ES2204119T3 - Mesilato de tilidina, procedimiento para su preparacion y sus composiciones farmaceuticas. - Google Patents
Mesilato de tilidina, procedimiento para su preparacion y sus composiciones farmaceuticas.Info
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Abstract
Mesilato de tilidina. Procedimiento para la preparación de mesilato de tilidina que comprende: hacer reaccionar tilidina en forma de base con ácido metanosulfónico en un disolvente apropiado; y aislar la sal deseada. La temperatura de reacción es desde 0º hasta 80ºC, preferiblemente desde 0º hasta 40ºC.
Description
Mesilato de tilidina, procedimiento para su
preparación y sus composiciones farmacéuticas.
La invención se refiere a una sal de tilidina,
procedimientos para su preparación y su uso en productos
farmacéuticos.
El
(\pm)-trans-2-(dimetilamino)-1-fenil-3-ciclohexen-1-carboxilato
de etilo (tilidina) es una sustancia farmacéuticamente activa con
fuertes propiedades analgésicas. Se conoce que la
trans-tilidina en forma de base (I) es un compuesto
con un punto de fusión muy bajo (Pharm. Ind. 40(6),
657-664 [1978]; Cienc. Ind. Farm. 8(1),
4-11 [1976]). Esto crea problemas para la
fabricación de productos farmacéuticos finales.
Por lo tanto, la tilidina se usa generalmente en
fármacos en forma de hidrocloruro semihidratado, que es un compuesto
más estable que la tilidina en forma de base. Sin embargo, el
hidrocloruro semihidratado sólo es adecuado para la preparación de
disoluciones y ciertos tipos de cápsulas blandas. El hidrocloruro
semihidratado no es adecuado para las "formulaciones sólidas"
requeridas para la producción de comprimidos y similares.
El documento de patente
WO-A-94/10129 describe el
dihidrógeno-ortofosfato de tilidina, del que se dice
que es estable y por lo tanto adecuado para la preparación de
formulaciones farmacéuticas sólidas tales como comprimidos o
grageas. Sin embargo, el procedimiento para la preparación de
dihidrógeno-ortofosfato de tilidina parece ser
crítico y complicado.
Por lo tanto, hay una necesidad de una nueva
entidad química basada en la tilidina, que sea estable y pueda
prepararse fácilmente con alto rendimiento y buena calidad.
Esta invención está dirigida a proporcionar tal
nueva entidad.
Más particularmente, el objeto de la presente
invención es proporcionar una nueva entidad basada en la tilidina,
que sea fácil de preparar, que muestre una alta estabilidad, y un
sabor mejorado y un intervalo adecuado de pH en disoluciones
acuosas, y que sea útil para formulaciones líquidas y especialmente
sólidas, particularmente con un perfil retardado.
La invención proporciona mesilato de
tilidina.
La invención proporciona también un procedimiento
para la preparación de mesilato de tilidina que comprende:
- hacer reaccionar tilidina en forma de base con ácido metanosulfónico en un disolvente apropiado; y
- aislar la sal deseada.
En una realización de la invención el disolvente
es acetato de etilo.
En otra realización de la invención el disolvente
es acetona.
En otra realización de la invención el disolvente
es metilisobutilcetona (MIBK).
Preferiblemente, la temperatura de reacción es
desde 0º hasta 80ºC, lo más preferiblemente desde 0º hasta 40ºC.
\newpage
La invención proporciona además una composición
farmacéutica que contiene mesilato de tilidina como ingrediente
activo.
La composición puede estar en forma líquida o
sólida. Preferiblemente, la composición está en forma de un
comprimido, gragea, cápsula, supositorio o granulado.
La composición puede estar en una formulación
retardada para una liberación mantenida.
La invención se comprenderá más claramente a
partir de la siguiente descripción, que se da solamente a modo de
ejemplo.
Se ha encontrado que el mesilato de tilidina
puede obtenerse por medio de un procedimiento sencillo. La sal es
muy estable, muestra propiedades atractivas de solubilidad y pH, y
es adecuada para formulaciones sólidas y líquidas.
Conforme a la bibliografía (documento de patente
WO-A-94/10129), las sales de
tilidina son difíciles de cristalizar. Por lo tanto, se ha
encontrado sorprendentemente que el mesilato de tilidina puede
cristalizarse como un aducto 1:1 haciendo reaccionar tilidina en
forma de base y ácido metanosulfónico en diversos disolventes,
tales como acetato de etilo. El producto puede aislarse como un
polvo de blanco a blanquecino e inodoro, con rendimientos muy altos.
La sal muestra un valor de pH en el intervalo de
4-5, aproximadamente 4,5 (disolución acuosa al
1%-5%). Se ha encontrado que el mesilato es muy estable durante un
largo periodo de tiempo como sólido y en disolución. Además, el
mesilato se caracteriza por un sabor mejorado comparado con el
hidrocloruro semihidratado, y no es higroscópico a difererencia del
hidrocloruro semihidratado y del
dihidrógeno-ortofosfato de tilidina.
Como el mesilato de tilidina es muy estable, y
tiene un alto punto de fusión (136ºC), es muy adecuado para la
fabricación de granulados que pueden ser convertidos en comprimidos,
grageas o píldoras. Puede obtenerse por lo tanto una acción
retardada del compuesto activo tilidina.
Al preparar tales composiciones puede emplearse
cualquiera de los diversos materiales adyuvantes o excipientes
empleados habitualmente en la técnica. Estos adyuvantes o
excipientes incluyen por ejemplo sustancias inertes tales como
agua, gelatina, lactosa, aceite vegetal, así como muchos de los
otros materiales compatibles usados convencionalmente en la
preparación de medicamentos.
Como el mesilato de tilidina muestra también una
excelente solubilidad en agua, dando lugar a disoluciones casi
neutras y estables, el mesilato tiene propiedades
significativamente mejoradas comparado con el hidrocloruro
semihidratado y el dihidrógeno-ortofosfato.
El procedimiento para la preparación de mesilato
de tilidina es extremadamente sencillo y eficaz. El producto se
aísla con un procedimiento relativamente sencillo con altos
rendimientos, superiores al 75%, y con un nivel de pureza muy alto,
superior al 99%.
El mesilato de tilidina puede administrarse en
cantidades adecuadas, dependiendo de la cantidad de tilidina que va
a proporcionarse. Típicamente, el hidrocloruro de tilidina se
administra en dosis de hasta 400 mg/día, usualmente en unidades de
50 mg en forma de cápsulas o gotas. Para lograr un perfil similar,
una sola dosis apropiada de mesilato de tilidina es aproximadamente
de 60 mg, y la cantidad máxima administrada por día es de 450 a 500
mg. En el caso de formulaciones retardadas, se usa preferiblemente
en la formulación hidrocloruro dihidratado de naloxona como un
antagonista de opiáceos.
Esquema de
reacción
Se disolvieron 30 g (0,01 moles) de tilidina en
forma de base en 50 ml de acetato de etilo a 0º-80ºC,
preferiblemente a 0º-40ºC, y se añadieron 10,5 g (0,01 moles) de
ácido metanosulfónico. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente
para que el producto precipitara como una sal de blanca a
blanquecina. El producto se filtró y se lavó con acetato de etilo,
y se secó bajo vacío. Se obtuvo un rendimiento típico de 38,1 g o
aproximadamente de 99%, con un punto de fusión de 136ºC. Los
siguientes espectros se muestran en las figuras 1, 2, 3 y 4,
respectivamente: espectro de ^{1}H-RMN,
^{13}C-RMN, DEPT y el espectro de IR.
El microanálisis del compuesto reveló lo
siguiente:
| Calculado: | C: 58,51, | H: 7,37, | N: 3,79, | S: 8,68; | |
| Encontrado: | C: 58,65, | H: 7,46, | N: 3,90, | S: 8,54. |
| Disolución acuosa al 1%: | \sim pH 4,7 | |
| Disolución acuosa al 5%: | \sim pH 4,4 |
El mesilato de tilidina se almacenó como sólido
durante un largo periodo de tiempo en condiciones normales. No se
hizo evidente un cambio crítico de pureza, y no se observó
degradación significativa del material.
También se observó el mesilato de tilidina en
disoluciones acuosas a valores de pH en el intervalo de
aproximadamente pH 7,0 a pH 1,0. Se encontró que el mesilato de
tilidina era excepcionalmente estable incluso en el intervalo
neutro, y no se observó descomposición notable. Por contraste, las
disoluciones de hidrocloruro de tilidina tienen que mantenerse en
el intervalo ácido, alrededor de pH 2,0, para evitar la degradación
del material.
En ensayos organolépticos con voluntarios humanos
se encontró que el mesilato de tilidina tenía un sabor menos amargo
que la sal de hidrocloruro semihidratado.
Se disolvieron 30 g (0,01 moles) de tilidina en
forma de base en 50-100 ml de MIBK a 0º-80ºC,
preferiblemente a 0º-40ºC, y se añadieron 10,5 g (0,01 moles) de
ácido metanosulfónico. La mezcla se agitó a temperatura ambiente
para permitir que precipitara el producto. Luego, el producto se
filtró y se lavó con MIBK, y se secó bajo vacío. Se obtuvo un
rendimiento de 30,4 g, aproximadamente de 79%, de mesilato de
tilidina con las características del ejemplo 1.
Se disolvieron 75 g (0,025 moles) de tilidina en
forma de base en 100-300 ml de acetona a 0º-50ºC, y
se añadieron 26,3 g de ácido metanosulfónico. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente para permitir que precipitara el producto. Se
redujo el volumen evaporando parte del disolvente. El producto se
filtró y se lavó con acetato de etilo, y se secó bajo vacío. Se
obtuvo un rendimiento de 82 g, aproximadamente de 81%, de mesilato
de tilidina con las características del ejemplo 1.
Se añadieron 960 g de mesilato de tilidina
preparados como en el ejemplo 1 a 70,4 g de hidrocloruro
dihidratado de naloxona, 740 g de lactosa y 700 g de aceite de
ricino hidratado, se agitaron lentamente y se calentaron hasta una
temperatura de preferiblemente 50-85ºC. La mezcla se
filtró a través de un filtro con un tamaño de poros de 2,5 mm.
Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró de
nuevo a través de un filtro con un tamaño de poros de 1 mm. Se
añadieron a la mezcla 273,6 g de copolímero de acrilato de metilo y
amoníaco, 32 g de estearato magnésico y 24 g de dióxido de silicio.
La mezcla resultante se comprimió luego en forma de
comprimidos.
La invención no está limitada a las realizaciones
descritas anteriormente, que pueden variarse en detalle.
Claims (9)
1. Mesilato de tilidina.
2. Un procedimiento para la preparación de
mesilato de tilidina que comprende:
- hacer reaccionar tilidina en forma de base con ácido metanosulfónico en un disolvente apropiado; y
- aislar la sal deseada.
3. Un procedimiento conforme a la reivindicación
2, en el que el disolvente es acetato de etilo.
4. Un procedimiento conforme a la reivindicación
2, en el que el disolvente es metilisobutilcetona (MIBK).
5. Un procedimiento conforme a la reivindicación
2, en el que el disolvente es acetona.
6. Un procedimiento conforme a cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 5, en el que la temperatura de reacción es
desde 0º hasta 80ºC, preferiblemente desde 0º hasta 40ºC.
7. Una composición farmacéutica que contiene
mesilato de tilidina como ingrediente activo.
8. Una composición conforme a la reivindicación 7
en forma líquida, en forma sólida y/o en forma de un comprimido,
gragea, cápsula, supositorio o granulado.
9. Una composición conforme a la reivindicación 7
ó 8, en la que la composición está en una formulación retardada para
una liberación mantenida.
Applications Claiming Priority (2)
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