ES2202625T3

ES2202625T3 - Peptidos.

Info

Publication number: ES2202625T3
Application number: ES97928191T
Authority: ES
Inventors: Dieter Seebach
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1996-06-13
Filing date: 1997-06-12
Publication date: 2004-04-01
Anticipated expiration: 2017-06-12
Also published as: DE69722618T2; DE69722618D1; AU3258197A; ATE242202T1; US6617425B1; JP2006298927A; DK0906272T3; WO1997047593A3; JP2000517293A; EP0906272A2; US20030212250A1; CA2256516C; JP4223553B2; PT906272E; CA2256516A1; EP0906272B1; WO1997047593A2

Abstract

EN LA INVENCION SE PRESENTAN NUEVOS BE - PEPTIDOS QUE CONTIENEN 2 O MAS RESIDUOS BE - AMINOACIDOS DIFERENTES, PREFE RENTEMENTE COMPUESTOS DE FORMULA (I) EN LA QUE LOS RESIDUOS R, X Y N SON COMO SE DEFINEN. LOS COMPUESTOS DE LA INVENCION QUE CONTIENEN UN NUMERO DE RESIDUOS BE - AMINOACIDOS TAN REDUCIDO COMO DE 5 O 6 PRESENTAN UNAS ESTRUCTURAS ESTABLES EN SOLUCION Y LOS COMPUESTOS PRESENTAN GENERALMENTE UNA BUENA RESISTENCIA A LA DEGRADACION PROTEOLITICA. LOS COMPUESTOS DE LA INVENCION CONSTITUYEN UNA NUEVA FUENTE DE DIVERSIDAD ESTRUCTURAL PARA LA SINTESIS DE COMPUESTOS BIOLOGICAMENTE ACTIVOS, EJ., PARA USOS FARMACEUTICOS.

Description

Péptidos.

Esta invención se refiere a péptidos y, en particular, a \beta-péptidos, es decir, péptidos de \beta-aminoácidos.

Muchos compuestos biológicamente activos presentes en la naturaleza son proteínas o péptidos basado en \alpha-aminoácidos (es decir, secuencias de \alpha-aminoácidos en las que el grupo carboxilo \alpha de un aminoácido está unido por un enlace amida al grupo amino \alpha del aminoácido adyacente). En los últimos años, un sistema para el descubrimiento de nuevos fármacos farmacéuticamente activos ha sido sintetizar bibliotecas de péptidos y a continuación ensayar con respecto a compuestos dentro de la biblioteca que tienen una actividad deseada, tal como una actividad de unión deseada. Sin embargo, los péptidos de \alpha-aminoácidos no son totalmente satisfactorios para usos farmacéuticos, en particular debido a que a menudo son escasamente absorbidos y se someten a degradación proteolítica in vivo.

Compuestos que comprenden un residuo de \beta-aminoácido así como homopolímeros de \beta-aminoácidos se conocen en la técnica (véase, por ejemplo, Rothe y otros, Angew. Chem. 1979, Vol. 91, p 79-80), Drey y otros, J. Chem. Soc. 1982, Vol. 93, p 421, o Hanabus y otros, Agew. Makromol. Chem. 1980, Vol. 84, p 97-104). Péptidos tienen un solo residuo de \beta-aminoácido, pero por lo demás contienen sólo residuos de \alpha-aminoácido, han sido descritos más recientemente por Podlech y Seebach (Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1995, Vol. 34, p 471-472).

Se han sintetizado ahora nuevos péptidos basados en \beta-aminoácidos y se ha encontrado que estos péptidos tienen propiedades inesperadas y deseables.

La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I

1

en la que

cada R es H, -R_{5}, -OR_{5}, -C(O)R_{5}, -R_{5}C(O)R_{6}, -C(O)OR_{5}, -R_{5}C(O)OR_{6}, -R_{5}OC(O)R_{6}, -R_{5}OC(O)OR_{6}, -R_{5}NR_{6}C(O)R_{7}, -R_{5}C(O)NR_{6}R_{7}, -C(O)NR_{6}R_{7}, -R_{5}OC(O)NR_{6}R_{7}, -R_{5}NR_{6}C(O)NR_{7}R_{8}, -R_{5}NR_{6}C(O)OR_{7}, -R_{5}-O-R_{6}, -R_{5}-NR_{6}R_{7},
-R_{5}-S-R_{6}, -R_{5}-SO_{m}-R_{6}, -R_{5}OR_{6}-O-R_{7}, -R_{5}NR_{6}R_{7}-O-R_{8}, -R_{5}SO_{m}R_{6}-O-R_{7}, -C(O)R_{5}-O-R_{6}, -C(O)OR_{5}-O-R_{6},-R_{5}C(O)R_{6}-O-R_{7}, -R_{5}C(O)OR_{6}-O-R_{7}, -R_{5}OC(O)R_{6}-O-R_{7}, -R_{5}OC(O)OR_{6}-O-R_{7}, - R_{5}NR_{6}C(O)R_{7}-O-R_{8}, -C(O)NR_{5}R_{6}-O-R_{7},
-R_{5}C(O)NR_{6}R_{7}-O-R_{8}, -R_{5}OC(O)NR_{6}R_{7}-O-R_{8}, -R_{5}NR_{6}C(O)NR_{7}R_{8}-O-R_{9}, -R_{5}NR_{6}C(O)OR_{7}-O-R_{8}, -R_{5}OR_{6}-S-R_{7},
-R_{5}NR_{6}R_{7} -S-R_{8}, -R_{5}SO_{m}R_{6}-S-R_{7}, -C(O)R_{5}-S-R_{6}, -C(O)OR_{5}-S-R_{6}, -R_{5}C(O)R_{6}-S-R_{7}, -R_{5}C(O)OR_{6}-S-R_{7}, -R_{5}OC(O)R_{6}-S-R_{7}, -R_{5}OC(O)OR_{6}-S-R_{7}, -R_{5}NR_{6}C(O)R_{7}-S-R_{8}, -C(O)NR_{5}R_{6}-S-R_{7}, -R_{5}C(O)NR_{6}R_{7}-S-R_{8}, -R_{5}OC(O)NR_{6}R_{7}-S-R_{8}, -R_{5}NR_{6}C(O)NR_{7}R_{8}-S-R_{9}, -R_{5}NR_{6}C(O)OR_{7}-S-R_{8},-R_{5}OR_{6}-NR_{7}R_{8}, -R_{5}NR_{6}R_{7}-NR_{8}R_{9}, -R_{5}SO_{m}R_{6}-R_{7}R_{8}, -C(O)R_{5}-NR_{6}R_{8}, -C(O)OR_{5}-NR_{6}R_{8}, -R_{5}C(O)R_{6}-NR_{7}R_{8}, -R_{5}C(O)OR_{6}-NR_{7}R_{8}, -R_{5}OC(O)R_{6}-NR_{7}R_{8}, -R_{5}OC(O)OR_{6}-NR_{7}R_{8},
-R_{5}NR_{6}C(O)R_{7}-NR_{8}R_{9}, -C(O)NR_{5}R_{6}-NR_{7}R_{8}, -R_{5}C(O)NR_{6}R_{7}-NR_{8}R_{9}, -R_{5}OC(O)NR_{6}R_{7}-NR_{8}R_{9}, -R_{5}NR_{6}C(O)NR_{7}R_{8}-NHR_{9} o -R_{5}NR_{6}C(O)OR_{7}-NR_{8}R_{9},

donde R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} son cada uno independientemente alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, aralquilo de 6 a 14 átomos de carbono, aralquenilo de 6 a 14 átomos de carbono o aralquinilo de 6 a 14 átomos de carbono y m es 1, 2, 3 ó 4; y donde R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} no están sustituidos o está sustituido cada uno con hasta 6 sustituyentes seleccionados de halo, NO_{2}, -OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -SH, -SO_{3}, -NH_{2}, acilo de 1 a 4 átomos de carbono, aciloxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, di-alquil(de 1 a 4 átomos de carbono)-amino, trihalometilo, -CN, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono o alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono,

con tal de que todos los sustituyentes R no sean idénticos,

o R forma una estructura cíclica, por ejemplo un anillo carbocíclico o heterocíclico, consigo mismo, con R_{3} o con el grupo carbonilo unido al átomo de nitrógeno inmediatamente adyacente;

\newpage

R_{1} y R_{2}, que pueden ser iguales o diferentes, son H, un grupo protector de N o como se define previamente para R, o R_{1} y R_{2} están conectados entre sí en una estructura de anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, o R_{1} o R_{2} junto con OX significan un enlace amida;

cada R_{3}, que puede ser igual o diferente, es que como se define previamente para R,

o R_{3} forma una estructura cíclica, por ejemplo un anillo carbocíclico o heterocíclico, consigo mismo, con R o con el átomo de nitrógeno de su residuo de \beta-aminoácido,

con tal de que R y R_{3} no sean ambos H;

X es H, un grupo protector de O o como se define previamente para R, excepto que X no es -OR_{5}, u OX junto con R_{1} o R_{2} significan un enlace amida;

n es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10.

Los \beta-péptidos de la invención, y en particular los compuestos de fórmula I, se denominan en lo sucesivo aquí los compuestos de la invención.

Característicamente, cuando R y R_{3} no son H, R y R_{3} están en la orientación radial con respecto a la cadena peptídica.

Típicamente, cuando R o R_{3} forman una estructura cíclica, la estructura cíclica es una estructura cíclica de 3 a 7 miembros.

Preferiblemente, n es 4, 5, 6 ó 7 o más preferiblemente n es 5 ó 6.

Así, en modalidades preferidas la invención proporciona un compuesto de fórmula II o un compuesto de fórmula III

2

3

en las que r, R_{1}, R_{2}, R_{3} y X son como se definen previamente.

Cuando R_{1} y R_{2} están conectados entre sí en una estructura de anillo, la estructura está opcionalmente sustituida como para R_{5}, etc. previamente y puede estar condensada con uno o más anillos tales como anillos fenílicos. Por ejemplo, el sistema anular de R_{1} y R_{2} puede ser un sistema anular de piperidina o piridina.

Cuando R_{1} o R_{2} junto con OX significan un enlace amida, es decir cuando los compuestos de fórmula I son compuestos cíclicos, n es preferiblemente al menos 2.

En la presente descripción, a no ser que se indique otra cosa, términos tales como "compuestos de la invención" abarcan los compuestos en forma de sal así como en forma de base libre y también cuando los compuestos están unidos a una fase sólida. Cuando está presente un sustituyente básico tal como un sustituyente amina, la forma de sal puede ser una sal de adición de ácido doble, por ejemplo un dihidrocloruro.

El término halógeno incluye F, Cl, Br e I, preferiblemente F y Cl.

Grupos protectores de N adecuados como R_{1} o R_{2} incluyen grupos de fórmula H(CH_{2}CH_{2}O)_{p}- donde p = 3-30; R_{10}CO-; R_{11}OCO- o R_{12}SO_{2}-,

en la que R_{10} es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o H(CH_{2}-O-CH_{2})_{p} en donde p se define como previamente;

R_{11} es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo o naftilo; y R_{12} es fenilo, naftilo o alquil(de 1 a 4 átomos de carbono)-fenilo;

de los que R_{11}OCO- se prefiere particularmente, especialmente cuando R_{11} es terc-butilo (es decir, Boc como el grupo protector), o cuando R_{11} es bencilo (es decir, el grupo protector denominado habitualmente Z).

Grupos protectores de O adecuados como X incluyen grupos alquilo, por ejemplo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o grupos aromáticos, por ejemplo bencilo, incluyendo grupos fenilo sustituidos tales como pentafluorofenilo.

En una modalidad particular, los compuestos de fórmula I son péptidos de \beta-aminoácidos que no están sustituidos en el átomo de carbono \alpha, es decir compuestos de fórmula IV

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en la que R, R_{1}, R_{2}, X y n son como se definen previamente.

\beta-aminoácidos que no están sustituidos en el átomo de carbono \alpha y los correspondientes péptidos de fórmula IV se denominan habitualmente \beta^{3}-aminoácidos y \beta^{3}-péptidos, respectivamente.

En una modalidad particular adicional, los compuestos de fórmula I son péptidos de \beta-aminoácidos que no están sustituidos, aparte de sustituidos con amino, en el átomo de carbono \beta, es decir compuestos de fórmula V

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en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, X y n son como se definen previamente.

\beta-aminoácidos que no están sustituidos, aparte del sustituyente amino, en el átomo de carbono \beta y los péptidos correspondientes de fórmula V se denominan convenientemente \beta^{2}-aminoácidos y \beta^{2}-péptidos, respectivamente.

En modalidades particulares adicionales los compuestos de la invención comprenden una mezcla de \beta^{2}- y \beta^{3}-aminoácidos, por ejemplo como \beta^{2}- y \beta^{3}-aminoácidos alternativos o como tramos discretos de \beta^{2}-aminoácidos conectados a tramos discretos de \beta^{3}-aminoácidos.

Los sustituyentes R, R_{1}, R_{2}, R_{3} y X tienen muchos posibles significados según se indica previamente. Convenientemente, sin embargo, en realizaciones particulares, los sustituyentes R, R_{1}, R_{2}, R_{3} y X pueden seleccionarse del grupo que comprende los sustituyentes que están presentes en los átomos de carbono \alpha de \alpha-aminoácidos, por ejemplo, -H, -CH_{3}, -CH(CH_{3})_{2}, -CH_{2}-CH(CH_{3})_{2}, - CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}-fenilo, CH_{2}-pOH-fenilo, -CH_{2}-indol, -CH_{2}-SH, -CH_{2}-CH_{2}-S-CH_{3}, -CH_{2}OH, -CHOH-CH_{3}, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NH_{2}, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NH-C(NH)NH_{2}, -CH_{2}-imidazol, -CH_{2}-COOH, -CH_{2}-CH_{2}-COOH, -CH_{2}-CONH_{2}, -CH_{2}-CH_{2}-CONH_{2} o junto con un grupo -NH adyacente forma un residuo del aminoácido prolina.

\newpage

De acuerdo con la presente invención, se ha encontrado que los compuestos de la invención tienen propiedades deseables. Por ejemplo, compuestos de fórmula I en la que n es 5 ó 6 pueden formar estructuras helicoidales estables en solución, en contraste con \alpha-péptidos para los que se observan estructuras secundarias distintas en solución sólo cuando el péptido comprende al menos de 15 a 20 residuos de aminoácido. Así, se ha encontrado que compuestos representativos de fórmula I que comprenden L-\beta-aminoácidos forman hélices a izquierdas o (M) 3_{1} compactas de un paso de 5 \ring{A}. Compuestos representativos de fórmula I que comprenden D-\beta-aminoácidos forman hélices a derechas compactas. Las hélices correspondientes formadas por \alpha-péptidos de L-aminoácidos son \alpha-hélices 3.6_{13} a derechas con un paso de 5,6 \ring{A}. Otras estructuras de los compuestos de la invención se analizan más adelante aquí y en las referencias citadas aquí más adelante.

En vista de su estructura y en modalidades preferidas, los \beta-péptidos de la invención, especialmente los \beta-hexapéptidos, pueden usarse como miméticos de giro \beta.

Generalmente, además, los compuestos de la invención tienen mucha más estabilidad a la acción de peptidasas, tales como pepsina, que los \alpha-péptidos. Como tales, los compuestos de la fórmula pueden exhibir convenientemente semividas, por ejemplo semividas en suero, correspondientemente más largas in vivo que los \alpha-péptidos.

En la fórmula I previa, los átomos de carbono marcados con un asterisco (*) pueden ser centros ópticamente activos, es decir, cuando R y R_{3} no son H, y pueden estar en la configuración R o S. Así, la invención incluye los compuestos de la invención en forma isómera pura, consistiendo, por ejemplo, en al menos 90%, preferiblemente al menos 95%, de una sola forma isómera, así como mezclas de estas formas. Así, los compuestos de la invención pueden estar en la forma de enantiómeros individuales o pueden estar en la forma de racematos o mezclas diastereoisómeras o cualquier otra mezcla de los posibles isómeros (por ejemplo, según se deriva de un bloque de construcción racémico).

Los compuestos de la invención pueden prepararse mediante procedimientos químicos sintéticos, incluyendo procedimientos similares a los que pueden usarse para la síntesis de péptidos de \alpha-aminoácidos. Tales procedimientos incluyen procedimientos tanto en solución como en fase sólida, por ejemplo usando metodologías tanto Boc como Fmoc. Así, los compuestos de fórmula I pueden prepararse mediante procedimientos de formación de enlaces amida sucesivos en los que se forman enlaces amida entre el grupo \beta-amino de un primer residuo de \beta-aminoácido o un precursor del mismo y el grupo \alpha-carboxilo de un segundo residuo de \beta-aminoácido o un precursor del mismo. La etapa de formación de enlaces amida puede repetirse tantas veces, y con residuos de \beta-aminoácido específicos o precursores de los mismos, como se requiera para dar el \beta-péptido deseado. Además, \beta-péptidos que comprenden 2, 3 ó más residuos de \beta-aminoácido pueden unirse entre sí para dar \beta-péptidos más grandes. Pueden prepararse compuestos cíclicos formando enlaces peptídicos entre los extremos N-terminal y C-terminal de un \beta-péptido lineal previamente sintetizado.

Pueden producirse \beta-aminoácidos enantioselectivamente a partir de \alpha-aminoácidos correspondientes, por ejemplo, mediante homologación de Arndt-Eistert de \alpha-aminoácidos protegidos en N. Convenientemente, tal homologación puede ser seguida por el acoplamiento del producto intermedio de diazocetona reactiva de la transposición de Wolff con un residuo de \beta-aminoácido.

Así, la invención incluye un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I que comprende la homologación de Arndt-Eistert de un \alpha-aminoácido protegido en N de fórmula VI

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en la que Pg es un grupo protector de amina y R y R_{2} son como se definen previamente, mediante la reacción con diazometano, por ejemplo en presencia de trietilamina/cloroformiato de etilo, para dar un producto intermedio de diazocetona de fórmula VII

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en la que Pg y R y R_{3} son como se definen previamente.

La invención también incluye un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I que comprende el acoplamiento de una diazocetona de fórmula VII

8

con un \beta-aminoácido de fórmula VIII

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en la que R y R_{3} son como se definen previamente e Y es un grupo protector de O,

con un residuo de \beta-aminoácido o \beta-péptido de fórmula IX

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en la que R y R_{3} son como se definen previamente, P'g es un grupo protector de O y p es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9.

Pueden usarse condiciones de reacción o procedimiento adecuados para la reacción de acoplamiento entre los compuestos de fórmulas VIII y IX, por ejemplo la reacción de acoplamiento puede llevarse a cabo en presencia de un catalizador de plata, por ejemplo benzoato de Ag en Et_{3}N, con enfriamiento, por ejemplo a una temperatura de 0ºC a –40ºC, en la oscuridad bajo una atmósfera inerte. Alternativamente, por ejemplo, la reacción de acoplamiento puede ser catalizada por luz, por ejemplo irradiación de la mezcla de reacción con una lámpara de mercurio de baja presión.

Los compuestos de las fórmulas de la invención pueden usarse para establecer colecciones de compuestos discretas o bibliotecas aleatorias de compuestos para usar en el rastreo con respecto a compuestos que tienen actividades deseables, en particular actividades biológicas particulares indicativas de usos farmacéuticos particulares.

Así, la invención también incluye colecciones de compuestos discretas y bibliotecas aleatorias de compuestos que comprenden pluralidades de los compuestos de la invención.

Como se apreciará, la identidad particular de los sustituyentes R, R_{1}, R_{2}, R_{3} y X depende de la elección de los bloques de construcción y las etapas de reacción usadas para la síntesis de los compuestos de fórmula I. Los sustituyentes R, R_{1}, R_{2}, R_{3} y X pueden elegirse según se desee para proporcionar grupos de compuestos relacionados que tienen motivos estructurales particulares o para proporcionar compuestos estructuralmente diversos no relacionados.

Los compuestos que tienen actividades biológicas deseadas pueden identificarse usando ensayos de rastreo apropiados. Por ejemplo, los siguientes ensayos de rastreo pueden usarse para rastrear con respecto a actividades biológicas particulares indicativas de usos farmacéuticos correspondientes.

Las actividades antiinflamatoria e inmunosupresora de los compuestos de fórmula I se determinan por medio de los siguientes ensayos y similares: la inhibición de la secreción de IL-1\beta, fiebre LPS, liberación de citoquinas a partir de células THP-1 y ensayos de antagonistas de IL-1 funcionales y el ensayo de edema de pata inducido por carragenano en la rata (según se describe en EP 0606044 y EP 0618223); la unión a macrofilina, la reacción de linfocitos mixtos (MLR), la proliferación mediada por IL-6, la reacción de injerto contra el huésped (GvH) localizada, la reacción de aloinjerto de riñón en la rata, la encefalomielitis alérgica inducida experimentalmente (EAE) en la rata, la artritis por adyuvante de Freund, la unión a FKBP, la potenciación de esteroides y ensayos de inhibición de factor Mip y similar a Mip (según se describen en WO 94/09010, EP 0296123 y EP 0296122).

La actividad para el sistema nervioso central (CNS) de los compuestos de fórmula I se determina por medio de los siguientes ensayos y similares: ensayos de agonistas del receptor de serotonina 1D (5HT 10) incluyendo el método de Weber y otros, (Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 337, 595-601 (1988)) (y según se describe en EP 0641787); ensayos de agonistas del receptor de 5HT_{3} (según se describe en GB 2240476 y EP 0189002); ensayos con respecto a la actividad en un tratamiento de trastornos psicóticos y enfermedad de Parkinson, tales como la roedura inducida por apomorfina en el ensayo en ratos y los ensayos de unión a receptores de dopamina (D1 y D2) (según se describe en GB 20206115 B); ensayos para la actividad de agonistas de receptores de dopamina (en relación con la esquizofrenia y enfermedades relacionadas, según se describe en EP 0483063 y EP 0544240); ensayos con respecto a la actividad en relación con la demencia senil y la enfermedad de Alzheimer (según se describe en EP 0534904); ensayos con respecto a la actividad en relación con la isquemia cerebral (según se describe en EP 0433239), y ensayos en relación con la movilidad gastrointestinal, tales como el reflejo peristáltico en íleon de cobaya aislado y ensayos de efectos antiserotoninérgicos (específicamente, en los receptores de 5-HT_{4} (según se describe en EP 0505322).

La actividad de los compuestos de fórmula I en relación con el metabolismo óseo y del calcio se determina mediante ensayos como o similares a los descritos en WO 94/02510, GB 2218102B y WO 89/09786.

La actividad de los compuestos de fórmula I en relación con el asma y otros estados alérgicos e inflamatorios se determina mediante los siguientes procedimientos de ensayo: la inhibición de la isoenzima PDE, la inhibición de la activación de eosinófilos por formil-Met-Leu-Phe (f MLP), inhibición de la secreción de TNF\alpha, inhibición de la producción de SRS-A, mortalidad inducida por endotoxina bacteriana (LPS) en la cobaya, dermatitis irritante inducida por ácido araquidónico en el ratón, relajación del bronquio humano, supresión de la broncoconstricción inducida por SRS-A, supresión de la broncoconstricción inducida por bombesina, supresión de la broncoconstricción inducida por metacolina (MeCH), supresión de la broncoconstricción inducida por bombesina, supresión de la broncoconstricción inducida por metacolina (MeCH) en el macaco de la india y supresión de la hiperactividad de las vías respiratorias en los ensayos en cobayas (como los descritos en la solicitud de Patente Europea Nº 94810628.1 [EP 0664289], WO 94/12493 y GB 2213482).

La actividad de inhibición de serina proteasa, por ejemplo trombina, de los compuestos de fórmula I se determina usando ensayos tales como los descritos en WO 94/20526. La actividad antagonista de glicoproteína IIb/IIIa de los compuestos de fórmula I se determina usando los procedimientos de ensayo descritos por Cook y otros (Thrombosis and Haemostasis, 70(3), 531-539 (1993) y Thrombosis and Haemostasis, 70(5), 838-847 (1993)) Müller y otros (J. Biol. Chem., Vol. 268, Nº 9, 6800-6808 (1993)).

La actividad anticancerígena de los compuestos de fórmula I se determina mediante el ensayo de actividad antitumoral según se describe en EP 0296122 o mediante procedimientos de prueba, por ejemplo como los descritos en GB 2239178. La actividad de inversión de la resistencia a múltiples fármacos (MDR) se determina mediante los ensayos descritos en EP 0296122.

Las enseñanzas pertinentes de los documentos de patente y otras publicaciones mencionadas previamente se incorporan aquí mediante referencia. Los compuestos de fórmula I que tienen niveles apropiados de actividad en estos ensayos son útiles como productos farmacéuticos en relación con las terapias o los estados de enfermedad correspondientes.

Así, la invención incluye compuestos de fórmula I para usar como productos farmacéuticos y el uso de un compuesto de fórmula I para la fabricación de un medicamento. La invención también incluye el uso de un compuesto de fórmula I como un producto farmacéutico y composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

La invención se describe además, a modo de ilustración solamente, en la descripción y los Ejemplos siguientes que se refieren a las figuras adjuntas, en las que la figura 1 es un solapamiento de espectros CD de 1. Boc-b-HAla-b-HLeu-OMe, 2. Boc-b-HVal-b-HAla-b-HLeu-OMe, 3. H-(b-HVal-b-HAla-b-HLeu)2-OMe y 4. el a-hexapéptido TFA.H-Val-Ala-Leu-Val-Ala-Leu-OMe en MeOH a una concentración 0,2 mM;

La figura 1b es un solapamiento de espectros CD de H-(\beta-HVal-\beta-HAla-\beta-HLeu)_{2}-OMe a una concentración 0,2 mM en 1. MeOH, 2. trifluoroetanol (TFE) y 3. hexafluoro-2-propanol (HFlP);

La figura 1c es un solapamiento de espectros CD de H-(\beta-HVal-\beta-HAla-\beta-HLeu)_{2}-OH.TFA en MeOH a 1, 0,2 mM, 2. 0,04 mM y 3. 0,02 mM y 4n H_{2}SO_{4} acuoso a pH < 1;

La figura 1 d es un solapamiento de espectros CD de 1. el \beta-tripéptido cíclico ciclo(-\beta-HVal-\beta-HAla-\beta-HLeu) en TFE y 2. el \beta-hexapéptido cíclico ciclo(-\beta-HVal-\beta-HAla-\beta-HLeu-\beta-HVal-\beta-HAla-\beta-HLeu) a una concentración 0,2 mM;

La figura 2 muestra una comparación de las estructuras helicoidales 3_{1} de a) la hélice a izquierdas de H(\beta-HVal-\beta-HAla-\beta-HLeu)_{2}-OH.TFA según se determina mediante espectroscopía NMR y b) la estructura secundaria helicoidal a derechas predicha de trifluoroacetato de leucinato de (R)-aminometilvalil-(R)-aminometilalanil-(R)-aminometil-leucil-(R) -aminometilvalil-(R)-minometilalanil-(R)-amimometilo y

La figura 3 es un solapamiento de espectros CD de H-(\beta-HVal-\beta-HAla-\beta-HLeu)_{2}-OH.TFA (curva A) y trifluoroacetato de leucinato de (R)-aminometilvalil-(R)-aminometilalanil-(R)-aminometil-leucil-(R)-aminometilvalil -(R)-aminometilalanil-(R)-aminometilo (curva B) en MeOH a una concentración de 2 x 10^{-4}, elipticidad molar [Q] en 10 grados cm^{2} mol^{-1}.

La síntesis y el análisis de los compuestos de fórmula I se describen con detalle en publicaciones recientes del inventor y colaboradores, incluyendo las siguientes:

1. Seebach y otros, Helvética Chimica Acta (1996), Vol. 79, páginas 913-941;

2. Seebach y otros, Helvética Chimica Acta (1996), Vol 79, páginas 2043-2066;

3. T. Hintermann y D. Seebach, Synlett (1997), páginas 437-438;

4. Seebach y otros, Helvetica Chimica Acta (1997), Vol. 80, páginas 173-182.

Así, la síntesis, el análisis y las propiedades de los siguientes compuestos de fórmula I se describen con detalle en la publicación Nº 1 previamente:

1 i) (3S)-3-(terc-Butoxicarbonilamino)-5-metilhexanoato de metilo;

1 ii) [(3S)-3-(terc-Butoxicarbonilamino)-butanoil]-(3S)-3-amino-5-metilhexanoato de metilo (Boc-\beta-HAla-\beta-
HLeu-OMe);

1 iii) [(3S)-3-(terc-Butoxicarbonilamino)-4-metilpentanoil)-(3S)-3-aminobutanoil] -(3S)-3-amino-5-metil-hexanoato de metilo (Boc-\beta-HVal-\beta-HAla-\beta-HLeu-OMe);

1 v) Ester metílico de N-(terc-butoxicarbonil-\beta-homo-valin-\beta-homo-alanin-\beta-homo-leucin-\beta -homo-valin-\beta-homo-alanin-\beta-homo-leucina (Boc-(\beta-HVal-\betaHAla -\beta-HLeu)_{2}-OMe);

1 vi) Trifluoroacetato de éster metílico de \beta-homo-valin-\beta-homo-valanin-\beta -homo-leucin-\beta-homo-valin-\beta-homo-alanin-\beta-homo-leucina (H-(\beta -HVal-\beta-HAla-\beta-HLeu)_{2}-OMe TFA);

1 vii) N-(terc-Butoxicarbonil)-\beta-homo-valin-\beta-homo-alanin-\beta-homo -leucin-\beta-homo-valin-\beta-homo-alanin-\beta-homo-leucina (Boc-(\beta -HVal-\beta-HAla-\beta-HLeu)_{2}-OH);

1 viii) Trifluoroacetato de \beta-homo-valin-\beta-homo-alanin-\beta-homo-leucin -\beta-homo-valin-\beta-homo-alanin-\beta-homo-leucina (H-(\beta-HVal-\beta -HAla-\beta-HLeu)_{2}-OH-TFA);

1 ix) Hexanoato de pentafluorofenil[(3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino]-4-metilpentanoil) -(3S)-3-aminobutanoil]-(3S)-3-amino-5-metilo (Boc-\beta-HVal-\beta-HAla-\beta -HLeu-OPFP);

1 x) Ciclo(-\beta-HVal-\beta-HAla-\beta-HLeu);

1 xi) Ester pentafluorofenílico de N-(terc-butoxicarbonil)-\beta-homo-valin-\beta -homo-alanin-\beta-homo-leucin-\beta-homo-valin-\beta-homo-alanin-\beta -homo-leucina (Boc(\beta-HVal-\beta-HAla-\beta-HLeu)_{2}-OPFP);

1 xii) Ciclo(\beta-HVal-\beta-HAla-\beta-HLeu-\beta-HVal-\beta-HAla-\beta -HLeu-);

Así, la síntesis, el análisis y las propiedades de los siguientes compuestos adicionales de fórmula I se describen con detalle en la publicación Nº 2 previa:

2 i) N-{(terc-butoxi)carbonil}-(S)-alanil-(R)-\beta-homovalil-(S)-\beta-homoalanil -(S)-\beta-homoleucinato de metilo (Boc-Ala-\beta-HVal-\beta-HAla-\beta-HLeu-OMe);

2 ii) [2-{(terc-butoxi)carbonilamino}-2-metilpropanoil]-(R)-\beta-homovalil-(S)-\beta -homoalanil-(S)-\beta-homoleucinato de metilo (Boc-Aib-\beta-HVal-\beta-HAla-\beta -HLeu-OMe);

2 iii) [3-{(terc-butoxi)carbonilamino}-propanoil]-(R)-\beta-homovalil-(S)-\beta -homoalanil-(S)-\beta-homoleucinato de metilo (Boc-\betaHGly-\beta-HVal-\beta -HAla-\beta-HLeu-OMe);

2 iv) N-{(terc-butoxi)carbonil}-(S)-\beta-homoalanil-(R)-\beta-homovalil-(S)-\beta -homoalanil-(S)-\beta-homoleucinato de metilo (Boc-\betaHAla-\beta-HVal-\beta -HAla-\beta-HLeu-OMe);

\newpage

2 v) N-{(terc-butoxi)carbonil}-(R)-\beta-homoalanil-(R)-\beta-homovalil-(S)-\beta -homoalanil-(S)-\beta-homoleucinato de metilo (Boc-(R)-\betaHAla-\beta-HVal-\beta -HAla-\beta-HLeu-OMe);

2 vi) [3-{(terc-butoxi)carbonilamino}-3-metilbutanoil]-(R)-\beta-homoalanil-(R)-\beta -homovalil-(S)-\beta-homoalanil-(S)-\beta-homoleucinato de metilo (Boc-\betaHAib-\beta-HVal-\beta-HAla-\beta-HLeu-OMe);

2 vii) N-{(terc-butoxi)carbonil}-(2S,2R)-2-metil-\beta-homoalanil-(R)-\beta-homovalil -(S)-\beta-homoalanil-(S)-\beta-homoleucinato de metilo (Boc-(S,S)-\beta-HAla (\alphaMe)-\beta-HVal-\beta-HAla-\beta-HLeu-OMe);

2 viii) N-{(terc-butoxi)carbonil}-(2R,3S)-2-metil-\beta-homoalanil-(R)-\beta-homovalil -(S)-\beta-homoalanil-(S)-\beta-homoleucinato de metilo (Boc-(R,S)-\beta-HAla(\alphaMe)-\beta-HVal-\beta-HAla-\beta-HLeu-OMe);

2 ix) N-{(terc-butoxi)carbonil}-(S)-N-metil-\beta-homoalanil-(R)-\beta-homovalil-(S) -\beta-homoalanil-(S)-\beta-homoleucinato de metilo (Boc(Me)-\beta-HAla-\beta -HVal-\beta-HAla-\beta-HLeu-OMe);

2 x) N-{(terc-butoxi)carbonil}-(R)-\beta-homovalil-(S)-\beta-homoalanil-(S)-\beta -homoleucil-(2-amino-2-metilpropanoil)-(R)-\beta-homovalil-(S)-\beta-homoalanil-(S) -\beta-homoleucinato de metilo (Boc-\beta-HVal-\beta-HAla-\beta-HLeu-Aib-\beta-HVal-\beta-HAla-\beta-HLeu-OMe);

2 xi) N-{(terc-butoxi)carbonil}-(R)-\beta-homovalil-(S)-\beta-homoalanil-(S)-\beta -omoleucil-(3-aminopropanoil)-(R)-\beta
-homovalil-(S)-\beta-homoalanil-(S)-\beta -homoleucinato de metilo (Boc-\beta-HVal-\beta-HAla-\beta -HLeu-\beta-HGly-\beta-HVal-\beta-HAla-\beta-HLeu-OMe);

2 xii) N-{(terc-butoxi)carbonil}-(R)-\beta-homovalil-(S)-\beta-homoalanil -(S)-\beta-homoleucil-(S)-\beta-homoalanil-(R)-\beta
-homovalil-(S)-\beta-homoalanil -(S)-\beta-homoleucinato de metilo (Boc-\beta-HVal-\beta-HAla-\beta-HLeu-\beta -HAla-\beta-HVal-\beta-HAla-\beta-HLeu-OMe);

2 xiii) N-{(terc-butoxi)carbonil}-(R)-\beta-homovalil-(S)-\beta-homoalanil-(S)-\beta -homoleucil-(2S,3S)-2-metil-\beta-homo-
alanil-(R)-\beta-homovalil-(S)-\beta-homoalanil -(S)-\beta-homoleucinato de metilo (Boc-\beta-HVal-\beta-HAla-\beta-HLeu-(S,S)-\beta-HAla(\alphaMe)-\beta-HVal -\beta-HAla-\beta-HLeu-OMe);

2 xiv) Trifluoroacetato de (R)-\beta-homovalil-(S)-\beta-homoalanil-(S)-\beta-homoleucil -(2S,3S)-2-metil-\beta-homoalanil-(R)-\beta-homovalil-(S)-\beta-homoalanil-(S)-\beta -homoleucina (\beta-HVal-\beta-HAla-\beta-HLeu-(S,S)-\beta-HAla(\alphaMe)-\beta-HVal -\beta-HAla-\beta-HLeu-OH\cdotCF_{3}COOH);

2 xv) (3S)-[N-{(terc-Butoxi)carbonil}-(R)-\beta-homovalil-(S)-\beta-homoalanil-\beta -(S)-\beta-homoleuciloxi]-butanoato de bencilo (Boc-\beta-HVal-\beta-HAla-\beta-HLeu -(S)-3HB-OBn);

2 xvi) Acido (3S)-[N-{(terc-butoxi)carbonil}-(R)-\beta-homovalil-(S)-\beta-homoalanil-(S) -\beta-homoleuciloxi]-butanoico (Boc-\beta-HVal-\beta-HAla-\beta-HLeu-(S)-3HB-OH);

2 xvii) N-{(terc-butoxi)carbonil}-(R)-\beta-homovalil-(S)-\beta-homoalanil-(S)-\beta -homoleucil-{(S)-3-hidroxi-butanoil}-(R)-\beta-homovalil-(S)-\beta-homoalanil-(S)-\beta -homoleucinato de metilo (Boc-\beta-HVal-\beta-HAla-\beta-HLeu-(S)-3HB-\beta-HVal-\beta-HAla-\beta-HLeu-OMe).

Además, según se describe en la publicación Nº 2, los siguientes \beta-heptapéptidos se sintetizan con propósitos de comparación:

2 xviii) N-{(terc-butoxi)carbonil}-(R)-\beta-homovalil-(S)-\beta-homoalanil-(S)-\beta -homoleucil-(R)-\beta-homoalanil-(R)-\beta-homovalil-(S)-\beta-homoalanil-(S)-\beta -homoleucinato de metilo (Boc-\beta-HVal-\beta-HAla-\beta-HLeu-(R)-\beta-HAla-\beta -HVal-\beta-HAla-\beta-HLeu-OMe);

2 xix) N-{(terc-butoxi)carbonil}-(R)-\beta-homovalil-(S)-\beta-homoalanil-(S)-\beta -homoleucil-(3-amino-3-metilbutanoil)-(R)-\beta-homovalil-(S)-\beta-homoalanil -(S)-\beta-homoleucinato de metilo (Boc-\beta-HVal-\beta-HAla-\beta-HLeu-\beta -HAib-\beta-HVal-\beta-HAla-\beta-HLeu-OMe);

2 xx) N-{(terc-butoxi)carbonil}-(R)-\beta-homovalil-(S)-\beta-homoalanil-(S)-\beta -homoleucil-(2R,3S)-2-metil-\beta-homo-
alanil-(R)-\beta-homovalil-(S)-\beta-homoalanil -(S)-\beta-homoleucinato de metilo (Boc-\beta-HVal-\beta-HAla-\beta-HLeu-(R,S)-\beta-Hla(\alphaMe)-\beta-HVal -\beta-HAla-\beta-HLeu-OMe);

2 xxi) N-{(terc-butoxi)carbonil]-(R)-\beta-homovalil-(S)-\beta-homoalanil-(S)-\beta -homoleucil-(S)-N-metil-\beta-homoalanil-(R)-\beta-homovalil-(S)-\beta-homoalanil-(S) -\beta-homoleucinato de metilo (Boc-\beta-HVal-\beta-HAla-\beta-HLeu-Me-\beta-HAla-\beta-
HVal-\beta-HAla-\beta -HLeu-OMe).

Estos últimos compuestos tienen residuos de \beta-aminoácido (no permitidos) (es decir, residuos que tienen sustituyentes que están en la orientación axial) en sus posiciones centrales y exhiben resultados de espectroscopía CD que indican una pérdida al menos parcial de estructura secundaria.

Los compuestos previos son \beta^{3}-péptidos, es decir péptidos que tienen cadenas laterales en la posición \beta. La preparación de \beta^{2}-péptidos de la invención, es decir péptidos que tienen sustituyentes en la posición \alpha, se describe en la publicación de T. Hintermann y D. Seebach identificada previamente como publicación Nº 3 y también descrita en los ejemplos siguientes.

Las abreviaturas, los procedimientos y el equipo usados en estos ejemplos se identifican más adelante, los procedimientos de síntesis y análisis usados son esencialmente como los descritos en las publicaciones Nº 1 y 2 previamente.

EDC (hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida), HOBt (1-hidroxi-1-H-benzotriazol), a.v. (alto vacío, 0,01-0,1 Torr), NMM (N-metilmorfolina).

General: Cromatografía de desarrollo rápido (FC): SiO_{2} 60 (0,04-0,063, Fluka). IR: Perkin Elmer 1600 FTIR, \nu en cm^{-1}. Espectros de NMR: Bruker AMX 500, Gemini 300 o Gemini 200. \delta en ppm relativas a SiMe_{4} (= 0 ppm), J en Hz; las multiplicidades de carbonos se asignaron mediante técnicas de DEPT. MS: Espectrómetro VG Tribrid (E1), VG ZAB2-SEQ con alcohol 3-nitrobencílico (FAB, 3-NOBA).

Ejemplo 1 Preparación de (2R)-2-{(2R)-3-[(terc-butoxi)carbonilamino]-2-metilpropanoilaminometil} -4-metil-pentanoato de bencilo

Una solución de propanoato de (2R)-3-(terc-butoxi)carbonilamino-2-metilo (0,81 g, 4,0 milimoles) en THF (20 ml) se enfrió bajo Ar hasta -15ºC y se trató sucesivamente con NMM (0,46 ml, 4,2 milimoles), cloroformiato de isobutilo (0,55 ml, 4,2 milimoles) y, después de agitar durante 5 minutos, una solución preenfriada de toluenosulfonato de (2R)-2-aminometil-4-metilpentanoato de bencilo ((2), 1,79 g, 4,4 milimoles) y NMM (0,48 ml, 4,4 milimoles) en DMF (10 ml). La mezcla se dejó calentar hasta t.a. durante un período de 2 h y la agitación se continuó durante 2 horas más. El disolvente se retiró bajo presión reducida, el residuo se disolvió en AcOEt y se lavó con ácido cítrico acuoso al 10% (3 veces), K_{2}CO_{3} acuoso saturado (3 veces), H_{2}O y solución acuosa saturada de NaCI. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. La purificación mediante FC (hexano/AcOEt 2:1) daba el compuesto del título (1,46 g, 87%): Sólido blanco. ^{1}H-NMR (200 MHz, CDCl_{3}): 0,92 (d, J = 5,5, 6H, CH(CH_{3})_{2}); 1,05 (d, J = 6,5, 3H, CHRCH_{3}); 1,23-1,40 (m, 1H, CH(CH_{3})_{2}); 1,44 (s, 9H, C(CH_{3})_{3}); 1,52-1,77 (m, 2H, CH_{2}CH(CH_{3})_{2}); 2,30-2,50 (m, 1H, COCHR); 2,68-2,85 (m, 1H, COCHR); 3,08-3,42 (m, 3H, 3 NCH); 3,45-3,60 (m, 1H, NCH); 5,04 (ancho, 1H, NHCOCHR); 5,16 (s, 2H, CH_{2}Ph); 5,90 (ancho, 1H, NHCOOtBu); 7,10-7,28 (m, 5H, H-arom.).

Ejemplo 2 Preparación de (2R)-2-(2R)-2-{(2R)-2-[(terc-butoxi)carbonilamino]metil-3-metilbutanoilamino} -2-metilpropanoilaminometil-4-metilpentanoato de bencilo:

El dipéptido protegido con Boc (2R)-2-{(2R)-3-[(terc-butoxi)carbonilamino]-2- metilpropanoilaminometil}-4-metilpentanoato de bencilo (243 mg, 0,58 milimoles) se disolvió en HCl saturado/dioxano (1 ml) y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó, el residuo se secó bajo a.v. y se disolvió en THF (5 ml). La solución se trató sucesivamente con butanoato de (2R)-2-(terc-butoxi)carbonilaminometil-3-metilo (148 mg, 0,64 milimoles), NMM (0,20 ml, 1,8 milimoles) y HOBt (95 mg, 0,70 milimoles), se enfrió hasta 0ºC y se trató con EDC (123 mg, 0,64 milimoles). La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora, a continuación a temperatura ambiente durante 6 horas, se diluyó con AcOEt y se lavó con ácido cítrico acuoso al 10% (3 veces), K_{2}CO_{3} acuoso saturado (3 veces), H_{2}O y solución acuosa saturada de NaCI (2 veces). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. La purificación mediante FC (Et_{2}O) daba el compuesto del título (231 mg, 74%): Sólido blanco. ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): 0,85-0,92 (m, 12H, 2 CH(CH_{3})_{2}); 1,00 (d, J = 4,5, 3H, CHRCH_{3}); 1,14-1,30 (m, 1H, CH_{2}CH(CH_{3})_{2}); 1,38 (s, 9H, C(CH3)3); 1,49-1,62 (m, 2H, CH_{2}CH(CH_{3})_{2}); 1,74-1,88 (m, 1H, CHRCH(CH_{3})_{2}); 2,02-2,13 (m, 1H, COCHR); 2,35-2,50 (m, 1H, COCHR); 2,66-2,77 (m, IH, COCHR); 3,10-3,54 (m, 6H, 3 NCH_{2}); 5,08 (d, J = 12,3, 1H, CH_{2}Ph); 5,11 (ancho, 1H, NHBoc); 5,13 (d, J = 12,3, CH_{2}Ph); 6,32 (ancho, 1H, CONH); 6,46 (ancho, 1H, CONH); 7,25-7,40 (m, 5H, H-arom.) ^{13}C-NMR (75 MHz, CDCl_{3}): 15,7; 20,1; 20,9; 22,3; 22,6; 26,0; 28,4; 28,7; 38,9; 40,5; 40,8; 41,0; 42,2: 43,8: 54,0; 66,7; 79,3; 128,5; 128,7; 128,9; 136,0; 156,4; 174,8; 175,5; 175,6.

Ejemplo 3 Preparación de Pentanoato de (2R)-2-{(2R)-2-{(2R)-2-[(terc- butoxi)carbonilamino]metil-3-metilbutanoilamino}-2-metilpropanoilaminometil}-4-metilo

Se añadió Pd al 10%/C (15 mg) a una solución del éster bencílico (2R)-2-{(2R)-2-{(2R)-2-[(terc-butoxi)carbonilamino]metil-3-metilbutanoilamino}-2 -metilpropanoilaminometil}-4-metilpentanoato de bencilo (177 mg, 0,33 milimoles) en EtOH/DMF (5 ml/2,5 ml) bajo Ar. La atmósfera de Ar se reemplazó por H_{2}, la suspensión se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente, el catalizador se retiró mediante filtración sobre Celite y el filtrado se evaporó. El ácido libre del título obtenido (152 mg) se usó sin purificación adicional.

Ejemplo 4 Preparación de N-[(terc-butoxi)carbonil]-(R)-aminometilvalil-(R)-aminometilalanil-(R)-aminoetil-leucil-(R)-aminome-tilvalil-(R)-aminometilalanil-(R)-aminometil]leucinato de bencilo

El tripéptido protegido con Boc, (2R)-2-(2R)-2-{(2R)-2-[(terc-butoxi)carbonilamino]metil-3-metilbutanoilamino} -2-metilpropanoilaminometil-4-metilpentanoato de bencilo (107 mg, 0,20 milimoles) se disolvió en HCI saturado/dioxano (1 ml) y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó, el residuo se secó bajo a.v. y se disolvió en THF (8 ml). Se añadió el ácido pentanoato de (2R)-2-{(2R)-2-(2R)-2-[(terc-butoxi)carbonilamino]metil-3-metilbutanoilamino} -2-metil-propanoilaminometil-4-metilo (89 mg, 0,20 milimoles), la solución se enfrió hasta 0ºC y se trató sucesivamente con NMM (0,067 ml, 0,60 milimoles), HOBt (34 mg, 0,25 milimoles) y EDC (42 mg, 0,22 milimoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, a continuación se diluyó con CHCI_{3} (75 ml) y se lavó con ácido cítrico acuoso al 10% (3 veces), K_{2}CO_{3} acuoso saturado (3 veces), H_{2}O y solución acuosa saturada de NaCI (2 veces). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. La purificación mediante FC (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 19:1) daba el compuesto del título (119 mg, 69%): Sólido blanco. [\alpha]D = -110,2 (c = 0,95, CHCl_{3}). IR (CHCl_{3}): 3445 m, 3307 m, 3008 m, 2965 s, 2873 m, 1702 m, 1654 s, 1522 s, 1469 m, 1368 m, 1170 s, 1H-NMR (500 MHz, CDCl_{3}): 0,88-0,93 (m, 18H, 6 CH_{3}); 0,96 (d, J = 6,6, 6H, 2 CH_{3}); 1,03 (d, J = 7,0, 3H, CH_{3}); 1,16 (d, J = 7,1, 3H, CH_{3}); 1,24-1,29 (m, 2H, 2 CH_{2}CH(CH_{3})_{2}); 1,43 (s, 9H, C(CH_{3})_{3}); 1,52-1,63 (m, 4H, 2 CH_{2}CH(CH_{3})_{2}); 1,80-1,85 (m, 1H, CHRCH(CH_{3})_{2}); 1,89-1,92 (m, 1H, CHRCH(CH_{3})_{2}); 1,99-2,05 (m, 1H, COCHR); 2,06-2,11 (m, 1H, COCHR); 2,42-2,52 (m, 3H, 3 COCHR); 2,71-2,76 (m, 1H, COCHR); 3,05-3,75 (m, 12H, 6 NCH_{2}); 5,10 (d, J = 12,3, 1H, CH_{2}Ph); 5,16 (d, J = 12,2, 1H, CH_{2}Ph); 5,54 (t, J = 5,9, 1H, NHBoc); 6,80 (ancho, 1H, NHCO); 7,02 (ancho, 1H, NHCO); 7,09 (ancho, 1H, NHCO); 7,15 (ancho, 1H, NHCO); 7,31-7,37 (m, 6H, 5 H-arom./NHCO). ^{13}C-NMR (125 MHz, CDCl_{3}): 15,4; 15,5; 20,3; 20,4; 21,0; 21,1; 22,3; 22,6; 23,1 (CH_{3}); 25,9; 26,0; 28,4; 28,4 (CH); 28,5 (CH_{3}); 38,8; 38,8; 39,8 (CH_{2}); 40,8 (CH); 41,0; 41,2 (CH_{2}); 42,0; 42,3; 42,6; 42,8; 44,3; 45,3; 54,8; 55,1 (CH); 66,7 (CH_{2}); 79,0 (C); 128,2; 128,3; 128,6 (CH); 135,9; 156,3; 174,6; 174,6; 174,9; 175,2; 175,3; 175,4 (C). MS (FAB): 860 (18, [M+1]+), 859 (30, M+), 764 (10), 761 (20), 760 (59), 759 (100), 91 (21).

Ejemplo 5 Preparación de trifluoroacetato de (R)-aminometilvalil-(R)-aminometilalanil-(R)-aminometil -leucil-(R)-aminome- tilvalil-(R)-aminometilalanil-(R)-aminometil-leucinato:

El hexapéptido protegido con Boc, N-[(terc-butoxi)carbonil]-(R)-aminometilvalil-(R) -aminometilalanil-(R)-aminoetil-leucil-(R)-aminometilvalil-(R)-aminometilalanil-(R)-aminometil -leucinato de bencilo (98 mg, 0,11 milimoles) se disolvió en CH_{2}Cl_{2}/CF_{3}COOH 1:1 (1 ml) y se agitó durante 4,5 horas a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó, el residuo se secó bajo a.v. y se disolvió en MeOH (5 ml). Se añadió a esta solución Pd al 10%/C (15 mg) bajo Ar. La atmósfera de Ar se reemplazó por H_{2}, la suspensión se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente, el catalizador se retiró mediante filtración sobre Celite y el filtrado se evaporó. El aceite incoloro obtenido se purificó mediante FC (CH_{2}Cl/MeOH 15:1), se añadió algo de CF_{3}COOH, el disolvente se evaporó y el aceite incoloro se secó bajo a.v. para dar el compuesto del título (83 mg, 96%): cristal. ^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{3}OD): 0,85 -1,03 (m, 24H, 4 CH(CH_{3})_{2}); 1,09-1,16 (m, 6H, 2 CHRCH_{3}); 1,16-1,31 (m, 2H, 2 CH_{2}CH(CH_{3})_{2}); 1,40 -1,71 (m, 4H, 2 CH_{2}CH(CH_{3})_{2}); 1,72-1,95 (m,2H, 2 CHRCH(CH_{3})_{2}); 2,22-2,32 (m, 1 H, COCHR); 2,45-2,54 (m, 1H, COCHR); 2,55-2,84 (m, 4H, 4 COCHR); 3,06-3,43 (m, 1 OH, 10 NCH); 3,45-3,66 (m, 2H, 2 NCH). ^{13}C-NMR (75 MHz, CD_{3}OD): 16,2; 16,7; 20,2; 20,8; 21,2; 22,6; 23,4; 23,7; 27,2; 27,4; 30,5; 30,9; 40,7; 40,7; 41,2; 41,8; 42,0; 42,6; 42,8; 43,5; 45,0; 45,7; 51,9; 54,1; 174,6; 176,1; 177,1; 177,6; 177,9; 179,0.

Los compuestos de fórmula I en la que ni R ni R_{3} son H, es decir compuestos \alpha,\beta-disustituidos, pueden prepararse mediante la alquilación de derivados de Li_{2} generados a partir de N-acil-\beta-aminoésteres (D. Seebach, H. Estermann, Tetrahedron Lett. (1987), 28, 3103 y D. Seebach. H. Estermann, Helv. Chim. Acta (1988), 71, 1824).

Síntesis en fase sólida

Los compuestos de la invención pueden sintetizarse usando técnicas de síntesis en fase sólida.

Así, se usan \beta-aminoácidos protegidos en N con Fmoc de configuración (S) que tienen las cadenas laterales de Ala, Val, Leu y Phe en la posición 2 ó 3 para sintetizar los \beta-heptapéptidos H-\beta^{3}-HVal-\beta^{3}-HAla-\beta^{3}-HLeu -\beta^{3}-HPhe-\beta^{3}-HVal-\beta^{3}-HAla-\beta^{3}-HLeu-OH y H-\beta^{2}-HVal-\beta^{2}-HAla-\beta^{2}-HLeu-\beta^{2} -HPhe-\beta-HVal-\beta^{2}-HAla-\beta^{2}-HLeu-OH mediante procedimientos de síntesis en fase sólida manuales convencionales bajo condiciones estándar sobre resina de cloruro de orto-cloro-tritilo.

La esterificación de Fmoc-\beta^{3}-HLeu-OH y Fmoc-\beta^{2}-HLeu-OH con la resina de orto-cloro-tritilo se realiza de acuerdo con el método de Barlos y otros (Tetrahedron Lett. (1989), 30, 3943). La resina (150 mg, 1,05 milimoles de Cl^{-}/g) se hincha en 2 ml de CH_{2}Cl_{2} durante 10 minutos. Una solución de Fmoc-\beta^{3}-HLeu-OH o Fmoc-\beta^{2}-HLeu-OH (41 mg, 112 \mumoles) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) e iPR_{2}EtN (77 \mul, 448 \mumoles) se añaden a continuación sucesivamente y la suspensión se mezcla bajo argón durante 4 horas. Subsiguientemente, la resina se filtra y se lava con CH_{2}Cl_{2}/MeOH/iPR_{2}EtN (17:2:1, 3 x 3 minutos), CH_{2}Cl_{2} (3 x 3 minutos), DMF (2 x 3 minutos), CH_{2}Cl_{2} (3 x 3 minutos), MeOH (2 x 3 minutos). La sustitución de la resina determinada sobre una muestra de 3 mg midiendo la absorbancia del aducto de dibenzofulveno a 300 nm es 0,42 (74%) y 0,43 (75%) para Fmoc-\beta^{3}-HLeu-OH y Fmoc-\beta^{2}-HLeu-OH, respectivamente. El grupo Fmoc se retira usando piperidina al 20% en DMF (4 ml, 2 x 20 minutos) bajo burbujeo de Ar. La resina se filtra a continuación y se lava con DMF (6 x 3 minutos). Para cada etapa de acoplamiento, se añaden una solución del \beta^{2}- o \beta^{3}-aminoácido (3 equivalentes), BOP (3 equivalentes) y HOBT (3 equivalentes) en DMF (2 ml) e iPR_{2}EtN (9 equivalentes) sucesivamente a la resina y la suspensión se mezcla durante 1 hora bajo Ar. La verificación de la reacción de acoplamiento se realiza con ácido 2,4,6-trinitrobencenosulfónico (TNBS) (W.S. Hancock y J. E. Battersby, Anal. Biochem. (1976), 71, 260) en lugar de la prueba de ninhidrina clásica (la resina con \beta^{3}-péptido desprotegido de Fmoc no da un color azul con ninhidrina). En el caso de una prueba de TNBS positiva (que indica acoplamiento incompleto), la suspensión se deja reaccionar durante 1 hora más. La resina se filtra a continuación y se lava con DMF (3 x 3 minutos) antes de la siguiente etapa de desprotección de Fmoc. Después de la retirada del último grupo protector Fmoc, la resina se lava con DMF (6 x 3 minutos), CH_{2}Cl_{2} (3 x 3 minutos), Et_{2}O (3 x 3 minutos) y se seca bajo a.v. durante 3 horas. Finalmente, los péptidos se separan de la resina usando TFA al 2% en CH_{2}Cl_{2} (2 ml, 5 x 15 minutos) bajo Ar. El disolvente se retira y los residuos aceitosos se trituran en éter para dar los heptapéptidos en bruto H-\beta^{3}-HVal-\beta^{3}-HAla-\beta^{3}-HLeu-\beta^{3}-HPhe-\beta^{3} -HVal-\beta^{3}-HAla-\beta^{3}-HLeu-OH (68 mg, 89%) y H-\beta^{2}-HVal-\beta^{2}-HAla-\beta^{2}-HLeu-\beta^{2}-HPhe-\beta^{2} -HVal-\beta^{2}-HAla-\beta^{2}-HLeu-OH (60 mg, 79%) como sólidos blancos. Los compuestos se purifican adicionalmente mediante HPLC.

Péptidos que comprenden \beta^{2}- y \beta^{3}-aminoácidos

Se preparan péptidos que comprenden una mezcla de \beta^{2}- y \beta^{3}-aminoácidos esencialmente como se describe previamente para la preparación de \beta^{2}- y \beta^{3}-péptidos a partir de materiales de partida de \beta^{2}- y \beta^{3}-aminoácidos. Por ejemplo, se preparan los siguientes compuestos:

3 i) Ester bencílico de ácido (2S)-2-{(3S)-(3-terc-butoxicarbonilamino-butirilamino)-metil} -4-metil-pentanoico; pf por deslizamiento: 113,0-113,5ºC, R_{f} (Pentano/EE 2:1)= 0,25, [\alpha]_{D}^{RT} = -23,0 (c=0,85, CHCl_{3})

3 ii) Ester bencílico de ácido (3S)-3-(3-terc-butoxicarbonilamino)-(2R)-2-metil-propionilamino) -5-metil-hexanoico; pf por deslizamiento: 113,5-114,0ºC, R_{f} (Pentano/EE 1:1) = 4,5, [\alpha]_{D}^{RT} = +7,9 (c=0,97, CHCl_{3})

3 iii) Ester bencílico de ácido (2S)-2-({3-[(2S)-2-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-(3S) -3-metil-butirilamino]-butirilamino}-metil)-4-metil-pentanoico; pf por deslizamiento: 167,0-168,0ºC, R_{f} (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 97:3) = 0,30, [\alpha]_{D}^{RT} = +10,6 (c=0,95, CHCl_{3})

3 iv) Ester bencílico de ácido (3S)-3-[(3R)-3-(3-terc-butoxicarbonilamino-4-metil -pentanoilamino)-(2S)-2-metil-propionilamino]-5-metil-hexanoico; pf por deslizamiento: 126,0-127,0ºC, R_{f} (CH_{2}Cl2/MeOH 97:3) = 0,23, [\alpha]_{D}^{RT} = +65,75,6 (c=0,71, CHCl_{3})

3 v) Ester bencílico de ácido (3S)-3-(3-[3-[2-({3-[2-terc-butiloxicarbonilamino-metil) -2-metil-(2S)-butirilamino]-(3S)-butirilamino)-4-metil-(2S)-pentanoilamino] -4-metil-(3R)-pentanoilamino}-(2S)-2-metil-propionilamino)-5-metil-hexanoico, pf por deslizamiento: 209,0-210,0ºC, R_{f} (CH_{2}Cl2/MeOH 96:4) = 0,23, [\alpha]_{D}^{RT} = +141,10 (c=0,80, CHCl_{3})

3 vi) Hidrocloruro de ácido (3S)-3-(3-[3-[2-({3-[2-aminometil-3-metil-(2S)-butirilamino] -(3S)-butirilamino)-4-metil-(2S)-pentanoilamino]-4-metil-(3R)-pentanoilamino} -(2S)-2-metil-propionilamino)-5-metil-hexanoico, caracterizado por espectroscopía NMR y MS (FAB)

3 vii) BocNH\beta^{2}-HVal-\beta^{3}-HAla-\beta^{2}-HLeu-\beta^{3} -HVal-\beta^{2}-HAla-\beta^{3}-HLeu-\beta^{2}-HVal-\beta^{3}-HAla-\beta^{2}-HLeu-\beta^{3}-HVal-\beta^{2}-HAla-\beta^{3}-HLeu-OBn; pf por deslizamiento: 220, 0-221,0ºC; R_{f} (CH_{2}Cl_{2}/Et_{2}O/MeOH 48:48:4) = 0,66, [\alpha]_{D}^{RT} = +216,38 (c=0,81, CHCl_{3})

3 viii) TFA H_{2}N-\beta^{2}-HVal-\beta^{3}-HAla-\beta^{2}-HLeu-\beta^{3} -HVal-\beta^{2}-HAla-\beta^{3}-HLeu-\beta^{2}-HVal-\beta^{3}-HAla-\beta^{2}-HLeu-\beta^{3}-HVal-\beta^{2}-HAla-\beta^{3}-HLeu-OH; caracterizado por espectroscopía NMR y MS (FAB)

3 ix) (2R)-2-{(2R)-3-[(terc-butoxi)carbonilamino]-2-metilpropanoil-aminometil}-4-metilpentanoato de metilo; [\alpha]_{D}^{RT} = +53,3 (c=1,07, CHCl_{3})

3 x) Ester bencílico de ácido (3S)-3-((3S)-3-terc-butoxicarbonilamino-butirilamino) -5-etilhexanoico; pf por deslizamiento: 122,5-123,5ºC, R_{f} (Pentano/EE 3:1) = 0,08, [\alpha]_{D}^{RT} = -34,70 (c=0,98, CHCl_{3})

3 xi) (2R)-2-{(2R)-2-{(2R)-[(terc-butoxi)carbonilamino]metil-3-metil-butanoilamino] -2-metil-propanoilaminometil]-4-metilpentanoato de bencilo; [\alpha]_{D}^{RT} = 69,62 (c=0,88, CHCl_{3})

3 xii) Ester bencílico de ácido (3S)-3-[(3R)-2-{(2R)-2-[(terc-butoxicarbonilamino -4-metil-pentanoilamino)-(3S)-butirilamino]-5-metil-hexanoico; pf por deslizamiento: 178,5-179,5ºC, R_{f} (CHCl_{3}/MeOH 97:3)=0,37, [\alpha]_{D}^{RT} = -35,03 (c=0,99, CHCl_{3})

3 xiii) Ester bencílico de ácido (3S)-3-(3-{3-[2-({3-[2-(terc-butoxicarbonilamino-metil) -3-metil-(2s)-butirilamino]-2-metil-(2S)-propionilamino}-metil)-4-metil-(2S)-pentanoilamino] -4-metil-(3R)-pentanoilamino}-(3S)-butirilamino)-5-metil-hexanoico; pf por deslizamiento: 221,0-222,0ºC, R_{f} (CHCl_{3}/MeOH 75:23:4)=0,12, [\alpha]_{D}^{RT} = +88,98 (c=0,57, CHCl_{3})

3 xiv) Trifluoroacetato de ácido (3S)-3-(3-{3-[2-({3-[2-aminometil-3-metil-(2S)-butirilamino] -2-metil-(2S)-propio-nilamino}-metil)-4-metil-(2S)-pentanoilamino]-4-metil-(3R)-pentanoilamino} -(3S)-butirilamino)-5-metil-hexanoico; caracterizado por espectroscopía NMR y MS (FAB)

Determinaciones de la estructura, resultados y análisis

Métodos, análisis y resultados obtenidos para las determinaciones estructurales para los compuestos de la invención se describen con detalle en las publicaciones Nº 1 y 2 previamente, incluyendo determinaciones por espectroscopía de dicroismo circular (CD), NMR y cristalografía de rayos X. Estas publicaciones también incluyen la descripción de los métodos usados y los resultados obtenidos en estudios de la estabilidad de los \beta-péptidos de la invención a la degradación enzimática por pepsina.

Comparación de un compuesto de fórmula IV y un compuesto de fórmula V

Los espectros CD y la estabilidad a la separación enzimática del producto [trifluoroacetato de leucinato de (R)-aminometilvalil-(R)-aminometilalanil-(R) -aminometil-leucil-(R)-aminometilvalil-(R)-aminometilalanil-(R)-amino-
metilo] y el producto [H-(\beta-HVal-\beta-HAla-\beta-HLeu)_{2}-OH-TFA] se comparan.

Según se analiza en las publicaciones de Seebach y otros Nº 1 y 2 identificadas previamente, \beta-péptidos tales como H-(\beta-HVal-\beta-HAla-\beta-HLeu)_{2}-OH-TFA construidos a partir de \beta-aminoácidos de configuración L que no están sustituidos en el átomo de carbono \alpha, forman hélices (M) 3_{1} en solución de MeOH (figura 2a). Puede predecirse que un \beta-péptido construido a partir de \beta-aminoácidos que no están sustituidos en el átomo de carbono \beta tiene la helicidad opuesta (P) según se muestra en la figura 2b. Como con \alpha-péptidos, la presencia de una estructura secundaria helicoidal del un \beta-péptido puede corroborarse mediante medidas ópticas. Según se analiza en las publicaciones de Seebach y otros Nº 1 y 2 identificadas previamente, se han observado espectros CD característicos para \beta-péptidos tales como H-(\beta-HVal-\beta-HAla-\beta-HLeu)_{2}-OH-TFA, con un diseño típico de un seno a alrededor de 216 y un pico a alrededor de 197 nm (véase la curva A en la figura 3 y también las figuras 1a a 1C). Estas características están de acuerdo con la estructura helicoidal (M) 3_{1} que se muestra en la figura 3a. El espectro CD en metanol de trifluoroacetato de leucinato de (R)-minometilvalil-(R)-aminometilalanil-(R)-aminometil-leucil-(R)-aminometilvalil -(R)-aminometilalanil-(R)-aminometilo medido a temperatura ambiente se muestra mediante la curva B en la figura 3. En efecto, el diseño del espectro de este último compuesto es similar al de H-(\beta-HVal-\beta -HAla-\beta-HLeu)_{2}-OH-TFA, pero el signo del efecto Cotton (CE) es positivo a 216 nm (elipticidad molar \hat{J} [10 grados cm^{2} mol^{-1-}] = 3,3 x 10^{4} frente a -4,9 x 10^{4}) y negativo a 198 nm (\hat{E} = -7,9 x 10^{4} frente a 9,1 x 10^{4}); tales espectros de tipo de imagen especular resultan de los dos isómeros. Esto está de acuerdo con trifluoroacetato de leucinato de (R)-aminometilvalil-(R)-aminometilalanil-(R)-(R)-aminometilvalil-(R)-aminometilalanil-(R) -aminometilo que forma una hélice a derechas o (P), cuya cadena principal tiene una relación de imagen especular con la de H-(\beta-HVal-\beta-HAla-\beta-HLeu)_{2}-OH-TFA (véase la figura 2). El CE menos intenso del primero en comparación con el último puede ser indicativo de una estructura menos estable. Para examinar la estabilidad, el espectro CD del primero se mide a -20ºC con el hallazgo de un incremento de 40% en la elipticidad molar del CE de 216 nm. Se encuentran alteraciones más drásticas sobre el cambio de disolventes. Mientras que la elipticidad molar a 216 nm disminuye en agua desde 3,3 x 10^{4} (metanol) hasta 1,7 x 10^{4}, se incrementa en acetonitrilo hasta 5,9 x 10^{4}. Así, parece que los disolventes menos polares favorecen la formación de la estructura secundaria de trifluoroacetato de leucinato de (R)-aminometilvalil-(R)-aminometilalanil-(R)-aminometil-leucil-(R)-aminometilvalil-(R) -aminometilalanil-(R)-aminometilo.

Se prueba trifluoroacetato de leucinato de (R)-aminometilvalil-(R)-aminometilalanil-(R)-aminometil-leucil-(R)-aminometilvalil-(R) -aminometilalanil-(R)-aminometilo como un sustrato para pepsina (según se describe para los \beta^{3}-péptidos en las publicaciones de Seebach y otros Nº 1 y 2 identificadas previamente y, como para los \beta^{3}-péptidos, se encuentra que es completamente estable durante varios días bajo condiciones para las que el \alpha-péptido H-(Val-Ala-Leu)_{2}-OH se degrada en minutos.

Péptidos que comprenden \beta^{2}- y \beta^{3}-aminoácidos

A partir de las determinaciones estructurales, los péptidos que comprenden \beta^{2}- y \beta^{3}-aminoácidos alternos, tales como el hexapéptido identificado previamente como compuesto 3 vi), parecen exhibir una estructura estable, aunque esta estructura no parece ser una estructura helicoidal 3_{1}. Sin embargo, tramos de compuestos de \beta^{2}- y \beta^{3}-aminoácidos, tales como el hexapéptido identificado previamente como compuesto 3 xiv), parecen exhibir estructura helicoidal 3_{1}.

Biodisponibilidad

La biodisponibilidad oral de un \beta^{3}-péptido modélico de acuerdo con la invención, sal de TFA de \beta-HAla-\beta-HLys-\betaHAla-\beta-HLeu-\beta-HLys-\beta-HAla-\beta-HLeu se determina en la rata usando procedimientos estándar. Se encuentra que la biodisponibilidad oral absoluta es aproximadamente 1%. Ha de esperarse que pueda observarse mayor biodisponibilidad oral con otros compuestos de la invención, que tienen sustituyentes seleccionados para mejorar esta propiedad.

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El compuesto previo también se administra intravenosamente a ratas y se encuentra que tiene una semivida terminal relativamente larga en sangre de aproximadamente 10 horas, con una depuración sistémica de aproximadamente 15 ml/minuto/kg y un volumen de distribución de aproximadamente 2 l/kg. Por lo tanto, parece que la biodisponibilidad oral relativamente baja del compuesto se debe a una baja absorción desde el tracto gastrointestinal.

En vista de las estructuras estables que exhiben los \beta-péptidos en solución, su estabilidad a la degradación enzimática y sus propiedades farmacocinéticas favorables, los compuestos de la invención tienen el potencial de proporcionar productos farmacéuticos útiles.

Claims

1. Un compuesto de fórmula I

11

en la que

cada R es H, -R_{5}, -OR_{5}, -C(O)R_{5}, -R_{5}C(O)R_{6}, -C(O)OR_{5}, -R_{5}C(O)OR_{6}, -R_{5}OC(O)R_{6},-R_{5}OC(O)OR_{6}, -R_{5}NR_{6}C(O)R_{7}, -R_{5}C(O)NR_{6}R_{7}, -C(O)NR_{6}R_{7}, -R_{5}OC(O)NR_{6}R_{7}, -R_{5}NR_{6}C(O)NR_{7}R_{8}, -R_{5}NR_{6}C(O)OR_{7}, -R_{5}-O-R_{6}, -R_{5}-NR_{6}R_{7}, -R_{5}-S-R_{6}, -R_{5}-SO_{m}-R_{6}, -R_{5}OR_{6}-O-R_{7}, -R_{5}NR_{6}R_{7}-O-R_{8}, -R_{5}SO_{m}R_{6}-O-R_{7}, -C(O)R_{5}-O-R_{6}, -C(O)OR_{5}-O-R_{6}, -R_{5}C(O)R_{6}-O-R_{7}, -R_{5}C(O)OR_{6}-O-R_{7}, -R_{5}OC(O)R_{6}-O-R_{7}, -R_{5}OC(O)OR_{6}-O-R_{7}, -R_{5}NR_{6}C(O)R_{7}-O-R_{8}, -C(O)NR_{5}R_{6}-O-R_{7}, -R_{5}C(O)NR_{6}R_{7}-O-R_{8}, -R_{5}OC(O)NR_{6}R_{7}-O-R_{8}, -R_{5}NR_{6}C(O)NR_{7}R_{8}-O-R_{9}, -R_{5}NR_{6}C(O)OR_{7}-O-R_{8}, -R_{5}OR_{6}-S-R_{7}, -R_{5}NR_{6}R_{7}
-S-R_{8}, -R_{5}SO_{m}R_{6}-S-R_{7}, -C(O)R_{5}-S-R_{6}, -C(O)OR_{5}-S-R_{6}, -R_{5}C(O)R_{6}-S-R_{7}, -R_{5}C(O)OR_{6}-S-R_{7}, -R_{5}OC(O)R_{6}-S-R_{7}, -R_{5}OC(O)OR_{6}-S-R_{7}, -R_{5}NR_{6}C(O)R_{7}-S-R_{8}, -C(O)NR_{5}R_{6}-S-R_{7}, -R_{5}C(O)NR_{6}R_{7}-S-R_{8}, -R_{5}OC(O)NR_{6}R_{7}-S-R_{8}, -R_{5}NR_{6}C(O)NR_{7}R_{8}-S-R_{9}, -R_{5}NR_{6}C(O)OR_{7}-S-R_{8}, -R_{5}OR_{6}-NR_{7}R_{8}, -R_{5}NR_{6}R_{7}-NR_{8}R_{9}, -R_{5}SO_{m}R_{6}-NR_{7}R_{8}, -C(O)R_{5}-NR_{6}R_{8}, -C(O)OR_{5}-NR_{6}R_{8}, -R_{5}C(O)R_{6}-NR_{7}R_{8}, -R_{5}C(O)OR_{6}-NR_{7}R_{8}, -R_{5}OC(O)R_{6}-NR_{7}R_{8}, -R_{5}OC(O)OR_{6}-NR_{7}R_{8}, -R_{5}NR_{6}C(O)R_{7}-NR_{8}R_{9}, -C(O)NR_{5}R_{6}-NR_{7}R_{8}, -R_{5}C(O)NR_{6}R_{7}-NR_{8}R_{9}, -R_{5}OC(O)NR_{6}R_{7}-NR_{8}R_{9}, -R_{5}NR_{6}C(O)NR_{7}R_{8}-NHR_{9} o -R_{5}NR_{6}C(O)OR_{7}-NR_{8}R_{9},

con tal de que todos los sustituyentes R no sean idénticos,

con tal de que R y R_{3} no sean ambos H;

n es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que n es 5 ó 6.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, de fórmula IV

12

en la que R, R_{1}, R_{2}, X y n son como se definen en la reivindicación 1.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, de fórmula V

13

en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, X y n son como se definen en la reivindicación 1

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es un mimético de giro \beta.

6. Una colección de compuestos discreta o una biblioteca aleatoria de compuestos que comprenden una pluralidad de compuestos de acuerdo con la reivindicación 1.

7. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

8. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento.

9. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende formar un enlace amida entre el grupo \beta-amino y un primer residuo de \beta-aminoácido o un precursor del mismo y el grupo \alpha-carboxilo de un segundo residuo de \beta-aminoácido o un precursor del mismo y repetir la etapa de formación del enlace amida según se requiera.

10. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende la homologación de Arndt-Eistert de un \alpha-aminoácido protegido en N de fórmula VI

14

en la que Pg es un grupo protector de amina y R y R_{2} son como se definen en la reivindicación 1, mediante la reacción con diazometano, por ejemplo en presencia de trietilamina/cloroformiato de etilo, para dar un producto intermedio de diazocetona de fórmula VII

15

11. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende el acoplamiento de una diazocetona de fórmula VII

16

en la que Pg es un grupo protector de amina y R y R_{2} son como se definen en la reivindicación 1, con un \beta-aminoácido de fórmula VIII

17

en la que R y R_{3} son como se definen en la reivindicación 1 e Y es un grupo protector de O,

o con un residuo de \beta-aminoácido o \beta-péptido de fórmula IX

18

en la que R, R_{3} son como se definen en la reivindicación 1, P'g es un grupo protector de O y p es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9.