ES2200364T3 - Procedimiento para liberar un principio activo contenido en una emulsion multiple. - Google Patents

Abstract

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UN PROCEDIMIENTO PARA LIBERAR, DE MANERA CONTROLADA, UN PRINCIPIO ACTIVO CONTENIDO EN UNA EMULSION MULTIPLE DE TIPO AGUA EN ACEITE EN AGUA, QUE SE CARACTERIZA PORQUE DICHA EMULSION MULTIPLE COMPRENDE UNA EMULSION INVERSA EI CON UNA FASE ACUOSA A1 QUE CONTIENE AL MENOS UN PRINCIPIO ACTIVO HIDROFILO, ESTANDO DICHA EMULSION EI DISPERSA EN FORMA DE GOTITAS DE EMULSION DIRECTA ED, EN UNA FASE CONTINUA ACUOSA A2, CON LAS DOS EMULSIONES ED Y EI ESTABILIZADAS POR AL MENOS UN AGENTE DE SUPERFICIE, PRESENTE EN SUS FASES CONTINUAS RESPECTIVAS Y PORQUE DICHA EMULSION MULTIPLE ES PUESTA EN PRESENCIA DE UNA CANTIDAD SUFICIENTE DE UN AGENTE, PARA TRANSFORMARLA EN UNA EMULSION DIRECTA Y PARA INDUCIR LA LIBERACION DEL PRINCIPIO ACTIVO EN LA FASE ACUOSA A1 DE LA EMULSION EI, EN LA FASE ACUOSA A2.

Description

Procedimiento para liberar un principio activo contenido en una emulsión múltiple.

La presente invención tiene por objeto un procedimiento para liberar un principio activo contenido en una emulsión múltiple.

Por definición, una emulsión consiste en una dispersión de dos fases no miscibles entre ellas, como en general una mezcla de una fase acuosa y una fase aceitosa. Se dice que una emulsión es directa cuando comprende gotitas de aceite dispersadas en una fase acuosa e inversa, cuando se trata de gotitas de aceite dispersadas en una fase aceitosa.

Las emulsiones se obtienen de forma clásica cizallando una de las fases en el interior de la otra fase, en presencia de al menos un agente de superficie de tipo tensoactivos, polímeros, ...

Estos agentes de superficie son escogidos en la práctica en función de la naturaleza de la emulsión contemplada. En el caso de una emulsión directa, son preferentemente elegidos los agentes de superficie que poseen un equilibrio hidrófilo/lipófilo (HLB) superior a 14. En sentido contrario, se prefieren agentes de superficie de HLB inferior a 7 en emulsiones inversas.

El término HLB (equilibrio hidrofílico/lipofílico) designa la relación de la hidrofilia de los agrupamientos polares de las moléculas de tensoactivos respecto a la hidrofobia de la parte lipófila de estas mismas moléculas; se trata de un término utilizado normalmente en el ámbito de los agentes de superficie (ver el Tratado "Técnicas del Ingeniero", capítulo A7610: "Los agentes de superficie").

Las emulsiones que incorporan esos agentes de superficie permanecen metaestables durante un período suficientemente largo como para permitir su valorización en numerosos ámbitos de aplicación como por ejemplo las industrias cosmética, de revestimiento, alimentaria y farmacéutica.

En el caso particular de las emulsiones múltiples, se tiene una superposición de al menos dos emulsiones. Se trata por ejemplo de una dispersión, en una fase acuosa, de glóbulos aceitosos en los que se dispersan minúsculas gotitas de agua. Cada una de esas dos emulsiones es por supuesto estabilizada gracias a la incorporación, en su fase continua, de un agente de superficie tal como se ha definido anteriormente.

La presente invención contempla precisamente el sacar provecho de ese tipo de emulsión múltiple, agua en aceite en agua, para transmitir al menos un principio activo hidrófilo y permitir la precipitación del mismo de forma controlada.

Debido a su estructura trifásica, una emulsión múltiple, agua en aceite en agua, se revela ventajosamente propicia para la encapsulación, a nivel de sus gotitas internas de agua, de principios activos hidrófilos. Los glóbulos de la fase aceitosa, en los cuales se emulsionan las mencionadas gotitas de agua confieren una excelente barrera protectora a los mencionados principios activos frente al medio exterior. Se puede así contemplar transmitir esos principios activos por medio de la emulsión múltiple.

La presente invención tiene precisamente por objeto proponer un procedimiento que permite controlar la liberación de ese principio activo, encapsulado en una emulsión múltiple.

En el seno de la presente invención, se entiende por emulsión múltiple, una emulsión agua en aceite en agua, comprendiendo una emulsión inversa, Ei con una fase acuosa A1, en dispersión bajo forma de gotitas de emulsión directa Ed, en una fase continua acuosa A2, con las dos emulsiones Ed y Ei conteniendo, al nivel de sus fases continuas respectivas, al menos un agente de superficie en cantidad suficiente para mantenerlas bajo formas estabilizadas y diferenciadas en el seno de la mencionada emulsión múltiple. El principio activo hidrófilo contenido en la emulsión múltiple considerada según la invención, está presente al nivel de la fase acuosa A1.

La realización de la función para liberar ese principio activo de la emulsión múltiple obedece en la práctica a fenómenos de coalescencia, susceptibles de manifestarse en el seno de ella.

Por definición, una coalescencia es una ruptura de una película fina, establecida entre dos gotas adyacentes. En el caso de una emulsión múltiple, ese tipo de coalescencia puede manifestarse en dos niveles, el primero, entre las gotitas de agua internas y el segundo, entre la interfaz de un glóbulo aceitoso y algunas de sus gotitas de agua internas.

De forma sorprendente, se revela posible controlar esos fenómenos de coalescencia es decir oponerse a ellos o por el contrario inducirlos gracias al efecto en la citada emulsión, de concentraciones específicas en agentes de superficie.

Los estudios, realizados en el marco de la presente invención, han permitido así poner en evidencia que el fenómeno de coalescencia que determina más particularmente una inestabilidad de la emulsión múltiple, propicia a la liberación del principio activo contenido en las gotitas de agua internas A1, tiene lugar en la interfaz de un glóbulo aceitoso y algunas de sus gotitas de agua internas A1. A ello sigue una transferencia del principio activo, contenido inicialmente en esas gotitas de agua internas A1, hacia la fase acuosa A2. El principio activo se encuentra entonces en contacto con el medio exterior, que contiene originalmente a la mencionada emulsión múltiple, y puede por ello ejercer su actividad.

Ventajosamente se revela posible oponerse o por el contrario inducir la manifestación de ese fenómeno de coalescencia, interviniendo al nivel de la concentración del agente de superficie en la fase continua A2 de la emulsión De. Existe un umbral de concentración crítica pasado el cual se puede desencadenar la fuga del contenido de las gotitas de agua internas A1 hacia el medio exterior.

En consecuencia, la presente invención propone un procedimiento para liberar de manera controlada un principio activo contenido en una emulsión múltiple del tipo agua en aceite en agua, dicha emulsión múltiple comprendiendo una emulsión inversa Ei con una fase acuosa A1 que contiene al menos un principio activo hidrófilo, estando dicha emulsión Ei dispersada bajo forma de gotitas de emulsión directa De, en una fase continua acuosa A2, con las dos emulsiones Ed y Ei estabilizadas por al menos un agente de superficie, presente al nivel de sus fases continuas respectivas, siendo el agente de superficie contenido en la fase acuosa A2 de la emulsión un agente de superficie hidrosoluble que posee un HLB superior a 14, presente en una concentración inferior a la concentración denominada concentración-umbral crítica, por encima de la cual se induce una desestabilización de la emulsión múltiple,

caracterizada porque la mencionada emulsión múltiple se pone en presencia de una cantidad suficiente de un agente de superficie para que la concentración del agente de superficie en la fase A2 sea superior a la concentración-umbral crítica, de manera que transforme la emulsión múltiple en una emulsión directa y que induzca la liberación del principio activo, contenido en la fase acuosa A1 de la emulsión Ei, en la fase acuosa A2.

En el seno de la invención, se entiende por una concentración-umbral crítica, el valor de concentración en agente de superficie por encima de la cual se induce una desestabilización de la emulsión múltiple que tiene por efecto la liberación del principio activo.

Si la concentración en tensoactivo hidrófilo presente en la fase acuosa A2, es inferior a esta concentración-umbral, entonces no se observa coalescencia durante un período del orden de varios meses.

A la inversa, si la concentración en tensoactivo hidrófilo presente en la fase acuosa A2, es superior o igual a esta concentración-umbral, entonces la coalescencia y en consecuencia la precipitación se efectúan en una escala variable de tiempo variando desde algunos días a algunos minutos. Cuanto más elevada es esta concentración, más corto es el tiempo de precipitación.

La liberación del principio activo se considerará terminada cuando la casi totalidad de las gotitas de la fase acuosa A1 hayan sido precipitadas en la fase acuosa externa A2. Esta liberación se apreciará como rápida o lenta, según el tiempo transcurrido para la ejecución de este precipitación.

Ventajosamente, se revela también posible controlar la liberación del principio activo en una duración más o menos larga ajustando la diferencia de concentración entre la concentración-umbral crítica y la concentración final, obtenida por adición del agente de superficie.

En la práctica, se ha observado que esta concentración-umbral podía expresarse por relación a la concentración micelar crítica, CMC, del agente de superficie considerado.

La concentración micelar crítica se define como la concentración por encima de la cual las moléculas tensoactivas se asocian para formar cúmulos esféricos llamados micelos (ver por ejemplo "Galenica 5, agentes de superficies y emulsiones", vol. 5.1, página 101, editor; Tecniques et Documentation (Lavoisier)).

Sin embargo, el valor de esta concentración-umbral, expresado por relación a la CMC, varía igualmente según el valor HLB del agente de superficie.

Por ello, para un cierto dominio de valores HLB, los agentes de superficie correspondientes deberán estar presentes, en la fase acuosa A2, en una concentración inferior a su concentración micelar crítica, si se quiere evitar la liberación del principio activo.

En contraposición, para otro dominio de valores HLB, los agentes de superficie correspondientes podrán estar presentes hasta una concentración muy superior a su concentración micelar crítica, sin que sea observada esta liberación del principio activo.

Como regla general, para agentes de superficie que posean un HLB del orden de 40, es decir muy hidrófilos, la concentración-umbral está comprendida entre 1 y 20 CMC.

En el caso de agentes de superficie que posean un HLB comprendida entre alrededor de 12 y 20 esta concentración-umbral es superior a 100 CMC.

Igualmente, el diámetro de las gotitas de agua internas A1, el diámetro de las gotitas de emulsión De, la naturaleza química del principio activo presente en la fase acuosa A1 así como la cantidad y el tipo de tensoactivo presente en la fase aceitosa de la emulsión Ei afectan al valor de esta concentración-umbral crítica.

El conjunto de estos parámetros debe ser por lo tanto considerado para apreciar la concentración-umbral crítica para un agente de superficie específico, presente en la fase continua acuosa A2 de la emulsión Ed.

La apreciación de esta concentración-umbral crítica, para un agente de superficie de HLB dado, puede efectuarse fácilmente a partir de ensayos preliminares según el protocolo descrito en el ejemplo 1 que sigue.

Esta apreciación puede por ejemplo ser realizada según el protocolo que consiste en:

\sqbullet

preparar una emulsión múltiple, incorporando el principio activo en su fase acuosa interna, y comprendiendo un agente de superficie en la fase acuosa externa A2 en cantidad suficiente para estabilizar la mencionada emulsión,

\sqbullet

añadir a la fase acuosa A2 de la mencionada emulsión cantidades crecientes del mencionado agente de superficie,

\sqbullet

dosificar, en cada adición según lo anterior del mencionado agente de superficie, la concentración en principio activo que haya o no sido precipitado en la fase acuosa externa y

\sqbullet

marcar la concentración en agente de superficie a partir de la cual se observa una aceleración significativa de la cinética de precipitación.

Generalmente se marca la concentración en agente de superficie a partir de la cual el 90% del principio activo inicialmente presente en el seno de la fase interna se encuentra en la fase acuosa externa en un lapso de tiempo de unas 10 horas.

En lo que se refiere a la técnica de dosificación discreta para estimar la concentración del principio activo precipitado, varía por supuesto en función de la naturaleza de este principio activo. Puede tratarse de una medida conductimétrica o potenciométrica cuando el principio activo es una especie iónica o incluso una técnica por espectroscopia de fluorescencia si el principio activo es fluorescente.

Por supuesto el experto en la materia podrá seleccionar a su juicio la técnica de dosificación adecuada.

Ventajosamente, se revela por ello posible inducir la liberación del principio activo, contenido en la emulsión reivindicada, poniendo en presencia la emulsión directa Ed con una agente de forma que provoque, debido a su presencia y eventualmente su concentración, una transferencia de gotitas de agua internas A1 hacia la fase acuosa A2, transformando así la emulsión múltiple en una simple emulsión directa con liberación del principio activo en el medio exterior.

Según un modelo preferido de la invención, este agente es preferentemente una agente de superficie que es idéntico al agente de superficie, presente en la fase acuosa A2 de la emulsión Ed y tal como se define a continuación. Debido a su presencia, desplaza la concentración inicial de este agente de superficie por encima de su concentración-umbral crítica y desencadena así el fenómeno de coalescencia propicio para la liberación del principio activo.

Sin embargo, se puede contemplar igualmente que esta liberación sea inducida por un agente de naturaleza diferente de la del agente de superficie, aplicado en la fase acuosa A2. Puede también tratarse de otro agente de superficie o incluso de un compuesto ya presente en el medio exterior donde se contempla liberar el principio activo.

Este agente puede principalmente ser un polímero del tipo polivinil pirrolidona, polietilenglicol o incluso un hidrocoloide como la goma xantano, la guar, los carragenanos así como sus derivados.

Con preferencia, el agente de superficie presente al nivel de la fase agente de superficie acuosa A2 es un agente de superficie hidrosoluble que posee un HLB superior a 14.

A título ilustrativo de este tipo de agentes hidrosolubles, se puede citar principalmente las lecitinas hidrosolubles, esteres de sacarosa, esteres de ácidos grasos (entre ellos los "Tweens"), alquilamidas polioxietilénicas, sulfatos triglicéridos, sulfatos alquilos (entre ellos el sulfato dodecilo de sodio SDS), sulfatos éter-alquilos, sulfonatos alquilos, sales de alquilaminas (entre ellas el Bromuro de Tetradecilo Trimetilamonio TTAB)m aminas grasas, lipoaminoácidos (entre los cuales los sueros de albúmina bovina o humana, la betalactoglobulina, la caseína), alquibetaínas, éteres de alquipoliglicol, copolímeros de óxidos de alquilenos, poliésteres modificados y tensoactivos poliméricos siliconados.

En lo que concierne al agente de superficie presente en la fase aceitosa continua de la emulsión Ei, se trata con preferencia de un agente de superficie de HLB inferior a 7.

Los agentes de superficie liposolubles, susceptibles de ser utilizados en la emulsión según la invención, pueden ser seleccionados entre las lecitinas liposolubles, los esteres de sorbitano y de ácidos grasos, dipolihidroxyestearatos de polialquilenos, ácidos grasos, monoglicéridos, esteres de poliglicerol, poliricinoleato de poliglicerol y esteres de ácido láctico y tartrico.

La fase continua de la emulsión Ei es una fase aceitosa compuesta con preferencia de al menos un aceite elegido entre los aceites vegetales, animales o minerales.

La emulsión inversa Ei comprende con preferencia alrededor de 50% a 99% en volumen de esta fase continua para 1% a 50% de fase acuosa A1.

En cuanto a la emulsión directa De, comprende con preferencia de 50% a 99% en volumen de fase acuosa A2 para 1% a 50% de esta emulsión inversa Ei.

En lo que concierne al principio activo hidrófilo, presente en la emulsión reivindicada, puede tratarse de un compuesto activo en uno de los siguientes ámbitos, a saber, farmacéutico, cosmético, fitosanitario, alimentario y/o de revestimientos tipo pintura por ejemplo.

Así, puede ser seleccionado entre las vitaminas (E, C), enzimas, insulina, agentes antiálgicos, antimitóticos, anti-inflamatorios o antiglaucomatosos, vacunas, agentes anti-cancerosos, antagonistas narcóticos, agentes de desintoxicación (salicilatos, barbituratos), agentes depilatorios, agentes correctores o enmascaradores del gusto, sales hidrosolubles, agentes ruptores (emulsiones bituminosas) ácidos, bases, vinagre, glucosa, colorantes, conservantes o sus mezclas.

Por supuesto, la concentración de la fase acuosa A2 en este principio activo debe ser definida en cada caso particular por el técnico especialista en función de la eficacia esperada.

La invención es útil en particular para acelerar la ruptura de las emulsiones de asfalto en el momento de su depósito sobre la calzada. En esta aplicación particular, se incorpora un agente ruptor, generalmente una sal o una solución de pH básico en una emulsión múltiple y se provoca su precipitación por la puesta en contacto de la mencionada emulsión con la emulsión de asfalto. En este caso particular, es la presencia del agente de superficie presente en la emulsión de asfalto lo que inicia la precipitación de este agente ruptor.

La presente invención contempla en particular la aplicación del procedimiento reivindicado en la precipitación de un agente ruptor en el ámbito de los revestimientos de calzadas y más particularmente en el marco de la aplicación de un revestimiento a base de asfalto.

En otro ámbito de actividad como el de la farmacia, la invención permite igualmente el tiempo de precipitación de los tiempos de principio activo.

Lo anterior tiene ventajas en dos aspectos, se consigue una mejor asimilación del principio activo por el organismo tratado y una optimización de la eficacia del principio activo.

Los ejemplos y las figuras presentadas a continuación lo son a título ilustrativo y no limitativo de la presente invención.

Figura 1: Fotografía microscópica de una emulsión múltiple después de 2 meses de almacenamiento a la temperatura ambiente.

Figura 2: Determinación de la concentración-umbral crítica de un agente de superficie en una emulsión múltiple.

Figuras 3: Evolución estructural de una emulsión múltiple. Fotografía microscópica de la emulsión recién preparada (3a) y después de 2 días de almacenamiento (3b).

Figura 4: Evolución estructural en el transcurso del tiempo de una emulsión múltiple. Fotografía en el tiempo cero (4a), a las 5 horas (4b) y después de 13 días de almacenamiento (4c).

Figura 5: Curva de cinética de precipitación.

Ejemplo 1 Preparación de una emulsión múltiple estabilizada por un agente de superficie de HLB igual a 40, en la fase acuosa A2

En un primer momento, se prepara una emulsión inversa, agua en dodecano, monodispersada y estabilizada por Span 80®, (monooleato de sorbitano de la sociedad Sigma). Esta emulsión se prepara introduciendo lentamente la fase acuosa dispersada (80% en volumen) bajo cizallamiento débil (del orden de
1000 s^{-1}) en una fase continua constituida por una mezcla dodecano/Span 80 en una relación ponderal 1/1. Se añade cloruro de sodio NaCl (0,1 M) destinado a simular la presencia del principio activo en la fase acuosa A1. Ventajosamente, se ha demostrado que la presencia de esa sal refuerza la estabilidad de la emulsión inversa (Aronson M.P., Petko M.F., J. Colloid Interface Sci. 1993, 159, 134). La emulsión polidispersada inicial se transforma por una técnica de cristalización fraccionada (Bibette J., J. Colloid Interface Sci. 1991, 147, 474) en una emulsión monodispersada.

El diámetro de las gotas es de alrededor de 0,3 \mum.

La estabilidad de esta emulsión se ha confirmado en el transcurso del tiempo. Además, la adición de un agente de superficie hasta una concentración de 2% en masa, a una temperatura de 20ºC, en la emulsión, diluida en dodecano en proporción de 10% en volumen, no induce ninguna separación de fase o fenómeno de agregación.

A continuación se han preparado varias emulsiones múltiples a partir de esta emulsión inversa mezclándola con una solución acuosa conteniendo sulfato de dodecilo de sodio (SDS, HLB = 40) en diversas concentraciones, inferiores y superiores a su concentración micelar crítica que es de 8.10^{-3} moles/l.

El ensayo consiste en poner en presencia con precaución (sobre una superficie de 1 cm^{2}) volúmenes equivalentes (1 cm^{3}) de la emulsión inversa de agua conteniendo cantidades variables de agente de superficie SDS y una concentración de Ag NO_{3}, a una concentración de 10^{-3} moles/l. Se detecta la transferencia de agua, contenida en las gotitas inversas, hacia la fase acuosa macroscópica, por la observación de un precipitado de AgCl que se forma en la interfaz microscópica, cuando el contenido interno se transfiere a la fase externa. En la práctica, cuando las gotitas de agua se desplazan por medio de un fenómeno de coalescencia de la emulsión inversa superior a la fase acuosa inferior, la fase superior se hace progresivamente transparente mientras que la fase inferior se hace progresivamente lechosa. Se observa que para una concentración inferior a unos 10 CMC en SDS, las gotitas de agua no se transfieren a la segunda fase incluso durante un tiempo de varios días.

Por encima de esta concentración límite, las gotitas de agua se transfieren rápidamente (en menos de 48 horas) al interior de la segunda fase.

Con el fin de reducir la demora de la difusión a través de la fase superior, se ha repetido el mismo ensayo bajo una centrifugación débil. Al aplicar una aceleración del orden de 10^{-4} g (siendo g la aceleración de la gravedad) durante 15 minutos, las gotas de la emulsión inversa bien se concentran al nivel de la interfaz agua-aceite o se transfieren hacia la fase acuosa inferior. La transferencia por medio del fenómeno de coalescencia se realiza para la misma concentración en el interior de la fase acuosa inferior es decir 10 CMC en SDS.

Ejemplo 2 Determinación de la concentración-umbral crítica de un tensoactivo en una emulsión múltiple

El objetivo de este estudio es seguir de manera cuantitativa la liberación de sal contenida en una emulsión doble.

I. Obtención de una emulsión doble monodispersa.

La emulsión doble se prepara en dos etapas.

1ª etapa

Se prepara una emulsión inversa, agua en dodecano, monodispersa y estabilizada por span 80.

Se introduce la fase acuosa (80% en volumen) bajo cizallamiento débil (del orden de 1000 s^{-1}) en una fase continua constituida por una mezcla dodecano/span (1:1 másica). La fase acuosa contiene cloruro de potasio en un mol por litro. Esta sal juega el papel de la sustancia activa antes de ser precipitada. La emulsión polidispersa inicial es transformada por una técnica de cristalización fraccionada a fin de obtener una emulsión monodispersada (Bibette J., J. Colloid Interface Sci. 1991, 147, 474).

Las características de la emulsión inversa obtenida después de la dilución son:

\sqbullet Fracción en volumen de agua salada: \phi_{iv} 10%

\sqbullet Concentración másica del dodecano en span
80 = 2% m.

\sqbullet Diámetro de las gotitas = 0,3 \mum.

2ª etapa

La emulsión inversa precedente es emulsionada a su vez en una fase acuosa conteniendo un tensoactivo hidrófilo (SDS). Se obtiene así una emulsión doble constituida por glóbulos aceitosos conteniendo gotitas de agua procedentes de la primera etapa.

Se fabrica la emulsión doble con la ayuda de un microfluidizador (homogeneizador Jet de la firma LABPLANT). Este método consiste en poner en contacto, bajo muy alta presión, la fase dispersada y la fase continua, y después eyectar la mezcla por un orificio de pequeño diámetro (0,1 mm).

Las características de la emulsión doble obtenida son:

\sqbullet Fracción en volumen de emulsión inversa: \phi_{iv} 20%

\sqbullet Concentración en SDS en la fase acuosa externa: C_{SDS} = CMC/10.

\sqbullet Dimensión media de los glóbulos = 4 \mum.

II. Estudio de la liberación de la sal II.1 Principio de dosificación potenciométrica

La concentración del KCl, inicialmente incorporada en la fase acuosa interna de la emulsión doble es medida en la fase acuosa externa por potenciometría.

La dosificación potenciométrica descansa sobre la medida de una diferencia de potencial entre un electrodo indicador (Ag/AgCl) y un electrodo de referencia (electrodo de sulfato mercurioso) sumergidos en la solución coloidal conteniendo el electrolito a dosificar (ión Cl^{-}). La concentración del ión Cl^{-} está en este caso directamente ligada al potencial \DeltaE del electrodo Ag/AgCl por una relación del tipo.

\Delta E = \beta + \alpha log \ C_{q} \ (relación \ de \ NERNST)

Se puede entonces, por intermedio de una recta de calibración, conocer en todo instante la concentración de ión Cl^{-} liberado en la fase acuosa externa.

Los resultados obtenidos se presentan en forma de grafo en la figura 2.

La abscisa de la curva representa el tiempo expresado en minutos y la ordenada representa el porcentaje de sal precipitada en la fase acuosa externa.

Las cinéticas obtenidas ponen en evidencia, con las observaciones microscópicas, dos escenarios de liberación de sal.

En uno de los casos, para una concentración en SDS superior o igual a 10 CMC, se constata que la precipitación se hace rápidamente (tiempo correspondiente a una liberación total de sal inferior a 500 minutos) y que la liberación es tanto más rápida cuanto es más importante la concentración en SDS. Se observa en este caso, por microscopía óptica, una transformación de la emulsión doble en emulsión simple (ausencia de gotitas en los glóbulos). De ello se deduce que se trata de una liberación por coalescencia.

A la inversa, cuando la concentración en SDS es inferior a la concentración-umbral de 10 CMC, se nota que la liberación de sal en la fase acuosa externa es muy lenta (ejemplos comparativos). Esta liberación tiene lugar por difusión pasiva y no por coalescencia porque la emulsión conserva su carácter doble.

Ejemplo 3 Influencia de la concentración en agente de superficie en la emulsión directa sobre la estabilidad de la emulsión múltiple

En este ensayo se prepara una emulsión múltiple dispersando la emulsión inversa en una fase acuosa continua conteniendo el agente de superficie SDS, con una concentración igual al décimo de su concentración micelar crítica. La fase inversa es la misma que la descrita anteriormente en el Ejemplo 1: la fracción en volumen en gotas de agua está presente en ella en una concentración de 10% en volumen con 0,1 moles/l de NaCl, para una concentración en agente de superficie de 2%. La emulsión múltiple está pues compuesta de 90% en volumen por una fase acuosa externa y de 10% por la fase inversa. Se aplica una tasa de cizallamiento elevada del orden de 10000 ciclos por minuto con la ayuda de un dispositivo Ultra-turrax durante 10 segundos en un volumen total de 50 m^{3} de la composición global, lo que conduce a la aparición de gotas dobles en las cuales el contenido de agua y el diámetro de las gotitas se conservan. El aspecto visual microscópico de esta emulsión múltiple, después de dos meses de almacenamiento a la temperatura ambiente, se representa en la figura 1.

Se observan gotas dobles, conteniendo cada una de ellas pequeñas gotas de agua inversas. No se observa fenómeno alguno de coalescencia entre los glóbulos grandes dobles en esta concentración en SDS tras dos meses de almacenamiento.

Se repite este ensayo, haciendo variar la concentración del agente de superficie en el interior de la fase acuosa externa C_{e}, estando la emulsión recién preparada, y se nota la duración de existencia de las gotitas de agua internas. Se observa así que la doble emulsión se conserva (más de un mes) o se transforma en una emulsión directa (en el transcurso de varias horas) según la concentración en SDS. Esta transición se opera para exactamente la misma la concentración que la mencionada en el ejemplo 1 es decir alrededor de 10 CMC. La figura 3(a) representa la doble emulsión justo después de su preparación para una concentración en SDS de 10 CMC y la figura 3(b) muestra la misma emulsión después de dos días. Se observa así bajo el microscopio, que solamente fenómenos de coalescencia entre las minúsculas gotitas de agua inversas y la interfaz de las gotas directas son responsables de la evolución que se ha observado.

Por otra parte, no se nota, en el lapso de tiempo de este ensayo, ningún fenómeno de coalescencia de las gotitas inversas en el interior del glóbulo doble. Se observa únicamente una disminución progresiva de la concentración en gotitas internas. De estas observaciones, se deduce entonces que no existe ningún fenómeno de coalescencia entre esas gotas internas y que los únicos fenómenos de coalescencia existentes son aquéllos que existen entre las minúsculas gotitas y la interfaz de los glóbulos.

Ejemplo 4 Preparación de una emulsión múltiple estabilizada por un agente de superficie de HLB igual a 15, presente en la fase acuosa A2

Se preparan emulsiones múltiples según el protocolo descrito en los ejemplos precedentes utilizando, en la fase acuosa A2, a título de agente de superficie, el Tween 80. Su HLB es 15 y su concentración micelar crítica de 10^{-3} moles/l. Se observa el mismo tipo de resultado. La transferencia de gotitas de agua interna es igualmente tributaria de la concentración C_{e} del agente de superficie en la fase externa. En ese caso, la concentración límite es de alrededor de 200 CMC.

Las figuras 4a, 4b y 4c son fotografías microscópicas de esta doble emulsión con una concentración C_{i} de 100 CMC y una concentración C_{e} de CMC/10 respectivamente recién preparadas (4a), después de 5 horas (4b) y después de 13 días (4c).

Se observa para este agente de superficie, que las gotitas de agua internas coalescen entre ellas. Esta inestabilidad aparece rápidamente y conduce a algunas gotas de agua interna de superficie más importante, siempre prisionera de los glóbulos aceitosos.

Ejemplo 5 Determinación del efecto de la concentración en agente de superficie de la fase acuosa A2 sobre el valor del umbral de concentración

Se preparan diferentes emulsiones según el protocolo definido en el Ejemplo 1. Se hace variar la concentración del tensoactivo (SDS) presente en la fase acuosa externa y se observa al microscopio óptico de contraste de fase (Zeiss Axiovert 100) la evolución temporal de la emulsión doble. La curva de la figura 5 da cuenta de la evolución del tiempo característico de precipitación en función de la concentración de tensoactivo presente en la fase acuosa externa. El tiempo característico de precipitación se define como el tiempo al final del cual la casi totalidad de las gotitas de fase A1 ha sido precipitada en la fase acuosa externa A2 (por coalescencia). Como se ha indicado, ese tiempo está apreciado de forma visual con la ayuda de un microscopio. Se hace notar que el tiempo de precipitación pasa de varios días cuando la concentración es inferior o igual a 10 CMC a solamente algunas horas cuando la concentración es igual a 40 CMC.

Claims (10)

1. Procedimiento para liberar de forma controlada un principio activo contenido en una emulsión múltiple del tipo agua en aceite en agua, comprendiendo dicha emulsión múltiple una emulsión inversa Ei con una fase acuosa A1 que contiene al menos un principio activo hidrófilo, dicha emulsión múltiple estando dispersada bajo forma de gotitas de emulsión directa Ed, en una fase continua acuosa A2, con las dos emulsiones Ed y Ei estabilizadas por al menos un agente de superficie, presente al nivel de sus fases continuas respectivas, siendo el agente de superficie contenido en la fase acuosa A2 de la emulsión Ed un agente de superficie hidrosoluble poseyendo un HLB superior a 14, presente en una concentración inferior a la concentración llamada concentración-umbral crítica, más allá de la cual se induce una desestabilización de la emulsión múltiple, caracterizada porque la dicha emulsión múltiple se pone en presencia de una cantidad suficiente de un agente de superficie para que la concentración en agente de superficie en la fase A2 llegue a ser superior a la concentración-umbral crítica, de forma que se transforme la emulsión múltiple en una emulsión directa y que se induzca la liberación del principio activo, contenido en la fase acuosa externa A1 de la emulsión Ei, en la fase acuosa A2.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el agente de superficie añadido a la emulsión múltiple es un agente de superficie idéntico al presente en la fase acuosa A2 de la emulsión Ed.

3. Procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes caracterizado porque el agente de superficie presente en la fase continua acuosa A2 de la emulsión Ed está seleccionado entre las lecitinas hidrosolubles, esteres de sacarosa, esteres de ácidos grasos, alquilamidas polioxietilénicas, sulfatos triglicéridos, sulfatos alquilos, sulfatos éter-alquilos, sulfonatos alquilos, sales de alquilaminas, aminas grasas, lipoaminoácidos, alquibetaínas, éteres de alquipoliglicol, copolímeros de óxidos de alquilenos, poliésteres modificados y tensoactivos poliméricos siliconados.

4. Procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes caracterizado porque el agente de superficie presente en la fase continua de la emulsión Ei posee un HLB inferior a 7.

5. Procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes caracterizado porque el agente de superficie presente en la fase continua de la emulsión Ei está seleccionado entre lecitinas liposolubles, los esteres de sorbitano y de ácidos grasos, dipolihidroxiestearatos de polialquilenos, ácidos grasos, monoglicéridos, esteres de poliglicerol, poliricinoleato de poliglicerol y esteres de ácido láctico y tartrico.

6. Procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes caracterizado porque la fase continua de la emulsión Ei es una fase aceitosa compuesta al menos de un aceite seleccionado entre los aceites minerales, vegetales o animales.

7. Procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes caracterizado porque el principio activo en solución en la fase acuosa A1 es un compuesto seleccionado entre las vitaminas, enzimas, insulina, los agentes antiálgicos, antimitóticos, anti-inflamatorios o antiglaucomatosos, vacunas, agentes anti-cancerosos, antagonistas narcóticos, agentes de desintoxicación, agentes depilatorios, agentes correctores o enmascaradores del gusto, sales hidrosolubles, agentes ruptores, ácidos, bases, vinagre, glucosa, colorantes, conservantes o sus mezclas.

8. Procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes caracterizado porque la emulsión directa Ed, comprende en volumen del 50 al 99% de una fase continua acuosa A2 por 1 a 50% de una emulsión inversa Ei.

9. Procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes caracterizado porque la emulsión inversa Ei está compuesta en volumen del 50 al 99% de una fase continua por 1 a 50% de fase acuosa A1.

10. Aplicación de un procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 9 para la precipitación controlado de un agente ruptor en el marco de la aplicación de un revestimiento a base de asfalto.