ES2210336T3 - Nuevas 7-beta-sustituido-4-aza-5-alfa-androstan-3-onas como inhibidores de 5-alfa-reductasa. - Google Patents
Nuevas 7-beta-sustituido-4-aza-5-alfa-androstan-3-onas como inhibidores de 5-alfa-reductasa.Info
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Abstract
SE DESCRIBEN NUEVAS 4-AZA-5 AL -ANDROSTAN-3-ONAS 7 BE SUSTITUIDAS Y COMPUESTOS RELACIONADOS COMO INHIBIDORES DE 5{AL}REDUCTASA.
Description
Nuevas
7-\beta-sustituido-4-aza-5-\alpha-androstan-3-onas
como inhibidores de
5-\alpha-reductasa.
La presente invención está dirigida a nuevas
7\beta-sustituido-4-aza-5\alpha-androstan-3-onas
y compuestos afines y al uso de tales compuestos como inhibidores
de la 5\alpha-reductasa.
La técnica revela que ciertas manifestaciones
físicas no deseadas, tales como acné vulgaris, seborrea,
hirsutismo en la mujer, calvicie de tipo masculino e hipertrofia
prostática benigna son resultado de la estimulación
hiperandrogénica causada por una excesiva acumulación de
testosterona u hormonas androgénicas similares en el sistema
metabólico. Los intentos iniciales para proporcionar un agente
terapéutico para contrarrestar los indeseables resultados de la
hiperactividad androgénica dieron por resultado el descubrimiento de
varios antiandrógenos esteroiodeos que tienen en sí indeseables
actividades hormonales. Los estrógenos, por ejemplo, no sólo
contrarrestan el efecto de los andrógenos, sino que también tienen
un efecto femenizante. Se han desarrollado también antiandrógenos no
esteroideos, por ejemplo,
4'-nitro-3'-trifluorometil-isobutiranilida.
Véase Neri y otros, Endo, vol. 91, nº. 2 (1972). Sin embargo, estos
productos, aunque desprovistos de efectos hormonales, son
periféricamente activos que compiten con los andrógenos naturales
por sitios de receptores, por lo que tienen tendencia a feminizar un
huésped masculino o el feto masculino de un alojante hembra.
Es conocido ahora en la técnica que el mediador
principal de la actividad androgénica en algunos órganos diana es
la 5\alpha-dihidrotestosterona, y que se forma
localmente y en el órgano diana por la acción de la
testosterona-5\alpha-reductasa.
También se sabe que los inhibidores de la
testosterona-5\alpha-reductasa
servirán para prevenir o aminorar síntomas de estimulación
hiperandrogénica.
En la técnica se conocen varios compuestos
4-aza esteroides como inhibidores de
5\alpha-reductasa. Por ejemplo, véanse las
patentes U.S. n^{os}. 4.377.584, 4.220.775, 4.859.681, 4.760.071
y los artículos en J. Med. Chem. 27,
1690-1701 (1984) y J. Med. Chem. 29,
2998-2315 (1986) de Rasmusson y otros, la patente
U.S. 4.845.104, concedida a Carlin y otros, y la patente U.S.
4.732.897, concedida a Cainelli y otros describen
4-aza-17\beta-sustituido-5\alpha-androstan-3-onas
que se dice que son útiles en el tratamiento de dolencias
hiperandrogénicas relacionadas con DHT.
Sin embargo, a pesar de haberse sugerido en la
técnica anterior que las enfermedades hiperandrogénicas son el
resultado de una sola 5\alpha-reductasa, hay
trabajos en cuanto a la presencia de otras isozimas
5\alpha-reductasa tanto en ratas como en el
hombre. Por ejemplo, en la próstata humana, Bruchovsky y otros
(véase J. Clin. Endocrinol. Metab. 67,
806-816, 1988) y Hudson (véase J. Steroid Biochem.
26, 349-353, 1987) encontraron diferentes
actividades de la 5\alpha-reductasa en las
fracciones estromales y epiteliales. Además, Moore y Wilson
describieron dos reductasas humanas diferentes con picos de
actividad a pH 5,5 o pH 7-9. (Véase J. Biol. Chem.
251, 19, 5895-5900, 1976).
Recientemente, Andersson y Russell aislaron un
cDNA que codifica una 5\alpha-reductasa de hígado
de rata (véase J. Biol. Chem. 264, 16249-55
(1989). Encontraron un mRNA individual que codifica la reductasa de
hígado y las reductasas prostáticas de ratas. La secuencia de este
gen de rata se usó más tarde para seleccionar un cDNA prostático
humano que codifica una 5\alpha-reductasa
denominada "5\alpha-reductasa 1". (Véase
Proc. Natl. Acad. Sci. 87, 3640-3644,
1990).
Más recientemente, se ha clonado una segunda
reductasa prostática humana (5\alpha-reductasa 2)
con propiedades identificadas con la forma más abundante encontrada
en extractos prostáticos humanos (Véase Nature, 354,
159-161, 1991).
Además, Syndromes of Androgen Resistance,
The Biology of Reproduction, vol. 46 168-173
(1992), por Jean O. Wilson, indica que la enzima
5\alpha-reductasa 1 puede ser asociada a folículos
capilares.
Así, la técnica soporta la existencia de al menos
dos genes de 5\alpha-reductasa y dos distintas
isozimas de 5\alpha-reductasa en personas. Ambas
formas están presentes en tejido prostático, aunque la
5\alpha-reductasa 2 es más abundante. La otra
isozima, 5\alpha-reductasa 1, se cree que es más
abundante en el tejido del pericráneo.
En el tratamiento de dolencias de enfermedad
hiperandrogénica, por ejemplo, hiperplasia prostática benigna
(BHP), sería deseable tener un fármaco que fuera altamente
selectivo para inhibir la enzima 5\alpha-reductasa
1 asociada al pericráneo, para uso en el tratamiento de
enfermedades de la piel y el cuero cabelludo, por ejemplo, acné y
alopecia.Este último fármaco podría usarse también en combinación
con PROSCAR® (finasteride), que es altamente selectivo de la enzima
prostática 5\alpha-reductasa 2 para terapia de
combinación en el tratamiento de la BHP.
La presente invención describe nuevos compuestos
7\beta-sustituido-4-aza-5\alpha-androstan-3-ona
que son útiles para inhibir las isozimas
5\alpha-reductasa 1 y/o 2 y son particularmente
efectivos para inhibir selectivamente la
5\alpha-reductasa 1 asociada con el cuero
cabelludo e inhibir individualmente ambas isozimas 1 y 2 en el
tratamiento de la hiperplasia benigna de próstata, acné, hirsutismo
en la mujer, calvicie de tipo masculino, alopecia androgénica,
prostatitis y la prevención y tratamiento de carcinoma
prostático.
De acuerdo con la presente invención, se
proporcionan nuevos compuestos
7\beta-sustituido-4-aza-5\alpha-androstan-3-ona
de la fórmula
en la
que:
R se selecciona entre hidrógeno, metilo o etilo;
la línea de puntos a, b, indica dobles enlaces que pueden estar
presentes, con tal de que, si está presente el doble enlace b, no
está presente el hidrógeno en 5\alpha, Ha;
Z se selecciona entre
- 1)
- oxo,
- 2)
- un hidrógeno y un sustituyente \beta seleccionado entre alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, -CH_{2}COOH, hidroxi, carboxi, ésteres COO-alquilo C_{1-4}; OCONR^{1}R^{2}, grupo en el que R^{1} y R^{2} son, independientemente, H, alquilo C_{1-4}, fenilo, bencilo, y en el que R^{1} y R^{2}, junto con el nitrógeno, pueden formar un anillo heterocíclico saturado de 5-6 miembros, opcionalmente con otro heteroátomo; O-alquilo C_{1-4}, O-cicloalquilo C_{3-6}, -OCOCH_{3}, halo, halo-alquilo C_{1-2}, o trifluorometilo, cicloalquilo C_{3-6};
- 3)
- =CH-R^{1}, siendo R^{1} H, alquilo C_{1-4};
- 4)
- espiro
en el que R^{1} es H, alquilo
C_{1-4};
y
A es
--
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}--Q,
seleccionándose Q entre
- (1)
- NR^{2}R^{3}, grupo en el que R^{3} es, independientemente, hidrógeno, metilo o etilo; y R^{2} es un radical de hidrocarburo seleccionado entre alquilo, cicloalquilo o arilalquilo sustituido o no sustituido, de cadena lineal o ramificada, de 1 a 12 átomos de carbono, o arilo monocíclico que opcionalmente contiene 1 o más sustituyentes alquilo inferior de 1-2 átomos de carbono y/o 1 o más sustituyentes halógeno, con la condición de que Z no sea \beta-metilo cuando R^{2} es alquilo C_{1-8}; y
sus sales y ésteres farmacéuticamente
aceptables.
También se describen procedimientos para su
preparación, formulaciones farmacéuticas que comprenden los nuevos
compuestos como ingredientes activos y métodos para inhibir
5\alpha-reductasas prostáticas y del cuero
cabelludo en enfermedades que se presentan en condiciones
hiperandrogénicas, por ejemplo, hiperplasia prostática benigna, con
los nuevos compuestos y sus formulaciones farmacéuticas.
Lo que sigue es una descripción detallada del
radical Z en la posición 7 tal como se usa aquí.
El término "alquilo
C_{1-4}", tal como se usa aquí, se entiende que
incluye: por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo,
n-butilo, s-butilo, isobutilo y
t-butilo.
El término "alquenilo
C_{2-4}", tal como se usa aquí, se entiende que
incluye: vinilo, alilo,
1-propen-1-ilo,
1-buten-1-ilo,
1-buten-2-ilo y
similares.
El término "cicloalquilo
C_{3-6}", tal como se usa aquí, se entiende que
incluye: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo.
El término "halo", tal como se usa aquí, se
entiende que incluye: flúor, cloro, bromo, yodo.
El término "O-alquilo
C_{1-4}", tal como se usa aquí, se entiende que
incluye: metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi,
n-butoxi, isobutoxi, s-butoxi,
t-butoxi.
El término "O-cicloalquilo
C_{3-6}", tal como se usa aquí, se entiende
que incluye: ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi,
ciclohexiloxi.
Son ejemplos representativos de Z aquéllos en los
que el sustituyente a (líneas a puntos) es hidrógeno y el
sustituyente beta (cuña) es, por ejemplo, metilo, etilo, propilo,
alilo, carboximetilo, hidroxi, metoxi, etoxi, ciclopropiloxi,
ciclopentiloxi, acetoxi, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo,
triclorometilo, fluorometilo, clorometilo, carboxi y otros
similares.
Entre los ejemplos representativos en que Z es un
sustituyente alquenilo, =CH-R', están incluidos,
por ejemplo, =CH_{2}, =CH-CH_{3},
=CH-CH_{2}CH_{3}, etc.
Entre los ejemplos representativos en los que
R^{1}, R^{2} y N pueden formar un anillo heterocíclico están
incluidos: N-morfolinilo,
N-(4-metil)piperazinilo,
N-piperidinilo y compuestos similares.
Los ejemplos representativos en que Z es el
sustituyente espiro
incluyen
sus estereoisómeros y
similares.
A no ser que se indique lo contrario, se supone
que el sustituyente en la posición 17 está con la configuración
\beta.
Los compuestos de esta invención se pueden
preparar por procedimientos indicados en los esquemas de reacciones
siguientes:
Esquema general de reacciones
I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema general de reacciones I
(continuación)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema general de reacciones I
(continuación)
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención que
comprenden Z como un grupo 7\beta-alquilo, por
ejemplo, metilo, etilo, isopropilo, en los que A se ha definido
antes, pueden prepararse por el procedimiento representado en el
Esquema General de Reacciones.
Como se ve en el Esquema, el
3-acetoxi-androst-5-en-17-A
I se oxida a la correspondiente
5-en-7-ona II por
tratamiento con t-butil peróxido de hidrógeno y
cromohexacarbonilo en, por ejemplo, acetonitrilo a reflujo. El grupo
alquilo C_{1-4}, designado alq, por ejemplo,
metilo, se puede introducir en este momento por una reacción de
Grignard usando, por ejemplo, cloruro de alquilmagnesio en, por
ejemplo, THF anhidro a 0-10ºC para producir el
aducto III
7-alquil-7-hidroxi.
Éste se oxida luego con, por ejemplo, isopropóxido de aluminio y
ciclohexanona (condiciones de oxidación de Oppenauer) en tolueno a
reflujo como disolvente para producir la
7-alquil-4,6-dien-3-ona
IV. Ésta se reduce, a su vez, mediante por ejemplo, reducción con
metal-amoniaco usando, por ejemplo, litio, amoniaco
líquido, THF y tolueno a -78ºC para obtener selectivamente la
7-\beta-alquil-5-en-3-ona
V. En la etapa siguiente, el doble enlace delta-5
se isomeriza al 4-eno usando DBU
(1,8-diazabiciclo
[5.4.0]undec-7-eno) en, por
ejemplo, tetrahidrofurano (THF) a reflujo para producir la
7-alquil
4-en-3-ona VI.
Seguidamente se escinde el anillo A por tratamiento con, por
ejemplo, permanganato potásico, peryodato sódico en alcohol
t-butílico a 80ºC para producir el correspondiente
seco-ácido VII. El tratamiento del seco-ácido con una amina
apropiada, por ejemplo hidrocloruro de metilamina y acetato sódico
en etilenglicol a 180ºC da, por ejemplo, la
4-metil-4-aza-androst-5-en-3-ona
VIII. Ésta, a su vez, se reduce selectivamente con, por ejemplo,
PtO_{2}, para eliminar el doble enlace 5 para producir el
compuesto 5\alpha-hidrógeno IX. El seco-ácido VII
puede tratarse similarmente con amoniaco para producir el
correspondiente compuesto N-H, X, que puede
tratarse luego similarmente con PtO_{2} para producir el
correspondiente compuesto
5\alpha-4N-H, XI.
A lo largo de esta serie de reacciones, el grupo
17-A debe ser inerte a las condiciones de reacción
individuales y puede practicarse con todas las cadenas laterales
17-A aquí descritas. Se presentan ahora una subserie
de esquemas de reacción designadas desde la letra A a la letra
H.
Esquema de reacción
A
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema de reacción A
(continuación)
\newpage
Esquema de reacción A
(continuación)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema de reacción
B
\vskip1.000000\baselineskip
Los dompuestos de la presente invención en los
que A es hidroxi o un hidroxi derivatizado y Z es un grupo
7\beta-alquilo, por ejemplo, metilo, etilo,
propilo, isopropilo, alilo, pueden prepararse por el procedimiento
presentado en los Esquemas de Reacción A y B.
Como se ve en el Esquema de Reacción A, la
3-acetoxi-androst-5-en-17-ona
1 se hace reaccionar con borohidruro sódico en un disolvente
apropiado, por ejemplo, etanol, a -10ºC para reducir
estereoespecíficamente la 17-cetona al
17\beta-ol 2. El grupo 17-hidroxi
se protege con el grupo TBS
(t-butildimetil-sililo) haciendo
reaccionar cloruro de TBS con 2 en un disolvente adecuado, por
ejemplo DMF, en presencia de un aceptor de protones, por ejemplo,
imidazol, a temperatura ambiente, para formar 3.
Seguidamente a la protección de hidroxi, este
compuesto se oxida en la posición 7 a la correspondiente
5-en-7-ona 4 por
tratamiento de 3 con t-butilperóxido de hidrógeno y
cromohexacarbonilo en, por ejemplo, acetonitrilo a reflujo. El
grupo alquilo, por ejemplo metilo, se puede introducir en este
momento por una reacción de Grignard usando, por ejemplo, cloruro de
metilmagnesio en THF anhidro a 0-10ºC para producir
el aducto
7-metil-7-hidroxi
5. Este producto de Grignard se oxida luego con isopropóxido de
aluminio y ciclohexanona (condiciones de reacción de Oppenauer) en
tolueno a reflujo como disolvente para producir
7-metil-4,6-dien-3-ona
6. Ésta se reduce, a su vez, mediante reducción con
metal-amoniaco usando litio en amoniaco líquido, THF
y tolueno a -78ºC para obtener selectivamente
7\beta-metil-5-en-3-ona
7. En la etapa siguiente, se isomeriza el doble enlace 5 a
4-eno usando DBU
(1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno)
en tetra- hidrofurano (THF) para que resulte la
4-en-3-ona 8.
Seguidamente se escinde el anillo A por tratamiento con
permanganato potásico, peryodato sódico en alcohol
t-butílico a 80ºC para que resulte el
correspondiente seco ácido 9. El tratamiento del seco-ácido 9 con
una amina apropiada, por ejemplo, hidrocloruro de metilamina, y
acetato sódico en etilenglicol a 180ºC, da la
4-aza-androst-5-en-3-ona
10. Luego se elimina el grupo protector TBS mediante, por ejemplo,
HF acuoso en acetonitrilo a 0ºC para que resulte el alcohol
17-\beta 11. A su vez, éste se reduce
selectivamente para eliminar el doble enlace 5 para producir el
compuesto 5\alpha-hidrógeno 12. En este punto, se
puede derivatizar el grupo 17\beta-hidroxi con
una variedad de reactivos. Por ejemplo, se puede esterificar con un
resto de ácido, por ejemplo cloruro de t-butilácido,
en un disolvente, por ejemplo, piridina, para producir el éster del
ácido t-pentanoico 13.
Además, se puede hacer reaccionar 12 con un
isocianato, por ejemplo, isocianato de t-butilo, en
un disolvente y en presencia de DBU para que se forme el éster de
uretano 14.
Análogamente, se pueden usar otros agentes de
acilación, obvios para un experto en la técnica, para derivatizar
el agrupamiento 17-\beta-ol.
Practicando la serie anterior de reacciones pero
usando, por ejemplo, cloruro de etilmagnesio como reactivo de
Grignard, se obtienen los correspondientes análogos
7-\beta-etilo.
Esquema de reacciones
C
\newpage
Esquema de reacciones C
(continuación)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema de reacciones C
(continuación)
El sustituyente 7-carboxi se
forma a través de correspondiente grupo 7-alilo.
Como se ve en el Esquema de Reacciones C, se hace reaccionar el
acetato 4 con reactivo de Grignard de alilo para formar el aducto
15, que se oxida a la dienona 16 en condiciones de oxidación de
Oppenauer. La reducción con metal-amoniaco
proporciona el análogo 5-eno 17, a lo que sigue la
isomerización del doble enlace catalizada por DBU, obteniéndose 18.
Éste se oxida, a su vez, en una etapa clave con permanganato
potásico, peryodato sódico en t-butanol para formar
el 7-carboximetil seco-ácido 19. El tratamiento con
aminas, por ejemplo, sales amónicas, forma elderivado
4-aza, 20, que se reduce luego al
5-\alpha 21. Usando metilamina en vez de amoniaco
se obtienen los correpondientes análogos 4-metilo
de 20 y 21.
Esquema de reacciones
D
Esquema de reacciones D
(continuación)
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de reacciones
E
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema de reacciones E
(continuación)
Los análogos 7-propilo se hacen
como se ilustra en el Esquema de Reacciones D a partir de
7-alil-4-en-3-ona
18, que se reduce con catalizdor de Wilkinson al derivado de
propilo 22, se oxida al seco-ácido 23, luego se condensa con
aminas, por ejemplo metilamina, para formar el análogo
4-metilo 24 y luego se reduce al
5-\alpha 25. El tratamiento correspondiente con
amoniaco se presenta en el Esquema de Reacciones E, que presenta los
correspondientes análogos no sustituidos
4-aza-26 y
5-\alpha 27.
\newpage
Esquema de reacciones
F
Esquema de reacciones
G
La serie 7-\beta acetoxi se
prepara como se ilustra en los Esquemas de reacciones F y G por la
oxidación del éster de partida 28 a la
5-en-7-ona 29 por
el procedimiento de cromohexacarbonilo/hidroperóxido de
t-butilo/acetonitrilo descrito antes. La
hidrogenación catalizada con platino de 29 da dos productos, el
compuesto 7-H totalmente reducido 31 y el compuesto
7-\beta-hidroxi 32. La acilación
de 32 con anhídrido acético da el compuesto
7-\beta-acetoxi 33.
Esquema de reacciones
H
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 34 es conocido en la técnica. Éste
se puede oxidar con el reactivo cromocarbonilo para que se forma la
5-en-7-ona 35. El
doble enlace 5 se reduce catalíticamente para obtener la
7-ona 36.
Los mencionados 7-sustituyents
pueden introducirse en todos los compuestos definidos para el grupo
17-A por procedimientos análogos apropiados.
Consecuentemente, la presente invención concierne
en particular al ofrecimiento de un método para tratar las
dolencias hiperandrogénicas de alopecia androgénica, acné
vulgaris, seborrea, hirsutismo en la mujer, hiperplasia
prostática benigna, prevención y/o tratamiento de carcinoma
prostático, por administración oral, tópica o parenteral, de los
nuevos compuestos de la presente invención.
Los ejemplos siguientes son ilustrativos de los
métodos de síntesis usados en la preparación de compuestos de la
invención, aunque los compuestos particulares descritos en los
ejemplos están fuera del ámbito de la invención.
A una solución en agitación de 100 mg (0,303
mmol) de
3-acetoxi-androst-5-en-17-ona,
1, en 3 ml de EtOH a -10ºC se añadieron 22,9 mg (0,606 mmol) de
borohidruro sódico. Después de haber agitado la mezcla de reacción
durante 1,5 horas, la mezcla se diluyó con 10 ml de agua, se eliminó
en vacío el disolvente etanol y el residuo se sometió a extracción
con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa
de Na_{2}CO_{3} y con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y
se concentró, dejando un residuo del compuesto del título en bruto,
2. La RMN con protón confirmó la estructura asignada.
A una solución del
androstan-17-ol, 2, del Ejemplo 1,
que era de 4,5 g (13,55 mmol) en 50 ml de dimetilformamida a 23ºC,
se añadieron 2,76 g (40-65 mmol) de imidazol y
seguidamente 3,063 g (20,32 mmol) de cloruro de
t-butildimetilsililo. Se agitó la mezcla de reacción y comenzó a precipitar un sólido. Se añadieron 20 ml más de DMF y se continuó agitando la mezcla durante la noche. La mezcla se vertió en 1 litro de agua, el sólido se filtró y se lavó con agua. El sólido se disolvió en acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico y se concentró, obteniéndose el compuesto 17-ol protegido con sililo del título, 3. La RMN con protón confirmó la estructura asignada.
t-butildimetilsililo. Se agitó la mezcla de reacción y comenzó a precipitar un sólido. Se añadieron 20 ml más de DMF y se continuó agitando la mezcla durante la noche. La mezcla se vertió en 1 litro de agua, el sólido se filtró y se lavó con agua. El sólido se disolvió en acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico y se concentró, obteniéndose el compuesto 17-ol protegido con sililo del título, 3. La RMN con protón confirmó la estructura asignada.
A una solución del 17-ol
protegido con TBMS, 3, del Ejemplo 2, que era de 5,6 g (12,55 mmol)
en 100 ml de acetonitrilo a 23ºC, se añadieron 3,958 g (43,92 mol)
de t-butilperóxido de hidrógeno del 90% y 138 mg de
cromohexacarbonilo. Después de mantener la mezcla a reflujo bajo
nitrógeno durante 24 horas, la mezcla de reacción se vertió en un
litro de agua, se filtró el sólido, el residuo se lavó con 500 ml
de agua y el residuo se disolvió en 350 ml de cloruro de metileno.
La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico
y se concentró, obteniéndose material en bruto. La cromatografía de
capa delgada (hexano/acetato de etilo 3:1 sobre gel de sílice)
reveló la presencia de material de partida. El sólido se purificó
por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 7% de
acetato de etilo/hexano, obteniéndose el compuesto del título 4. La
RMN con protón confirmó la estructura asignada.
A una solución del producto 4 del Ejemplo 3, que
era de 440 mg (0,956 mmol) en tetrahidrofurano seco a 0ºC, se
añadió gota a gota cloruro magnésico a lo largo de
5-10 minutos. Se dejó luego en agitación la mezcla
de reacción a temperatura ambiente durante 24 horas y luego se
vertió en cloruro amónico saturado en agua. Se eliminó en vacío el
disolvente THF y la fase acuosa se sometió a extracción con acetato
de etilo. La fase acuosa se lavó con salmuera, se secó y se
concentró, obteniéndose el producto en bruto. La RMN con protón
confirmó la estructura asignada del compuesto del título 5, que se
usó en la etapa siguiente sin purificarlo.
El anterior producto de Grignard 5, 3,5 g (7,142
mmol)se disolvió en 50 ml de tolueno/50 ml de ciclohexanona
y se eliminaron por destilación en vacío 20 ml de disolvente. A
esta mezcla se añadieron 4,54 g de isopropóxido de aluminio y la
mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante la noche, 15 horas.
Se enfrió la mezcla, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con
tartrato sodopotásico y con salmuera, la capa orgánica se concentró
en vacío y el residuo se destiló por arrastre con vapor de agua. El
residuo se sometió a extracción con acetato de etilo, se lavó con
salmuera, se secó y se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 5%/hexano, obteniéndose el
compuesto del título 6.
A una solución de 370 mg de 6, del Ejemplo 5, en
5,5 ml de amoniaco, 1 ml de THF, 1 ml de tolueno, se añadieron 50
mg de litio metálico en pequeños trozos. Después de agitar la
solución azul durante 2 horas, se añadió una solución de
1,2-dibromometano en 2 ml de THF. Después de agitar
la solución a -78ºC durante 10 minutos, se añadieron 250 mg de
cloruro amónico y la mezcla se agitó durante 10 minutos. El exceso
de amoniaco se eliminó por evaporación bajo corriente de nitrógeno.
La mezcla de reacción se diluyó con salmuera y se sometió a
extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con
salmuera, se secó y se concentró, obteniéndose el material en bruto
7, que se usó como tal en el Ejemplo 7.
A una solución de 7 del Rejemplo 6, que era de
432 mg en 4 ml de THF, se añadieron 50 microlitros de DBU
(1,8-diaza-biciclo[5.4.0]undec-7-eno
bajo nitrógeno, mientras que se agitaba. La mezcla se mantuvo a
reflujo durante 1,5 horas, luego se enfrió y se diluyó con solución
de NH_{4}Cl. El disolvente THF se eliminó en vacío y el residuo
se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se
lavó con salmuera, se secó y se concentró a presión reducida,
obteniéndose material en bruto. El producto del título 8 se purificó
por cromatografía sobre gel de sílice usando EtOAc al 10%/hexano
como eluyente.
A una solución de 884 mg de 8 en 15 ml de alcohol
t-butílico a 80ºC se añadieron 248 mg de carbonato
sódico en 1,5 ml de agua y seguidamente se añadió a gotas, a lo
largo 15-20 minutos, una mezcla de 2,273 g de
peryodato sódico con 16,8 mg de permanganato potásico en 8 ml de
agua. La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 2 horas, se
enfrió, se filtró y el residuo se lavó con agua, sometiéndose luego
el extracto a concentración en vacío. El extracto se acidificó con
HCl acuoso, se sometió a extracción con acetato de etilo y la capa
orgánica se lavó con NaHSO_{3} acuoso y con salmuera, se secó y
concentró, obteniéndose el compuesto 9 en bruto. La RMN con protón
confirmó la estructura asignada.
Seguidamente hay descripciones y métodos de
síntesis de varios otros compuestos de radicales
17-A de estructuras IA-VIIIA de
esta invención, que se pueden usar como materiales de partida a los
que se pueden aplicar los métodos aquí descritos para introducir el
sustituyente 16 para producir los correspondientes derivados
17-A 16-sustituidos y
17-A 7,16-disustituidos.
Una realización preferente del compuesto de
fórmula general I es representado por la fórmula estructural
\hbox{general II:}
en la
que:
Z es lo definido antes;
la línea a puntos representa un doble enlace
cuando está presente;
R y R^{3} son, independientemente, hidrógeno,
metilo o etilo;
R^{2} es un radical de hidrocarburo
seleccionado entre alquilo sustituido o no sustituido, de cadena
lineal o ramificada, cicloalquilo o arilalquilo de
1-12 carbonos o arilo monocíclico que opcionalmente
contiene 1 o más sustituyentes alquilo inferior de
1-2 átomos de carbono y/o 1 o más sustituyentes
halógeno.
En un subgrupo de compuestos de fórmula II, la
línea de puntos es un doble enlace; R es hidrógeno o metilo;
R^{3} es hidrógeno y R^{2} es alquilo de cadena ramificada,
cicloalquilo, arilalquilo de 4-12 átomos de carbono,
o fenilo, opcionalmente sustituido por metilo, cloro o flúor.
En otro subgrupo de compuestos de fórmula II, la
línea a puntoses un doble enlace; y R^{2} es 1- o
2-adamantilo sustituido o no sustituido, 1- o
2-adamantilmetilo, 1- o 2- o
7-norbornanilo, o 1-, 2- o
7-norbornanilmetilo.
Los restos alquilo, cicloalquilo, arilalquilo 1-,
2-adamantilo o 1-, 2-norbornanilo
pueden ser sustituidos con uno o más sustituyentes de entre los
siguientes: alquilo lineal/ramificado C_{1-4},
incluidos metilo, etilo, isopropilo, n-butilo;
nitro; oxo; arilalquilo C_{7-9}, incluido bencilo;
(CH_{2})_{n}COOR en el que n es 0-2 y R
es H o alquilo C_{1-4} lineal/ramificado que
incluye metilo, etilo; CH_{2}OH; OH; OR en el que R es alquilo
C_{1-4} lineal/ramificado que incluye metilo,
etilo; halo, incluidos flúor, bromo, yodo; COOH; COOR en el que R es
alquilo C_{1-4} lineal/ramificado; -CONH_{2};
CH_{2}NH_{2}; CH_{2}NHCOR en el que R es alquilo
C_{1-4} lineal/ramificado, que incluye metilo,
etilo; fenilo; fenilo o-, m-, p-sustituido, que
incluye p-nitro, p-amino y
p-sulfo; o ciano. El grupo amino del resto
adamantilo o norbornanilo puede ser también sustituido como R^{1}
con metilo o etilo, así como hidrógeno.
También están incluidos dentro del ámbito de esta
invención sales o ésteres farmacéuticamente aceptables en las que
está presente un grupo ácido o básico sobre el resto alquilo,
cicloalquilo, arilalquilo, adamantilo o norbornanilo sustituido.
Cuando está presente un sustituyente ácido, esto es, -COOH, se puede
formar la sal amónica, sódica, potásica, cálcica y otras similares
para uso como forma de dosificación.
Cuando está presente un grupo básico, esto es,
amino, se pueden usar como forma de dosificación sales ácidas, esto
es, hidrocloruro, hidrobromuro, acetato, pamoato y similares.
También, en el caso de que esté presente el
grupo -COOH, se pueden emplear sales farmacéuticamente aceptables,
por ejemplo acetato, maleato, pivaloiloximetilo y similares, y los
ésteres conocidos en la técnica por modificar las características
de solubilidad o hidrólisis para uso como formulaciones de
liberación sostenida o de prefármacos.
Entre los ejemplos representativos están
incluidos para R^{2} (siendo AD adamantilo):
3, 5,
7-trinitro-1-AD;
4-oxo-1-AD;
1-bencil-1-AD;
4,4-dimetil-1-AD;
3,7-dimetil-5-carboximetil-1-AD;
3-carboximetil-1-AD;
3-cloro-1-AD;
1,3-dihidroxi-6,6-dimetil-2-AD;
3-cloro-1-AD;
4-carbetoxi-2-AD;
4-carboxi-2-AD;
3-isopropil-1-AD;
3-n-butil-1-AD;
3-propil-1-AD;
3,5-dietil-1-AD;
3-hidroximetil-1-AD;
2-carboxi-1-AD;
3-metil-1-AD;
5-hidroxi-2-AD;
2-hidroxi-1-AD;
1-aminometil-1-hidroxi-2-AD;
2-oxo-1-AD;
2-fenil-2-AD;
1-aminometil-2-AD;
1-carboxi-2-AD;
1-aminocarbonil-2-AD;
3-hidroxi-5,7-dimetil-1-AD;
4-fluoro-1-AD;
3-fluoro-1-AD;
4-hidroxi-2-AD;
3-fenil-1-AD;
3-(p-aminofenil)-1-AD;
3-(p-nitrofenil)-1-AD;
3-metil-5-hidroximetil-1-AD;
3,5-dimetil-4-hidroxi-1-AD;
2-hidroximetil-2-AD;
3-(p-sulfofenil)-1-AD;
3-metil-5-etil-1-AD;
2-carboxi-2-AD;
3,5,7-trimetil-1-AD;
4-yodo-2-AD;
4-bromo-2-AD;
4-cloro-2-AD;
1-acetilaminometil-2-AD;
1-carboximetil-2-AD;
1-metil-2-AD;
1-aminocarboxilmetil-2-AD;
1-aminocarboxil-1-AD;
2-ciano-2-AD;
3,5-dimetil-7-etil-1-AD;
4-hidroxi-1-AD;
1-hidroxi-2-AD;
5-carboxi-3-metil-1-AD;
3,5-dimetil-7-carboxi-1-AD;
3-carboxi-1-AD;
3-hidroxi-1-AD;
y otros similares.
Son ejemplos representativos que incluyen R^{2}
como restos de norbornanilo sustituido (en los que NB es
norborn-anilo):
2-NB;
1,7,7-trimetil-4-fenil-2-NB;
3-carboxi-2-NB;
3-fenil-2-carboxi-2-NB;
2-ciano-3-fenil-2-NB;
3-hidroxi-4,7,7-trimetil-2-NB;
6-hidroximetil-2-NB;
5-ciano-2-NB;
3-alil-2-NB;
1-NB;
7,7-dimetil-1-hidroximetil-2-NB;
3-metoxi-4,7,7-trimetil-2-NB;
3-aminocarbonil-2-NB;
3-etoxicarbonil-2-NB;
3,3-dimetil-2-NB;
7-oxo-1-NB;
3-fenil-2-NB;
1-carboximetil-7,7-dimetil-2-NB;
1-etil-2-NB;
1-metil-2-NB;
2,2,3,3,5,5,6,6,7,7-decafluoro-1-NB;
3-hidroxi-2-NB;
3-cloro-2-NB;
3-(p-metoxifenil)-2-NB;
2,2-dimetil-3-metileno-7-NB;
3-oxo-2-NB;
1-metoxi-2-NB;
7-NB;
3-isopropil-2-NB;
2-bromo-1-NB;
3-cloro-1-NB
y otros similares.
Los nuevos compuestos de fórmula I de la presente
invención se pueden preparar por un método a partir de
17\beta-(carbometoxi)-4-aza-5-\alpha-androstan-3-onas,
que incluye las etapas de opcionalmente (1) deshidrogenar el
mencionado material de partida para producir el correspondiente
compuesto que contiene un doble enlace en la posición 1,2 del
anillo A, (2) convertir el sustituyente
17-carbometoxi en un alquilo, cicloalquilo,
arilalquilo, acilo monocíclico N-sustituido, o un
sustituyente adamantilcarbamoílo y, si se desea, (3) alquilar el
nitrógeno del anillo A para introducir un sustituyente
N-metilo o N-etilo en la posición 4
del anillo A. Para la etapa de deshidrogenación, es preferible que
el nitrógeno de 4-aza sea no sustituido. Las vías
alternativas pueden estar constituidas por una o más etapas
químicas discretas y, si se desea, pueden tener lugar antes de la
etapa (1) o seguidamente a la etapa (1) o la etapa (3).
El procedimiento, que se ilustra en el Esquema
General II que se presenta más adelante, por referencia a
compuestos no sustituidos en la posición 7 (no de acuerdo con la
invención) implica opcionalmente: (1) calentar una
17\beta-alcoxicarbonil-4-aza-5\alpha-androstan-3-ona,
compuesto III, (preparado en la bibliografía como se describe en la
referencia de la patente U.S. 4.377.584) con un agente de
deshidrogenación, tal como anhídrido bencenoselenínico, en un
disolvente inerte a reflujo, por ejemplo, nitrobenceno, para formar
una
17\beta-alcoxicarbonil-4-aza-5\alpha-androst-1-eno-3-ona,
IV (alternativamente, se puede usar el procedimiento de la
diclorodicianobenzoquinona de Dolling y otros, JACS 1988, vol. 110,
págs. 3318-3319); (2) el compuesto
17\beta-alcoxicarbonil-4-aza-5\alpha-androst-1-eno-3-ona
formado en la etapa 1 se puede hacer reaccionar con, por ejemplo,
hidruro sódico en condiciones anhidras en un disolvente neutro tal
como dimetilformamida; (3) poner en contacto la mezcla de reacción
resultante con un yoduro de alquilo (metilo o etilo) para formar la
correspondiente
17\beta-alcoxi-adamantil-carbamoíl-4-alquil-4aza-5\alpha-androst-1-en-3-ona,
V; (4) seguidamente, hidrolizar la mencionada
17\beta-alcoxi-adamantil-
carbamoíl-4-alquil-4-aza-5\alpha-androst-1-en-3-ona
con una base fuerte, tal como hidróxido potásico
acuoso-metanólico a temperatura de reflujo, y
acidificar y aislar luego el ácido esteroideo resultante para
obtener la
17\beta-carboxi-4-alil-4-aza-5\alpha-androst-1-en-3-ona
VI; (5) el mencionado ácido esteroideo puede convertirse luego en
su correspondiente éster de 2-piridiltio por
tratamiento a reflujo con trifenilfosfina y disulfuro de
2,2'-dipiridilo en un disolvente inerte tal como
toleno, y el producto resultante
17\beta-(2-piridiltiocarbonil)-4-alquil-4-aza-5\alpha-androst-1-en-3-ona,
VII, se puede aislar por cromatografía sobre gel de sílice; y (6)
el mencionado éster de piridiltio puede hacerse reaccionar con
1-adamantilo, 2-adamantilamina o
norbornanilamina en un disolvente inerte, por ejemplo,
tetrahidrofurano, para formar el deseado producto
17\beta-N-adamantil-carbamoil-4-alquil-4-aza-5\alpha-androst-1-en-3-ona,
VIII, que se puede aislar por cromatografía, por ejemplo sobre gel
de sílice. Cuando la reacción previa se realiza sin formar
primeramente el doble enlace en la posición 1, se prepara el
correspondiente compuesto
17\beta-(N-adamantil-carbamoil)-4-alquil-4-aza-5\alpha-androstan-3-ona
(o compuesto de N-norbornanil carbamoílo).
De acuerdo con un procedimiento alternativo, se
prepara fácilmente la correspondiente N-no
sustituido-17\beta-(N-adamantil-carbamoíl)-4-aza-5\alpha-androst-1-en-3-ona
XIV a partir de
17\beta-(alcoxicarbonil)-4-aza-5\alpha-androstona-3-ona
IV repitiendo la serie anterior de etapas de reacción pero
omitiendo la etapa de alquilación 2, esto es, el tratamiento de la
4-aza-5\alpha-androst-1-en-3-ona
con, por ejemplo, amida sódica seguido del tratamiento con yoduro
de metilo o etilo a través de los intermedios XII y XIII.
De acuerdo con otro procedimiento alternativo
para preparar los compuestos de la presente invención que como
único sustituyente del nitrógeno del anillo A tienen sólo
hidrógeno, se introduce el doble enlace en el anillo A como útima
etapa del procedimiento. Así, se hidroliza una
17\beta-alcoxicarbonil-4-aza-5\alpha-androstan-3-ona
III al ácido esteroideo correspondiente IX,
17\beta-carboxi-4-aza-5\alpha-androstan-3-ona
que, a su vez, se convierte en el correspondiente éster piridiltio,
17\beta-(2-piridiltio-carbonil)-4-aza-5\alpha-androstan-3-ona,
X, y seguidamente se trata el éster con una amina de fórmula
R^{2}-NH_{2}, en la que R^{2} se define como
1- o 2-adamantil o 1-, 2- o
7-norbornanilo para formar una 17\beta
(N-adamantil-carbamoil)-4-aza-5\alpha-androstona-3-ona,
XI, que se deshidrogena como previamente se ha descrito para
producir el compuesto XIV,
17\beta-(N-adamantil-carbamoil)-4-aza-androst-1-en-3-ona
o el derivado de norbornanilo correspondiente.
En otros método alternativo para introducir el
sustituyente
17\beta-(N-adamantil-carbamoilo)
en un compuesto de 17\beta-carboxiandrostano de
fórmula VI, XII o IX, cada uno se trata de manera similar a la del
procedimiento descrito en Steroids, vol. 35 nº, 3, marzo de 1980,
págs. 1-7, con diciclohexilcarbodiimida y
1-hidroxibenzotriazol para formar la
17\beta-(1-benzotriazoloxicarbonil)-4-aza-5\alpha-androst-1-en-3-ona,
VII, XIII o compuesto X, siendo el sustituyente X un grupo
benzotriazoloxi.
Las reacciones anteriores se representan
esquemáticamente en el siguiente Esquema General de Reacciones
II.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema general de reacciones
II
\newpage
Esquema general de reacciones II
(continuación)
\newpage
Esquema general de reacciones II
(continuación)
X es 2-piridiltio o
1-benzotriazoloxi
R^{2} es 1- o 2-adamantilamino
o nobornanilamino
La presente invención tiene el objetivo de
proporcionar adecuadas formulaciones tópicas, orales y parenterales
para uso en los nuevos métodos de tratamiento de la presente
invención.
Las composiciones que contienen los compuestos de
la presente invención como el ingrediente activo para uso en el
tratamiento de, por ejemplo, la hipertrofia prostática benigna,
prostatitis y tratamiento y prevención de carcinoma prostático,
dolencias hiperandrogénicas, se pueden administrar en una amplia
variedad de formas terapéuticas de dosificación en vehículos
convencionales para administración sistémica, como, por ejemplo, por
administración oral en forma de comprimidos, cápsulas, soluciones o
suspensiones, o por inyección. La dosis diaria de los productos
puede variar en un amplio intervalo que varía de 0,5 a 1.000 mg por
adulto humano/día. Preferiblemente, las composiciones se
suministran en forma de comprimidos puntuados que contienen 0,5,
1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0 y 50,0 miligramos del ingrediente
activo para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente a
tratar. Ordinariamente, se suministra una cantidad efectiva del
fármaco a un nivel de dosificación de aproximadamente 0,002 mg a
aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día. Preferiblemente,
el intervalo es de aproximadamente 0,01 mg a 7 mg/kg de peso
corporal por día. Estas dosis están claramente por debajo de la
dosis tóxica del producto. Para el tratamiento de la alopecia
androgénica, acné vulgaris, seborrea, hirsutismo de la mujer,
los compuestos de la presente invención se administran en una
composición farmacéutica que comprende el compuesto activo en
combinación con un vehículo farmacológicamente aceptable adaptado
para administración tópica, oral o parenteral.
Estas composiciones farmacéuticas tópicas pueden
estar en forma de una crema, una formulación de gel o aerosol
adaptada para aplicación a la piel. Estas composiciones
farmacéuticas tópicas que contienen los compuestos de la presente
invención incluyen, ordinariamente, aproximadamente de 0,1% a 15%,
preferiblemente aproximadamente 5% del compuesto activo, mezclado
con aproximadamente 95% de vehículo.
Los compuestos de la presente invención se pueden
administrar en formas orales de administración como comprimidos,
cápsulas (incluyendo cada una formulaciones de liberación
programada o de liberación sostenida), píldoras, polvos, gránulos,
elixires, tinturas, suspensiones, jarabes y emulsiones.
Análogamente, pueden administrarse también en forma intravenosa
(como bolus e infusión), intraperitoneal, subcutánea o
intramuscular, todas ellas usando formas bien conocidas por los
expertos en las técnicas farmacéuticas. Se puede usar una cantidad
efectiva pero no tóxica del compuesto deseado como agente
5\alpha-reductasa.
El régimen de dosificación utilizando los
compuestos de la presente invención se selecciona de acuerdo con
una variedad de factores, entre los que están incluidos el tipo, la
especie, la edad, el peso, el sexo y el estado médico del paciente;
la severidad de la dolencia a tratar; la vía de administración; la
función renal y hepática del paciente y el compuesto particular o
su sal que se emplea. Un médico o veterinario corriente puede
determinar y prescribir fácilmente la cantidad efectiva requerida de
fármaco para prevenir, contrarrestar o detener el progreso de la
dolencia. La precisión óptima en la determinación de la
concentración de fármaco dentro del intervalo que da eficacia sin
toxicidad, requiere un régimen basado en la cinética de la
disponibilidad del fármaco en los sitios diana. Esto implica una
consideración de la distribución, el equilibrio y la eliminación de
un fármaco.
La dosis orales de la presente invención, cuando
se usan a los efectos indicados, variará entre. Ventajosamente, los
compuestos de la presente invención pueden administrarse en una
sola dosis diaria, o la dosificación diaria total se puede
administrar en dosis de dos, tres o cuatro veces al día. Además, los
compuestos preferidos de la presente invención se pueden
administrar en forma intranasal mediante el uso de vehículos
intranasales adecuados, o por vía transdérmica usando formas de
parches transdérmicos para la piel, bien conocidos por los expertos
corrientes en la técnica. Obviamente, para administración en forma
de un sistema de suministro transdérmico, la administración será
continua y no intermitente a lo largo del régimen de
dosificación.
En los métodos de la presente invención, los
compuestos descritos aquí detalladamente pueden formar el
ingrediente activo y típicamente se administran mezclados con
adecuados diluyentes, excipientes o vehículos (denominados aquí
colectivamente materiales "vehículo") farmacéuticos,
seleccionados adecuadamente en cuanto al forma de administración
prevista, esto es, comprimidos orales, cápsulas, elixires, jarabes,
etc., y de conformidad con prácticas galénicas convencionales.
Por ejemplo, para administración oral en forma de
un comprimido o un cápsula, el componente fármaco activo se puede
combinar con un vehículo inerte oral, no tóxico, farmacéuticamente
aceptable, tal como etanol, glicerol, agua, etc. Además, cuando se
desee o sea necesario, se pueden incorporar a la mezcla
aglutinantes, lubricantes, agentes desintegrantes y agentes
colorantes adecuados. El grupo de aglutinantes adecuados incluye
almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o
\beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas
naturales y sintéticas tales como goma arábiga, tragacanto o
alginato sódico, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y
similares. Entre los lubricantes usados en estas formas de
dosificación estas incluidos oleato sódico, estearato sódico,
estearato magnésico, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro
sódico y similares. Los agentes desintegrantes incluyen, sin
limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de
xantano, etc.
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse también en forma de sistemas de suministro de
liposomas, tales como vesículas unilaminares pequeñas, vesículas
unilaminares grandes y vesícula multilaminares. Los liposomas pueden
formarse a partir de una variedad de fosfolípidos tales como
colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de la presente invención se pueden
suministrar también usando anticuerpos monoclonales como vehículos
individuales a los que se acoplan las moléculas del compuesto. Los
compuestos de la presente invención pueden acoplarse también con
polímeros solubles como vehículos de fármacos diana. El grupo de
tales polímeros puede incluir polivinilpirrolidona, copolímero de
pirano,
polihidroxipropil-metacrilamida-fenol,
polihidroxietil-aspartamidafenol o
polietilenoxidopolilisina sustituida con restos palmitoílo. Además,
los compuestos de la presente invención se pueden acoplar a una
clase de polímeros biodegradables útiles para lograr una liberación
controlada de un fármaco, por ejemplo, poli(ácido láctico),
poli(\varepsilon caprolactona), poli(ácido
hidroxibutírico), poliorto-ésteres, poliacetales,
polidihidropiranos, policiano acrilatos y copolímeros de bloque
reticulados o anfipáticos de hidrogeles.
Se pulverizaron muestras de tejido humano usando
un molino congelador y se homogeneizaron en fosfato potásico 40 mM,
pH 6,5, sulfato magnésico 5 mM, cloruro potásico 25 mM, fluoruro de
fenilmetilsulfonilo 1 mM, ditiotreitol (DTT) 1 mM que contenía
sacarosa 0,25 M usando un homogeneizador
Potter-Elvehjem. Se preparó un pélet nuclear en
bruto por centrifugación del homogeneizado a 1500xg durante 15 min.
El pélet nuclear en bruto se lavó dos veces y se volvió a poner en
suspensión en dos volúmenes de tampón. Se añadió glicerol a los
pelets en suspensión a una concentración final de 20%. La
suspensión de enzima se congeló en partes alícuotas a -80ºC. Las
reductasas prostáticas y de cuero cabelludo eran estables durante
como mínimo 4 meses cuando se almacenaron en estas condiciones.
La mezcla de reacción contenida en un volumen
final de 100 \mul es: Tampón 40 mM (tejido de cuero cabelludo
humano, fosfato sódico, pH 6,5; 5\alpha-reductasa
prostática humana, citrato sódico pH 5,5), 0,3-10
\muM de ^{14}C-T (o ^{3}H-T),
DTT 1 mM y 500 \muM de NADPH. Típicamente, el ensayo se inició
añadiendo 50-100 \mug de homogeneizado prostático
o 75-200 \mug de homogeneizado de cuero cabelludo
y se incubó a 37ºC. Después de 10-50 min, se apagó
la reacción por extracción con 250 \mul de una mezcla de
ciclohexano 70%/acetato de etilo 30% que contenía 10 \mug de DHT y
10 \mug de T. Las capas acuosa y orgánica se separaron por
centrifugación a 14.000 rpm en una microcentrifugadora Eppendorf.
La capa orgánica se sometió a HPLC de fase normal (columna Whatman
de sílice partisil 5 equilibrada en ciclohexano 70%/acetato de etilo
30% a 1 ml/min; tiempos de retención DHT, 6,8-7,2
min; androstanodiol, 6,7-8,0; T,
9,1-9,7 min). El sistema de HPLC estaba constituido
por un sistema de gradiente Waters modelo 680 con un tomador
automático de muestras Hitachi modelo 655A, un detector de UV
variable de Applied Biosystems modelo 757 y un analizador de
radiactividad Radiomatic modelo A 120. La conversión de T en DHT se
controló usando un detector de flujo de radiactividad mezclando el
efluente de HPLC con un volumen de Flo Scint 1 (Radiomatic). En las
condiciones descritas, la producción de DHT era lineal durante al
menos 25 min. Los únicos esteroides observados con las preparaciones
de próstata y cuero cabelludo humanos fueron T, DHT y
androstanodiol.
El siguiente protocolo se usa con el mono macaco
rabón para demostrar el efecto de compuestos de la presente
invención para promover el crecimento de pelo.
Se asignan 21 monos macacos macho rabones de la
especie Macaca speciosa para control del vehículo y grupos
de tratamiento sobre la base de los datos del peso de pelo de la
línea de base. Este procedimiento de asignación es necesario para
asegurar que son comparables el crecimiento medio de pelo de la
línea de base para cada grupo de control y el experimental. Los
grupos de control y tratamiento con fármaco son los siguientes:
- 1.
- Vehículo tópico 50:30:20 (N = 6)
- 2.
- 5\alpha-reductasa oral y vehículo tópico 50:30:20 (N = 5)
- 3.
- Placebo oral (N = 5)
- 4.
- 5\alpha-reductasa oral en vehículo (N = 5)
El vehículo estaba constituido por 50% de
propilenglicol, 30% de etanol y 20% de agua. En este vehículo se
formula una concentración 100 mM de
5\alpha-reductasa tópica. La misma
5\alpha-reductasa se administra como dosis oral de
0,5 mg por mono. Inmediatamente antes de la fase de dosificación del
estudio, se quita pelo de una zona de 6,45 cm^{2} (identificada
por cuatro tatuajes) en el centro del cuero cabelludo a pelar. Este
pelo recogido es la determinación para el crecimiento de pelo de la
línea de base antes de comenzar el tratamiento. Se preparan
aproximadamente 250 \mul de vehículo y
5\alpha-reductasa en el vehículo y se administran
tópicamente a la zona tatuada del cuero cabelludo. La
5\alpha-reductasa y el placebo seleccionados son
ingeridos por los monos al mismo tiempo que se administran las dosis
tópicas. A los monos se administran las dosis una vez por día, siete
días a la semana durante veinte semanas.
A intervalos de cuatro semanas a lo largo de la
fase de dosificación del estudio, se afeita cada mono, se recoge el
pelo y se pesa. Se analizan los datos del peso corporal (en la
línea de base y durante el ensayo) por el ensayo no paramétrico de
Wilkinson de suma de filas. Las diferencias son significativas a p
<0,05. Los datos del peso del pelo a cada recogida semanal por
vehículo, placebo y grupos de tratamiento se expresan como cambio
en relación a la línea de base. El análisis estadístico se realiza
sobre la fila de los datos para presentar diferencias globales
entre grupos en cada recogida a las cuatro semanas.
Claims (10)
1. Un compuesto de la fórmula:
en la
que:
R se selecciona entre hidrógeno, metilo o etilo;
la línea de puntos a, b, indica dobles enlaces que pueden estar
presentes, con tal de que, si está presente el doble enlace b, no
está presente el hidrógeno en 5\alpha, Ha;
Z se selecciona entre
- 1)
- oxo,
- 2)
- un hidrógeno y un sustituyente \beta seleccionado entre alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, -CH_{2}COOH, hidroxi, carboxi, ésteres COO-alquilo C_{1-4}; OCONR^{1}R^{2}, grupo en el que R^{1} y R^{2} son, independientemente, H, alquilo C_{1-4}, fenilo, bencilo, y en el que R^{1} y R^{2}, junto con el nitrógeno, pueden formar un anillo heterocíclico saturado de 5-6 miembros, opcionalmente con otro heteroátomo; O-alquilo C_{1-4}, O-cicloalquilo C_{3-6}, -OCOCH_{3}, halo, halo-alquilo C_{1-2}, o trifluorometilo, cicloalquilo C_{3-6};
- 3)
- =CH-R^{1}, siendo R^{1}, H, alquilo C_{1-4};
- 4)
- espiro
en el que R^{1} es H, alquilo
C_{1-4};
y
A es
--
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}--Q,
seleccionándose Q entre- (1)
- NR^{2}R^{3}, grupo en el que R^{3} es, independientemente, hidrógeno, metilo o etilo, y R^{3} es un radical de hidrocarburo seleccionado entre alquilo de cadena lineal o ramificada, cicloalquilo o arilalquilo sustituido o no sustituido, de 1 a 12 átomos de carbono, o arilo monocíclico que opcionalmente contiene 1 o más sustituyentes alquilo inferior de 1-2 átomos de carbono y/o 1 o más sustituyentes halógeno, con la condición de que Z no sea \beta-metilo cuando R^{2} es alquilo C_{1-8}; y
sus sales y ésteres farmacéuticamente
aceptables.
2. El compuesto de la reivindicación 1 de la
fórmula:
en la
que:
Z es lo definido antes;
la línea de puntos representa, cuando está
presente, un doble enlace;
R y R^{3} son, independientemente, hidrógeno,
metilo o etilo; R^{2} es un radical de hidrocarburo seleccionado
entre alquilo sustituido o no sustituido, de cadena lineal o
ramificada, cicloalquilo o arilalquilo de 1-12
carbonos o arilo monocíclico que opcionalmente contiene 1 o más
sustituyentes alquilo inferior de 1-2 átomos de
carbono y/o 1 o más sustituyentes halógeno.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, en el que la línea a puntos es un doble enlace;
R es hidrógeno o metilo;
R^{3} es hidrógeno, y
R^{2} es alquilo de cadena ramificada,
cicloalquilo, arilaquilo de 4-12 átomos de carbono,
o fenilo opcionalmente sustituido por metilo, cloro o flúor.
4. El compuesto de la reivindicación 2, en el que
la línea de puntos es un doble enlace y R^{2} es 1- o
2-adamantilo sustituido o no sustituido, 1- o
2-adamantilometilo, 1-, 2- o
7-norbornanilo o 1-, 2- o
7-norbornanilmetilo.
5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que
los restos 1- o 2-adamantilo o 1-, 2- o
7-norbornanilo pueden ser sustituidos con uno o más
entre: alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, nitro,
oxo, arilalquilo C_{7-9},
(CH_{2})_{n}COOR, grupo en el que n es
0-2 y R es H o alquilo C_{1-4}
lineal/ramificado, CH_{2}OH, OH, OR, grupo en el que R es alquilo
C_{1-4} lineal/ramificado, halo, CONH_{2},
CH_{2}NH_{2}, CH_{2}NHCOR en el que R es alquilo
C_{1-4} lineal/ramificado, fenilo,
p-nitrofenilo, p-aminofenilo, p-sulfofenilo o ciano.
p-nitrofenilo, p-aminofenilo, p-sulfofenilo o ciano.
6. El uso de un compuesto según la reivindicación
1 para la manufactura de un medicamento para tratar las dolencias
hiperandrogénicas de acné, alopecia androgénica, calvicie de tipo
masculino, hirsutismo de la mujer, hiperplasia prostática benigna,
prostatitis, tratamiento y prevención del cáncer de próstata.
7. El uso según la reivindicación 6, en el que el
mencionado compuesto es un inhibidor de la
5\alpha-reductasa 1.
8. El uso según la reivindicación 6, en el que el
mencionado compuesto es un inhibidor de la
5\alpha-reductasa 2.
9. El uso según la reivindicación 6, en el que el
mencionado compuesto es un inhibidor dual de la
5\alpha-reductasa 1 y de la
5\alpha-reductasa 2.
10. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la
reivindicación 1 en un vehículo farmacéuticamente aceptable para el
mismo.
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