ES2199845T3 - Formulacion nasal acuosa. - Google Patents

Formulacion nasal acuosa.

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ES2199845T3
ES2199845T3 ES00951876T ES00951876T ES2199845T3 ES 2199845 T3 ES2199845 T3 ES 2199845T3 ES 00951876 T ES00951876 T ES 00951876T ES 00951876 T ES00951876 T ES 00951876T ES 2199845 T3 ES2199845 T3 ES 2199845T3
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nasal
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Rika Akutsu
Kenji Hosoya
Koho Kawamura
Yasuhiro Mishima
Tomohisa Onozaki
Nobuya Sugibayashi
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Abstract

Una formulación farmacéutica que incluye una solución acuosa de carboximetilcelulosa sódica, glicerol, propilenglicol y monoleato de polietilensorbitán (20), la cual contiene partículas suspendidas de celulosa microcristalina y dipropionato de beclometasona anhidro, caracterizada porque dicha suspensión acuosa incluye, además: Dextrosa; Alcohol feniletílico; Cloruro de benzalconio; Ortofosfato disódico de hidrógeno; y Ácido cítrico.

Description

Formulación nasal acuosa.
La presente invención está relacionada con una formulación nasal acuosa para usar en el tratamiento de los trastornos respiratorios.
Las formulaciones en aerosol se usan comúnmente como tratamientos antinflamatorios eficaces, pero tienen implicaciones en la seguridad ambiental. Anteriormente los propulsores usados con mayor frecuencia en este tipo de formulaciones eran los propulsores con clorofluorocarburos (o CFC); sin embargo, en la actualidad estos están siendo retirados de forma gradual siguiendo el Protocolo de Acuerdo de Montreal de 1987.
Desde entonces, las formulaciones en aerosol usan fluorocarbonos con hidrógeno como propulsores, los cuales son más seguros; pero estos nuevos propulsores son relativamente caros y también se ha cuestionado su impacto ambiental.
Por este motivo, se necesitan tratamientos antinflamatorios seguros tales como formulaciones nasales acuosas. El corticoesteroide dipropionato de beclometasona (9\alpha-cloro-16\beta-metil-1,4-pregnadieno-11\beta, 17\alpha, 21-triol-3, 20-diona-17\alpha, 21-dipropionato) es bien conocido como esteroide antinflamatorio tópico y se lo encuentra en formulaciones nasales acuosas.
Las formulaciones nasales previas que contienen dipropionato de beclometasona, usadas en el tratamiento de indicaciones como la rinitis alérgica (como Beconase(tm) AQ), utilizan dipropionato de beclometasona monohidratado además de los siguientes constituyentes:
Dextrosa anhidra;
Avicel RC591 (Celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica);
Alcohol feniletílico;
Cloruro de benzalconio;
Monoleato de polietilensorbitán (20);
y agua purificada.
En la actualidad el dipropionato de beclometasona monohidratado no tiene licencia en todos los países del mundo (notoriamente no la tiene en Japón) y, como consecuencia, las formulaciones nasales que contienen ese medicamento no se pueden comercializar en esos países sin antes realizar un esfuerzo y un gasto en investigación sustanciales. Sin embargo, existe una forma alternativa anhidra del dipropionato de beclometasona, usada anteriormente en una formulación nasal (por ejemplo, Aldecin(tm) AQ), que contiene los siguientes constituyentes:
Dipropionato de beclometasona anhidro micronizado;
Avicel RC591 (Celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica);
Glicerol;
Propilenglicol;
Monoleato de polietilensorbitán (20);
y agua purificada
Sin embargo, en ausencia de un recipiente estanco a presión, como el de los sistemas de administración basados en propulsores, estas formulaciones pueden tener tendencia a contaminarse. Como consecuencia, bacterias potencialmente peligrosas pueden contaminar la formulación y luego inhalarse directamente dentro de la cavidad nasal. Además, se ha observado que estas formulaciones tienen un efecto irritante, que es especialmente indeseable en el caso de los tratamientos pediátricos.
El documento EP-780.127 hace público un pulverizador nasal que contiene un esteroide y una antihistamina.
De modo que, de acuerdo con la presente invención, proporcionamos una formulación farmacéutica que incluye una solución acuosa de carboximetilcelulosa sódica, glicerol, propilenglicol y monoleato de polietilensorbitán (20), y contiene partículas de celulosa microcristalina y dipropionato de beclometasona anhidro suspendidas en la misma, caracterizada dicha suspensión acuosa porque incluye, además:
\newpage
Dextrosa;
Alcohol feniletílico;
Cloruro de benzalconio;
Ortofosfato disódico de hidrógeno; y
Ácido cítrico
La presencia de dextrosa, ortofosfato disódico de hidrógeno y ácido cítrico tiene la intención de superar los problemas de irritación asociados a las formulaciones anhidras del dipropionato de beclometasona en uso en estos momentos. Se considera que esta mejora está mediada por la dextrosa, actuando como agente regulador de la isotonicidad. Además, el dipropionato de beclometasona anhidro puede estabilizarse mediante una elección acertada del pH usando ortofosfato disódico de hidrógeno y ácido cítrico para que actúen como tampón.
Además, el alcohol feniletílico y el cloruro de benzalconio están presentes en la formulación para actuar como conservantes.
La dextrosa se usa preferiblemente como dextrosa anhidra. El ortofosfato disódico de hidrógeno se usa preferiblemente como ortofosfato disódico de hidrógeno anhidro. El ácido cítrico se usa preferiblemente como de ácido cítrico monohidrato. La celulosa microcristalina y la carboximetilcelulosa sódica se usan preferiblemente como el producto de la marca comercial Avicel RC591 (que típicamente contiene 87%-91% de celulosa microcristalina y 9-13% de carboximetilcelulosa sódica).
El dipropionato de beclometasona anhidro en partículas se micronizará de forma adecuada, y tendrá un tamaño medio de partícula menor de 20 \mum, preferiblemente menor de 10 \mum, especialmente 1-5 \mum.
La celulosa microcristalina en partículas tendrá preferiblemente un tamaño de partícula comprendido en el intervalo de 1 a 100 \mum.
Dentro de la formulación se encuentra una cantidad farmacéuticamente aceptable de dipropionato de beclometasona anhidro micronizado que tiene, preferiblemente, entre 0,025-0,25% (p/p), especialmente 0,1% (p/p). El producto de la marca comercial Avicel RC591 y el propilenglicol son agentes de suspensión, y es conveniente que se los agregue en la cantidad necesaria como para lograr esta función, preferiblemente entre 1-5% de Avicel RC591 y 0,1-20% (p/p) de propilenglicol, en especial 1,5% de Avicel RC591 y 1,0% (p/p) de propilenglicol.
Consideramos que Avicel RC591 actúa como un agente de suspensión que imparte propiedades tixotrópicas a la formulación, por las cuales la formulación puede convertirse en una suspensión estable después de ser removida, agitada o perturbada de alguna otra forma. Del mismo modo, consideramos que el propilenglicol agrega estabilidad a la formulación al reducir las burbujas que surgen debido a la presencia de Avicel RC591 y cloruro de benzalconio en la formulación.
Se agrega glicerol en una cantidad adecuada como para lograr que cumpla su función prevista de excipiente que reduce la solubilidad del dipropionato de beclometasona anhidro en la formulación; preferiblemente la cantidad de glicerol será tal que haga al dipropionato de beclometasona anhidro esencialmente insoluble en la formulación. Será adecuada una cantidad de glicerol que sea preferiblemente entre 0,1-6% (p/p), especialmente 4,0% (p/p). Es conveniente el agregado del agente humectante monoleato de polietilensorbitán 20) (suministrado normalmente como el producto de la marca Polysorbate 80) en una cantidad suficiente como para que cumpla con esta función, preferiblemente entre 0,001-0,01% (p/p), especialmente 0,007% (p/p). Es aconsejable agregar una cantidad adecuada de los componentes ortofosfato disódico de hidrógeno anhidro y ácido cítrico monohidrato, que actúan como tampones para lograr un pH final entre 5 y 6, después del ajuste en caso de que este fuera necesario, especialmente 5,5. Concentraciones adecuadas de cada componente son 0,01-0,4% de ortofosfato disódico de hidrógeno anhidro y 0,01-0,2% (p/p) de ácido cítrico monohidrato, especialmente 0,31% de ortofosfato disódico de hidrógeno anhidro y 0,2% (p/p) de ácido cítrico monohidrato. La dextrosa anhidra es un agente regulador de la isotonicidad, y se la agrega en una cantidad adecuada como para alcanzar la isotonicidad con los líquidos de la cavidad nasal. Concentraciones adecuadas son entre 0,1 y 5% (p/p), en especial 5,0% (p/p). El alcohol feniletílico y el cloruro de benzalconio son conservantes que se agregan preferiblemente en concentraciones comprendidas entre los 0,001-1% (v/p) de alcohol feniletílico y 0,001-1% (p/p) de cloruro de benzalconio, en especial 0,275% (v/p) de alcohol feniletílico y 0,02% (p/p) cloruro de benzalconio.
Además de sus muy buenas propiedades antialérgicas y de la reducción de la irritación mencionada más arriba, la invención puede incluir las características siguientes:
Sorprendentemente hemos encontrado que el alcohol feniletílico tiene propiedades conservantes, exterminando a Pseudomonas cepacia (ahora conocida como Burkhoderia cepacia) por un efecto sinérgico con el cloruro de benzalconio. Ps. cepacia es una bacteria que es capaz de producir infecciones oportunistas como la infección de la sangre y, debido a que es una bacteria muy resistente a los antibióticos, su tratamiento clínico es complejo. En la Figura 7 se presentan los resultados que demuestran este efecto.
Una formulación de la presente invención puede prepararse mediante un proceso de fabricación que siga el diagrama de flujo que se muestra en la Figura 1.
Un recipiente típico adecuado para la formulación de la presente invención puede ser del tipo ejemplificado en las Figuras 2 y 3. Como un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un recipiente que incluye una formulación farmacéutica de acuerdo con la presente invención adecuado para administrarla en la forma de una pulverización nasal.
Una pauta de administración adecuada para la formulación de la presente invención sería la inhalación profunda por parte del paciente con la fosa nasal limpia. Durante la inhalación se aplicaría la formulación a una de las fosas nasales mientras se comprime manualmente la otra. Luego se repetiría este procedimiento para la otra fosa nasal.
En caso de que el paciente fuera un adulto, se administrarían dos inhalaciones por el procedimiento descrito más arriba (en total 100 \mug de dipropionato de beclometasona anhidro) cuatro veces al día.
En caso de que el paciente fuera un niño, se administrarían dos inhalaciones por el procedimiento descrito más arriba (en total 100 \mug de dipropionato de beclometasona anhidro) dos veces al día.
Se comprenderá que el régimen de administración mencionado más arriba debe ajustarse según la edad, el peso corporal o la gravedad de los síntomas del paciente. Sin embargo, la dosis diaria máxima no debería exceder las 16 inhalaciones para un adulto y 8 inhalaciones para un niño. Si se observa remisión de los síntomas nasales, debe disminuirse la dosis según corresponda.
Ejemplos de estados patológicos en los cuales la formulación de la presente invención puede tener efectos antinflamatorios beneficiosos incluyen las alergias vinculadas a la cavidad nasal, más especialmente la rinitis alérgica.
De este modo, según otro aspecto de la invención, proporcionamos una formulación farmacéutica de la presente invención para usar en el tratamiento o la profilaxis de la rinitis alérgica.
También proporcionamos el uso de una formulación de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de la rinitis alérgica.
Más específicamente, la formulación de la presente invención puede ilustrarse usando como referencia el siguiente ejemplo:
Ejemplo 1
Una solución de propilenglicol (0,3 kg) en agua purificada (23,6 kg) se dispersa mediante mezclado a 2.000 rpm durante 5 minutos. A esta solución se agrega luego dextrosa anhidra (1,5 kg), alcohol feniletílico (82,5 g), y celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica (Avicel RC591; 0,45 kg), por separado, mezclando durante 10, 5 y 30 minutos más, respectivamente. Luego se detiene el proceso de dispersión y se deja reposar la mezcla durante 60 minutos para que se produzca la hidratación. Se reinicia el proceso de suspensión a 3.000 rpm durante 10 minutos y luego se reajusta a 2.000 rpm.
Se agrega ortofosfato disódico de hidrógeno anhidro (93 g) al agua purificada (1,8 kg) y se disuelve mezclando a 3.000 rpm durante 15 minutos. Luego se mezcla esta solución con la suspensión dispersante durante 5 minutos, al igual que una solución de ácido cítrico preparada manualmente mezclando el ácido cítrico (0,06 kg) con agua purificada (600 g).
Se calienta el glicerol (1,2 g) a 48ºC \pm 2ºC y luego se disuelve el monoleato de polietilensorbitán (20) (Polysorbate 80; 2,1 g) en glicerol. Se forma una suspensión mezclando el dipropionato de beclometasona anhidro (30 g) micronizado con la solución del glicerol y el monoleato de polietilensorbitán (20) a 4.500 rpm a 48ºC \pm 2ºC durante 30 minutos. Esta suspensión, se agrega luego a la solución dispersante y se mezcla durante 15 minutos.
Después se diluye una solución de cloruro de benzalconio (50% p/v; 11,82 g) con agua purificada (220 g), se calienta hasta 35-40ºC, y se mezcla luego con la suspensión del fármaco durante 3 minutos. Luego se interrumpe el proceso de dispersión, se ajusta el pH hasta un valor óptimo, normalmente entre 5 y 6, especialmente 5,5. Luego se filtra la suspensión de fármaco a través de filtros de malla 100 y se almacena antes de usarse para llenar frascos limpios. Este procedimiento da como resultado que los componentes estén presentes a las concentraciones siguientes:
\newpage
Dipropionato de beclometasona anhidro micronizado 0,1% (p/p)
Dextrosa anhidra 5,0% (p/p)
Celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica (Avicel RC591) 1,5% (p/p)
Alcohol feniletílico 0,275% (v/p)
Solución de cloruro de benzalconio al 50% (p/v) 0,04% (v/p)
Glicerol 4,0% (p/p)
Propilenglicol 1,0% (p/p)
Monoleato de polietilensorbitán (20) 0,007% (p/p)
Ortofosfato disódico de hidrógeno anhidro 0,31% (p/p)
Ácido cítrico monohidrato 0,2% (p/p)
Agua purificada hasta 100%
Datos biológicos
La formulación de la presente invención, Ejemplo 1, (dipropionato de beclometasona anhidro en pulverización nasal acuosa, en adelante definida como BANS) que administra 50 \mug de BDP con una única pulverización se evaluó en varios estudios para deducir su efecto sobre los síntomas nasales en comparación con controles y una formulación comprendida en el estado anterior de la técnica (Aldecin(tm) AQ).
1) Efecto del BANS sobre los síntomas nasales inducidos por TDI en cobayas sensibilizadas
Se inmunizaron las cobayas mediante la aplicación intranasal de TDI (tolueno 2,4-di-isocianato) al 10% a razón de 2 x 5 días, a intervalos de 3 semanas. Una o dos semanas después de la sensibilización final, se provocó una respuesta nasal de tipo alérgica (estornudo, rinorrea, obstrucción nasal) con la aplicación intranasal de TDI al 5%. Se aplicaron fármacos por vía tópica 0,5, 1 ó 4 horas antes de la provocación (1 pulverización en cada fosa nasal, equivalentes a 100 \mug de BDP); en cambio, el control utilizó animales sensibilizados con TDI al 5% sin tratamiento con el fármaco. Se observaron todos los síntomas nasales (por ejemplo, estornudo, rinorrea y obstrucción nasal) y se les asignó una puntuación según los criterios expuestos en la Tabla 1.
TABLA 1 Criterios usados para asignar una puntuación a cada grupo de síntomas nasales
Sintoma Puntuación
0 1 2 3
Estornudo No se 1-4 5-11 >12
observa
Rinorrea acuosa Fosas Se observan Las secreciones Las
nasales secreciones, gotean de la fosa secreciones
secas pero nasal y mojan la caen de la
permanecen parte nasolabial nariz
dentro de la pero no descargan
fosa nasal
Obstrucción nasal No se Se observa
observa
La suma de la puntuación se consideró la respuesta nasal del animal y se asignó una "puntuación media" al promedio de las puntuaciones de cada grupo. Los resultados de esta investigación se presentan en la Figura 4.
2) Efecto del BANS sobre la permeabilidad vascular nasal provocada por antígeno en ratas sensibilizadas
Se inmunizaron ratas con DNP-As y se usaron los animales con un valor de PCA de 72 horas superior a x50. Se realizó la perfusión de solución salina en la cavidad nasal de la rata bajo anestesia. Después de inyectar el colorante (5 ml/kg de pontamina azul-cielo (Brillant blue) al 4%) por vía intravenosa, se recogió el perfundido durante 10 minutos. Luego se realizó la perfusión de la solución de antígeno durante 10 minutos seguida de la perfusión de solución salina durante otros 30 minutos. La concentración de colorante del perfundido recogido se determinó por absorbancia a 616 nm. Se aplicaron los fármacos por vía tópica 24 horas y 1 hora antes de la provocación (2 pulverizaciones cada vez, equivalentes a 100 \mug BDP). Se prepararon los controles que utilizaron animales sensibilizados provocados por antígeno sin tratamiento con el fármaco (control) y con tratamiento placebo con BANS (vehículo). Los resultados de esta investigación se presentan en la Figura 5.
3) Efecto del BANS sobre el aumento de la presión intranasal después de la provocación con antígeno en cobayas sensibilizadas
Se inmunizaron las cobayas con OVA por administración subcutánea en mezcla con FCA. Se usaron los animales con un valor de PCA de 4 horas superior a x50. Se insertó una cánula en Y bajo anestesia dentro de la tráquea cerca de la laringe. Un extremo de la cánula se conectó al transductor para medir la presión intranasal y el otro extremo a una bomba de aire para facilitar el flujo de aire por contacto. Después de la instilación de la solución de antígeno dentro de la nariz, se midió la presión intranasal durante 28 minutos. Se aplicaron los fármacos por vía tópica 24 horas y 1 hora antes de la provocación (4 pulverizaciones cada vez, equivalentes a 200 \mug de BDP). Se prepararon controles que utilizaron animales sensibilizados provocados por antígeno sin tratamiento con el fármaco (control) y tratamiento placebo con BANS (vehículo). Los resultados de esta investigación se presentan en la Figura 6.
4) Pruebas de exposición de Ps. cepacia a BANS
Se expuso un inóculo de Ps. cepacia a las formulaciones que correspondían al BANS, la misma formulación que sólo contenía cloruro de benzalconio al 0,02% (p/p) como conservante (es decir, sin alcohol feniletílico) y la misma formulación que sólo contenía alcohol feniletílico al 0,275% (v/p) como conservante (es decir, sin cloruro de benzalconio). Los resultados, presentados en la Figura 7, demuestran que el conservante combinado es mucho mejor en cuanto a eficacia antimicrobiana frente a los dos conservantes usados individualmente en la formulación.
Descripción de los gráficos
La Figura 1 contiene un diagrama de flujo que describe con claridad el proceso de fabricación implicado en la producción de una formulación de la presente invención.
La Figura 2 contiene un diagrama de la sección de un recipiente adecuado para la formulación de la presente invención.
La Figura 3 contiene un diagrama de la sección de un sistema de bombeo (Valois VP3/50) con un accionador adecuado para usar en un recipiente como el descrito en la Figura 2.
La Figura 4 compara el efecto del BANS, Aldecin(tm) AQ y de un control sobre los síntomas nasales inducidos por TDI a diferentes intervalos de tiempo desde la administración del fármaco.
La Figura 5 compara el efecto del BANS, Aldecin(tm) AQ, un vehículo y un control sobre la permeabilidad vascular nasal inducida por un antígeno en un momento adecuado desde la administración del fármaco.
La Figura 6 compara el efecto del BANS, Aldecin(tm) AQ, un vehículo y un control sobre el aumento de la presión intranasal desde 0 a 28 minutos después de la provocación con antígeno.
La Figura 7 muestra el resultado de la prueba de exposición de Ps. cepacia a BANS y a la misma formulación sin uno de los dos conservantes.
Abreviaturas
BANS Dipropionato de beclometasona anhidro en pulverización nasal acuosa (beclomethasone dipropionate
(anhydrate aqueous nasal spray) siguiendo el Ejemplo 1, excepto donde se indica)
BDP Dipropionato de beclometasona (beclomethasone dipropionate)
TDI Tolueno 2,4-di-isocianato
FCA Adyuvante completo de Freund (Freund complete adjuvant)
PCA Anafilaxis cutánea pasiva (Passive cutaneous anaphylaxis)
DNP-As Extractos de Ascari suum conjugados con dinitrofenol (antígeno) [Ascari's suum extracts conjugated
with dinitrophenol (antigen)]
OVA Albúmina de huevo (antígeno) [Ovalbumin (antigen)]
BKC Cloruro de benzalconio (Benzalkonium chloride)
PEA Alcohol feniletílico (Phenylethil alcohol)
A no ser que el contexto requiera otra cosa, en la memoria descriptiva y las reivindicaciones siguientes, se entenderá que la palabra "incluyen" y sus variaciones como "incluye " y "que incluye" implican que contiene la entidad o paso, o grupo de entidades, pero no que excluye alguna otra entidad o paso, o grupo de entidades o pasos.

Claims (8)

1. Una formulación farmacéutica que incluye una solución acuosa de carboximetilcelulosa sódica, glicerol, propilenglicol y monoleato de polietilensorbitán (20), la cual contiene partículas suspendidas de celulosa microcristalina y dipropionato de beclometasona anhidro, caracterizada porquedicha suspensión acuosa incluye, además:
Dextrosa;
Alcohol feniletílico;
Cloruro de benzalconio;
Ortofosfato disódico de hidrógeno; y
Ácido cítrico.
2. Una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, que se caracteriza por estar tamponada a un pH entre 5 y 6.
3. Una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, que se caracteriza por ser isotónica con los fluidos de la cavidad nasal.
4. Una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la siguiente composición:
Dipropionato de beclometasona anhidro micronizado 0,1% (p/p) Dextrosa anhidra 5,0% (p/p) Celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica (Avicel RC591) 1,5% (p/p) Alcohol feniletílico 0,275% (v/p) Solución de cloruro de benzalconio al 50% (p/v) 0,04% (v/p) Glicerol 4,0% (p/p) Propilenglicol 1,0% (p/p) Monoleato de polietilensorbitán (20) 0,007% (p/p) Ortofosfato disódico de hidrógeno anhidro 0,31% (p/p) Ácido cítrico monohidrato 0,2% (p/p) Agua purificada hasta 100%
5. Un recipiente que incluye una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, adecuado para administrarla en la forma de una pulverización nasal.
6. Una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, para usar en el tratamiento o la profilaxis de la rinitis alérgica.
7. El uso de una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de la rinitis alérgica.
8. Un procedimiento de preparación de una formulación de acuerdo con la reivindicación 1 con los siguientes pasos:
a)
Disolver propilenglicol en un volumen adecuado de agua purificada,
b)
Agregar y disolver dextrosa anhidra en la solución,
c)
Agregar y disolver el alcohol feniletílico en la solución,
d)
Agregar y dispersar el Avicel RC591 en la solución,
e)
Dejar reposar por lo menos 60 minutos para hidratar,
f)
Agitar y, mientras se agita, agregar una solución de ortofosfato disódico de hidrógeno anhidro en agua purificada,
g)
Agitar y, mientras se agita, agregar una solución de ácido cítrico monohidrato en agua purificada,
h)
Disolver el monoleato de polietilensorbitán (20) en glicerol a 46-50ºC y preparar una suspensión de BDP anhidro micronizado y, mientras se agita, agregar la suspensión al producto de g),
i)
Agitar y, mientras se agita, agregar una solución diluida de cloruro de benzalconio al 50% p/v y agua purificada,
j)
Agitar y obtener una suspensión del peso deseado con agua purificada, y medir el pH de la suspensión durante el proceso,
k)
Filtrar la suspensión a través de un filtro de malla 100,
l)
Rellenar frascos limpios con la suspensión y medir el peso de llenado durante el proceso,
m)
Colocar bombas de pulverización con accionador nasal a las botellas y medir el par de torsión de descarga durante el proceso,
n)
Colocar un protector del polvo a cada envase,
o)
Etiquetar las botellas e introducirlas en el envase de cartón.
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