la U-4CR,
verificándose que, en el caso de emplearse todos los componentes en
cantidades equimolares, reacciona sólo la función de aldehído,
debido a su más alta reactividad en la U-4CR.
En la reacción de Passerini [M. Passerini,
Gazz. Chim. Ital., 1921, 51 (11); I. Hagedorn, U.
Eholzer, Chem. Ber. 1965, 98, 936], mediante el
empleo de un componente ácido, de un componente carbonílico
(aldehído o cetona) y de un componente isocianúrico en una reacción
de componentes múltiples se preparan
\alpha-aciloxi-amidas o
\alpha-hidroxi-amidas a modo de
ejemplo de acuerdo con el siguiente esquema.
Si en la P-3CR se hacen
reaccionar un componente carbonílico
R^{C}-CO-R^{D}, el derivado de
ácido isociano-alquil-carbónico de
la fórmula I y un ácido carboxílico (R^{A}-COOH)
como componente ácido, se forma el derivado de ácido
sec.amido-alquil-carbónico III; con
agua como componente ácido, se forma el derivado de ácido
sec.amido-alquil-carbónico IV.
Un ácido carboxílico R^{A}-COOH
o agua se hace reaccionar con un componente carbonílico
R^{C}-CO-R^{D} y con el derivado
de ácido isociano-alquil-carbónico
de la fórmula I en una P-3CR. La ejecución se puede
efectuar, por ejemplo, tal como se ha descrito en la bibliografía
[M. Passerini, Gazz. Chim. Ital., 1921, 51 (11); I.
Hagedorn, U. Eholzer, Chem. Ber. 1965, 98,
936].
En la U-4CR, mediante el empleo
de un componente ácido, p.ej. un ácido carboxílico o agua, de un
componente carbonílico, de un componente amínico (p.ej. una amina
primaria o secundaria) y de un componente isocianúrico, se obtienen
\alpha-amino-acil-amidas
o \alpha-aminoamidas, a modo de ejemplo de acuerdo
con el siguiente esquema.
Si en la U-4CR se emplean un
componente carbonílico
R^{C}-CO-R^{D}, el derivado de
ácido isociano-alquil-carbónico de
la fórmula I, un ácido carboxílico (R^{A}-COOH) y
una amina primaria (R^{B}-NH_{2}), se forma el
derivado de ácido
sec.amido-alquil-carbónico V; con
agua como componente ácido y con una amina primaria
(R^{B}-NH_{2}) se forma el derivado de ácido
sec.amido-alquil-carbónico VI. Si en
la U-4CR se emplean un componente carbonílico
R^{C}-CO-R^{D}, el derivado de
ácido isociano-alquil-carbónico de
la fórmula I, una amina secundaria
(R^{B1}-NH-R^{B2}) y agua como
componente ácido, se forma el derivado de ácido
sec.amido-alquil-carbónico VII.
Como componentes amínicos pueden servir amoníaco,
aminas primarias,
1-amino-carbohidratos acilados en O
o alquilados en O, hidroxilaminas [NH_{2}OH] o hidrazinas
[H_{2}NNR(R')] y sus derivados.
Como componentes carbonílicos se adecuan tanto
aldehídos (también los que son estéricamente exigentes), como
también cetonas (con la excepción de
diaril-cetonas). Ocasionalmente, es necesaria una
condensación previa de la imina.
A partir de los derivados de ácidos
sec.amido-alquil-carbónicos de las
fórmulas V, VI y VII se pueden preparar p.ej. derivados de
N-acil-\alpha-aminoácidos,
derivados de
N-acil-N-alquil-\alpha-aminoácidos
o derivados de
N,N'-dialquil-\alpha-aminoácidos.
Un ácido carboxílico R^{A}-COOH
o agua se hace reaccionar con un componente carbonílico
R^{C}-CO-R^{D}, con un
componente amínico R^{B}-NH_{2} o
R^{B1}-NH-R^{B2} y con el
derivado de ácido
isociano-alquil-carbónico de la
fórmula I en una reacción de Ugi de 4 componentes. La ejecución se
puede efectuar, a modo de ejemplo, tal como se ha descrito en la
bibliografía [I. Ugi y colaboradores, Chem. Ber. 1961,
94, 2.802].
La síntesis de derivados monocíclicos de ácidos
sec.amido-alquil-carbónicos de la
fórmula VIII mediante una
U-4CR/\beta-As constituye una
variante de la U-4CR, en la que tanto el componente
amínico como también el componente ácido se presentan en un único
educto, a saber un \beta-aminoácido. El
\beta-aminoácido se hace reaccionar con un
componente carbonílico y con un componente isocianúrico en una
U-4CR/\beta-AS, a modo de ejemplo
de acuerdo con el siguiente esquema.
En este caso, cuando se utilizan un componente
carbonílico R^{C}-CO-R^{D}, el
derivado de ácido
isociano-alquil-carbónico de la
fórmula I y un \beta-aminoácido
H_{2}N-CR^{E}R^{F}-CR^{G}R^{H}-COOH,
se forma como producto de reacción el derivado de ácido
sec.amido-alquil-carbónico VIII.
Un \beta-aminoácido
H_{2}N-CR^{E}R^{F}-CR^{G}R^{H}-COOH
se hace reaccionar con un componente carbonílico
R^{C}-CO-R^{D} y con el derivado
de ácido isociano-alquil-carbónico
de la fórmula I en una
U-4CR/\beta-As. La ejecución se
puede efectuar, a modo de ejemplo, tal como se ha descrito en la
bibliografía [I. Ugi y colaboradores, Tetrahedron
1995, 51, 139].
La U-5C-4CR
constituye una variante bien conocida de la U-4CR, y
sirve para preparar derivados de ácidos
1,1'-imino-dicarboxílicos [W. Hörl,
tesis doctoral, Universidad Técnica de München, 1996]. En la
U-5C-4R se hacen reaccionar un
\alpha-aminoácido, un componente carbonílico, un
componente isocianúrico y un compuesto nucleófilo, que puede ser un
alcohol, una amina secundaria o agua, por ejemplo de acuerdo con el
siguiente esquema.
Si R^{Nu}-H es un alcohol o
agua, éste se emplea en un exceso. En la
U-5C-4CR, cuando se utilizan un
\alpha-aminoácido
H_{2}N-CR^{As1}R^{As2}-COOH,
un componente carbonílico
R^{C}-CO-R^{D},
el derivado de ácido
isociano-alquil-carbónico de la
fórmula I y un compuesto nucleófilo R^{Nu}-H, se
forma el derivado de ácido
sec.amido-alquil-carbónico IX.
Un \alpha-aminoácido
H_{2}N-CR^{As1}R^{As2}-COOH se
hace reaccionar con un componente carbonílico
R^{C}-CO-R^{D}, con el derivado
de ácido isociano-alquil-carbónico
de la fórmula I y con un compuesto nucleófilo
R^{Nu}-H en una
Ugi-5-C-4CR. La
ejecución se puede efectuar, por ejemplo, tal como se ha descrito
en la bibliografía [I. Ugi y colaboradores, Tetrahedron
1996, 52, 11.657].
Si, por ejemplo, el R^{Nu}-H es
un alcohol, se disuelven o suspenden un
\alpha-aminoácido, un componente carbonílico y el
derivado de ácido
isociano-alquil-carbónico I en un
alcohol, que es simultáneamente el disolvente y el compuesto
nucleófilo, y se agitan. Después de haberse terminado la reacción,
se elimina el disolvente y se purifica el producto de la reacción,
cuando sea necesario.
Si, por ejemplo, el R^{Nu}-H es
una amina secundaria, se disuelven o suspenden un
\alpha-aminoácido, un componente carbonílico, el
derivado de ácido
isociano-alquil-carbónico I y una
amina secundaria en una mezcla del disolvente y agua, tal como
p.ej. en una mezcla de THF y H_{2}O, y se agitan. Después de
haberse terminado la reacción, se elimina el disolvente y se
purifica el producto de la reacción, cuando sea necesario.
Si, por ejemplo, el R^{Nu}-H es
agua, se disuelven o suspenden un
\alpha-aminoácido, un componente carbonílico y el
derivado de ácido
isociano-alquil-carbónico I en una
mezcla del disolvente y agua, tal como p.ej. una mezcla de THF y
H_{2}O, y se agitan. Después de haberse terminado la reacción, se
elimina el disolvente y se purifica el producto de la reacción,
cuando sea necesario.
Además de esto, es posible transformar sin
problemas los nuevos derivados de ácidos
sec.amido-alquil-carbónicos de las
fórmulas III hasta IX mediante reacción con una base en derivados
de ácidos
\alpha-hidroxi-carboxílicos o de
ácidos
\alpha-amino-carboxílicos.
Mediante reacción de los derivados de ácidos
sec.amido-alquil-carbónicos con una
base se abstrae el protón de la sec.amida. Como base se adecuan
p.ej. bases no nucleófilas débiles, tales como p.ej.
terc.butanolato de potasio, un hidróxido de metal alcalino, un
hidruro de metal alcalino o bases nitrogenadas tales como
litio-diisopropil-amina o
1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno,
por ejemplo en el seno de un disolvente aprótico tal como p.ej.
THF, Et_{2}O ó CH_{2}Cl_{2}. La reacción se puede efectuar a
unas temperaturas de -80ºC a 80ºC. Mediante el subsiguiente cierre
intramolecular del anillo, a modo de ejemplo de acuerdo con el
siguiente esquema, se producen productos primarios de
desdoblamiento X, que tienen una función de
N-acil-uretano cíclico.
El radical R_{MCR} define las estructuras, que
son constituidas por la P-3CR, la
U-4CR, la
U-4CR/\beta-As o la
U-5C-4CR. En el caso del cierre del
anillo el Z-R_{5} es separado en forma de un
anión de alcoholato o tiolato. El transcurso ulterior de la reacción
depende de la estructura de R^{5}. Si R^{5} es un radical que
disminuye la nucleofilia de la función Z (p.ej. un radical atractor
de electrones, tal como p.ej. un radical fenilo), entonces X se
puede aislar. Si en el caso de R^{5} se trata de un radical que
aumenta la nucleofilia de la función Z (p.ej. un radical
desplazador de electrones, tal como p.ej. un radical alquilo),
entonces X no se puede aislar, sino que reacciona in situ con
el alcoholato o tiolato formado mediante el cierre intramolecular
del anillo para formar el correspondiente éster o tioéster
(R_{MCR}-CO-Z-R_{5}),
a modo de ejemplo de acuerdo con el siguiente esquema.
De esta manera es posible transformar el enlace
de amida secundaria de los derivados de ácidos
sec.amido-alquil-carbónicos de las
fórmulas III hasta IX directamente en los correspondientes ésteres.
Así, p.ej. mediante la elección del correspondiente radical
R^{5}, se pueden introducir directamente los grupos protectores de
carboxilo conocidos a partir de la bibliografía [E. Haslam,
Tetrahedron 1980, 36, 2.409] en los derivados
de ácidos isociano-alquil-carbónicos
en una síntesis "en un sólo recipiente".
Tal como se ha expuesto precedentemente, X se
puede aislar, cuando en el caso de R^{5} se trata de un radical
tal como p.ej. un radical fenílico, que disminuye la nucleofilia de
la función Z. A causa de su nucleofilia disminuida, debido a la
mesomería aromática, p.ej. el fenolato no está en situación de
atacar nucleófilamente a X y formar así el éster fenílico. Con
ello, se abre la posibilidad de aislar el correspondiente producto
de desdoblamiento primario X y, seguidamente, hacerlo reaccionar
con un compuesto nucleófilo, tal como un alcoholato, un tiolato o
bien aniones de hidroxilo o amino, a modo de ejemplo de acuerdo con
el siguiente esquema, para preparar los correspondientes ésteres,
tioésteres, amidas o ácidos carboxílicos.
\vskip1.000000\baselineskip
Dado que el procedimiento de acuerdo con el
invento para el desdoblamiento de enlaces de amidas secundarias
también transcurre en condiciones básicas suaves, se puede efectuar
el desdoblamiento de los enlaces de amidas secundarias de los
derivados de ácidos
sec.amido-alquil-carbónicos mediando
conservación del anillo de acetidinona.
A modo de recopilación, se puede afirmar que
todos los derivados de ácidos
sec.amido-alquil-carbónicos
preparables con los nuevos derivados de ácidos
isociano-alquil-carbónicos pueden
hacerse reaccionar para dar los correspondientes derivados de
ácidos \alpha-hidroxi-carboxílicos
o de ácidos
\alpha-amino-carboxílicos, puesto
que el método de desdoblamiento es independiente de la estructura
de la molécula restante.
Los derivados de ácidos
sec.amido-alquil-carbónicos de las
fórmulas III hasta IX se hacen reaccionar con una base. Por ejemplo,
el derivado de ácido
sec.amido-alquil-carbónico se
disuelve en un disolvente aprótico inerte, tal como p.ej. THF,
Et_{2}O ó CH_{2}Cl_{2}, y se le añade una base tal como p.ej.
terc.butanolato de potasio. Después de haberse terminado la
reacción, se elimina el disolvente y se purifica el producto de la
reacción, el cual, según sea la estructura del radical R^{5} y el
tipo de la base empleada, puede ser el producto de desdoblamiento
primario X, un ácido
\alpha-hidroxi-carboxílico o un
ácido
\alpha-amino-carboxílico.
0,1 moles de
4,4-dimetil-2-oxazolina
se disuelven en 200 ml de THF absoluto y a -78ºC se añaden gota a
gota lentamente 37 ml de una solución 2,7 M de
n-BuLi. Después de haber agitado durante una hora a
-78ºC, se añaden lentamente 0,1 moles del éster alílico de ácido
clorofórmico, se agita todavía durante 1 hora a -78ºC y luego se
deja que la temperatura de la mezcla de reacción suba lentamente
hasta 25ºC. Después de haber agitado durante una hora a 25ºC, se
elimina por destilación el disolvente, el residuo se recoge en
cloruro de metileno y se lava una vez con agua y, a continuación,
con una solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se
seca sobre sulfato de sodio y se elimina el disolvente. Se obtiene
el éster alílico de ácido
(2-isociano-2-metil)-propil-1-carbónico
en un rendimiento de 80%.
0,1 moles de isocianuro de metilo se disponen
previamente en 200 ml de THF absoluto y se añaden gota a gota
lentamente a -78ºC 37 ml de una solución 2,7 M de
n-BuLi. Se agita durante 1 hora a -78ºC y, a
continuación, se añaden lentamente 0,1 moles de acetona absoluta.
Después de haber agitado durante 1 hora a -78ºC, se añaden
lentamente 0,1 moles del éster bencílico de ácido clorofórmico, se
agita todavía durante 1 hora a -78ºC y luego se deja que la
temperatura de la mezcla de reacción suba lentamente hasta 25ºC.
Después de haber agitado durante una hora a 25ºC, se elimina por
destilación el disolvente, se recoge el residuo en cloruro de
metileno y se lava una vez con agua y, a continuación, con una
solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se seca
sobre sulfato de sodio y se elimina el disolvente. Se obtiene el
éster bencílico de ácido
(1-isociano-2-metil)-propil-2-carbónico
en un rendimiento de 80%.
0,1 moles del éster metílico de ácido
(2-formamido-2-metil)-propil-1-carbónico
y 0,3 moles de trietilamina se disuelven en 300 ml de cloruro de
metileno absoluto y a -20ºC se añaden en porciones 0,033 moles de
trifosgeno. Después de esto, se agita durante 2 horas a 0ºC y
seguidamente durante 1 hora a 25ºC. Luego se añade la mezcla de
reacción a una solución al 10% de
hidrógeno-carbonato de sodio en una mezcla de agua y
hielo y se extrae la fase acuosa tres veces con cloruro de
metileno. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se
elimina el disolvente. El producto bruto se purifica mediante
cromatografía en columna a través de Al_{2}O_{3} básico y se
obtiene el éster metílico de ácido
(2-isociano-2-metil)-propil-1-carbónico
en un rendimiento de 80%.
\newpage
En cada caso 10 mmol de ácido acético, de
isobutiraldehído y del éster metílico de ácido
(2-isociano-2-metil)-propil-1-carbónico
se agitan en 100 ml de THF a 25ºC. Después de haberse terminado la
reacción, se elimina el disolvente.
El residuo se recoge en cloruro de metileno, se
lava con agua, la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y
se elimina el disolvente. En muchos casos, el producto de la
reacción se presenta después de este proceso de tratamiento en forma
de una sustancia pura. Cuando sea necesario, se purifica el
producto de la reacción mediante cromatografía en columna.
En cada caso 10 mmol de bencilamina y de
isobutiraldehído se disponen previamente en 100 ml de metanol, y se
condensan previamente durante 1 hora a 25ºC mediando agitación a
través de un tamiz molecular. Después de esto, se añaden en cada
caso 10 mmol de ácido acético y de éster metílico de ácido
(2-isociano-2-metil)-propil-carbónico,
y se agitan. Después de haberse terminado la reacción, se filtra a
través de Cellite y se elimina el disolvente. El tratamiento se
efectúa análogamente al Ejemplo 4.
En cada caso 10 mmol de
\beta-alanina y de isobutiraldehído se disponen
previamente en trifluoroetanol, y se condensa previamente durante 24
horas a 25ºC mediando utilización de un tamiz molecular. Después de
esto, se añaden 10 mmol del éster metílico de ácido
(2-isociano-2-metil)-propil-1-carbónico
y se agita. Después de haberse terminado la reacción, se filtra a
través de Cellite y se elimina el disolvente. El tratamiento se
efectúa análogamente al Ejemplo 4.
Se suspenden 10 mmol de valina en 100 ml de
metanol y se añaden a 25ºC en cada caso 10 mmol de isobutiraldehído
y de éster metílico de ácido
(2-isociano-2-metil)-propil-1-carbónico,
y se agitan. Después de haberse terminado la reacción, se elimina
el disolvente. El tratamiento se efectúa análogamente al Ejemplo
4.
Se suspenden 10 mmol de valina en 100 ml de
tetrahidrofurano y se añaden a 25ºC en cada caso 10 mmol de
isobutiraldehído, de éster metílico de ácido
(2-isociano-2-metil)-propil-1-carbónico
y de pirrolidina, y seguidamente 20 ml de agua, y se agitan.
Después de haberse terminado la reacción, se elimina el disolvente.
El tratamiento se efectúa análogamente al Ejemplo 4.
Se suspenden 10 mmol de valina en 100 ml de una
mezcla 1:1 de tetrahidrofurano y agua, y se añaden a 25ºC en cada
caso 10 mmol de isobutiraldehído y de éster metílico de ácido
(2-isociano-2-metil)-propil-1-carbónico,
y se agitan. Después de haberse terminado la reacción, se elimina
el disolvente. El tratamiento se efectúa análogamente al Ejemplo
4.
Se disuelven 10 mmol del compuesto precedente en
100 ml de THF absoluto. A continuación, se añade gota a gota una
solución de 10 mmol de terc.butanolato de potasio en THF absoluto a
0ºC, y se agita. Después de haberse terminado la reacción, la
mezcla de reacción se filtra a través de una columna de gel de
sílice. Se elimina el disolvente, y los productos del
desdoblamiento se separan mediante una cromatografía en columna y
se purifican.
Se obtiene
en un rendimiento de
80%.
Se disuelven 10 mmol del compuesto precedente en
100 ml de THF absoluto. A continuación, se añade gota a gota una
solución de 10 mmol de terc.butanolato de potasioen THF absoluto a
0ºC, y se agita. Después de haberse terminado la reacción, se
filtra la mezcla de reacción a través de una columna de gel de
sílice. Se elimina el disolvente, y los productos del
desdoblamiento se separan mediante cromatografía en columna, y se
purifican. Se obtiene
en un rendimiento de
80%.
Claims (10)
1. Compuestos de la fórmula general I
en los que A es un grupo de la
fórmula
---
\melm{\delm{\para}{R _{2} }}{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}---\melm{\delm{\para}{R _{4} }}{C}{\uelm{\para}{R _{3} }}---
\hskip1cmo
\hskip1cm---
\melm{\delm{\para}{R _{2} }}{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}---\melm{\delm{\para}{R _{4} }}{C}{\uelm{\para}{R _{3} }}---
\melm{\delm{\para}{R _{7} }}{C}{\uelm{\para}{R _{6} }}---Z es un átomo de O ó de S, y
y los radicales R_{1} hasta R_{4}, o bien
R_{6} y R_{7} abarcan en cada caso como máximo 20 átomos de C y
son, independientemente unos de otros, átomos de H, radicales
alquilo, alquenilo, alquinilo, alcarilo, arilo o alicíclicos,
sustituidos o sin sustituir, radicales heteroalicíclicos o
heteroarilo con hasta 4 heteroátomos [los heteroátomos son O, N, S],
y opcionalmente, en cada caso dos de los radicales R_{1} hasta
R_{4} y eventualmente R_{6} y R_{7}, que están separados unos
de otros por hasta dos átomos de carbono, son partes constituyentes
de un sistema anular común, abarcando el sistema anular un
monociclo alicíclico (5-8 átomos en el anillo)
sustituido o sin sustituir, un monociclo heteroalicíclico
(5-8 átomos en el anillo, con hasta 2 heteroátomos
[0, N, S]), un biciclo alicíclico (7-14 átomos en el
anillo), o un biciclo heteroalicíclico (7-14 átomos
en el anillo con hasta 4 heteroátomos [O, N, S]), y
R_{5} abarca como máximo 20 átomos de C y es un
radical alquilo, alquenilo, alquinilo, alilo, alcarilo, arilo o
alicíclico, sustituido o sin sustituir, un radical heteroalicíclico
o un radical heteroarilo con hasta 4 heteroátomos (los heteroátomos
son O, N, S).
2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1,
siendo los sustituyentes
R_{1} hasta R_{7} una, dos, tres o más
funciones de halógeno, terc.amino, nitro, ciano, éter,
sililoxialquilo, tioéter, éster de ácido carboxílico, amida
terciaria de ácido carboxílico, imida de ácido carboxílico, sililo,
éster de ácido sulfónico, éster de ácido sulfénico, éster de ácido
sulfínico o terc.sulfonamido.
3. Compuestos de acuerdo con una o varias de las
reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque A es un grupo de
la fórmula
-C(CH_{3})_{2}-CH_{2}-.
4. Compuestos de acuerdo con una o varias de las
reivindicaciones 1 hasta 3, a saber:
éster alílico de ácido
(2-isociano-2-metil)-propil-1-carbónico,
éster bencílico de ácido
(2-isociano-2-metil)-propil-1-carbónico,
éster 4-nitrobencílico de ácido
(2-isociano-2-metil)-propil-1-carbónico,
éster etílico de ácido
(2-isociano-2-metil)-propil-1-carbónico,
éster fenílico de ácido
(2-isociano-2-metil)-propil-1-carbónico,
éster 4-nitrofenílico de ácido
(2-isociano-2-metil)-propil-1-carbónico,
éster vinílico de ácido
(2-isociano-2-metil)-propil-1-carbónico,
éster 2,2,2-tricloroetílico de ácido
(2-isociano-2-metil)-propil-1-carbónico,
éster 2-trimetilsilil-etílico de
ácido
(2-isociano-2-metil)-propil-1-carbónico,
éster metílico de ácido
(2-isociano-2-metil)-propil-1-carbónico,
éster alílico de ácido
(1-isociano-2-metil)-propil-2-carbónico,
éster bencílico de ácido
(1-isociano-2-metil)-propil-2-carbónico,
éster 4-nitrobencílico de ácido
(1-isociano-2-metil)-propil-2-carbónico,
éster etílico de ácido
(1-isociano-2-metil)-propil-2-carbónico,
éster fenílico de ácido
(1-isociano-2-metil)-propil-2-carbónico,
éster 4-nitrofenílico de ácido
(1-isociano-2-metil)-propil-2-carbónico,
éster vinílico de ácido
(1-isociano-2-metil)-propil-2-carbónico,
éster 2,2,2-tricloroetílico de ácido
(1-isociano-2-metil)-propil-2-carbónico,
éster 2-trimetilsilil-etílico de
ácido
(1-isociano-2-metil)-propil-2-carbónico
y éster metílico de ácido
(1-isociano-2-metil)-propil-2-carbónico.
5. Compuestos de las fórmulas III hasta IX,
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caracterizados
porque
Z, A y el radical R_{5} están definidos tal
como en una de las reivindicaciones 1 ó 2,
los radicales R^{A}, R^{B}, R^{C}, R^{D},
R^{As1}, R^{As2}, R^{E}, R^{F}, R^{G}, R^{H}, R^{B1}
y R^{B2} abarcan en cada caso como máximo 20 átomos de C y
representan, independientemente unos de otros, átomos de H o
radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, alcarilo, arilo o
alicíclicos, sin sustituir, radicales heteroalicíclicos o
heteroarilo con hasta 6 heteroátomos (los heteroátomos son O, N, S)
o representan radicales correspondientes, que están sustituidos con
una, dos, tres o más funciones de halógeno, terc.amino, nitro,
ciano, éster de ácido carboxílico, amida de ácido carboxílico,
imida de ácido carboxílico, alquiloxi, epoxi, boro, sililoxi,
sililo, tio, éster de ácido sulfónico, éster de ácido sulfénico,
éster de ácido sulfínico, sulfonamido, uretano o urea, o R^{B} es
un grupo de la fórmula OH, RR'N- (estando definidos R y R'
independientemente uno de otro tal como R^{A}, pero siendo
independientes de éste) o un radical
1-amino-carbohidrato protegido en O
con alquilo C_{1}-C_{6} o alquil
C_{1}-C_{6}-carbonilo y
R^{Nu} es un grupo de la fórmula HO-,
R^{Alk}O- o R^{Am1}R^{Am2}N-, siendo R^{Alk} un radical
metilo, etilo, propilo, butilo, alilo o bencilo, siendo R^{Am1} y
R^{Am2} radicales alquilo C_{1}-C_{6}, o bien
siendo R^{Am1}y R^{Am2} partes constituyentes de un anillo de
cicloalquilo de 5 ó 6 miembros, o de un anillo de cicloalquilo de 6
miembros con otro heteroátomo (N,O).
6. Compuestos de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1, 2 ó 5, caracterizados porque están
unidos a una fase sólida a través de uno o varios radicales R_{1}
hasta R_{4}, o bien R_{6} y R_{7}, así como R_{5} ó Z.
7. Procedimiento para la preparación de
compuestos de las fórmulas III y IV de acuerdo con la reivindicación
5 ó 6, caracterizado porque se hace reaccionar un ácido
carboxílico R^{A}-COOH o agua con un componente
carbonílico R^{C}-CO-R^{D} y
con el derivado de ácido
isociano-alquil-carbónico de la
fórmula I en una reacción de Passerini de 3 componentes.
8. Procedimiento para la preparación de
compuestos de las fórmulas V, VI y VII de acuerdo con la
reivindicación 5 ó 6, caracterizado porque se hace
reaccionar un ácido carboxílico R^{A}-COOH o agua
con un componente carbonílico
R^{C}-CO-R^{D}, con un
componente amínico R^{B}-NH_{2} ó
R^{B1}-NH-R^{B2} y con el
derivado de ácido
isociano-alquil-carbónico de la
fórmula I en una reacción de Ugi de 4 componentes.
9. Procedimiento para la preparación de
compuestos de la fórmula VIII de acuerdo con la reivindicación 5 ó
6, caracterizado porque se hace reaccionar un
\beta-aminoácido
H_{2}N-CR^{E}R^{F}-CR^{G}R^{H}-COOH
con un componente carbonílico
R^{C}-CO-R^{D} y con el derivado
de ácido isociano-alquil-carbónico
de la fórmula I en una reacción de Ugi de 4 componentes con
\beta-aminoácidos.
10. Procedimiento para la preparación de
compuestos de la fórmula IX de acuerdo con la reivindicación 5 ó 6,
caracterizado porque se hace reaccionar un
\alpha-aminoácido
H_{2}N-CR^{As1}R^{As2}-COOH
con un componente carbonílico
R^{C}-CO-R^{D}, con el derivado
de ácido isociano-alquil-carbónico
de la fórmula I y con un compuesto nucleófilo
R^{nu}-H en una reacción de Ugi de 5 centros y 4
componentes.
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