ES2203496T3 - Procedimiento de multiples etapas para la produccion de microcapsulas llenas con gas. - Google Patents
Procedimiento de multiples etapas para la produccion de microcapsulas llenas con gas.Info
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Abstract
Procedimiento de múltiples etapas para la producción de microcápsulas llenas con gas, caracterizado porque las siguientes etapas del procedimiento se efectúan, por separado en el espacio y/o en el tiempo, mediante a) polimerización de la sustancia que forma la envoltura mediando formación de una dispersión primaria a base de partículas poliméricas coloidales b) agregación constituyente de estructura de las partículas poliméricas coloidales para formar microcápsulas llenas con gas.
Description
Procedimiento de múltiples etapas para la
producción de microcápsulas llenas con gas.
El invento se refiere a un procedimiento de
múltiples etapas para la producción de microcápsulas llenas con
gas, en el que las etapas del procedimiento, de polimerización de
la sustancia que proporciona envoltura y de constitución de las
microcápsulas, se efectúan por separado. Las microcápsulas
producidas con el procedimiento de acuerdo con el invento poseen una
estructura de núcleo y envoltura, y se distinguen por una
distribución definida de tamaños. Por causa de sus propiedades,
éstas se pueden emplear como un agente de contraste capaz de pasar
a través de capilares para ultrasonidos.
El fundamento de la solicitud lo constituyen las
siguientes definiciones de conceptos:
Una microcápsula es una partícula situada
en el intervalo de tamaños de algunos \mum (micrómetros), que
consta de un núcleo gaseoso y de una envoltura sólida con espesor
variable. El núcleo puede contener también una pequeña proporción
del líquido, en el que se efectúa la producción.
La agitación es el mezclamiento de un
líquido con una sustancia líquida, sólida o gaseosa, de tal modo
que la proporción de fase gaseosa en el medio agitado sea
<1%.
El dispersamiento es el mezclamiento de un
líquido con una sustancia líquida, sólida o gaseosa, de tal modo
que la proporción de fase gaseosa en el medio para dispersamiento
sea >1%, preferiblemente mayor que 10%.
Una dispersión es un sistema de múltiples
fases, que está disperso coloidalmente (con un tamaño de partículas
<500 nm) o disperso gruesamente (con un tamaño de partículas
>500 nm).
Una dispersión primaria es una dispersión
coloidal a base de partículas poliméricas, que se prepara por
polimerización de un monómero.
Un gaseo espontáneo es la incorporación de
un gas en un líquido por medio de su movimiento o por la producción
de una depresión en circulación
dinámica.
dinámica.
Un gaseo ajeno es la incorporación de un
gas activo en un líquido.
La flotación es la fuerza de aceleración
(aceleración terrestre g, aceleración radial a) en
contra del movimiento dirigido de micropartículas como consecuencia
de una diferencia de densidades entre micropartículas y un agente
de dispersión.
El material flotado es la capa formada
como una nata de micropartículas llenas con gas después de la
flotación.
Estar lleno hidráulicamente es equivalente
a estar lleno totalmente sin escape de gas.
En el caso de la ecocardiografía (también
denominada: sonografía cardíaca) se pueden sacar conclusiones
acerca de la morfología y las evoluciones del movimiento de las
válvulas cardíacas, así como de la dirección, la velocidad y la
calidad de la circulación sanguínea. En el caso de este
procedimiento de diagnóstico se trabaja con ultrasonidos, cuya
interacción se puede representar de modo codificado en colores (por
el procedimiento Doppler). A causa de su utilización sencilla, con
escasas complicaciones, el diagnóstico por ultrasonidos ha
encontrado una propagación amplia en la medicina.
La calidad de los resultados es mejorada
manifiestamente mediante el empleo de agentes de contraste.
Como agentes de contraste se utilizan en el
diagnóstico médico por ultrasonidos, por regla general, sustancias,
que contienen o liberan gases, puesto que con ellas se puede
generar una diferencia de densidades, y por consiguiente de
impedancias, más eficiente que entre materiales líquidos o sólidos
y sangre.
La observación de los efectos de ecos cardíacos
con soluciones, que contienen burbujas de gas finamente
distribuidas, demuestra que éstas son conocidas en la bibliografía
[1] desde hace mucho tiempo. Puesto que estas burbujas de gas
desestabilizadas poseen solamente una duración de vida muy corta,
las soluciones preparadas de este modo son inapropiadas como
agentes de contraste para el diagnóstico médico por
ultrasonidos.
En la patente de los EE.UU. 4.276.885 se describe
un procedimiento para la producción de burbujitas de gas, que están
protegidas con respecto de la confluencia por una membrana de
gelatina [2]. Estas microburbujitas se producen de modo preferido
por una inyección del deseado gas en una sustancia capaz de
gelificarse (por ejemplo gelatina) mediante un capilar. Un
almacenamiento de estas microburbujitas es posible solamente a muy
bajas temperaturas, teniendo que ser llevadas éstas, antes de su
empleo in vivo, de nuevo a la temperatura corporal. Una
esterilización por calor está excluida en principio, puesto que en
este caso las microburbujitas son destruidas de igual modo que en el
caso de una filtración en condiciones
\hbox{estériles.}
En el documento de patente europea EP 0.052.575
B1 se describen agentes de contraste por ultrasonidos, que se basan
en agregados de materiales sólidos bien compatibles
fisiológicamente, que después de su aplicación a la corriente
sanguínea ponen en libertad burbujas de gas [3]. Las burbujas de gas
puestas en libertad no están estabilizadas y no soportan ningún
paso por los pulmones, de manera tal que después de su aplicación
por vía intravenosa solamente es posible una formación de contraste
de la mitad derecha del corazón.
En los documentos de patentes europeas EP
0.122.624 y EP 0.123.235 se describen agentes de contraste por
ultrasonidos, que constan de micropartículas y burbujitas de gas
[4, 5]. Al contrario que en el documento EP 0.052.575 B1, una
estabilización de las burbujitas de gas se efectúa mediante una
sustancia activa interfacialmente. Es posible un paso por los
pulmones, de manera tal que estos agentes de contraste permiten una
formación de contraste de todo el volumen vascular.
Ambos procedimientos de producción son no
obstante muy costosos.
De acuerdo con el documento de patente europea EP
0.324.938 B1 se pueden producir microburbujitas encapsuladas,
generando, mediante ultrasonidos en una solución de proteína,
microburbujitas, que seguidamente son estabilizadas mediante el
recurso de que, como consecuencia de un aumento local de la
temperatura, la proteína se desnaturaliza parcialmente y encierra
dentro de ella a las burbujitas de gas [6].
La utilización propuesta de albúmina de suero
humano (HSA de Human Serum Albumin) alberga no obstante un
riesgo alergénico no insignificante.
En el documento de patente europea EP 0.398.935
B1 se describen como agentes de contraste por ultrasonidos
micropartículas, cuya sustancia de envoltura consta de un material
polimérico biodegradable, sintético. Como sustancia de envoltura
entran en consideración en este caso toda una serie de polímeros,
que se disuelven en un disolvente no miscible con agua o en una
mezcla de tales disolventes, y después de una posible adición de
otros disolventes, se emulsionan en agua. Como disolventes se
pueden utilizar de acuerdo con [7], junto con otras sustancias,
furano, pentano o acetona. En una variante del procedimiento, el
monómero disuelto en uno de los disolventes antes mencionados se
polimeriza directamente en una solución acuosa, que contiene
burbujas de gas.
En todos los procedimientos mencionados en las
reivindicaciones, la utilización obligatoria de un disolvente
orgánico constituye una considerable desventaja, puesto que este
disolvente se debe de eliminar totalmente en el transcurso del
proceso de
\hbox{producción.}
Con las técnicas divulgadas en el documento de
patente europea EP 0.458.745 se pueden producir microglobos llenos
con gas en un amplio intervalo de tamaños [8]. Para ello, en primer
lugar, una solución del polímero, que se ha de conformar, en un
disolvente orgánico se emulsiona en agua y a continuación se
diluye, con lo cual se consolidan las gotas finamente divididas de
la solución del polímero. El disolvente encerrado debe ser
eliminado de una manera costosa en una etapa ulterior. Es ventajoso
en el caso de este procedimiento el hecho de que mediante la
elección del agente tensioactivo o del número de revoluciones del
agitador, se posee una posibilidad de influir directamente sobre el
tamaño de las microcápsulas resultantes. En este caso, mediante el
procedimiento se deben cubrir sin embargo formas de aplicación tan
diversas como la inyección por vía intravenosa, que presupone
partículas especialmente pequeñas para conseguir una capacidad de
pasar por los pulmones, así como la aplicación por vía oral con
partículas correspondientemente mayores. Una síntesis sin
disolventes de micropartículas llenas con gas no es posible, sin
embargo, tampoco de este modo.
Un procedimiento de desecación por atomización
para la producción de micropartículas ecógenas, cuya característica
predominante son segmentos superficiales cóncavos, se divulga en el
documento de patente europea EP 0.535.387 B1 [9]. Se describe,
entre otras cosas, la síntesis de diferentes polímeros de envoltura
mediando empleo de disolventes orgánicos. Las micropartículas
ecógenas se obtienen mediante un proceso de desecación por
atomización de una solución orgánica del polímero que se ha de
conformar. Constituyen desventajas en este procedimiento asimismo
la utilización de disolventes orgánicos y el costoso procedimiento
de desecación por atomización en condiciones estériles.
Mediante una optimización del procedimiento, que
se describe en el documento de patente europea EP 0.644.777 B1, se
pudo mejorar manifiestamente la actividad de ultrasonidos de las
microcápsulas descritas en el documento EP 0.327.490 [10]. Un
aumento de la actividad de los ultrasonidos (estando dadas la
frecuencia y la pequeña amplitud) se consigue aumentando el diámetro
del núcleo de aire, mientras que se mantiene constante el diámetro
de las partículas. A pesar del menor espesor de pared, que resulta
de ello, las partículas soportan no obstante un paso por el corazón
y por los pulmones.
El procedimiento optimizado está caracterizado
porque el monómero se dispersa en una solución acuosa de carácter
ácido, saturada con gas, y se polimeriza, y en tal caso se efectúa
directamente la formación de las microcápsulas. De este modo se
pueden producir microcápsulas, sin que se necesiten disolventes
orgánicos durante el proceso de producción.
Sin embargo, se establecen dificultades en el
caso de este procedimiento al aumentar la escala desde la escala de
laboratorio a la de producción, puesto que la incorporación de
energía en el medio de reacción depende en grado considerable de la
velocidad de rotación y del diámetro del órgano agitador o
dispersador. Como consecuencia, es de esperar que las sensibles
relaciones de incorporación de energía y aire localmente junto a la
herramienta de dispersamiento, así como del gradiente de
cizalladura dentro del reactor, no se pueden aumentar a escala, sin
necesidad de más medidas. Mediante la alta incorporación de aire de
la herramienta dispersadora se puede observar una considerable
formación de espuma, de modo tal que se pueden establecer solamente
informaciones insuficientes acerca de la medida en que se han
efectuado la polimerización del monómero y la constitución de
envoltura de un modo de acuerdo con las
\hbox{estipulaciones.}
El invento está basado en la misión de encontrar
un procedimiento de producción para microcápsulas ecógenas, que no
presente ninguna de las desventajas antes mencionadas, es decir
- que la producción de las microcápsulas debe
ser sencilla y reproducible también en condiciones estériles,
- la síntesis del polímero y la producción de
las microcápsulas se deben poder llevar a cabo sin ningún
disolvente orgánico,
- debe ser posible un aumento de la escala
mediando conservación del control del proceso, y debe ser fácil la
vigilancia del proceso,
- las microcápsulas que se pueden producir con
el procedimiento deben poseer un perfil de propiedades adaptadas de
una manera óptima como agente de contraste por ultrasonidos (tamaño
definido o distribución definida de tamaños, contrastes de
ultrasonidos reproducibles cualitativa y cuantitativamente),
- las microcápsulas deberían presentar también
una alta estabilidad en almacenamiento, incluso en condiciones
climáticas críticas.
El problema planteado por esta misión se resuelve
mediante el presente invento.
Se encontró que no solamente las partículas
nacientes del látex primario forman microcápsulas durante el
proceso de polimerización, sino que también con dispersiones de
polímeros total o previamente polimerizados se puede provocar
sorprendentemente una formación de microcápsulas mediante una
realización apropiada del proceso.
Mediante esta posibilidad de producción, el
proceso global de producción, comparativamente complicado, se puede
descomponer en pasos menores. Por consiguiente, el proceso de
producción global está sujeto a un mejor control.
El objeto del invento se refiere, por lo tanto, a
un procedimiento de múltiples etapas para la producción de
microcápsulas llenas con gas, en el que, en una primera etapa del
procedimiento, se efectúa una polimerización de la sustancia que
forma la envoltura, y a partir de ésta, en una etapa de
procedimiento separada en el espacio y/o en el tiempo, se efectúa la
formación de las microcápsulas mediante un proceso de constitución.
Los procesos parciales, de polimerización y de formación de
microcápsulas, se efectúan por consiguiente de una manera
separada.
La polimerización del monómero se efectúa en este
caso en una solución acuosa, con frecuencia de carácter ácido en
condiciones de agitación, de tal manera que la proporción de la
fase gaseosa en el medio de agitación sea <1%. Éstas son por
regla general condiciones moderadas, en un reactor abierto
caracterizado por una incorporación de energía de menos que 5
W/dm^{3} y un coeficiente de Reynolds
(Re = n\cdotd^{2}/v) menor que 50.000. Si la polimerización se efectúa en un sistema cerrado, por ejemplo llenado hidráulicamente, una polimerización de acuerdo con las estipulaciones se puede llevar a cabo también en el caso de puntos de funcionamiento manifiestamente diferentes.
(Re = n\cdotd^{2}/v) menor que 50.000. Si la polimerización se efectúa en un sistema cerrado, por ejemplo llenado hidráulicamente, una polimerización de acuerdo con las estipulaciones se puede llevar a cabo también en el caso de puntos de funcionamiento manifiestamente diferentes.
En cualquier caso, una formación de trombos es
reconocible, aunque sea sólo escasamente.
Como producto intermedio de esta etapa de
procedimiento se puede obtener una dispersión primaria a base de
partículas poliméricas coloidales.
La constitución de las microcápsulas a partir de
esta dispersión primaria de polímeros se efectúa en condiciones de
dispersamiento tales que la proporción de fase gaseosa sea >1%,
preferiblemente mayor que 10%. Éstas son por regla general
condiciones que están caracterizadas por una alta incorporación de
energía de más que 5 W/dm^{3} y un coeficiente de Reynolds (Re =
n\cdotd^{2}/v) mayor que 50.000. Una formación de trombos se
puede reconocer con claridad.
En esta etapa del procedimiento se efectúa una
agregación dirigida constituyente de estructura de las partículas
poliméricas coloidales.
La importante mejoría del procedimiento en el
caso de la producción de las microcápsulas está fundamentada en el
hecho de que cada etapa parcial individual se puede llevar a cabo en
las condiciones de proceso que en cada caso son óptimas, tales como
por ejemplo la temperatura, el valor del pH, los efectos de
cizalladura, etc.
Así, existe la posibilidad de generar
primeramente una dispersión primaria del polímero de envoltura, que
sea óptimamente apropiada para la formación de microcápsulas, para
luego, después del ajuste de las condiciones óptimas para la
formación de las microcápsulas, producir éstas en una etapa ulterior
del proceso. Ésta se puede efectuar de manera ventajosa directamente
a continuación de la polimerización.
Como monómeros se pueden emplear lactidas,
ésteres alquílicos de ácido acrílico, ésteres alquílicos de ácido
metacrílico y, de modo preferido, ésteres alquílicos de ácido
ciano-acrílico. Son especialmente preferidos los
ésteres butílico, etílico e isopropílico del ácido
ciano-acrílico.
El medio de agitación o dispersamiento puede
contener uno o varios de los siguientes agentes tensioactivos:
sales de metales alcalinos de
alquilaril-poli-(oxietilen)sulfato,
dextranos, poli(oxietilenos), copolímeros de bloques de
poli(oxipropileno)-poli(oxietileno),
alcoholes grasos etoxilados (cetomacrogoles), ácidos grasos
etoxilados, alquilfenol-poli(oxietilenos),
copolímeros de alquilfenol-poli(oxietilenos)
y aldehídos, ésteres parciales de ácidos grasos de sorbitán, ésteres
parciales de ácidos grasos de
poli(oxietilen)-sorbitán, ésteres de ácidos
grasos de poli(oxietileno), éteres con alcoholes grasos de
poli(oxietileno), ésteres de ácidos grasos de sacarosa o
ésteres de glicerol y macrogoles, poli(alcoholes vinílicos),
poli(oxietilen)-ésteres de hidroxi-ácidos grasos, macrogoles
de alcoholes plurivalentes, ésteres parciales de ácidos grasos.
De modo preferido se emplean uno o varios de los
siguientes agentes tensioactivos:
nonilfenoles etoxilados, octilfenoles etoxilados,
copolímeros de aldehídos y
octilfenol-poli(oxietilenos), ésteres
parciales etoxilados de ácidos grasos y glicerol, aceite de ricino
hidrogenado etoxilado,
poli(oxietilen)-hidroxi-estearato,
polímeros de bloques de
poli(oxipropileno)-poli(oxietileno)
con una masa
molar <20.000.
molar <20.000.
Agentes tensioactivos especialmente preferidos
son:
para-octilfenol-poli(oxietileno)
en promedio con 9-10 grupos etoxi (= octoxinol
9,10),
para-nonilfenol-poli(oxietileno)
en promedio con 30/40 grupos etoxi (= p.ej. Emulan®30/Emulan®40),
sal de Na de
para-nonilfenol-poli(oxietilen)
-sulfato, en promedio con 28 grupos etoxi (= p.ej. Disponil® AES),
poli(oxietilen)-monoestearato de glicerol
(p.ej. Tagat® S), un poli(alcohol vinílico) con un grado de
polimerización de 600-700 y un grado de hidrólisis
de 85% - 90% (= p.ej. Mowiol® 4-88),
poli(oxietilen)-660-éster de ácido
hidroxi-esteárico (= p.ej. Solutol® HS 15), un
copolímero de formaldehído y
para-octilfenol-poli(oxietileno)
(= p.ej. Triton® WR 1339), polímeros de bloques de
poli(oxipropileno)-poli(oxietileno)
con una masa molar de aproximadamente 12.000 y con una proporción de
poli(oxietileno) que es de aproximadamente 70% (= p.ej.
Lutrol® F127), alcohol cetil-estearílico etoxilado
(= p.ej. Cremophor® A25), aceite de ricino etoxilado (p.ej.
Cremophor® EL).
En términos generales, la producción de las
microcápsulas llenas con gas se puede efectuar en un funcionamiento
continuo, semi-continuo o por tandas. Para la
polimerización se emplea una combinación de uno o varios reactores,
iguales o diferentes, del tipo de un recipiente con sistema de
agitación, de un tubo de circulación o de un reactor de bucle, con
disposiciones apropiadas para el mezclamiento a fondo.
Para la producción de las microcápsulas llenas
con gas, el reactor empleado posee una unidad dispersadora apropiada
y la posibilidad de permitir una entrada correspondiente de gas en
el medio de reacción.
En la variante preferida del procedimiento, en la
etapa de procedimiento de polimerización, un monómero seleccionado
entre el grupo de los ésteres alquílicos de ácido
ciano-acrílico se introduce gota a gota en una
solución acuosa de carácter ácido. La adición se efectúa en unas
condiciones de agitación tan moderadas que no se efectúa ningún
gaseo espontáneo.
Como reactor discontinuo es apropiado
especialmente un recipiente con sistema de agitación que tiene una
relación de diámetro a altura en un intervalo de 0,3 a 2,5, que está
equipado con una camisa de
atemperamiento.
atemperamiento.
El mezclamiento a fondo se realiza de modo
preferido con un órgano agitador, que posee una relación del
diámetro del agitador al diámetro del reactor situada en un
intervalo de 0,2 a 0,7.
Como órganos agitadores entran en consideración
en principio todos los agitadores usuales, pero en particular los
que se emplean para el mezclamiento a fondo de medios de baja
viscosidad, similares al agua (< 10 mPas). Entre ellos se cuentan
los agitadores de hélice propulsora, de paletas, de paletas
oblicuas, de MIG® y de discos, etc. La posición de incorporación
puede efectuarse p.ej. verticalmente en dirección de la
perpendicular a la superficie del líquido del medio de reacción, en
forma oblicua con respecto a la perpendicular o lateralmente a
través de la pared del recipiente. Esta última posibilidad se ofrece
en el caso de un recipiente lleno totalmente exento de gas, blindado
hacia fuera con relación a la atmósfera.
Además, es posible el empleo de medios rompedores
de la circulación. Con ello se garantiza que sea especialmente
pequeña la tendencia al gaseo espontáneo en un sistema abierto
durante la producción de la dispersión primaria.
Una desgasificación de los medios de reacción
puede, pero no debe, efectuarse. Usualmente, los medios de reacción
poseen el contenido gaseoso dependiente de la temperatura del gas
(de los gases) de la atmósfera circundante.
En conjunto, la producción debería efectuarse de
tal manera que no se efectúe ningún aumento reconocible del volumen
del medio de reacción mediante incorporación de un gas
(\Phi_{G}<<1%).
Además, el sitio de dosificación en vinculación
con las otras estructuras montadas que contribuyen al mezclamiento a
fondo, el agitador y el número de revoluciones del agitador, se
deberán escoger de tal modo que el período de tiempo de mezclamiento
sea muy pequeño en comparación con la duración de la reacción del
proceso de polimerización, con el fin de garantizar un
micromezclamiento lo más rápido que sea posible del monómero en la
solución acuosa de carácter ácido.
Mediante la hidrodinámica comparativamente
controlable de un recipiente discontinuo con sistema de agitación,
en el caso de un aumento de la escala desde la escala de laboratorio
hasta la técnica o de producción no se producen dificultades algunas
dignas de mención, lo cual debe ser valorado como ventaja para la
aplicación comercial de este
\hbox{procedimiento.}
En el caso de una realización correcta no se
puede observar ninguna formación de espuma. Durante la
polimerización no se efectúa ninguna incorporación de gas o sólo se
efectúa una incorporación muy pequeña de gas, y están excluidos los
efectos de cavitación a causa de las moderadas condiciones de
agitación. De esta manera, es posible con mucha facilidad ejecutar
de una manera sencilla la realización de la reacción y el control
del proceso, mediante empleo de apropiadas sondas de proceso "on
line" [dentro de la instalación] (p.ej. sondas de IR, NIR o Raman
para la conversión), que con frecuencia son inutilizables en el caso
de medios de reacción que forman intensamente espuma.
Además, es posible después del final de la
reacción sacar muestras de la dispersión de polímero y llevar a cabo
de una manera convencional una analítica
"off-line" [fuera de la instalación]. De esta
manera se pueden determinar p.ej. los valores medios del tamaño y la
distribución de partículas.
Una técnica adicional, llevada a cabo asimismo
con éxito para el ajuste de las deseadas distribuciones de tamaños
de partículas, la constituye la afluencia de los monómeros durante
una polimerización semi-continua, para que se
influya de una manera deliberada sobre el crecimiento de una
población de partículas generadas en la fase inicial de la
polimerización.
La polimerización se lleva a cabo a unas
temperaturas de -10ºC a 60ºC, de modo preferido en un intervalo de
0ºC a 50ºC y de modo especialmente preferido entre 10ºC y 35ºC.
El ajuste de la velocidad de reacción de la
polimerización de los ésteres de ácido
ciano-acrílico, y del tamaño medio de partículas que
resulta de ello, se efectúa entre otras maneras, además de por medio
de la temperatura, a través del valor del pH, que se puede ajustar
de un modo dependiente del ácido y de la concentración en un
intervalo de 1,0 a 4,5, por ejemplo mediante ácidos, tales como
ácido clorhídrico, ácido fosfórico y/o ácido sulfúrico. Otras
magnitudes influyentes sobre la velocidad de la reacción son el tipo
y la concentración del agente tensioactivo y el tipo y la
concentración de los materiales aditivos.
El monómero es añadido en una concentración de
0,1 a 60%, de modo preferido de 0,1 a 10%, a la solución acuosa que
en la mayor parte de los casos es de carácter ácido.
En el caso de una realización de acuerdo con las
condiciones antes mencionadas, el período de tiempo de
polimerización está situado entre 2 minutos y 2 horas, y se puede
vigilar, entre otros métodos, por calorimetría de reacción. Este
amplio intervalo del período de tiempo de reacción es una
consecuencia de las flexibles posibilidades de variación al realizar
la elección de los parámetros del proceso, con los que se pueden
controlar el tamaño de partículas así como la distribución de
tamaños de partículas de las partículas resultantes del látex
polimérico. Éstas son las magnitudes influyentes centrales durante
la subsiguiente formación de las microcápsulas llenas con gas, sobre
las que por consiguiente se puede influir positivamente mediante la
elección de apropiados parámetros de polimerización.
El diámetro de las partículas poliméricas de
látex, producidas de acuerdo con esta receta, para la encapsulación
de un gas, está situado en el intervalo de 10 nm a 500 nm, de modo
preferido en el intervalo de 30 nm a 150 nm, de modo especialmente
favorable en el intervalo de 60 nm a 120 nm. Las partículas de
polímero así producidas poseen una distribución controlable de los
tamaños con una polidispersidad que disminuye hasta un intervalo de
1,4 a 1,0 (d_{w}/d_{n} = relación de la media ponderada a la
media numérica).
No existen problemas de esterilidad en el caso de
esta sencilla constitución de la reacción. Para la producción
aséptica de microcápsulas, es posible someter esta dispersión de
polímero a una filtración en condiciones estériles, por lo que el
proceso aséptico de producción se puede realizar de una manera
sencilla.
A continuación de la polimerización, como una
ventaja adicional de este procedimiento de etapas múltiples, una
proporción de material grueso, que resulta eventualmente durante la
polimerización, se puede separar (p.ej. por filtración), de manera
tal que ésta ya no repercute perturbadoramente sobre el proceso de
formación de las microcápsulas.
Junto con otras etapas del proceso, tales como la
filtración ya mencionada, es posible también una diálisis. Con ello
se puede disminuir de nuevo el contenido en agente tensioactivo de
la dispersión primaria. Luego, el agente tensioactivo, para la
siguiente etapa, es decir, para el proceso de constitución de
partículas de látex totalmente polimerizadas para formar
microcápsulas, se puede reemplazar total o parcialmente por otro
distinto. Además, se pueden añadir otras sustancias
coadyuvantes.
La formación de las microcápsulas llenas con gas
se efectúa en una etapa ulterior mediante agregación constituyente
de estructura de las partículas poliméricas coloidales. Esta etapa
del procedimiento se efectúa por separado en el espacio y/o en el
tiempo con respecto de la producción de la dispersión primaria.
Para ello, la dispersión primaria debe ser
agitada con una herramienta dispersadora, de tal manera que la
proporción de fase del gas \Phi_{G} en la mezcla de reacción
aumente manifiestamente a valores claramente superiores a 1%, por lo
general a más de 10%. La proporción de fase gaseosa en el medio es
con frecuencia incluso mayor que 50%. Con ello está vinculado un
aumento correspondientemente grande del volumen de la mezcla de
reacción. Se efectúa una intensa formación de espuma, que es
cuantificable a través de una medición de la transmisión por medio
de un sensor del enturbiamiento.
Para la producción de microcápsulas llenas con
gas, es suficiente, en el caso de un dispersamiento con alto número
de revoluciones, el espacio gaseoso situado por encima de los
trombos resultantes.
La constitución de las microcápsulas se lleva a
cabo a unas temperaturas de -10ºC a 60ºC, de modo preferido en un
intervalo de 0ºC a 50ºC y de modo especialmente preferido entre 10ºC
y 35ºC.
El tamaño y la distribución de tamaños de estas
microcápsulas se determinan mediante diferentes parámetros del
proceso, por ejemplo por el gradiente de cizalladura o la duración
de la agitación. El diámetro de las microcápsulas llenas con gas
está situado en un intervalo de 0,2-50 \mum, en el
caso de agentes parenterales de modo preferido entre 0,5 y 10
\mum, y de modo especialmente preferido entre 0,5 y 3 \mum.
Como herramientas dispersadoras en el caso de la
producción de microcápsulas llenas con gas, son apropiados en
particular los mezcladores de rotor y estator, que pueden generar un
alto gradiente de cizalladura. Adicionalmente, ellos garantizan al
mismo tiempo una elevada incorporación del gas en el marco del
tiempo que es necesario para la producción de las microcápsulas.
Las dimensiones y magnitudes de funcionamiento de
la o las herramienta(s) dispersadora(s) determinan
esencialmente las distribuciones de tamaños de partículas de las
microcápsulas y además su dimensionamiento se adapta al tamaño y a
la capacidad de refrigeración de la instalación.
Una ventajosa posibilidad del procedimiento en
múltiples etapas conforme al invento consiste en que no es necesario
elaborar a fondo totalmente una tanda.
Esto quiere decir que existe la opción de reunir
varias diferentes dispersiones primarias, que también pueden
contener diferentes polímeros, para constituir microcápsulas llenas
con gas a partir de ellas.
Además, una dispersión primaria se puede
subdividir también en porciones, que luego se acumulan por sí solas
adicionalmente para formar microcápsulas llenas con gas. Además de
ello, para las subsiguientes etapas del procedimiento se pueden
añadir sustancias coadyuvantes necesarias u óptimamente
apropiadas.
Después de haberse terminado la formación de las
microcápsulas, están abiertas todas las posibilidades de continuar
la elaboración: p.ej. la separación de microcápsulas llenas con gas
por causa de la diferencia de densidades con respecto al medio
líquido. En el caso de microcápsulas suficientemente estables a la
presión, puede efectuarse una centrifugación, etc.
El perfil de propiedades se puede controlar
especialmente bien por la ordenación del proceso de producción en
etapas parciales.
En el caso de un aumento de la escala se
establece asimismo una mejoría con respecto al estado de la técnica.
Puesto que transcurren paralelamente los procesos de mezclamiento a
fondo, de polimerización y de constitución de las microcápsulas,
acoplados en el caso de un procedimiento de una sola etapa, estos
tres procesos deben ser aumentados de escala simultáneamente. En el
caso de la descomposición del proceso global en procesos
individuales se aprovecha de una manera ventajosa el hecho de que es
esencialmente más sencillo enfocarse a las magnitudes importantes
para el respectivo proceso, puesto que se puede descomponer en
procesos parciales con menos magnitudes características.
Para un aumento de la escala se considera, en
efecto, siempre que es imposible mantener iguales todas las
relaciones de tamaños que describen el proceso, tales como la de la
superficie de intercambio de calor con respecto al volumen del
reactor (A/V), o de magnitudes características tales como la del
diámetro del agitador al diámetro del reactor (d_{agitador} /
d_{reactor}), el contenido de fase gaseosa (\Phi_{G}), el
coeficiente de Reynolds (Re), el coeficiente de Nu\betaelt (Nu),
el coeficiente de Newton (Ne), el coeficiente de Prandtl (Pr), la
relación de la altura del reactor al diámetro del reactor (h/d) y
otras muchas más.
Surgen aquí también magnitudes características,
que contienen solamente valores de materiales, por ejemplo el
coeficiente de Prandtl y que no deberían ser afectados propiamente
por el aumento a escala. Sin embargo, también estos valores de
materiales, en cuyo caso se trata p.ej. de la capacidad térmica, la
densidad, la viscosidad o el coeficiente de conductibilidad térmica
media del medio de reacción, son una función del contenido relativo
de fase gaseosa \Phi_{G}, de manera tal que todos estos índices
característicos dependen adicionalmente del contenido relativo de
fase gaseosa.
Magnitudes importantes para la producción de la
dispersión primaria y la reacción de constitución de las
microcápsulas son, en este contexto, junto a las magnitudes
fundamentales, tales como la temperatura, la receta, etc., la
proporción de la fase gaseosa, la incorporación específica de la
energía y el coeficiente de Reynolds. Estos últimos adoptan
naturalmente diferentes valores para ambas etapas del procedimiento.
Para la etapa del proceso de la acumulación de microcápsulas son
importantes, a causa de la alta incorporación específica de energía,
entonces en particular todavía el control térmico y las magnitudes
(características) vinculadas con éste tales como
Nu(\Phi_{G}), A/V, coeficiente de transferencia de calor
(\alpha), Pr(\Phi_{G}), etc. Estas consideraciones son
válidas también para las posibles variantes del proceso, que se
mencionan a continuación.
Una variante concreta del procedimiento consiste
en llevar a cabo la preparación de la dispersión primaria en un
reactor continuo, realizándose que para ello que los reactores
tubulares con su comportamiento estrechamente definido de tiempo de
permanencia son mejor apropiados que los reactores a base de
recipientes con sistema de agitación. Mediante la apropiada elección de los parámetros de polimerización, de la geometría del reactor y del tiempo medio de permanencia, en el caso de un reactor tubular se puede asegurar de una manera sencilla que la polimerización haya transcurrido totalmente en el extremo del reactor tubular. Asimismo, en el caso de un reactor discontinuo existe la posibilidad de una analítica on-line (es decir dentro de la instalación).
recipientes con sistema de agitación. Mediante la apropiada elección de los parámetros de polimerización, de la geometría del reactor y del tiempo medio de permanencia, en el caso de un reactor tubular se puede asegurar de una manera sencilla que la polimerización haya transcurrido totalmente en el extremo del reactor tubular. Asimismo, en el caso de un reactor discontinuo existe la posibilidad de una analítica on-line (es decir dentro de la instalación).
Además, junto al extremo del reactor tubular se
puede emplear un sistema de rotor y estator de múltiples etapas para
la reacción de constitución de microcápsulas, de manera tal que todo
el proceso se puede llevar a cabo en una única instalación, y que a
pesar de todo las dos etapas del proceso, es decir la producción de
una dispersión de polímero y la reacción de constitución de
microcápsulas se pueden desacoplar una de otra.
Una variante adicional del proceso prevé la
utilización de un reactor de bucle, que consta de un recipiente con
sistema de agitación continuo o eventualmente de un recipiente con
sistema de agitación discontinuo con un bucle exterior, en el que
está colocada una unidad dispersadora en línea de una o múltiples
etapas o está colocado un sistema de rotor y estator de una o
múltiples etapas, que puede aportar adicionalmente la potencia de
transporte para el bucle exterior.
En este caso, la producción de la dispersión
primaria se efectúa o bien en la región del recipiente con sistema
de agitación en las condiciones moderadas de agitación así como en
el caso de estar cerrado el bucle o en todo el reactor de bucle en
el caso de estar abierto el bucle, y concretamente en condiciones de
circulación, que mediante intervalos de números de revoluciones
correspondientemente ajustados no permiten ningún gaseo
espontáneo.
El procedimiento con bucle abierto ofrece en tal
caso la ventaja de estructurar de una manera especialmente ventajosa
el micromezclamiento del monómero en la solución acuosa mediante
dosificación deliberada del monómero en la zona de afluencia de la
unidad de rotor y estator.
Después del final de la reacción, el bucle o bien
es abierto, para entonces hacer posible, mediante la unidad de rotor
y estator integrado en el bucle, la reacción de constitución de
microcápsulas, o en el caso de un bucle abierto desde el comienzo se
aumenta de un modo correspondiente el intervalo de número de
revoluciones de la unidad de rotor y estator. Durante esta etapa del
procedimiento se puede llevar a cabo un gaseo espontáneo en la zona
del recipiente con sistema de agitación a través de un trombo o
también un gaseo ajeno en forma de una dosificación deliberada en la
zona de afluencia de la unidad de rotor y estator. Este último
procedimiento ofrece la ventaja de una afluencia controlable con
exactitud.
En atención a obtener un aumento lo más sencillo
que sea posible de la escala del proceso para la producción de
microcápsulas, todos los procedimientos mencionados que tienen una
unidad de rotor y estator en el tubo de circulación de un reactor de
bucle o en la parte tubular de un tubo de circulación continua, han
de ser preferidos con respecto a los procedimientos puramente con
recipientes con sistema de agitación. Una razón de ello consiste en
que en el caso de un aumento del volumen del recipiente de reacción
o del volumen que se ha de producir, el sistema dispersador en línea
no debe ser aumentado necesariamente de un modo correspondiente,
sino que solamente se adapta el período de tiempo de funcionamiento.
Una razón adicional ha de ser vista en el hecho de que el efecto
dispersador de una unidad de rotor y estator en un tubo recorrido
por la corriente se puede cuantificar en términos generales con
mayor facilidad que en un reactor con recipiente con sistema de
agitación, por lo cual el aumento de escala se constituye de manera
manifiestamente más ventajosa.
Después de haberse terminado ambas etapas del
procedimiento, la tanda de reacción se puede elaborar
adicionalmente. Es recomendable la separación de las microcápsulas
llenas con gas con respecto del medio de reacción.
Esto puede efectuarse de una manera sencilla
mediando aprovechamiento de la diferencia de densidades por
flotación o centrifugación. Las microcápsulas llenas con gas forman
en ambos casos un material flotado, que se puede separar fácilmente
con respecto del medio de reacción. El material flotado se puede
recoger entonces con un medio de soporte fisiológicamente
compatible. En el caso más sencillo, se puede recibir el agua o una
solución fisiológica de cloruro de sodio.
La suspensión se puede aplicar directamente.
Eventualmente, es recomendable una dilución.
El proceso de separación se puede repetir también
una vez o múltiples veces. Mediante ajuste deliberado de las
condiciones de la flotación se pueden obtener fracciones con
propiedades definidas.
Las suspensiones son estables durante un período
de tiempo muy largo y las microcápsulas no se aglomeran. La
estabilidad se puede mejorar, a pesar de todo, mediante una
desecación por congelación (liofilización) subsiguiente,
eventualmente después de haber añadido
poli(vinil-pirrolidona), poli(alcohol
vinílico), gelatina, albúmina de suero humano u otro agente
crioprotector, que sea habitual para un experto en la
especialidad.
El invento se explica mediante los siguientes
En un reactor de vidrio con una capacidad de 1 l,
que tiene la relación de diámetro a altura de 0,5, 800 ml de agua se
ajustan, por adición de ácido clorhídrico 0,1 N, a un valor del pH
de 2,5 y una temperatura del reactor de 290,5 K. Mediando agitación
moderada, con el fin de evitar la introducción de aire con un
agitador de hélice propulsora, se añaden 8,0 g de octoxinol y se
agitan hasta tanto que el octoxinol se haya disuelto totalmente. A
continuación, en iguales condiciones de reacción durante un período
de tiempo de 5 minutos, se añaden gota a gota 11,20 g del éster
butílico de ácido ciano-acrílico y la solución se
agita durante 30 minutos adicionales. Después de que se ha terminado
la polimerización, la dispersión de polímero se filtra con el fin de
separar las partículas de mayor tamaño. La dispersión filtrada se
mezcla durante 60 minutos con un mezclador de rotor y estator en el
caso de altos gradientes de cizalladura. Mediante el mezclamiento
intenso se efectúa un gaseo espontáneo del medio del proceso, con la
consecuencia de una intensa formación de espuma. Se constituye
después del final de la reacción una capa que forma una nata de
microcápsulas llenas con gas.
El material flotado es separado con respecto del
medio de reacción y es recogido con 600 ml de agua para finalidades
de inyección. A continuación, se
disuelven en la tanda 60 g de una poli(vinil-pirrolidona), la suspensión se confecciona en porciones de 5 g y se liofiliza.
disuelven en la tanda 60 g de una poli(vinil-pirrolidona), la suspensión se confecciona en porciones de 5 g y se liofiliza.
En un reactor de vidrio con una capacidad de 2 l,
que tiene la relación de diámetro a altura de aproximadamente 0,5 y
un bucle exterior con una unidad mezcladora de rotor y estator de
una sola etapa, se dispone previamente 1 l de una solución al 1% de
octoxinol a un valor del pH de 2,5 y a continuación, en el
transcurso de 5 minutos, se añaden gota a gota 14 g del éster
butílico de ácido ciano-acrílico y la solución se
agita durante 30 minutos, sin incorporar aire en la mezcla de
reacción.
A continuación, el bucle exterior se conecta
durante 60 min en el circuito. El agitador existente en el reactor
de vidrio se ajusta de tal manera que se efectúa un gaseo espontáneo
de la mezcla de reacción. Después del final del experimento se
constituye una capa que forma una nata.
El material flotado es separado con respecto del
medio de reacción y recogido con 1,5 l de agua para finalidades de
inyección. A continuación, se disuelven en la tanda 150 g de
poli(vinil-pirrolidona), la suspensión se
confecciona en porciones de 10 g y se liofiliza.
En un reactor de acero con una capacidad de 50 l
que tiene la relación de diámetro a altura de aproximadamente 0,5 y
un bucle exterior con una unidad mezcladora de rotor y estator de
tres etapas, se disponen previamente 30 l de una solución al 1% de
octoxinol a un valor del pH de 2,5. Se añaden 430 g de éster
butílico de ácido ciano-acrílico al bucle exterior
directamente delante de la unidad mezcladora de rotor y estator. La
unidad de rotor y estator se hace funcionar en tal caso de manera
tal que no se efectúe ningún gaseo espontáneo del medio. La solución
se hace circular por bombeo en el bucle exterior durante 30
minutos.
A continuación, se efectúa un gaseo ajeno con
aire en el bucle exterior directamente delante de la unidad
mezcladora de rotor y estator de tres etapas, que se mueve con alto
número de revoluciones. La solución se hace circular por bombeo en
tal caso durante 60 minutos adicionales en el bucle exterior.
Después del final del experimento se constituye
una capa que forma una nata.
El material flotado se separa con respecto del
medio de reacción y se recoge con 35 l de agua para finalidades de
inyección. A continuación, se disuelven en la tanda 3,5 kg de
poli(vinil-pirrolidona), la suspensión se
confecciona en porciones de 7,5 g y se
\hbox{liofiliza.}
En un reactor de vidrio con una capacidad de 1 l
que tiene la relación de diámetro a altura de 0,5, 800 ml de agua se
ajustan, por adición de ácido clorhídrico 0,1 N, a un valor del pH
de 1,50 y una temperatura de reacción de 288 K. Mediando agitación
moderada, con el fin de evitar la introducción de aire, con un
agitador de hélice propulsora se añaden 8,0 g de un
alquil-aril-éter-sulfato (Disponil
AES 72) y se agita hasta tanto que el agente tensioactivo se haya
disuelto totalmente. A continuación, en las mismas condiciones de
agitación, se añaden gota a gota durante un período de tiempo de 5
minutos 11,20 g del éster butílico de ácido
ciano-acrílico y la solución se agita durante 30
minutos. Después de que esté terminada la
polimerización, la dispersión de polímero se filtra con el fin de separar las partículas poliméricas de mayor tamaño.
polimerización, la dispersión de polímero se filtra con el fin de separar las partículas poliméricas de mayor tamaño.
La dispersión filtrada se trata durante 60
minutos con un aparato Ultraturrax en el caso de altos gradientes de
cizalladura (aproximadamente 14.000 s^{-1}). Mediante el
mezclamiento intenso se efectúa automáticamente una incorporación de
aire en el medio del proceso, con la consecuencia de una intensa
formación de espuma. Después del final de la reacción, se constituye
una capa que forma una nata de microcápsulas llenas con gas.
El material flotado es separado con respecto del
medio de reacción y recogido en 600 ml de agua para finalidades de
inyección. A continuación se disuelven en la tanda 60 g de
poli(vinil-pirrolidona), la suspensión se
confecciona en porciones cada una de 5 g y se liofiliza.
En un reactor de vidrio con una capacidad de 1 l
que tiene la relación de diámetro a altura de 0,5, 1.000 ml de agua
se ajustan, por adición de ácido clorhídrico 0,1 N, a un valor del
pH de 2,50 y a una temperatura del reactor de 288 K. Mediando
agitación moderada, con el fin de evitar la introducción de aire con
un agitador de hélice propulsora se añaden 10,0 g de un
poli(alcohol-vinílico) (Mowiol
4-88) y se agita hasta tanto que el agente
tensioactivo se haya disuelto totalmente. A continuación, en las
mismas condiciones de agitación, se añaden gota a gota 14,0 g del
éster butílico de ácido ciano-acrílico durante un
período de tiempo de 5 minutos, y la solución se agita durante 45
minutos. Después de que se haya terminado la polimerización, la
dispersión de polímero se filtra con el fin de separar las
partículas de mayor tamaño.
La dispersión filtrada se trata durante 60
minutos con un aparato Ultraturrax que tiene altos gradientes de
cizalladura (aproximadamente 14.000 s^{-1}). Mediante la intensa
mezcladura se efectúa automáticamente una introducción de aire en el
medio del proceso, con la consecuencia de una intensa formación de
espuma. Después del final de la reacción se constituye una capa que
forma una nata de microcápsulas llenas con gas.
El material flotado es separado con respecto del
medio de reacción y recogido en 1.500 ml de agua para finalidades de
inyección. A continuación, se disuelven en la tanda 150 g de
poli(vinil-pirrolidona), la suspensión se
confecciona en cantidades de 5 g y se liofiliza.
^{1} J. Roelandt
[Ecocardiografía de contraste (recopilación)
Ultrasound Med. Biol. 8., páginas
471-492, 1982
^{2} Patente de los EE.UU. 4.276.885, 04.05.
1979
E.G. Tickner y colaboradores
[Intensificación ultrasónica de imágenes]
Rasor Associates, Inc.
^{3} Patente europea EP 0.052.575,
17.11.1980
J.S. Rasor, E.G. Tickner
[Composición que genera microburbujas]
Schering AG
^{4} Patente europea EP 0.122.624,
15.04.1983
J. Hillmann y colaboradores
[Agente de contraste por ultrasonidos que
contiene microcápsulas y burbujitas de gas]
Schering AG
^{5} Patente europea EP 0.123.235,
15.04.1983
J. Hillmann y colaboradores
[Agente de contraste por ultrasonidos que
contiene microcápsulas y burbujitas de gas]
Schering AG
^{6} Documento de patente europea EP 0.324.938
B1, 29.12.1987
K.J. Widder, P. J. Westkaemper
[Agente generador de imágenes por ultrasonidos
del tipo de microburbujas, estabilizado y concentrado, y método de
producción]
Molecular Biosystems Inc.
^{7} Documento de patente europea EP 0.398.935
B1, 05.02.1988
M. Stein y colaboradores
[Agentes de contraste por ultrasonidos,
procedimiento para su producción y su utilización como agentes de
diagnóstico y terapéuticos]
Schering AG
^{8} Documento de patente europea EP 0.458.749,
18.05.1990
D. Bichon y colaboradores
[Microcápsulas poliméricas llenas con gas o con
aire, utilizables en forma de una suspensión en el caso de soportes
líquidos para ecografía por ultrasonidos]
Bracco Int.
^{9} Documento de patente europea EP 0.535.387
B1, 03.09.1990
V. Krone y colaboradores
[Partículas ecógenas, procedimiento para su
producción y su utilización]
Hoechst AG
^{10} Documento de patente europea EP 0.644.777
B1, 13.06.1992
M. Stein y colaboradores
[Micropartículas, método de producirlas y su uso
para finalidades de diagnóstico]
Schering AG.
Claims (27)
1. Procedimiento de múltiples etapas para la
producción de microcápsulas llenas con gas, caracterizado
porque las siguientes etapas del procedimiento se efectúan, por
separado en el espacio y/o en el tiempo, mediante
a) polimerización de la sustancia que forma la
envoltura mediando formación de una dispersión primaria a base de
partículas poliméricas coloidales
b) agregación constituyente de estructura de las
partículas poliméricas coloidales para formar microcápsulas llenas
con gas.
2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación
1, caracterizado porque la polimerización del monómero se
efectúa en una solución acuosa mediando condiciones de agitación, de
tal manera que la proporción de fase gaseosa en el medio de
agitación sea <1%.
3. Procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque la constitución
de la estructura de las microcápsulas se efectúa a partir de una
dispersión primaria de polímero mediando condiciones dispersadoras,
de tal manera que la proporción de fase gaseosa en el medio
dispersador sea >1%, preferiblemente mayor que 10%.
4. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la
polimerización del monómero se lleva a cabo en un recipiente con
sistema de agitación discontinuo, semi-continuo o
continuo con una relación de diámetro a altura de 0,3 a 2,5.
5. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la
polimerización del monómero se efectúa en un recipiente con sistema
de agitación discontinuo, semi-continuo o continuo
en una relación de diámetro a altura de 0,3 a 2,5 con un bucle
exterior (reactor de bucle), en el que está dispuesta una unidad
dispersadora de una etapa o múltiples etapas, que se conecta al
comienzo de la reacción o más tarde.
6. Procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la
polimerización del monómero se lleva a cabo con un órgano agitador
dispuesto en posición vertical, oblicua o lateral, cuyo diámetro
está en relación con el diámetro del reactor en un intervalo de 0,2
a 0,7.
7. Procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la
polimerización del monómero se lleva a cabo en un reactor tubular
con circulación, que se hace funcionar en un régimen continuo.
8. Procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque la
polimerización del monómero se lleva a cabo en un recipiente lleno
hidráulicamente, blindado hacia fuera con relación a la
atmósfera.
9. Procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque la constitución
de estructura de las microcápsulas se efectúa a partir de una
dispersión primaria de polímero con una unidad dispersadora.
10. Procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque la constitución
de estructura de las microcápsulas se efectúa a partir de una
dispersión primaria de polímero con un sistema de rotor y
estator.
11. Procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque la constitución
de estructura de las microcápsulas se efectúa a partir de una
dispersión primaria de polímero con un sistema de rotor y estator,
de tal manera que se incorpora el gas situado por encima de la
mezcla de reacción (gaseo espontáneo) y/o porque se incorpora un gas
activo en la mezcla de reacción (gaseo ajeno).
12. Procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque la constitución
de estructura de las microcápsulas se efectúa a partir de una
dispersión primaria de polímero con un sistema de rotor y estator,
que está dispuesto en un recipiente con sistema de agitación que
tiene una relación de diámetro a altura de 0,3 a 2,5.
13. Procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque la constitución
de estructura de las microcápsulas se efectúa en una dispersión
primaria de polímero con un sistema de rotor y estator que está
dispuesto en el bucle exterior de un reactor de bucle.
14. Procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque se emplean uno
o varios de los siguientes monómeros: lactidas, ésteres alquílicos
de ácido acrílico, ésteres alquílicos de ácido metacrílico, y
preferiblemente ésteres alquílicos de ácido
ciano-acrílico.
15. Procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque se emplean uno
o varios de los siguientes monómeros:
los ésteres butílico, etílico e isopropílico de
ácido ciano-acrílico.
16. Procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque el o los
monómeros se añaden en una concentración de 0,1 a 60%, de modo
preferido de 0,1 a 10%, a la solución acuosa de carácter ácido.
17. Procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque se emplean uno
o varios de los siguientes agentes tensioactivos:
sales de metales alcalinos de
alquilaril-poli-(oxietilen)sulfato,
dextranos, poli(oxietilenos), copolímeros de bloques de
poli(oxipropileno)-poli(oxietileno),
alcoholes grasos etoxilados (cetomacrogoles), ácidos grasos
etoxilados, alquilfenol-poli(oxietilenos),
copolímeros de alquilfenol-poli(oxietilenos)
y aldehídos, ésteres parciales de ácidos grasos de sorbitán, ésteres
parciales de ácidos grasos de
poli(oxietilen)-sorbitán, ésteres de ácidos
grasos de poli(oxietileno), éteres con alcoholes grasos de
poli(oxietileno), ésteres de ácidos grasos de sacarosa o
ésteres de glicerol y macrogoles, poli(alcoholes vinílicos),
poli(oxietilen)-ésteres de hidroxi-ácidos grasos, macrogoles
de alcoholes plurivalentes, ésteres parciales de ácidos grasos.
18. Procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque se emplean uno
o varios de los siguientes agentes tensioactivos:
nonilfenoles etoxilados, octilfenoles etoxilados,
copolímeros de aldehídos y
octilfenol-poli(oxietilenos), ésteres
parciales etoxilados de ácidos grasos y glicerol, aceite de ricino
hidrogenado etoxilado,
poli(oxietilen)-hidroxi-estearato,
polímeros de bloques de
poli(oxipropileno)-poli(oxietileno)
con una masa
molar <20.000.
molar <20.000.
19. Procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque se emplean uno
o varios de los siguientes agentes tensioactivos:
para-octilfenol-poli(oxietileno)
en promedio con 9-10 grupos etoxi (= octoxinol
9,10),
para-nonilfenol-poli(oxietileno)
en promedio con 30/40 grupos etoxi (= p.ej. Emulan®30/Emulan®40),
sal de Na de
para-nonilfenol-poli(oxietilen)-
sulfato, en promedio con 28 grupos etoxi (= p.ej. Disponil® AES),
poli(oxietilen)-monoestearato de glicerol
(p.ej. Tagat® S), un poli(alcohol vinílico) con un grado de
polimerización de 600-700 y un grado de hidrólisis
de 85% - 90% (= p.ej. Mowiol7 4-88),
poli(oxietilen)-660-éster de ácido
hidroxi-esteárico (= p.ej. Solutol® HS 15), un
copolímero de formaldehído y
para-octilfenol-poli(oxietileno)
(= p.ej. Triton® WR 1339), polímeros de bloques de
poli(oxipropileno)-poli(oxietileno)
con una masa molar de aproximadamente 12.000 y con una proporción de
poli(oxietileno) que es de aproximadamente 70% (= p.ej.
Lutrol® F127), alcohol cetil-estearílico etoxilado
(= p.ej. Cremophor® A25), aceite de ricino etoxilado (p.ej.
Cremophor® EL).
20. Procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 19, caracterizado porque el o los
agentes tensioactivos se emplean en una concentración de 0,1 a
10%.
21. Procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 20, caracterizado porque por lo menos
una de las etapas del procedimiento se lleva a cabo en una solución
acuosa de carácter ácido.
22. Procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 21, caracterizado porque se emplean los
siguientes ácidos: ácido clorhídrico, ácido fosfórico y/o ácido
sulfúrico.
23. Procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 22, caracterizado porque el o los
materiales aditivos se emplean en una concentración de 0,1 a
10%.
24. Procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 23, caracterizado porque la
polimerización y la constitución de estructura de las microcápsulas
se efectúan a unas temperaturas de –10ºC a 60ºC, de modo preferido
en el intervalo entre 0ºC y 50ºC, de modo especialmente preferido
entre 10ºC y 35ºC.
25. Procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 24, caracterizado porque las
microcápsulas llenas con gas son separadas con respecto del medio de
reacción, son recogidas en un medio fisiológicamente compatible, y
son liofilizadas eventualmente después de haber añadido un agente
crioprotector.
26. Procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 25, caracterizado porque para la
recogida del material flotado se utiliza agua o una solución al 0,9%
de cloruro de sodio como medio fisiológicamente compatible.
27. Procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 26, caracterizado porque como agente
crioprotector se utilizan
poli(vinil-pirrolidona), poli(alcohol
vinílico), gelatina y/o albúmina de suero
humano.
humano.
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