ES2204250B1 - Procedimiento de identificacion de la proteina humana adamts-16. - Google Patents
Procedimiento de identificacion de la proteina humana adamts-16.Info
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Abstract
Procedimiento de identificación de la proteína humana ADAMTS- 16. La invención consiste en identificar fragmentos de genes humanos similares a secuencias de genes de proteínas ADAM, amplificarlos mediante PCR de ARN de tejidos humanos, extender la secuencia de los fragmentos obtenidos hacia los extremos 5'' y 3'' y determinar la secuencia de los clones de ADNc generados. La secuencia identificada es SEQ ID NO :1 y se ha denominado ADAMTS- 16. La aplicación de dicha secuencia está relacionada fundamentalmente con la diagnosis y el tratamiento de anomalías en los procesos de angiogénesis, hemostasis, adhesión celular y remodelación tisular.
Description
Procedimiento de identificación de la proteína
humana ADAMTS-16.
La invención se adscribe al campo de los procesos
biológicos de adhesión celular y remodelación tisular, incluyendo
los asociados a condiciones fisiológicas como la respuesta inmune,
la angiogénesis, la coagulación, la cicatrización de heridas, los
procesos reproductivos, la implantación embrionaria, o el
desarrollo fetal, así como procesos patológicos incluyendo los
tumorales, artríticos, cardiovasculares, hematológicos y
neurodegenerativos. En concreto, la presente invención versa sobre
una proteína humana que contiene dominios de adhesión celular y
metaloproteasa, sobre el gen que la codifica, y sobre sus posibles
inhibidores. Más particularmente, la presente invención aborda la
identificación de la proteína humana llamada
ADAMTS-16, y el análisis de su estructura y de sus
posibles funciones normales y patológicas.
Las proteínas denominadas ADAMs (a
disintegrin and metalloproteinase domain) o
desintegrinas celulares, son una familia de enzimas que han
adquirido una notable importancia dada su capacidad de participar
en procesos biológicos que implican fenómenos de adhesión celular
y proteolisis extracelular (Cell, 90, 589, (1997)). Estas
proteínas poseen una peculiar organización estructural con dominios
de proenzima, metaloproteasa, desintegrina, rico en cisteína,
factor de crecimiento epidérmico, transmembrana, y citoplasmático.
Algunos de estos dominios son semejantes a los encontrados en una
familia de proteínas aisladas de venenos de serpientes (Methods
Enzymol. 248, 345, (1995)). Estas proteínas de serpientes
junto con las ADAMs, constituyen la superfamilia de las
reprolisinas, caracterizadas por la presencia de una secuencia
HEXXHXXGXXHD en su dominio catalítico.
Las ADAMs han sido identificadas en una variedad
de tejidos de mamíferos, así como en otros organismos eucariotas
como Xenopus laevis, Drosophila melanogaster y
Caenorhabditis elegans, pero no en plantas, levaduras o
bacterias. Inicialmente, las ADAMs se asociaron a procesos
reproductivos, pero posteriormente su espectro de funciones se ha
extendido considerablemente (Curr. Opin. Cell Biol. 10, 654,
(1998)). Así, la meltrina -\alpha (ADAM-12) se ha
implicado en fusión de mioblastos. Las meltrinas \alpha y \beta
también participan en procesos de diferenciación y actividad
osteoblástica. Otras ADAMs como las denominadas MS2 y decisina,
participan en distintos procesos de la respuesta inmune. Además,
estudios recientes han permitido caracterizar las propiedades
enzimáticas y especificidad de sustrato de varias ADAMs como
ADAM-9, ADAM-10 o
ADAM-17 que actúan como proteasas implicadas en el
procesamiento proteolítico de sustratos celulares relevantes,
incluyendo precursores de citoquinas y factores de crecimiento.
La complejidad estructural y funcional de esta
familia de proteínas se ha extendido considerablemnte tras el
reciente hallazgo de una serie de nuevas proteasas relacionadas con
las ADAMs y caracterizadas por la presencia en su secuencia de
aminoácidos de varias copias de dominios trombospondina (J. Biol.
Chem. 274, 25555, (1999)). El primer miembro de esta
familia, denominado ADAMTS-1, se identificó como
consecuencia de su asociación con el desarrollo de caquexia tumoral
y de varios procesos inflamatorios. Posteriormente, se identificó
la ADAMTS-2, con actividad de procolágeno I
amino-proteasa y cuya deficiencia origina el
síndrome de Ehlers-Danlos tipo VIIC (Am. J. Hum.
Gen. 65, 308, (1999)). Otros miembros de la familia son las
proteínas denominadas ADAMTS-4 y
ADAMTS-11, las cuales poseen la actividad agrecanasa
responsable de la degradación del cartílago articular en
enfermedades artríticas. Por otra parte la ADAMTS-8
y la ADAMTS-1 han sido identificadas como proteínas
capaces de inhibir los procesos de angiogénesis. Finalmente, otras
proteínas como las ADAMTS-3,
ADAMTS-5, ADAMTS-6,
ADAMTS-7 y ADAM-TS12 sólo se han
caracterizado al nivel estructural y sus funciones todavía no han
sido aclaradas. Todas estas proteínas tienen una organización
similar en dominios, pero difieren sustancialmente de la estructura
prototipo de las ADAMs. Así, las ADAMTS-s carecen
del dominio de factor de crecimiento epidérmico, la región
transmembrana, y la cola citoplasmática características de las
ADAMs, pero contienen una serie de copias de trombospondina, que
representan la característica distintiva de los miembros de esta
familia de proteínas. El hallazgo de que las ADAMTS pueden estar
implicadas en una amplia variedad de procesos biológicos y
patológicos ha estimulado la búsqueda de nuevos componentes de la
familia.
Una de las estrategias para la identificación de
nuevas ADAMTS humanas consistiría en la aplicación de métodos de
clonación por homología. Una de las múltiples formas de abordar
este método, persigue en un primer paso la búsqueda en bancos de
datos accesibles públicamente, de fragmentos de secuencias de
nucleótidos de genes humanos generados de manera aleatoria y que
tengan similitud con las secuencias de los genes de las
desintegrinas ya conocidas. Tras su identificación, los hipotéticos
fragmentos homólogos se pueden amplificar mediante PCR de ARN total
de tejidos humanos en los que se sospeche la expresión de dichos
genes, y utilizarlos como sondas para hibridar genotecas de ADNc
preparadas a partir de ARN de los mismos tejidos. Alternativamente,
se puede extender la secuencia hacia los extremos 5' o 3' mediante
técnicas de amplificación rápida de los extremos de los ADNcs
(RACE). Finalmente, la secuenciación y posterior caracterización de
los clones humanos aislados mediante técnicas estándar de Biología
Molecular, permitiría confirmar la identificación de nuevas ADAMTS
y definir el posible papel de las proteínas codificadas por dichos
clones en procesos normales y patológicos de adhesión celular o
proteolisis. Basándose en esta idea, los autores de la invención,
tras los pertinentes estudios experimentales, han llegado a los
objetivos antes enumerados que constituyen los diversos aspectos
de la presente invención.
Un objeto de la presente invención es identificar
el gen humano que codifica una nueva proteína humana denominada
ADAMTS-16.
Un segundo objeto de la invención es analizar la
expresión en tejidos humanos del gen de la
ADAMTS-16.
Un tercer objeto de la invención es analizar la
expresión del gen de la ADAMTS-16 en tumores
humanos.
El primer objeto de la invención consistió en la
identificación de un gen humano que pudiera codificar una nueva
ADAM humana. Para ello la secuencia de aminoácidos de regiones
conservadas en las ADAMs descritas se comparó con la división de
Expressed Sequence Tags (ESTs) de la base de datos GenBank
utilizando el programa TBLASTN (J. Mol. Biol. 215, 403,
(1990)). Se identificó en ADN genómico humano secuencias que
podrían corresponder a regiones metaloproteasa y disintegrina de
una nueva ADAMTS human. Para llevar a cabo su amplificación se
sintetizaron dos oligonucleótidos, AD-1
(5'-ATGGAGAAGGGAACATGTGC-3') y
AD-2
(5'-GTCCAGTAGCGATTAAGTTC-3'). Estos
oligonucleótidos fueron utilizados para amplificar el fragmento de
ADNc correspondiente, empleando como molde DNA total aislado a
partir de una genoteca de ADNc humano de pulmón fetal. Para ello se
utilizaron 20 pmoles de cada oligonucleótido, aproximadamente 1
microgramo de ADNc, 1 0,2 mM dNTPs y 1,25 U de Taq DNA polimerasa en
un volumen total de 50 microlitros de tampón ExpandLong 3
(Boehringer Mannheim). La amplificación se llevó a cabo en un
aparato GeneAmp2400 de Perkin-Elmer, y consistió en
40 ciclos de desnaturalización (15 s, 94°C), hibridación (20 s,
64°C) y extensión (20 s, 72°C). El fragmento de DNA resultante, de
460 pares de bases (pb) se purificó mediante electrofóresis en gel
de agarosa y posterior extracción con GeneClean. La identidad del
fragmento amplificado se verificó mediante su clonación en el
vector pUC18 y posterior secuenciación de nucleótidos mediante
técnicas estándar de Biología Molecular. La traducción conceptual
del fragmento clonado indicó que se trataba de una nuevo miembro de
la familia ADAMTS.
Con el fin de obtener una secuencia de ADNc que
contuviera la información codificante de la proteína completa, a
partir del producto de PCR obtenido con los oligonucleótidos
AD-1 y AD-2 se llevó a acabo la
extensión de sus extremos 5' y 3 mediante técnicas de amplificación
rápida de extremos de ADNcs utilizando ARN de pulmón fetal humano y
el método Marathon de Clontech. Tras una serie de amplificaciones
sucesivas se obtuvo un fragmento que contenía un codón de
terminación en la misma fase de lectura que el resto del ADNc
identificado. Finalmente, el ADNc codificante completo se obtuvo
por amplificación con los oligonucleótidos ADTS16F
(5'-ATGAAGCCCCGCGCGCGCGGA-3') y
ADTS16R
(5'-TCAACCTCGCTCCCGCGAGAC-3'). El
análisis informático de la secuencia obtenida reveló la existencia
de una fase abierta de lectura, que codifica una proteína de 1072
aminoácidos a la que denominamos ADAMTS-16. Su
secuencia de aminoácidos, así como la secuencia nucleotídica que la
codifica se muestra como SEQ ID NO: 1. La comparación de esta
secuencia de aminoácidos con todas las secuencias presentes en los
bancos de datos accesibles públicamente demostró la existencia de
un grado significativo de similitud con otras ADAMs y más
específicamente con miembros de la familia de las ADAMTS (J. Biol.
Chem. 274, 25555, (1999). Así, la proteína presenta todos
los motivos característicos de estos enzimas incluyendo la
secuencia señal, el propéptido, los dominios metaloproteasa,
desintegrina y rico en cisteína, así como diversas repeticiones
tipo trombospondina (TS).
Un análisis más detallado de la secuencia de
aminoácidos deducida para la ADAMTS-16 determinó la
existencia de un prodominio en el que se localiza un residuo de
cisteína (posición 249) que podrían estar implicado en el
mantenimiento de la latencia enzimática. Este prodominio termina en
un motivo dibásico que podía corresponder al sitio de activación
por furina, que poseen estos enzimas. El dominio catalítico incluye
la secuencia HEXXHXXGXXHD (posiciones 433-444)
implicado en la coordinación del átomo de zinc en el centro activo
de las metaloproteasas, y con el residuo de ácido aspártico que
permite distinguir las reprolisinas de las MMPs. Este dominio
también posee el residuo de metionina (posición 458) que contribuye
a formar la estructura Met-giro presente en
reprolisinas y MMPs. Tras el dominio catalítico puede reconocerse
el dominio desintegrina, similar en tamaño al de otras ADAMTS y
con las ocho cisteínas altamente conservadas en dicha región.
Finalmente, el dominio rico en cisteínas muestra un alto porcentaje
de identidades (alrededor del 50%) con el dominio equivalente
presente en otras ADAMTS incluyendo los diez residuos de cisteína
conservados en todas ellas. Por todo ello, podemos concluir que la
proteína identificada pertenece a la familia de las ADAMTS y ha
sido denominada ADAMTS-16 La secuencia fue
depositada en el banco de datos EMBL con el número de acceso
AJ315734. Tanto el ADN aislado como el polipéptido codificado,
representados en SEQ ID NO: 1, como secuencias parciales obtenidas
de ambos, pueden sintetizarse químicamente también.
El segundo objeto de la invención es analizar la
expresión en tejidos humanos del gen de la
ADAMTS-16. Con este fin, se realizaron reacciones
de amplificación mediante técnicas de PCR de ADNcs de diversas
genotecas de tejidos humanos adultos (próstata, cerebros, mama,
glándula submaxilar, endotelio, placenta, hígado, aorta, ovario) y
fetales (corazón, pulmón, hígado y riñón). Para ellos se utilizaron
20 pmoles los oligonucleótidos específicos AD-1 y
AD2 Para ello se utilizaron 20 pmoles de cada oligonucleótido,
aproximadamente 1 microgramo de ADNc, 0,2 mM dNTPs y 1,25 U de Taq
DNA polimerasa en un volumen total de 50 microlitros de tampón
ExpandLong 3 (Boehringer Mannheim). La amplificación se llevó a
cabo en un aparato GeneAmp2400 de Perkin-Elmer, y
consistió en 40 ciclos de desnaturalización (15 s, 94°C),
hibridación (20 s, 64°C) y extensión (20 s, 72°C). Como puede
observarse en la figura 1, tras hibridación con la sonda de
ADAMTS-16, se detectó un producto de amplificación
en la genotecas de ADNc de pulmón y riñón fetales, así como en
cerebro y ovario adultos. La confirmación de que se trataba de
ADAMTS16 se hizo mediante la secuenciación directa del producto de
amplificación y posterior traducción conceptual de la secuencia
obtenida.
El tercer objeto de la invención consistió en el
estudio de la expresión del gen de la ADAMTS-16 en
muestras obtenidas de tumores humanos. Se realizó de forma similar
a la anterior, utilizando ADNc de genotecas de carcinoma mamario y
de osteosarcoma.
Figura 1. Análisis de la expresión de ADAMTS16 en
las diversas genotecas de ADNc analizadas.
INFORMACIÓN GENERAL:
\vskip0.800000\baselineskip
- SOLICITANTE:
\vskip0.500000\baselineskip
- NOMBRE: Universidad de Oviedo
\vskip0.500000\baselineskip
- CALLE: San Francisco, 3
\vskip0.500000\baselineskip
- CIUDAD: Oviedo
\vskip0.500000\baselineskip
- PAÍS: España
\vskip0.500000\baselineskip
- CÓDIGO POSTAL: 33003
\vskip0.500000\baselineskip
- TELÉFONO: 34 (9) 8 510 4058
\vskip0.500000\baselineskip
- FACSÍMIL: 34 (9)8 522 7126
\vskip0.800000\baselineskip
- TÍTULO DE LA INVENCIÓN: Procedimiento de identificación de la proteína humana ADAMTS-16
\vskip0.800000\baselineskip
- NÚMERO DE SECUENCIAS: 1
\vskip0.800000\baselineskip
- FORMA LEGIBLE POR ORDENADOR:
\vskip0.500000\baselineskip
- TIPO DE MEDIO: Disco flexible
\vskip0.500000\baselineskip
- ORDENADOR: PC IBM compatible
\vskip0.500000\baselineskip
- SISTEMA OPERATIVO: Windows 97
\vskip0.500000\baselineskip
- SOPORTE LÓGICO: Microsoft Word 7.0
\vskip0.800000\baselineskip
- DATOS DE LA SOLICITUD ACTUAL
\vskip0.500000\baselineskip
- NÚMERO DE LA SOLICITUD:
\vskip0.800000\baselineskip
- DATOS DE LA SOLICITUD ANTERIOR
\vskip0.500000\baselineskip
- NÚMERO DE LA SOLICITUD:
\vskip0.500000\baselineskip
- FECHA DE PRESENTACIÓN:
\vskip1.000000\baselineskip
INFORMACIÓN CONCERNIENTE A SEQ ID NO: 1
\vskip0.800000\baselineskip
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- LONGITUD: 3227
\vskip0.500000\baselineskip
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.500000\baselineskip
- NÚMERO DE HEBRAS: doble
\vskip0.500000\baselineskip
- CONFIGURACIÓN: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- TIPO DE MOLÉCULA: ADNc a ARNm
\vskip0.800000\baselineskip
- FUENTE DE ORIGEN:
\vskip0.500000\baselineskip
- ORGANISMO: Homo Sapiens
\vskip0.500000\baselineskip
- TIPO DE CÉLULA:
\vskip0.800000\baselineskip
- FUENTE INMEDIATA:
\vskip0.500000\baselineskip
- GENOTECA: pulmón fetal
\vskip0.500000\baselineskip
- CLON:
\vskip0.800000\baselineskip
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- NOMBRE/CLAVE: codón de iniciación
\vskip0.500000\baselineskip
- LOCALIZACIÓN: 1..3
\vskip0.800000\baselineskip
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- NOMBRE/CLAVE: secuencia codificante
\vskip0.500000\baselineskip
- LOCALIZACIÓN: 1..3216
\vskip0.800000\baselineskip
- CARACTERÍSTICA:
\vskip0.500000\baselineskip
- NOMBRE/CLAVE: codón de parada
\vskip0.500000\baselineskip
- LOCALIZACIÓN: 3217..3219
\vskip0.800000\baselineskip
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 1 (Depositada en el GeneBank Database el 23 de Junio de 2001, con número de acceso AJ315734)
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (10)
1. Procedimiento de identificación de la proteína
humana ADAMTS-16 caracterizado porque
comprende las siguientes etapas:
- a)
- Comparar la secuencia de nucleótidos de regiones conservadas en proteínas ADAMTS con las secuencias parciales de nucleótidos presentes en las bases de datos de genes expresados.
- b)
- Identificar fragmentos homólogos y amplificarlos mediante PCR de RNA total de tejidos humanos en los que se puedan expresar dichas secuencias génicas.
- c)
- Utilizar los fragmentos amplificados como sondas para hibridar genotecas de ADNc humano o como moldes informativos para extender la secuencia hacia los extremos 5' o 3'.
- d)
- Aislar los clones de ADNc obtenidos y determinar su secuencia completa de nucleótidos.
2. Procedimiento de identificación de acuerdo con
la reivindicación 1 caracterizado porque la secuencia
génica identificada codifica una proteína humana denominada
ADAMTS-16.
3. Procedimiento de identificación de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizado
porque la secuencia génica identificada y su secuencia de
aminoácidos deducida son SEQ ID NO: 1.
4. Secuencia génica de SEQ ID NO : 1 y sus
polimorfismos, transcritos alternativos, mutaciones, derivados o
secuencias parciales, que codifiquen un enzima con actividad
proteolítica o de regulación de procesos de adhesión celular,
homeostasis y angiogénesis.
5. Utilización de la secuencia SEQ ID NO: 1 en el
diseño de inhibidores de la actividad de la
ADAMTS-16.
6. Utilización de la secuencia SEQ ID NO: 1 en la
producción de proteínas recombinantes o sintéticas.
7. Utilización de la secuencia SEQ ID NO: 1 en la
producción de anticuerpos.
8. Utilización de la secuencia SEQ ID NO: 1 en la
producción de sistemas de detección de proteínas con alguna de las
actividades descritas para las ADAMTS-s y/o de los
genes que codifican para las mismas.
9. Utilización de la secuencia SEQ ID NO: 1 en la
producción de composiciones activas en el tratamiento de procesos
patológicos mediados por ADAMTS-s, y/o por genes
que codifican para las mismas.
10. Secuencia de aminoácidos completa o partes de
la misma, reflejadas en SEQ ID NO: 1.
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|---|---|---|---|
| ES200102165A ES2204250B1 (es) | 2001-09-24 | 2001-09-24 | Procedimiento de identificacion de la proteina humana adamts-16. |
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| JP2002277172A JP2003180384A (ja) | 2001-09-24 | 2002-09-24 | Ａｄａｍｔｓ−１５，−１６，−１７，−１８及び−１９ |
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|---|---|---|---|
| ES200102165A ES2204250B1 (es) | 2001-09-24 | 2001-09-24 | Procedimiento de identificacion de la proteina humana adamts-16. |
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|---|---|
| ES2204250A1 ES2204250A1 (es) | 2004-04-16 |
| ES2204250B1 true ES2204250B1 (es) | 2005-08-16 |
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2001
- 2001-09-24 ES ES200102165A patent/ES2204250B1/es not_active Expired - Fee Related
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Date of ref document: 20040416 Kind code of ref document: A1 |
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