ES2210588T3 - Sistemas de suspensiones farmaceuticas. - Google Patents
Sistemas de suspensiones farmaceuticas.Info
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Abstract
SE PROPORCIONA UN SISTEMA FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE DE SUSPENSION EN LIQUIDO PARA PRINCIPIOS ACTIVOS FARMACEUTICOS, SOLIDOS Y FINAMENTE DIVIDIDOS, TOTALMENTE INSOLUBLES EN AGUA, COMPRENDIENDO EL SISTEMA DE SUSPENSION AGUA, GOMA DE XANTANO E HIDROXIPROPIL - METILCELULOSA.
Description
Sistemas de suspensiones farmacéuticas.
La presente invención se refiere a sistemas de
suspensión de excipientes líquidos, aceptables desde el punto de
vista farmacéutico, para la suspensión homogénea de compuestos
farmacéuticamente activos finamente divididos, sin formación
excesiva de espuma durante su preparación, siendo dichas
suspensiones especialmente útiles como formulaciones para pediatría
y/o geriatría. Más en particular, los sistemas de suspensión de
excipientes líquidos comprenden agua y, como dispersantes, goma de
xantano e hidroxipropilmetilcelulosa.
La invención se refiere, además, a composiciones
medicinales que comprenden las suspensiones de excipiente líquido
reivindicadas y los compuestos sólidos farmacéuticamente activos,
finamente divididos, suspendidos en las mismas.
Los sistemas de suspensión de excipientes
líquidos aceptables desde el punto de vista farmacéutico son bien
conocidos en la materia. Un sistema típico se describe en las
patentes U.S. núms. 5.272.137 y 5.409.907, concedidas a C. M. Blase
et al., e incluye un compuesto farmacéuticamente activo
sustancialmente hidrosoluble, por ejemplo, paracetamol; una
cantidad suficiente, para estabilizar la suspensión, de goma de
xantano y celulosa microcristalina, composiciones enmascaradoras
del sabor y agua. Puede consultarse materia antecedente
adicional en los documentos
EP-A-0394731,
EP-A-0479005,
WO-A-9509626 y
WO-A-9300898.
Aunque los sistemas de suspensión de excipientes
líquidos y sus múltiples ingredientes son bien conocidos, los
sistemas de suspensión todavía plantean problemas al experto en la
materia para obtener productos homogéneamente estables, así como
procesos de fabricación más eficaces.
La presente invención proporciona una base
dispersante de excipiente líquido, aceptable desde el punto de vista
farmacéutico, para la suspensión homogénea de compuestos sólidos
farmacéuticamente activos, sin formación excesiva de espuma. La
base de excipiente comprende agua, goma de xantano e
hidroxipropilmetilcelulosa; estando presente la goma de xantano en
una cantidad de 0,3 a 0,5 gramos por cada 100 mililitros de la base
de excipiente, estando presente la hidroxipropilmetilcelulosa en una
cantidad de 0,3 a 0,5 gramos por cada 100 mililitros de la base de
excipiente, y siendo la relación de hidroxipropilmetilcelulosa a
goma de xantano de 0,7 a 1,2:1, preferiblemente de 0,88 a 1,1:1.
Una composición que comprende la base se reivindica en la
reivindicación 5.
Entre las ventajas proporcionadas por la
invención está la capacidad de la base dispersante de excipiente de
mezclarse con el sólido finamente dividido farmacéuticamente activo
sin provocar floculación o formación de espuma, especialmente en
lotes superiores a 10 litros. Esta es una propiedad importante
durante la fabricación, ya que elimina la necesidad de
desgasificación del lote final y elimina la formación de espuma
durante el llenado de los frascos. Éste último aspecto es
importante para proporcionar dosis uniformes de medicación, por
ejemplo, por cada cucharada, ya que el medicamento finamente
dividido puede quedar atrapado en la espuma. Además, tanto la goma
de xantano como la hidroxipropilmetilcelulosa son materiales no
iónicos y no reaccionan con otros ingredientes del sistema de
suspensión o con los materiales farmacéuticamente activos
incorporados en el mismo.
Los sistemas dispersantes de excipiente líquido
de la invención, aceptables desde el punto de vista farmacéutico,
para la suspensión homogénea de compuestos sólidos finamente
divididos farmacéuticamente activos son aquellos que tienen una base
acuosa en la que se ha incorporado goma de xantano e
hidroxipropilmetilcelulosa. La goma de xantano es un producto
comercializado por R. T. Vanderbilt Company, Inc. de Los Angeles,
California, con la marca comercial Rhodigel 23. S trata de un
espesante de calidad alimentaria en forma de polvo, con un tamaño
de partícula (mesh) de 80. Otras gomas de xantano adecuadas
se describen en la columna 2 de las patentes U.S. citadas
anteriormente, a saber, patentes U.S. núms. 5.272.137 y 5.409.907.
La goma de xantano utilizada en los ejemplos específicos fue
Keltrol™.
Las hidroxipropilmetilcelulosas útiles para la
invención son aquellos productos de calidad alimentaria del
Formulario Nacional o de la U.S.P., tales como las de tipo de
sustitución 2208, 2906 y 2910 de la USP. Estas calidades de la USP
tienen un contenido de metoxilos de 19-30%, un
contenido de hidroxipropoxilos de 7-12% y un peso
molecular de aproximadamente 86.000. Otros productos de
hidroxipropilmetilcelulosa adecuados se describen en las columnas 5
y 6 de la patente U.S. núm. 4.851.232.
La goma de xantano está presente en una cantidad
de 0,3 a 0,5, preferiblemente 0,4 gramos por cada 100 mililitros
del sistema de suspensión líquida. La hidroxipropilmetilcelulosa
está presente en una cantidad de 0,3 a 0,5, preferiblemente 0,4
gramos por cada 100 mililitros del sistema de suspensión líquida.
La relación de hidroxipropilmetilcelulosa a goma de xantano es 0,7
a 1,2:1, preferiblemente 0,88 a 1,1:1.
Los sistemas dispersantes de excipiente líquido y
las composiciones farmacéuticas preparadas con los mismos deben
tener un pH ácido de aproximadamente 4-6,0, ya que
los materiales ligeramente ácidos son más fáciles de conservar y son
más estables.
Los compuestos farmacéuticos activos útiles en la
práctica de la presente invención incluyen antihistamínicos,
descongestionantes, antitusígenos, expectorantes, antiinflamatorios
no esteroideos (AINEs) y otros analgésicos como paracetamol y
fenacetina. Estos materiales se incorporan a la base de excipiente
líquido reivindicada en cantidades dependientes de la solubilidad
del material en dicha base de excipiente y de modo que las dosis
convencionales de los mismos cumplan las normas correspondientes de
la FDA. Por ejemplo, no deben incorporarse materiales muy solubles
en la base de excipiente líquido en cantidades en las que una dosis
típica (tal como una cucharilla de té) contenga una cantidad de
dicho material superior a la permitida por dichas normas.
Entre los antihistamínicos útiles en la práctica
de la presente invención (junto con su forma de sal preferida)
están clorfeniramina (maleato), bromfeniramina (maleato),
dexclorfeniramina (maleato), dexbromfeniramina (maleato),
triprolidina (HCl), difenhidramina (HCl), doxilamina (succinato),
tripelenamina (HCl), ciproheptatina (HCl), bromodifenhidramina
(HCl), fenindamina (tartrato), pirilamina (maleato, tanato) y
azatadina (maleato).
Los antitusígenos útiles en la práctica de la
presente invención (junto con su forma de sal preferida) son
caramifeno (edisilato), dextrometorfano (HBr) y codeína (fosfato,
sulfato).
Los descongestionantes útiles en la práctica de
la presente invención (junto con su forma de sal preferida) son
pseudoefedrina (HCl), fenilpropanolamina (HCl) y fenilefrina
(bitartrato, tanato, HBr, HCl). Se ha comprobado que la
fenilpropanolamina (HCl) es inadecuada para su utilización en la
presente invención si está presente el jarabe de maíz rico en
fructosa como edulcorante. Por tanto, si se utiliza la
fenilpropanolamina HCl junto con un edulcorante, debe emplearse un
edulcorante tal como sorbitol.
Los expectorantes útiles en la práctica de la
presente invención (junto con su forma de sal preferida) son
hidrato de terpina, guaifenesina (guayacolato de glicerol), potasio
(ioduro, citrato) y guayacolsulfonato de potasio.
Los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) para
su utilización en la práctica de la presente invención pueden
seleccionarse a partir de cualquiera de las siguientes
categorías:
| (1) | derivados del ácido propiónico; |
| (2) | derivados del ácido acético; |
| (3) | derivados del ácido fenámico; |
| (4) | derivados del ácido bifenilcarboxílico; y |
| (5) | oxicams. |
De los derivados del ácido propiónico para su
utilización en la presente memoria, pueden mencionarse como
compuestos preferidos ibuprofeno, naproxeno, ketoprofeno,
flurbiprofeno, fenoprofeno, suprofeno, fenbufeno y fluprofeno.
De los derivados del ácido acético para su
utilización en la presente memoria, se incluyen tolmetina de sodio,
zomepirac, sulindac e indometacina.
De los derivados del ácido fenámico para su
utilización en la presente memoria, se incluyen ácido mefenámico y
meclofenamato de sodio.
El diflunisal y el flufenisal son derivados del
ácido bifenilcarboxílico.
Los oxicams incluyen piroxicam, sudoxicam e
isoxicam.
Naturalmente, los expertos en la materia
apreciarán que cualquiera de los compuestos anteriores puede
utilizarse en forma de sus sales aceptables desde el punto de vista
farmacéutico, por ejemplo, -COO^{-}Na^{+}, -COO^{-}K^{+} y
similares.
De los anteriores AINEs, los más preferidos son
ibuprofeno y naproxeno.
Otros compuestos analgésicos útiles en la
práctica de la presente invención incluyen paracetamol y
fenacetina.
De los compuestos farmacéuticos activos descritos
anteriormente, aquellos que son particularmente preferidos se
presentan a continuación, junto con los intervalos preferidos para
su inclusión en la base de excipiente líquido reivindicada.
La guaifenesina puede estar presente en
cantidades de hasta 300 miligramos por cada 5 ml de la base de
excipiente. Preferiblemente, la guaifenesina está presente en
cantidades de aproximadamente 10 a aproximadamente 300 miligramos
por cada 5 ml de la base de excipiente. Lo más preferible es que la
guaifenesina esté presente en cantidades de aproximadamente 100 a
aproximadamente 200 miligramos por cada 5 ml de la base de
excipiente.
El dextrometorfano puede estar presente en
cantidades entre aproximadamente 5 y aproximadamente 20 miligramos
por cada 5 ml de la base de excipiente. Lo más preferible es que el
dextrometorfano esté presente en cantidades de aproximadamente 10 a
aproximadamente 15 miligramos por cada 5 ml de la base de
excipiente.
La bromfeniramina puede estar presente en
cantidades entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 4,0
miligramos por cada 5 ml de la base de excipiente. Lo más
preferible es que la bromfeniramina esté presente en cantidades de
aproximadamente 2,0 miligramos por cada 5 ml de la base de
excipiente.
La pseudoefedrina puede estar presente en
cantidades entre aproximadamente 10 y aproximadamente 60 miligramos
por cada 5 ml de la base de excipiente. Lo más preferible es que la
pseudoefedrina esté presente en cantidades de aproximadamente 15 a
aproximadamente 30 miligramos por cada 5 ml de la base de
excipiente.
El paracetamol puede estar presente en cantidades
de hasta aproximadamente 600 miligramos por cada 5 ml de la base de
excipiente. Preferiblemente, el paracetamol está presente en
cantidades de aproximadamente 50 hasta aproximadamente 200
miligramos por cada 5 ml de la base de excipiente. Lo más preferible
es que el paracetamol esté presente en cantidades de
aproximadamente 150 hasta aproximadamente 175 miligramos por cada 5
ml de la base de excipiente.
El ibuprofeno puede estar presente en cantidades
de hasta aproximadamente 150 miligramos por cada 5 ml de la base de
excipiente. Preferiblemente está presente en cantidades de
aproximadamente 50 a aproximadamente 150 miligramos por cada 5 ml
de la base de excipiente. Lo más preferible es que el ibuprofeno
esté presente en cantidades de aproximadamente 100 miligramos por
cada 5 ml de la base de excipiente.
El naproxeno puede estar presente en cantidades
de aproximadamente 50 a aproximadamente 250 miligramos por cada 5 ml
de la base de excipiente. Preferiblemente, está presente en
cantidades entre aproximadamente 100 a aproximadamente 150
miligramos por cada 5 ml de la base de excipiente.
Los excipientes útiles en la práctica de la
presente invención son aquellos conocidos en la materia, e incluyen
humectantes como glicerol y propilenglicol, conservantes como
benzoato de sodio y parabeno, edulcorantes como sacarina de sodio,
jarabe de maíz y soluciones de sorbitol, mentol y diversos
saborizantes y colorantes.
Los compuestos y excipientes farmacéuticamente
activos deben ser de calidad N.F. o U.S.P.
Las composiciones de la invención, aceptables
desde el punto de vista farmacéutico, pueden tener típicamente un
pH de aproximadamente 4 hasta aproximadamente 5,5, una densidad
relativa de aproximadamente 1,18 hasta aproximadamente 1,24, y
una viscosidad a 25ºC, utilizando un husillo 3 y 50 rpm, de
700-1650 cps.
La goma de xantano utilizada en los ejemplos
específicos fue Keltrol de calidad alimentaria.
La hidroxipropilmetilcelulosa fue 2208 de calidad
U.S.P., obtenida de Dow Chemical Company, Midland, Michigan, como
METHOCEL Premium Product Grade K4MP, con un contenido de metoxilos
de 19-24%, un contenido de hidroxipropilos de
7-12 y una viscosidad nominal, al 2% en agua, de
4000.
La invención se describirá a continuación en
relación con los siguientes ejemplos específicos. En los ejemplos,
"APAP" representa paracetamol, "BPM" representa maleato
de bromfeniramina, "PSE" representa pseudoefedrina y
"EDTA" representa ácido etilendiaminotetraacético. El
viscosímetro utilizado en los ejemplos fue un viscosímetro
Brookfield Modelo DV II.
| Ingredientes | Cant./5 ml | % | Cantidad |
| APAP (Reg) USP | 160,00 mg | 3,20 | 16,00 g |
| BPM, USP | 1,00 mg | 0,02 | 0,10 g |
| PSE HCl, USP | 15,00 mg | 0,30 | 1,50 g |
| Methocel K4M Prem | 17,50 mg | 0,35 | 1,75 g |
| Goma de xantano, NF | 25,00 mg | 0,50 | 2,50 g |
| Sacarosa (Remolacha) NF | 0,50 g | 10,00 | 50,00 g |
| Polisorbato 80 | 5,00 mg | 0,10 | 0,50 g |
| Jarabe de maíz, R. F. 55% | 2,00 ml | 40,00 | 200,00 ml |
| Sol. de sorbitol, USP | 0,50 ml | 10,00 | 50,00 ml |
| Glicerol, USP | 0,50 ml | 10,00 | 50,00 ml |
(Continuación)
| Ingredientes | Cant./5 ml | % | Cantidad |
| Propilenglicol, USP | 0,10 ml | 2,00 | 10,00 ml |
| Metilparabeno, NF | 8,00 mg | 0,16 | 0,80 g |
| Propilparabeno, NF | 2,00 mg | 0,04 | 0,20 g |
| Sorbato de potasio, NF | 5,00 mg | 0,10 | 0,50 g |
| EDTA disódico, USP | 2,50 mg | 0,05 | 0,25 g |
| Maltol - FCC, Veltol | 0,375 mg | 0,0075 | 0,037 g |
| D \textamp C Rojo #33 | 0,075 mg | 0,0015 | 0,75 ml (Sol. al 1%) |
| F.D \textamp C Azul #1 | 0,016 mg | 0,00032 | 0,16 ml (Sol. al 1%) |
| Saborizante, uva | 26,75 \mul | 0,535 | 2,675 ml |
| Saborizante, uva | 8,75 \mul | 0,175 | 0,875 ml |
| Saborizante, azúcar dulce | 7,50 \mul | 0,15 | 0,75 ml |
| Agua purificada | C.S. | C.S. para 100 | 500,00 ml |
Se colocaron 125 ml de agua (25% del total de
agua) en un vaso de precipitado. Se añadió la goma de xantano y se
hidrató mezclando con un mezclador Lightnin durante 20 minutos a
800-900 rpm. En un vaso de precipitado mayor,
equipado asimismo con un agitador, se añadieron el jarabe de maíz y
el sorbitol, después el polisorbato 80, seguido por el paracetamol
(APAP), y se mezcló durante 30 minutos a 500-600
rpm.
A continuación se añadió la mezcla previa de goma
de xantano del primer vaso de precipitado a la masa del vaso de
precipitado mayor y se mezcló durante 5 minutos a 700 rpm.
Después se añadió gradualmente la sacarosa y se
mezcló durante 30 minutos a 1200-1300 rpm, hasta su
disolución.
En otro vaso de precipitado pequeño, se añaden 20
ml de agua en los que se disuelve el EDTA disódico, el maleato de
bromfeniramina (BPM) y el clorhidrato de pseudoefedrina (PSE), por
este orden, teniendo cuidado de que cada uno quede bien mezclado
antes de añadir el siguiente. Después se añadió la mezcla previa a
la masa y se mezcló durante 10 minutos a 700-800
rpm.
El Maltol - FCC y el sorbato de potasio se
disolvieron y se añadieron a la masa mientras se mezclaba durante
5-10 minutos a 700-800 rpm.
Los parabenos se disolvieron en el propilenglicol
y se añadieron a la masa, que se mezcló durante 5 minutos a
700-800 rpm.
700-800 rpm.
El Methocel K4M se dispersó en glicerol y se
añadió gradualmente a la masa mientras se mezclaba durante
20-30 minutos a 1000-1200 rpm.
Se añadieron los colorantes y saborizantes y se
mezclaron durante 5 minutos a 700-800 rpm. Se
añadió agua en cantidad suficiente para 500 ml y se mezcló durante
5 minutos.
El pH inicial fue 5,50, que se ajustó hasta 5,06
añadiendo 1,5 ml de una solución de ácido cítrico al 5%.
Al día siguiente la formulación resultante tenía
una viscosidad con husillo #3 a 20 rpm de 2870 cps y una viscosidad
con husillo #3 a 50 rpm de 1740 cps.
El lote no presentó espuma o floculación, pero sí
motas de APAP en la superficie. El material fluía con una
consistencia uniforme, parecida a la de un jarabe.
| Ingredientes | Cant./5 ml | % | Cantidad |
| APAP (Reg), USP | 160,00 mg | 3,20 | 1,60 kg |
| BPM, USP | 1,00 mg | 0,02 | 10,00 g |
| PSE HCl, USP | 15,00 mg | 0,30 | 150,00 g |
| Methocel K4M | 17,50 mg | 0,35 | 175,00 g |
| Goma de xantano, NF | 25,00 mg | 0,50 | 250,00 g |
| Sacarosa (Remolacha) NF | 1,25 g | 25,00 | 12,50 kg |
| Polisorbato 80 | 5,00 mg | 0,10 | 50,00 g |
(Continuación)
| Ingredientes | Cant./5 ml | % | Cantidad |
| Jarabe de maíz R. F. 55% | 1,00 ml | 20,00 | 10,00 l |
| Sol. de sorbitol, USP | 0,50 ml | 10,00 | 5,00 l |
| Glicerol, USP | 0,25 ml | 5,00 | 2,50 l |
| Propilenglicol, USP | 0,10 ml | 2,00 | 1,00 l |
| Metilparabeno, NF | 8,00 mg | 0,16 | 80,00 g |
| Propilparabeno, NF | 2,00 mg | 0,04 | 20,00 g |
| Sorbato de potasio, NF | 5,00 mg | 0,10 | 50,00 g |
| EDTA disódico, USP | 2,50 mg | 0,05 | 25,00 g |
| Maltol - FCC, Veltol | 0,375 mg | 0,0075 | 3,75 g |
| D \textamp C Rojo #33 | 0,075 mg | 0,0015 | 0,75 g |
| FD \textamp C Azul #1 | 0,016 mg | 0,00032 | 0,16 g |
| Saborizante, uva | 26,75 \mul | 0,535 | 267,50 ml |
| Saborizante, uva | 8,75 \mul | 0,175 | 87,50 ml |
| Saborizante, azúcar dulce | 7,50 \mul | 0,15 | 75,00 ml |
| Ácido cítrico, USP | 2,50 mg | 0,05 | 25,00 g |
| Agua purificada | C.S. | C.S. para 100 | 50,00 l |
El procedimiento para esta formulación fue
esencialmente el mismo utilizado en el ejemplo previo, con la
excepción de que el ácido cítrico se añadió a la mezcla previa de
EDTA disódico, BPM y PSE tras añadir el PSE, y la sacarosa se
disolvió de forma independiente en agua, con calentamiento.
El pH de la formulación fue 4,503 y, después de
tres días, la formulación tenía una viscosidad con husillo #3 a 20
RPM de 2935 cps y una viscosidad a 50 RPM de 1700 cps.
Este lote grande no presentaba espuma en la parte
superior, pero se observaron motas blancas en la superficie,
probablemente debidas al paracetamol (APAP).
Tres días después de completar la formulación, se
agitó durante media hora a 270 RPM. Una vez más, no se observó
floculación o formación de espuma.
La formulación de este ejemplo difiere
significativamente de la de los dos primeros ejemplos en que sólo
se utilizó 0,4% de goma de xantano, en vez de 0,5%.
| Ingredientes | Cant./5 ml | % | Cantidad |
| APAP (Reg) USP | 160,00 mg | 3,20 | 32,00 g |
| BPM, USP | 1,00 mg | 0,02 | 0,20 g |
| PSE HCl, USP | 15,00 mg | 0,30 | 3,00 g |
| Methocel K4M | 17,50 mg | 0,35 | 3,50 g |
| Goma de xantano NF | 20,00 mg | 0,40 | 4,00 g |
| Sacarosa (Remolacha) NF | 1,75 g | 35,00 | 350,00 g |
| Polisorbato 80 NF | 5,00 mg | 0,10 | 1,00 g |
| Sol. de sorbitol, USP | 1,00 ml | 20,00 | 200,00 ml |
| Glicerol, USP | 0,40 ml | 8,00 | 80,00 ml |
| Propilenglicol, USP | 0,10 ml | 2,00 | 20,00 ml |
| Metilparabeno, NF | 8,50 mg | 0,17 | 1,70 g |
| Propilparabeno, NF | 1,50 mg | 0,03 | 0,30 g |
| Sorbato de potasio, NF | 5,00 mg | 0,10 | 1,00 g |
| Sacarina de sodio, USP | 10,00 mg | 0,20 | 2,00 g |
| EDTA disódico, USP | 2,50 mg | 0,05 | 0,50 g |
| Magnasweet 110 | 5,00 mg | 0,10 | 1,00 g |
| Ácido cítrico, USP | 0,60 mg | 0,012 | 0,12 g |
| D \textamp C Rojo #33 (Sol. al 1%) | 0,075 mg | 0,0015 | 1,50 ml |
(Continuación)
| Ingredientes | Cant./5 ml | % | Cantidad |
| FD \textamp C Azul #1 (Sol. al 1%) | 0,016 mg | 0,00032 | 0,32 ml |
| Saborizante, uva | 26,75 \mul | 0,535 | 5,35 ml |
| Saborizante, uva | 8,75 \mul | 0,175 | 1,75 ml |
| Saborizante, azúcar dulce | 7,50 \mul | 0,15 | 1,50 ml |
| Agua purificada | C.S. | C.S. para 100 | 1000,00 ml |
El procedimiento para esta formulación fue
esencialmente el mismo utilizado en el Ejemplo 2, con la excepción
de que la goma de xantano se dispersó primero en la mitad del
volumen de glicerol antes de hidratarse en agua. El pH fue 5,143 y
al día siguiente la formulación tenía una viscosidad con husillo #3
a 20 rpm de 1150 cps y una viscosidad a 50 rpm de 832.
La formulación de la invención presentada en este
ejemplo tuvo las mismas proporciones de compuestos farmacéuticamente
activos, goma de xantano e hidroxipropilmetilcelulosa que la de los
ejemplos 1 y 2. El tamaño del lote fue mucho mayor, a saber, 2000
galones, así como el equipo utilizado. El procedimiento fue
esencialmente el mismo utilizado en el ejemplo 3, es decir,
dispersión independiente de la goma de xantano y de la
hidroxipropilmetilcelulosa en 80 galones de glicerol.
| Ingredientes | Cant./5 ml | Cantidad |
| APAP, USP | 160 mg | 242 kg |
| PSE, USP | 15 mg | 22,8 kg |
| BPM, USP | 1 mg | 1,52 kg |
| Ácido cítrico, USP | 0,6 mg | 908 g |
| Edetato de sodio, USP | 2,5 mg | 3,79 kg |
| Glicerol | 0,4 | 160 gal. |
| Magnasweet 110 | 5 mg | 7,6 kg |
| Methocel K4M, NF | 17,5 mg | 26,6 kg |
| Polisorbato 80, NF | 5 mg | 7,6 kg |
| Sorbato de potasio, NF | 5 mg | 7,6 kg |
| Propilenglicol, USP | 0,10 ml | 40,0 gal. |
| Sol. de sorbitol, USP (70%) | 1,0 ml | 400 gal. |
| Saborizantes | 0,05 ml | 67 kg |
| Colorantes | 0,91 ml | 138,3 g |
| Goma de xantano | 20,0 mg | 30,4 kg |
| Sacarosa de remolacha, NF | 1,75 g | 2650 kg |
| Sacarina de sodio, USP | 10 mg | 15,2 kg |
| Parabenos | 10 mg | 15,18 kg |
| Agua purificada | C.S. | 2000 gal. |
El lote no presentó espuma o floculación visible.
El pH fue 5,19. No se observaron motas en la superficie. La
formulación tenía una viscosidad con husillo #3 a 50 RPM de 945
cps.
El lote se transfirió a una línea de envasado y
el lote se mezcló a 170 rpm mientras se envasaba. No se observó
espuma en los frascos envasados.
Claims (26)
1. Base dispersante de excipiente líquido,
aceptable desde el punto de vista farmacéutico, para la suspensión
homogénea de compuestos sólidos farmacéuticamente activos sin
formación excesiva de espuma, comprendiendo dicha base de excipiente
líquido agua y, por cada 100 mililitros de dicha base, a) 0,3 a 0,5
gramos de goma de xantano y b) 0,3 a 0,5 gramos de
hidroxipropilmetilcelulosa, siendo la relación en peso de dicha
hidroxipropilmetilcelulosa respecto a dicha goma de xantano 0,7 a
1,2:1.
2. Base dispersante de excipiente líquido,
aceptable desde el punto de vista farmacéutico, según la
reivindicación 1, siendo la relación en peso de dicha
hidroxipropilmetilcelulosa respecto a dicha goma de xantano 0,88 a
1,1:1.
3. Base dispersante de excipiente líquido,
aceptable desde el punto de vista farmacéutico, según la
reivindicación 1, en la que la hidroxipropilmetilcelulosa tiene un
contenido de metoxilos de 19-24%, un contenido de
hidroxipropoxilos de 7-12% y un peso molecular de
aproximadamente 86.000.
4. Base dispersante de excipiente líquido,
aceptable desde el punto de vista farmacéutico, según la
reivindicación 3, en la que el pH es 4 hasta 6,0.
5. Composición aceptable desde el punto de vista
farmacéutico que comprende (1) una base dispersante de excipiente
líquido que comprende agua y, por cada 100 mililitros de dicha
base, (a) 0,3 a 0,5 gramos de goma de xantano y (b) 0,3 a 0,5 gramos
de hidroxipropilmetilcelulosa, siendo la relación en peso de dicha
hidroxipropilmetilcelulosa a dicha goma de xantano 0,7 a 1,2:1, y
(2) por lo menos un compuesto sólido finamente dividido
farmacéuticamente activo, seleccionado a partir del grupo formado
por antihistamínicos, descongestionantes, antitusígenos,
expectorantes, antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) y
analgésicos, estando dicho compuesto sólido finamente
dividido,
farmacéuticamente activo, suspendido en la base dispersante de excipiente líquido.
farmacéuticamente activo, suspendido en la base dispersante de excipiente líquido.
6. Composición según la reivindicación 5, en la
que el compuesto farmacéuticamente activo es un antihistamínico
seleccionado a partir del grupo formado por clorfeniramina,
bromfeniramina, dexclorfeniramina, dexbromfeniramina, triprolidina,
difenhidramina, doxilamina, tripelenamina, ciproheptatina,
bromodifenhidramina, fenindamina, pirilamina y azatadina.
7. Composición según la reivindicación 6, en la
que el antihistamínico es el maleato de bromfeniramina en una
cantidad de 0,5 a 4 miligramos por cada 5 mililitros de la base de
excipiente.
8. Composición según la reivindicación 5, en la
que el compuesto farmacéuticamente activo es un descongestionante
seleccionado a partir del grupo formado por pseudoefedrina HCl,
fenilpropanolamina y fenilefrina.
9. Composición según la reivindicación 8, en la
que el compuesto farmacéuticamente activo es pseudoefedrina HCl en
una cantidad de 10 a 60 miligramos por cada 5 mililitros de la base
de excipiente.
10. Composición según la reivindicación 9, en la
que el compuesto farmacéuticamente activo es pseudoefedrina HCl en
una cantidad de 15 a 30 miligramos por cada 5 mililitros de la base
de excipiente.
11. Composición según la reivindicación 5, en la
que el compuesto farmacéuticamente activo es un expectorante
seleccionado a partir del grupo formado por hidrato de terpina,
guaifenesina, yoduro de potasio, citrato de potasio y
guayacolsulfonato de potasio.
12. Composición según la reivindicación 11, en la
que el expectorante es guaifenesina en una cantidad de hasta
aproximadamente 300 miligramos por cada 5 mililitros de la base de
excipiente.
13. Composición según la reivindicación 11, en la
que la guaifenesina está presente en una cantidad de 100 a 200
miligramos por cada 5 mililitros de la base de excipiente.
14. Composición según la reivindicación 5, en la
que el compuesto farmacéuticamente activo es un antitusígeno
seleccionado a partir del grupo formado por caramifeno,
dextrometorfano HBr, fosfato de codeína y sulfato de codeína.
15. Composición según la reivindicación 14, en la
que el antitusígeno es dextrometorfano HBr en una cantidad entre 5
y 20 miligramos por cada 5 mililitros de la base de excipiente.
16. Composición según la reivindicación 15, en la
que el antitusígeno es dextrometorfano HBr en una cantidad entre 10
y 15 miligramos por cada 5 mililitros de la base de excipiente.
17. Composición según la reivindicación 5, en la
que el AINE se selecciona a partir del grupo formado por derivados
del ácido propiónico, derivados del ácido acético, derivados del
ácido fenámico, derivados del ácido bifenilcarboxílico y
oxicams.
\newpage
18. Composición según la reivindicación 17, en la
que el AINE se selecciona a partir del grupo formado por
ibuprofeno, ketoprofeno y naproxeno.
19. Composición según la reivindicación 18, en la
que el ibuprofeno está presente en una cantidad entre 50 a 150
miligramos por cada 5 mililitros de la base de excipiente.
20. Composición según la reivindicación 19, en la
que el ibuprofeno está presente en una cantidad entre 100 a 150
miligramos por cada 5 mililitros de la base de excipiente.
21. Composición según la reivindicación 18, en la
que el naproxeno está presente en una cantidad entre 50 a 250
miligramos por cada 5 mililitros de la base de excipiente.
22. Composición según la reivindicación 21, en la
que el naproxeno está presente en una cantidad entre 100 a 150
miligramos por cada 5 mililitros de la base de excipiente.
23. Composición según la reivindicación 5, en la
que el analgésico es el paracetamol.
24. Composición según la reivindicación 23, en la
que el paracetamol está presente en una cantidad de hasta 600
miligramos por cada 5 mililitros de la base de excipiente.
25. Composición según la reivindicación 23, en la
que el paracetamol está presente en una cantidad de 150 a 175
miligramos por cada 5 mililitros de la base de excipiente.
26. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 5 a 25, en la que la relación en peso de dicha
hidroxipropilmetilcelulosa respecto a dicha goma de xantano es 0,88
a 1,1:1.
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