ES2199525T3 - Derivados de sulfonamida. - Google Patents

Derivados de sulfonamida.

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ES2199525T3 ES99305989T ES99305989T ES2199525T3 ES 2199525 T3 ES2199525 T3 ES 2199525T3 ES 99305989 T ES99305989 T ES 99305989T ES 99305989 T ES99305989 T ES 99305989T ES 2199525 T3 ES2199525 T3 ES 2199525T3
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David Michael Bender
Buddy Eugene Cantrell
Winton Dennis Jones
Paul Leslie Ornstein
Richard Lee Simon
Eric George Tromiczak
Hamideh Zarrinmayeh
Dennis Michael Zimmerman
Edward C.R. Smith
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Eli Lilly and Co
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Abstract

La presente invención se refiere a la potenciación de la función del receptor de glutamato usando ciertos derivados de sulfonamidas. También se refiere a nuevos derivados de sulfonamidas, a procedimientos para su preparación y a composiciones farmacéuticas que los contienen.

Description

Derivados de sulfonamida.
La presente invención se refiere a la potenciación de la función receptora de glutamato usando ciertos derivados de sulfonamida. También se refiere a nuevos derivados de sulfonamida, a los procedimientos para su preparación y a las composiciones farmacéuticas que los contienen.
En el sistema nervioso central de los mamíferos (SNC), la transmisión de los impulsos nerviosos se controla por la interacción entre un neurotransmisor, que se libera mediante una neurona emisora, y un receptor de superficie sobre una neurona receptora, que causa la excitación de esta neurona receptora. El L-glutamato, que es el neurotransmisor más abundante en el SNC, media la ruta excitadora principal en mamíferos, y se denomina aminoácido excitador (EAA). Los receptores que responden al glutamato se denominan receptores de aminoácidos excitadores (receptores de EAA). Véase Watkins y Evans, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 21, 165 (1981); Monaghan, Bridges y Cotman, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 29, 365 (1989); Watkins, Krogsgaard-Larsen y Honore, Trans. Pharm. Sci., 11, 25 (1990). Los aminoácidos excitadores son de gran importancia fisiológica, desempeñando un papel en una variedad de procedimientos fisiológicos, tales como potenciación a largo plazo (aprendizaje y memoria), el desarrollo de la plasticidad simpática, control motor, respiración, regulación cardiovascular y percepción sensorial.
Los receptores de aminoácidos excitadores se clasifican en dos tipos generales. Los receptores que están acoplados directamente a la apertura de canales de cationes en la membrana celular de las neuronas se denominan "ionotrópicos". Este tipo de receptor se ha subdividido en al menos tres subtipos, que se definen por las acciones de despolarización de los agonistas selectivos N-metil-D-aspartato (NMDA), ácido alpha-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-propiónico (AMPA) y ácido kaínico (KA). El segundo tipo general de receptor es la proteína G o receptor de aminoácido excitador "metabotrópico" unido al segundo mensajero. Este segundo tipo se acopla a sistemas de segundo mensajero múltiples que conducen a una mejor hidrólisis de fosfoionosítido, a la activación de la fosfolipasa D, a aumentos o disminuciones en la formación de AMPc y a cambios en la función del canal de iones. Schoepp y Conn, Trends in Pharmacol. Sci., 14, 13 (1993). Ambos tipos de receptores aparecen no sólo para mediar una transmisión sináptica normal a lo largo de las rutas excitadoras, sino que también participan en la modificación de las conexiones sinápticas durante el desarrollo y a lo largo de la vida. Schoepp, Bockaert y Sladeczek, Trends in Pharmacol. Sci., 11, 508 (1990); McDonald y Johnson, Brain Research Reviews, 15, 41 (1990).
Los receptores de AMPA se unen a partir de cuatro subunidades de proteínas conocidas como GluR1 a GluR4, mientras que los receptores de ácido kaínico se unen a partir de las subunidades GluR5 a GluR7, y KA-1 y KA-2. Wong y Mayer, Molecular Pharmacology 44: 505-510, 1993. Todavía no se sabe cómo se combinan estas subunidades en estado natural. Sin embargo, se han esclarecido las estructuras de ciertas variantes humanas de cada subunidad, y se han clonado las líneas celulares que expresan variantes de subunidad individuales e se han incorporado en sistemas de prueba diseñados para identificar compuestos que se unen a o interactúan con ellas, y que, por lo tanto, pueden modular su función. De esta forma, la solicitud de patente europea, publicación número EP-A2-0574257 describe las variantes de subunidad humanas GluR1B, GluR2B, GluR3A y GluR3B. La solicitud de patente europea, publicación número EP-A1-0583917 describe la variante de subunidad humana GluR4B.
Una propiedad distintiva de los receptores de AMPA y de ácido kaínico es su rápida desactivación y desensibilización al glutamato. Yamada y Tang, The Journal of Neuroscience, septiembre de 1993, 13 (9): 3904-3915 y Kathryn M. Partin, J. Neuroscience, 1 de noviembre de 1996, 16 (21): 6634-6647. Se conocen las implicaciones fisiológicas de la rápida desensibilización, y desactivación si las hay.
Se sabe que la rápida desensibilización y desactivación de los receptores de AMPA y/o ácido kaínico para glutamato puede inhibirse usando ciertos compuestos. Esta acción de estos compuestos normalmente se denomina como alternativa como "potenciación" de los receptores. Un compuesto tal, que potencia selectivamente la función receptora de AMPA, es la ciclotiazida. Partin y col., Neuron. Vol. 11, 1069-1082, 1993. Los compuestos que potencian receptores de AMPA, como la ciclotiazida, normalmente se denominan ampacinas.
La Publicación de la solicitud de patente internacional número WO 9625926 describe un grupo de feniltioalquilsulfonamidas, S-óxidos y homólogos que se dice que potencian corrientes de membrana inducidas por ácido kaínico y AMPA.
Se ha demostrado que las ampacinas mejoran la memoria en una variedad de ensayos animales. Staubli y col., Proc. Natl. Acad. Sci., Vol. 91, páginas 777-781, 1994, Neurobiology, y Arai y col., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 278: 627-638, 1996.
No se ha descubierto que la ciclotiazida y ciertos derivados de sulfonamida potencien la excitabilidad inducida por agonistas del receptor humano GluR4B expresado en células HEK 293. Como se sabe que la ciclotiazida potencia la función receptora de glutamato in vivo, se cree que este descubrimiento presagia que los derivados de sulfonamida también potenciarán la función receptora de glutamato in vivo, y por lo tanto que los compuestos mostrarán un comportamiento similar al de la ampacina.
Además, en la publicación de la solicitud de patente internacional WO 98/33496 publicada el 6 de agosto de 1998 se han descrito ciertos derivados de sulfonamida que potencian la función receptora de glutamato en un mamífero.
Por consiguiente, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula:
1
en la que:
L^{a} representa alquileno (C1-4);
L^{b} representa alquileno (C1-4);
L^{c} representa alquileno (C1-4);
r es cero o 1;
m es cero o 1;
n es cero o 1;
q es 1 ó 2;
X^{1} representa O, S, NR^{9}, C(=O), OCO, COO, NHCO_{2}, O_{2}CNH, CONH, NHCO, SO o SO_{2};
X^{2} representa O, S, NR^{10}, C(=O), OCO, COO, NHCO_{2}, O_{2}CNH, CONH, NHCO, SO o SO_{2};
X^{3} representa O, S, NR^{11}, C(=O), NHCO_{2}, O_{2}CNH, CONH, NHCO, SO o SO_{2};
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-4), un grupo cicloalquilo (C3-8), un grupo aromático opcionalmente sustituido, un grupo heteroaromático opcionalmente sustituido o un anillo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene el grupo NR^{10} y un grupo X como los únicos miembros del anillo hetero, donde X representa -CH_{2}-, CO, O, S o NR^{12} y R^{12} representa hidrógeno o (C1-4);
R^{9} es hidrógeno o alquilo (C1-4);
R^{10} es hidrógeno o alquilo (C1-4), o
R^{1} y R^{10} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, 4-dialquil (C1-4)-aminopiperidinilo, morfolino, piperazinilo o N-alquil(C1-4)-piperazinilo;
R^{11} es hidrógeno o alquilo (C1-4);
R^{2} representa etilo, 2-propilo o dimetilamino.
R^{6} y R^{7} representan hidrógeno; R^{8} representa metilo; y R^{5} representa hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
con la condición de que (1) si m representa cero, entonces X^{1} representa C(=O), CONH o SO_{2}, X^{2}representa NR^{10} y R^{1} y R^{10} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo azetidinilo, piperidinilo, 4-dialquil (C1-4)-aminopiperidinilo, piperazinilo o N-alquil (C1-4)-piperazinilo, y (2) si el grupo
--X^{2}--(L^{a})_{m}--(X^{3}L^{c})_{r}--X^{1}--(L^{b})_{n}--
representa -OCH_{2}CONH-, entonces R^{1} no representa un grupo aromático opcionalmente sustituido o un grupo heteroaromático opcionalmente sustituido.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en este documento para la fabricación de un medicamento para potenciar la función receptora de glutamato.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en este documento para el uso en la potenciación de la función receptora de glutamato.
Más específicamente, se entiende que las siguientes fórmulas Ia y Ib se incluyen dentro del alcance de la fórmula I:
3
4
En esta memoria descriptiva, la expresión "potenciación de la función receptora de glutamato" se refiere a cualquier aumento de la respuesta de los receptores de glutamato, por ejemplo receptores de AMPA, a glutamato o a un agonista, e incluye pero sin limitación, la inhibición de la rápida desensibilización o desactivación de los receptores de AMPA al glutamato.
Puede tratarse o prevenirse una amplia variedad de afecciones mediante los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables a través de su acción como potenciadores de la función receptora de glutamato. Tales afecciones incluyen aquellas asociadas con la hipofunción de glutamato, tal como trastornos psiquiátricos y neurológicos, por ejemplo trastornos cognitivos; trastornos neurodegenerativos tales como enfermedad de Alzheimer; demencias relacionadas con la edad; pérdida de memoria inducida por la edad; trastornos del movimiento tales como disquinesia tardía, corea de Hungtington, mioclonía y enfermedad de Parkinson; inversión de estados inducidos por drogas (tales como cocaína, anfetaminas, estados inducidos por el alcohol); depresión; trastorno de déficit de atención; trastorno de hiperactividad con déficit de atención; psicosis; déficits cognitivos asociados con psicosis; y psicosis inducida por drogas. Además, los compuestos de fórmula I también pueden ser útiles para el tratamiento de la disfunción sexual. Los compuestos de fórmula I también son útiles para mejorar la memoria (tanto a corto plazo como a largo plazo) y la capacidad de aprendizaje. La presente invención proporciona compuestos de fórmula I para el uso en el tratamiento de cada una de estas afecciones.
El término "tratamiento" (o "tratar") como se usa en este documento incluye su significado generalmente aceptado que incluye evitar, prevenir, restringir y ralentizar, detener o invertir el progreso, la gravedad o un síntoma resultante.
La presente invención incluye las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos definidos por la fórmula I. Un compuesto de esta invención puede poseer un grupo suficientemente ácido, un grupo suficientemente básico, o ambos grupos funcionales, y por consiguiente pueden reaccionar con cualquiera de varias bases orgánicas e inorgánicas, y ácidos orgánicos e inorgánicos, para formar una sal farmacéuticamente aceptable.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" como se usa en este documento, se refiere a las sales de los compuestos de la fórmula anterior que son sustancialmente no tóxicos para organismos vivos. Las sales farmacéuticamente aceptables típicas incluyen las sales preparadas por la reacción de los compuestos de la presente invención con un mineral o ácido orgánico o una base orgánica o inorgánica farmacéuticamente aceptable.
Tales sales son conocidas como sales de adición de ácidos y sales de adición de bases.
Los ácidos comúnmente empleados para formar sales de adición de ácidos son ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos tales como ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido p-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético y similares. Son ejemplos de tales sales farmacéuticamente aceptables el sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, clorhidrato, diclorhidrato, isobutirato, caproato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butino-1,4-dioato, hexino-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, xilenosulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, g-hidroxibutirato, glicolato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, mandelato y similares. Son sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables preferidas las formadas con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico y ácido bromhídrico, y las formadas con ácidos orgánicos tales como ácido maleico y ácido metanosulfónico.
Las sales de adición de bases incluyen las derivadas de bases inorgánicas, tales como hidróxidos, carbonatos, bicarbonatos y similares de amonio o de metales alcalinos o alcalinotérreos. De esta forma, tales bases útiles en la preparación de sales de esta invención incluyen hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido amónico, carbonato potásico, carbonato sódico, bicarbonato sódico, bicarbonato potásico, hidróxido cálcico, carbonato cálcico y similares. Son particularmente preferidas las formas de sal de potasio y de sodio.
Debe reconocerse que el contraión particular que forma una parte de cualquier sal de esta invención normalmente no es de una naturaleza importante, mientras que la sal como un todo es farmacéuticamente aceptable y mientras que el contraión no contribuya a crear cualidades indeseables a la sal como un todo. Además, se entenderá que las sales anteriores pueden formar hidratos o existir en una forma sustancialmente anhidra.
Como se usa en este documento, el término "estereoisómero" se refiere a un compuesto obtenido a partir de los mismos átomos unidos mediante los mismos enlaces pero que tienen diferentes estructuras tridimensionales que no pueden intercambiarse. Las estructuras tridimensionales se denominan configuraciones. Como se usa en este documento, el término "enantiómero" se refiere a dos estereoisómeros cuyas moléculas son imágenes especulares de otra que no pueden superponerse. La expresión "centro quiral" se refiere a un átomo de carbono al que están unidos cuatro grupos diferentes. Como se usa en este documento, el término "diastereómeros" se refiere a los estereoisómeros que no son enantiómeros. Además, en este documento, dos diastereómeros que tienen una configuración diferente en sólo un centro quiral se denominan "epímeros". Las expresiones "racemato", "mezcla racémica" o "modificación racémica" se refieren a una mezcla de partes iguales de enantiómeros.
En este documento, la expresión "enriquecimiento enantiomérico" se usa para referirse al aumento en la cantidad de un enantiómero cuando se compara con otro. Un método conveniente para expresar el enriquecimiento enantiomérico conseguido es el concepto de exceso enantiomérico, o "ee", que se encuentra usando la siguiente ecuación:
ee = \frac{E^{1}-E^{2}}{E^{1}+E^{2}} X 100
en la que E^{1} es la cantidad del primer enantiómero y E^{2} es la cantidad del segundo enantiómero. De esta forma, si la relación inicial de los dos enantiómeros es 50:50, tal como está presente en la mezcla racémica, y se consigue un enriquecimiento enantiomérico suficiente para producir una relación final de 50:30, el ee con respecto al primero enantiómero es del 25%. Sin embargo, si la relación final es 90:10, el ee con respecto al primer enantiómero es del 80%. Es preferible un ee superior al 90%, aún más preferible un ee superior al 95% y aún más preferible un ee superior al 99%. Un especialista en la técnica determina fácilmente el enriquecimiento enantiomérico usando técnicas y procedimientos convencionales, tales como cromatografía de gases o cromatografía líquida de alto resolución con una columna quiral. La elección de la columna quiral apropiada, el eluyente y las condiciones necesarias para efectuar la separación del par enantiomérico está dentro del conocimiento de un especialista habitual en la técnica. Además, un especialista en la técnica puede determinar los enantiómeros de los compuestos de fórmula I usando técnicas convencionales bien conocidas en la técnica, tales como las descritas por J. Jacques, y col., "Enantiomers, Racemates y Resolutions", John Wiley y Sons, Inc., 1981. Los ejemplos de las resoluciones incluyen técnicas de recristalización o cromatografía quiral.
Algunos de los compuestos de la presente invención tienen uno o más centros quirales y pueden existir en una variedad de configuraciones estereoisoméricas. Como consecuencia de estos centros quirales, los compuestos de la presente invención se presentan como racematos, mezclas de enantiómeros y como enantiómeros individuales, así como en forma de diastereómeros y mezclas de diastereómeros. Todos estos racematos, enantiómeros y diastereómeros están dentro del alcance de la presente invención.
En este documento, los términos "R" y "S" se usan como se usan comúnmente en química orgánica para indicar la configuración específica de un centro quiral. El término "R" (recto) se refiere a la configuración de un centro quiral con una relación de las prioridades del grupo en el sentido de las agujas del reloj (del mayor al segundo menor) cuando se ve a lo largo del enlace hacia el grupo con menor prioridad. El término "S" (sinistro) se refiere a la configuración de un centro quiral con una relación de las prioridades del grupo en sentido contrario al de las agujas del reloj (del mayor al segundo menor) cuando se ve a lo largo del enlace hacia el grupo de menor prioridad. La prioridad de los grupos se basa en su número atómico (en orden decreciente del número atómico). En "Nomenclature of Organic Compounds: Principles and Practice", (J. H. Fletcher, y col., eds., 1974) en las páginas 103-120 hay una lista parcial de prioridades y una discusión de estereoquímica.
Como se usa en este documento, la expresión "grupo aromático" significa lo mismo que "arilo", e incluye fenilo y un anillo carbocíclico aromático policíclico tal como naftilo.
La expresión "grupo heteroaromático" incluye un anillo de 5-6 miembros aromático que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno, y un grupo bicíclico compuesto por un anillo de 5-6 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno condensado con un anillo de benceno u otro anillo de 5-6 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno. Son ejemplos de grupos heteroaromáticos tienilo, furilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidilo, benzofurilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, indolilo y quinolino.
Un grupo aromático opcionalmente sustituido, un grupo alquilo (C1-4) aromático opcionalmente sustituido o un grupo heteroaromático pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados entre halógeno; nitro; ciano; alquilo (C1-4); alcoxi (C1-4); haloalquilo (C1-4); alcanoílo (C1-4); amino; alquil (C1-4)-amino; dialquil (C1-4)-amino y alcanoil (C2-4)-amino.
Son ejemplos de valores particulares para un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros saturado azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, hexahidropirimidilo, tetrahidro-1,3-oxazinilo, tetrahidro-1,3-tiazinilo y hexahidroazepinilo.
El término alquilo (C1-6) incluye alquilo (C1-4). Son valores particulares metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo y hexilo.
El término alcoxi (C1-4) incluye metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, t-butoxi y similares.
El término alquenilo (C2-6) incluye alquenilo (C3-6). Son valores particulares vinilo y prop-2-enilo.
El término cicloalquilo (C3-8), como tal o en el término cicloalquiloxi (C3-8), incluye grupos monocíclicos y policíclicos. Son valores particulares ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y biciclo[2,2,2]octano. El término cicloalquilo (C3-6) incluye: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El término halógeno incluye flúor, cloro, bromo y yodo.
Los términos haloalquilo y haloalquilo (C1-6) incluyen fluoroalquilo (C1-6), tal como trifluorometilo y 2,2,2-trifluoroetilo, y cloroalquilo (C1-6) tal como clorometilo.
El término alcoxi (C1-4)alcoxi (C1-4) incluye metoximetilo.
El término alquileno (C1-4) incluye etileno, propileno y butileno.
El término tienilo incluye tien-2-ilo y tien-3-ilo.
El término furilo incluye fur-2-ilo y fur-3-ilo.
El término oxazolilo incluye oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo y oxazol-5-ilo.
El término isoxazolilo incluye isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo e isoxazol-5-ilo.
El término oxadiazolilo incluye [1,2,4]oxadiazol-3-ilo y [1,2,4]oxadiazol-5-ilo.
El término pirazolilo incluye pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo y pirazol-5-ilo.
El término tiazolilo incluye tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo y tiazol-5-ilo.
El término tiadiazolilo incluye [1,2,4]tiadiazol-3-ilo, y [1,2,4]tiadiazol-5-ilo.
El término isotiazolilo incluye isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo e isotiazol-5-ilo.
El término imidazolilo incluye imidazol-2-ilo, imidazolil-4-ilo e imidazolil-5-ilo.
El término triazolilo incluye [1,2,4]triazol-3-ilo y [1,2,4]triazol-5-ilo.
El término tetrazolilo incluye tetrazol-5-ilo.
El término piridilo incluye pirid-2-ilo, pirid-3-ilo y pirid-4-ilo.
El término piridazinilo incluye piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, piridazin-5-ilo y piridazin-6-ilo.
El término pirimidilo incluye pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo y pirimidin-6-ilo.
El término benzofurilo incluye benzofur-2-ilo y benzofur-3-ilo.
El término benzotienilo incluye benzotien-2-ilo y benzotien-3-ilo.
El término bencimidazolilo incluye bencimidazol-2-ilo.
El término benzoxazolilo incluye benzoxazol-2-ilo.
El término benzotiazolilo incluye benzotiazol-2-ilo.
El término indolilo incluye indol-2-ilo e indol-3-ilo.
El término quinolilo incluye quinol-2-ilo.
Son ejemplos de valores particulares para X^{1} O y CONH.
Son ejemplos de los valores particulares para X^{2} O, NHCO, CONH, OCO y OCONH, NR^{10} donde R^{10} representa hidrógeno, metilo o, junto con R^{1}, pirrolidinilo, piperidinilo, 4-(N,N-dimetilamino)piperidinilo o N-metilpiperazinilo, NHCO, CONH, OCO y OCONH.
Un ejemplo de un valor particular para X^{3} es O.
Son ejemplos de los valores particulares para L^{a} metileno, etileno, propileno y butileno.
Un ejemplo de un valor particular para L^{b} es metileno.
Un ejemplo de un valor particular para L^{c} es metileno.
Un ejemplo de un valor particular para m es 1.
Un ejemplo de un valor particular para n es cero.
Son ejemplos de los valores particulares para R^{1} hidrógeno, metilo, etilo, propilo, t-butilo, ciclohexilo, fenilo, fenilo sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por F, Cl, Br, I, alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), trifluorometilo, CN, CH_{3}CONH, piridilio, pirimidilo, N'-piridonilo y, junto con X^{2} cuando éste representa NR^{10}, pirrolidinilo, piperidinilo, 4-(N,N-dimetilamino)-piperidinilo o N-metilpiperazinilo.
Más valores particulares de R^{1} en el que el fenilo está sustituido con uno a tres sustituyentes son los siguientes:
2-isopropilfenilo, 3-isopropilfenilo, 4-isopropilfenilo, 2-metoxilfenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-cianofenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 2-acetamidofenilo, 3-acetamidofenilo, 4-acetamidofenilo, 2,3-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo y 2,5-diclorofenilo.
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse por (a) reacción de un compuesto de fórmula
5
con un compuesto de fórmula
R^{2}SO_{2}Z^{1}III
en la que Z^{1} representa un átomo o grupo saliente;
(b) para un compuesto de fórmula I en el que X^{1} es CONH, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
6
con un compuesto de fórmula
R^{1}--X^{2}--(L^{a})_{m}--(X^{3}L^{c})_{r}--COZ^{2}V
en la que Z^{2} representa un grupo hidroxilo o un átomo o grupo saliente;
(c) para un compuesto de fórmula I en el que q es 2, acoplando un compuesto de fórmula
8
en la que q es 1 y Z^{3}representa un átomo de halógeno, con un compuesto de fórmula
9
en la que q es 1 y Z^{4} representa un átomo de halógeno;
(d) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
10
en la que Z^{5} representa un átomo o grupo saliente, con un compuesto de fórmula
R^{1}X^{2}HIX
o
(e) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
11
o un derivado protegido del mismo, con un compuesto de fórmula
R^{1}--X^{2}--(L^{a})_{m}--(X^{3}L^{c})_{r}--Z^{6}XI
en la que Z^{6} representa un átomo o grupo saliente; seguido, cuando sea necesario y/o se desee, de la formación de una sal farmacéuticamente aceptable.
En la etapa (a) del procedimiento, el átomo o grupo saliente representado por Z^{1} puede ser, por ejemplo, un átomo de halógeno tal como un átomo de cloro o bromo. La reacción se realiza convenientemente en presencia de una base, por ejemplo un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido sódico, un carbonato de metal alcalino tal como carbonato potásico, una amina terciaria tal como trietilamina o 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno. Los disolventes adecuados incluyen hidrocarburos halogenados tales como diclorometano. La reacción se realiza convenientemente a una temperatura en el intervalo de -20 a 100ºC, preferiblemente de -5 a 50ºC.
En la etapa (b) del procedimiento, el átomo o grupo saliente representado por Z^{2} puede ser, por ejemplo, un átomo de halógeno tal como un átomo de cloro o bromo. Éste se genera convenientemente in situ, por ejemplo por reacción de un compuesto de fórmula V en la que Z^{2} representa un grupo hidroxilo con un agente de halogenación, tal como cloruro de oxalilo, o con un agente de deshidratación, tal como una carbodiimida, por ejemplo clorhidrato de 1-[3-dimetilamino]-propil]-3-etilcarbodiimida.
La reacción se realiza convenientemente en presencia de una base, por ejemplo un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido sódico, un carbonato de metal alcalino tal como carbonato potásico o una amina terciaria tal como trietilamina, 4-dimetilaminopiridina o 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno.
Los disolventes adecuados incluyen hidrocarburos halogenados tales como diclorometano.
La reacción se realiza convenientemente a una temperatura en el intervalo de -20 a 100ºC, preferiblemente de -5 a 50ºC.
En la etapa (c) del procedimiento, cada uno de Z^{3} y Z^{4} puede representar, por ejemplo, un átomo de bromo. El procedimiento se realiza convenientemente haciendo reaccionar el compuesto de fórmula VII con una base fuerte, tal como un organolitio, por ejemplo butillito, seguido de un ácido trialquilborónico, tal como ácido trimetilborónico. Las reacciones se realizan convenientemente en presencia de un disolvente, tal como un éter, por ejemplo tetrahidrofurano. La temperatura se mantiene convenientemente en el intervalo de -78 a 0ºC. Después, el derivado de ácido borónico resultante se hace reaccionar con el compuesto de fórmula VI en presencia de un catalizador de tetraquis(triarilfosfina)paladio (0), tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), un alcohol, tal como n-propilalcohol y una base tal como carbonato potásico. Los disolventes convenientes para la reacción incluyen éteres tales como éter dimetílico de etilenglicol (DME). La temperatura a la que se realiza la reacción está convenientemente en el intervalo de 0 a 150ºC, preferiblemente de 75 a 120ºC.
En la etapa (d) del procedimiento, el átomo o grupo saliente representado por Z^{5} puede ser, por ejemplo, un átomo de halógeno tal como un átomo de cloro. Cuando el compuesto de fórmula IX no es básico, la reacción se realiza convenientemente en presencia de una base, por ejemplo una amina terciaria, tal como trietilamina o un hidruro de metal alcalino, tal como hidruro sódico. Si se desea, la reacción puede realizarse en presencia de una cantidad catalítica de un yoduro de metal alcalino, tal como yoduro potásico. Los disolventes adecuados incluyen hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno y amidas, tales como dimetilformamida. La temperatura está convenientemente en el intervalo de 0 a 120ºC.
En la etapa (e) del procedimiento, el átomo o grupo saliente representado por Z^{6} puede ser, por ejemplo, un átomo de halógeno tal como un átomo de cloro. El derivado protegido puede, por ejemplo, estar protegido sobre nitrógeno por un grupo protector de nitrógeno, tal como N-t-butoxicarbonilo. Cuando el compuesto de fórmula XI no es básico, la reacción se realiza convenientemente en presencia de una base, por ejemplo un hidruro de metal alcalino, tal como hidruro sódico. Si se desea, la reacción puede realizarse en presencia de una cantidad catalítica de un yoduro de metal alcalino, tal como yoduro potásico. Los disolventes adecuados incluyen amidas, tales como dimetilformamida. La temperatura está convenientemente en el intervalo de 0 a 120ºC.
Para la preparación de los compuestos de fórmula I en la que X^{2} representa NHCO, puede ser conveniente preparar un compuesto N-protegido correspondiente (por ejemplo N-t-butoxicarbonilo protegido) de fórmula I en la que R^{1}X^{2} representa un grupo carboxilo protegido (por ejemplo un éster de alquilo (C1-6)) mediante el procedimiento (e), usando como material de partida un compuesto de fórmula XI en la que R^{1}X^{2} es un grupo carboxilo protegido; desproteger el grupo carboxilo protegido (por ejemplo por hidrólisis usando hidróxido de litio acuoso); hacer reaccionar esto con una amina de fórmula R^{1}NH_{2}, y después desproteger la amida resultante, por ejemplo retirando un grupo protector de N-t-butoxicarbonilo con ácido trifluoroacético.
Los compuestos de fórmula II son conocidos o pueden prepararse por procedimientos convencionales, por ejemplo reduciendo una amida o nitrilo correspondiente usando borano.
Los compuestos de fórmula IV donde n es cero pueden prepararse reduciendo el grupo nitro en un compuesto de nitrofenilo correspondiente, por ejemplo por hidrogenación catalítica en presencia de un catalizador metálico del Grupo VIII tal como paladio sobre carbono. Los compuestos donde n es 1 pueden prepararse reduciendo un nitrilo o una amida correspondiente.
Los compuestos de fórmula VI pueden prepararse reduciendo un compuesto de fórmula
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con un compuesto de fórmula III usando un procedimiento análogo al del procedimiento (a) anterior.
Los compuestos de fórmula X pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
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o un derivado del mismo sustituido sobre X^{1} con un grupo protector, por ejemplo un grupo de bencilo, con un compuesto de fórmula III, de acuerdo con el procedimiento de la etapa (a) anterior. Puede retirarse un grupo protector de bencilo, por ejemplo, por reacción con formiato amónico en presencia de paladio sobre carbono. Puede introducirse un grupo protector de nitrógeno t-butoxicarbonilo, por ejemplo, por reacción de un compuesto no protegido con dicarbonato de di-terc-butilo, convenientemente en presencia de una base tal como 4-dimetilaminopiridina. Los disolventes adecuados incluyen hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano.
Los compuestos de fórmula XII y XIII son conocidos o pueden prepararse mediante procedimientos convencionales, por ejemplo por reducción de una amida o nitrilo correspondiente usando borano.
La capacidad de los compuestos de fórmula I para potenciar la respuesta mediada por el receptor de glutamato puede determinarse usando tintes indicadores de calcio fluorescentes (Molecular Probes, Eugene, Oregón, Fluo-3) y midiendo el eflujo de calcio evocado por glutamato en células HEK293 transfectadas con GluR4, como se describe con más detalle a continuación.
En un ensayo, se preparan placas de 96 pocillos que contienen monocapas confluentes de células HEK que expresan de forma estable GluR4B humano (obtenido como se describe en la publicación de la solicitud de patente europea número EP-A1-583917). Después, el medio de cultivo de tejido en los pocillos se desecha y cada uno de los pocillos se lava una vez con 200 \mul de tampón (glucosa, 10 mM, cloruro sódico, 138 mM, cloruro de magnesio, 1 mM, cloruro potásico, 5 mM, cloruro cálcico, 5 mM, N-[2-hidroxietil]-piperazina-N-[2-ácido etanosulfónico], 10 mM, a un pH de 7,1 a 7,3). Después, las placas se incuban durante 60 minutos en la oscuridad con 20 \muM de tinte Fluo3-AM (obtenido de Molecular Probes Inc, Eugene, Oregón) en tampón en cada pocillo. Después de la incubación, cada pocillo se lava una vez con 100 \mul de tampón, se añaden 200 \mul de tampón y las placas se incuban durante 30 minutos.
También se preparan soluciones para uso en el ensayo como sigue. Se preparan 30 \muM, 10 \muM, 3 \muM y 1\muM de diluciones del compuesto de ensayo usando un tampón de una solución 10 mM del compuesto de ensayo en DMSO. Se preparan 100 \muM de solución de ciclotiazida añadiendo 3 \mul de ciclotiazida 100 mM a 3 ml de tampón. La solución de tampón de control se prepara añadiendo 1,5 \mul de DMSO a 498,5 \mul de tampón.
Después, cada ensayo se realiza como sigue. se desechan 200 \mul de tampón de control en cada pocillo y se reemplazan con 45 \mul de solución de tampón de control. Se toma una medida fluorescente de línea basal usando un fluoromedidor FLUOROSKAN II (obtenido de Labsystems, Needham Heights, MA, Estados Unidos, a Division of Life Sciences International Plc). Después, el tampón se retira y se coloca con 45 \mul de tampón y 45 \mul del compuesto de ensayo en tampón con pocillos apropiados. Se realiza una segunda lectura de fluorescencia después de 5 minutos de incubación. Después, se añaden 15 \mul de 400 \muM de solución de glutamato a cada pocillo (concentración final de glutamato 100 \muM), y se realiza una tercera lectura. Las actividades de los compuestos de ensayo y las soluciones de ciclotiazida se determinan restando la segunda lectura de la tercera lectura (fluorescencia debida a la adición de glutamato en presencia o ausencia del compuesto de ensayo o ciclotiazida) y se expresan para mejorar la fluorescencia producida por 100 \muM de ciclotiazida.
En otro ensayo, se usa células HEK 293 que expresan de forma estable GluR4B humano (obtenido como se describe en la publicación de la solicitud de patente europea Nº EP-A1-05839171) en la caracterización electrofisiológica de los potenciadores del receptor de AMPA. La solución de registro extracelular contiene (en mM): NaCl 140, KCl 5, HEPES 10, MgCl_{2}1, CaCl_{2}2, glucosa 10, pH = 7,4 con NaOH, 295 mOsm Kg^{-1}. La solución de registro intracelular contiene (en mM): cScL 140, mGcL_{2} 1, HEPES 10, (N-[2-hidroxietil]piperazina-N^{1}-[2-ácido etanosulfónico]) EGTA 10 (ácido etilen-bis(oxietilen-nitrilo)tetraacético), pH = 7,2 con CsOH, 295 mOsm Kg^{-1}. Con estas soluciones, las pipetas de registro tienen una resistencia de 2-3 M\Omega. Usando la técnica de fijación de voltaje en células enteras (Hamill y col. (1981) Pflügers Arch., 391: 85-100), las células se someten a fijación de voltaje a -60 mV y se suscitan respuestas de la corriente de control para glutamato 1 mM. Después, las respuestas para glutamato 1 mM se determinan en presencia del compuesto de ensayo. En este ensayo, los compuestos se consideran activos si, a una concentración de ensayo de 10 \muM, producen más de un incremento del 30% en el valor de la corriente suscitada por glutamato 1 mM.
Para determinar la potencia de los compuestos de ensayo, la concentración del compuesto de ensayo, tanto en solución de baño como en solución co-aplicada con glutamato, se aumenta en la mitad de las unidades log hasta que se observó el máximo efecto. Los datos recogidos de esta forma se incluyen en la ecuación de Hill, proporcionando un valor CE_{50}, lo que indica la potencia del compuesto de ensayo. La reversibilidad de la actividad del compuesto de ensayo se determina evaluando las respuestas del glutamato de control 1 mM. Una vez que se reestablecen las respuestas de control para la exposición de glutamato, la potenciación de estas respuestas por 100 \muM de ciclotiazida se determina por su inclusión tanto en la solución de baño como en la solución que contiene glutamato. De esta forma, puede determinarse la eficacia del compuesto de ensayo con relación a la de la ciclotiazida.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se ha definido anteriormente en este documento y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas se preparan mediante procedimientos conocidos usando ingredientes bien conocidos y fácilmente disponibles. En la fabricación de las composiciones de la presente invención, el ingrediente activo normalmente se mezclará con un vehículo, o se diluirá por un vehículo, o se incluirá dentro de un vehículo y puede estar en forma de cápsula, sellos, papel u otro recipiente. Cuando el portador sirve como diluyente, éste puede ser un material sólido, semisólido o líquido que actúa como vehículo, excipiente o medio para el ingrediente activo. Las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, grageas, sellos, obleas elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles, pomadas que contienen, por ejemplo, más del 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles.
Algunos ejemplos de vehículos, excipientes y diluyentes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sucrosa, sorbitol, manitol, almidones, goma, goma arábiga, fosfato cálcico, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato cálcico, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, jarabe de agua, metil celulosa, hidroxibenzoatos de metilo y propilo, talco, esteareato de magnesio y aceite mineral. Adicionalmente, las formulaciones pueden incluir agentes lubricantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes conservantes, agentes edulcorantes o agentes aromatizantes. Las composiciones de la invención pueden formularse para proporcionar una liberación rápida, sostenida o retrasada del ingrediente activo después de la administración al paciente empleando procedimientos bien conocidos en la técnica.
Las composiciones se formulan preferiblemente en forma de dosificación unitaria, conteniendo cada dosificación aproximadamente de 1 mg a aproximadamente 500 mg, más preferiblemente aproximadamente de 5 mg a aproximadamente 300 mg (por ejemplo 25 mg) del ingrediente activo. La expresión "forma de dosificación unitaria" se refiere a una unidad físicamente discreta adecuada como dosis unitarias para seres humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente adecuado. Los siguientes ejemplos de formulación sólo son ilustrativos y de ninguna forma limitan el alcance de la invención.
Formulación 1
Las cápsulas de gelatina duras se preparan usando los siguientes ingredientes.
Cantidad (mg/cápsula)
Ingrediente activo 250 mg
Almidón, seco 200 mg
Estearato de magnesio 10 mg
Total 460 mg
Los ingredientes anteriores se mezclan y se ponen en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 460 mg.
Formulación 2
Los comprimidos que contienen cada uno 60 mg de ingrediente activo se obtienen como se indica a continuación.
Ingrediente activo 60 mg
Almidón 45 mg
Celulosa microcristalina 35 mg
Polivinilpirrolidinona 4 mg
Carboximetil almidón sódico 4,5 mg
Estearato de magnesio 0,5 mg
Talco 1 mg
Total 150 mg
El ingrediente activo, el almidón y la celulosa se pasan a través de un tamiz de malla U.S número 45 y se mezclan totalmente. La solución de polivinilpirrolidinona se mezcla con los polvos resultantes que después se pasan a través de un tamiz de malla U.S. número 14. Los gránulos producidos de esta forma se secan a 50ºC y se pasan a través de un tamiz de malla U.S. número 18. Después, el carboximetil almidón sódico, el estearato de magnesio y el talco, pasados previamente a través de un tamiz de malla U.S número 60, se añaden a los gránulos que, después de mezclarse, se comprimen sobre una máquina de comprimidos, produciendo comprimidos que pesan cada uno 150 mg.
Como se usa en este documento, el término "paciente" se refiere a un mamífero, tal como un ratón, cobaya, rata, perro o ser humano. Se entiende que el paciente preferido es un ser humano.
Como se usa en este documento, el término "cantidad eficaz" se refiere a la cantidad o a la dosis del compuesto que proporciona el efecto deseado en el paciente sometido a diagnosis o tratamiento.
Por supuesto, de acuerdo con esta invención, la dosis particular del compuesto administrado se determinará por las circunstancias particulares que rodean el caso, incluyendo el compuesto administrado, la vía de administración, la afección particular a tratar y consideraciones similares. Los compuestos pueden administrarse mediante una variedad de vías incluyendo vía oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular o intranasal. Como alternativa, el compuesto puede administrarse mediante infusión continua. Una dosis diaria típica contendrá de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg del compuesto activo de esta invención. Preferiblemente, las dosis diarias serán de aproximadamente 0,05 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, más preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg.
Los siguientes ejemplos y preparaciones se entienden sólo como ilustrativos y de ninguna forma intentan limitar el alcance de la presente invención. Los reactivos y los materiales de partida están disponibles fácilmente para un especialista habitual en la técnica. Como se usan en este documento, los siguientes términos tienen los significados indicados: "kg" se refiere a kilogramos; "g" se refiere a gramos; "mg" se refiere a miligramos; "\mug" se refiere a microgramos; "mmol" o "mMol" se refiere a milimoles; "l" se refiere a litros; "ml" se refiere a mililitros; "\mul" se refiere a microlitros; "cm" se refiere a centímetros; "M" se refiere a molar; "equiv" se refiere a equivalentes; "N" se refiere a normal; "ppm" se refiere a partes por millón; "\delta" se refiere a partes por millón bajo campo de tetrametilsilano; "ºC" se refiere a grados Celsius; "mm Hg" se refiere a milímetros de mercurio; "Kpa" se refiere a kilopascales; "psi" se refiere a libras por pulgada; "p.e." se refiere a punto de ebullición; "p.f." se refiere a punto de fusión; "desc" se refiere a descomposición; "h" o "hr" se refiere a horas; "min" se refiere a minutos; "sec" se refiere a segundos; "THF" se refiere a tetrahidrofurano; "DMF" se refiere a N,N-dimetilformamida; "DMSO" se refiere a dimetilsulfóxido; "EDCI HCl" se refiere a clorhidrato de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida; "EtOAc" se refiere a acetato de etilo; "EtOH" se refiere a etanol; "MeOH" se refiere a metanol; y "LAH" se refiere a hidruro de litio y de aluminio.
Preparación 1 2-(4-nitrofenil)propionitrilo
Se trató lentamente una solución a -15ºC de 4-nitroacetofenona (16,5 g, 100 mmol) e isocianato de tosilmetilo (29,3 g, 150 mmol) en éter de metoxietilo (400 ml) con una solución a temperatura ambiente de t-butóxido potásico (28 g, 250 mmol) en t-butanol (200 ml). La mezcla de reacción se agitó a -15ºC durante 1 hora y después se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla se le añadió agua (100 ml) y la capa orgánica se extrajo con éter (3 x 200 ml). La fracción orgánica combinada se lavó con agua (3 x 200 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío, dando el material bruto que se purificó adicionalmente por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, EtOAc al 30%:Hexano), dando 13,6 g (77%) del compuesto del título. El espectro de RMN fue coherente con la estructura propuesta del título. Espectro de Masas de Desorción de Campo: M^{+} = 176.
Preparación 2 2-(4-nitrofenil)-propilamina
Se trató una solución a 0ºC del material de la Preparación 1 (11,8 g, 67 mmol) en THF seco (200 ml) con borano tetrahidrofurano (1 M en THF, 72 ml, 72 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. A la mezcla de reacción se le añadió por etapas una solución de THF:MeOH (1:1, 10 ml) e hidróxido sódico (5 N, 40 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). La fracción orgánica combinada se lavó con agua (3 x 200 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre carbonato potásico y se concentró al vacío, dando el material bruto que se purificó adicionalmente por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, MeOH al 5%:CH_{2}Cl_{2}), dando 8,5 g (71%) del producto puro. El espectro de RMN fue coherente con la estructura propuesta del título. Espectro de Masas de Desorción de Campo: M^{+} = 181.
Preparación 3 N-2-(4-Nitrofenil)propil-2-propanosulfonamida
Se trató una suspensión a 0ºC del material de la Preparación 2 (8,2 g, 45,3 mmol) en diclorometano (200 ml) con 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-eno (7,6 g, 49,8 mmol) seguido de cloruro de 2-propilsulfonilo (12 g, 49,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 12 horas más. La reacción se interrumpió mediante la adición de agua (100 ml). La capa orgánica se extrajo con diclorometano (3 x 200 ml). La fracción orgánica combinada se lavó con agua (3 x 200 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre carbonato potásico y se concentró al vacío, dando el material bruto que se purificó adicionalmente por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, EtOAc al 30%:Hexano), dando 8,9 g (68%) del producto puro. El espectro de RMN fue coherente con la estructura propuesta del título. Espectro de Masas de Desorción de Campo: M^{+} = 287.
Preparación 4 N-2-(4-Aminofenil)propil-2-propanosulfonamida
Se trató una solución desgasificada del material de la Preparación 3 (8,75 g, 31 mmol) en acetato de etilo (200 ml) con paladio sobre carbono (4 g, 50% en moles). La mezcla se agitó en una atmósfera de gas nitrógeno a 60 psi (413,685 Kpa) durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una torta de celite y el filtrado se concentró al vacío, produciendo 7,44 g (94%) del producto puro. El espectro de RMN fue coherente con la estructura propuesta del título. Espectro de Masas de Desorción de Campo: M^{+} = 257.
Preparación 5 N-2-[4-(Cloroacetamido)fenil]propil-2-propanosulfonamida
Se pusieron el producto de la Preparación 4 (2,0 g, 7,8 mmol) y carbonato sódico (910 mg, 1,1 equiv.) en acetona (60 ml) y se agitaron a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. A esta mezcla se le añadió gota a gota cloruro de cloroacetilo (971 mg, 1,1 equiv.) en acetona (10 ml) durante un periodo de 10 minutos. Después de 1 hora de agitación a temperatura ambiente, la solución se filtró a través de celite y se concentró a presión reducida, produciendo un sólido blanco (3,0 g). La purificación se realizó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando el instrumento prep. 2000 y eluyendo con un gradiente disolvente de cloruro de metileno a 9:1 de cloruro de metileno/acetato de etilo durante un periodo de 30 minutos, produciendo el compuesto del título (2,16 g) en forma de cristales blancos. P.f. 137,5º-138,5ºC. El espectro de RMN fue coherente con la estructura propuesta del título. Espectro de Masas de spray de iones: M+1 = 333,2. Análisis calculado para C_{14}H_{21}N_{2}O_{3}ClS: %C, 50,52; %H, 6,36; %N, 8,42. Encontrado: %C, 50,81; %H, 6,42; %N, 8,43.
Preparación 6 Bromuro de 4-(N,N-dimetilaminopropiloxi)fenilo
Se combinaron 4-bromofenol (5,0 g, 28,9 mmol) y clorhidrato de cloruro de 2-dimetilamino-etilo (4,6 g, 31,8 mmol) en una mezcla de tolueno (100 ml) y NaOH 1 M (50 ml) y se calentaron a reflujo durante 16 horas. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con NaOH 1 M, se secó (MgSO_{4}) y se concentró, produciendo 4,2 g del compuesto del título en forma de un aceite amarillo que se usó sin purificación adicional. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,34 (6H, s); 2,72 (2H, t); 4,01 (2H, t), 6,73 (2H, m), 7,33 (2H, m).
Preparación 7 Clorhidrato de 2-(4-bromofenil)propilamina
A una solución a -15ºC de 50,0 g (251,2 mmol) de 4-bromo-acetofenona y 49,0 g (251,2 mmol) de isocianuro de tosilmetilo en 800 ml de dimetoxietano seco se le añadió gota a gota una solución caliente de 50,7 g (452,2 mmol) de terc-butóxido potásico en 230 ml de terc-butilalcohol en una relación para mantener la temperatura por debajo de 0ºC. La reacción se agitó a -5ºC durante 45 minutos después de que se completase la adición. El baño de enfriamiento se retiró y la reacción se agitó durante 2,5 horas más. La mezcla se concentró al vacío hasta un volumen de 200 ml y se diluyó con 500 ml de agua. La mezcla acuosa se extrajo cuatro veces con éter dietílico y las porciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en 55 ml de tetrahidrofurano y se calentó a reflujo. A la solución que se estaba calentando a reflujo se le añadieron lentamente gota a gota 27,6 ml (276,3 mmol) de un complejo 10,0 M de borano-sulfuro de dimetilo. El calentamiento a reflujo continuó durante 20 minutos después de que se completase la adición. la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se le añadió muy lentamente metanol saturado con cloruro de hidrógeno hasta que se alcanzó un pH 2. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se disolvió en metanol y se concentró de nuevo al vacío. El residuo sólido se suspendió en 125 ml de etanol, se filtró y se aclaró con etanol y después con éter dietílico. El sólido blanco se secó al vacío, proporcionando 25,4 g (40%) del compuesto del título. El filtrado se concentró al vacío y se suspendió en éter dietílico. El sólido se filtró, se aclaró con éter dietílico y se secó al vacío, proporcionando otros 15,6 g (25%) del compuesto del título.
Preparación 8 2-Propilsulfonamida de N-2-(4-bromofenil)propilo
A una suspensión de 0,5 g (2,0 mmol) del producto de la Preparación 7 en 5 ml de diclorometano se le añadieron 0,6 ml (4,0 mmol) de trietilamina. La mezcla se enfrió a 0ºC y se le añadieron 0,2 ml (2,0 mmol) de cloruro de isopropilsulfonilo. Después de agitar a 0ºC durante 20 minutos, la mezcla se lavó una vez con bisulfato sódico acuoso al 10% y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Las porciones orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía sobre 50 g de gel de sílice (acetato de etilo al 35%/hexano) produjo 0,2 g (25%) del compuesto del título. Análisis calculado para C_{12}H_{18}NO_{2}S Br: %C, 45,01; %H, 5,67; %N, 4,37. Encontrado: %C, 45,30; %H, 5,92; %N, 4,43. Espectro de Masas de Desorción de Campo: M+1 = 321.
Preparación 9 2-(4-Benciloxifenil)propionitrilo
A una solución a -15ºC de 4-benciloxiacetofenona (500 mg, 2,2 mmol) e isocianato de tosilmetilo (650 mg, 3,3 mmol) en 10 ml de dimetoxietano seco se le añadieron gota a gota 2 ml de una solución caliente de terc-butóxido potásico (500 mg, 4,5 mmol) en terc-butilalcohol a una relación para mantener la temperatura por debajo de 0ºC. La reacción se agitó a -5ºC durante 45 minutos después de que se completase la adición. El baño de enfriamiento se retiró y la reacción se agitó durante 2,5 horas más. La mezcla se concentró al vacío hasta un volumen de 2 ml y se diluyó con 10 ml de agua. La capa orgánica se extrajo cuatro veces con acetato de etilo y las porciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, EtOAc/Hexanos; 0-25%, gradiente), produciendo 0,370 g (71%) del compuesto del título. Espectro de Masas de Electronebulización: 237,1. Análisis calculado para C_{16}H_{15}NO: C, 81,00, H; 6,30, N; 5,90. Encontrado: C; 81,04, H; 6,64, N; 6,17.
Preparación 10 Clorhidrato de 2-(4-benciloxifenil)propilamina
A una solución ambiente del producto de la Preparación 9 (1,6 g, 6,75 mmol) en 10 ml de tetrahidrofurano se le añadió sulfuro de dimetilo de borano (0,75 ml de la solución 10 M, 7,5 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se retiró al vacío. El producto bruto se disolvió en éter y esta mezcla se trató con una solución saturada de HCl en metanol (3 x 20 ml). El producto blanco resultante se precipitó del éter y se recogió por filtración, dando 1,6 g (86%) del compuesto del título. Espectro de Masas de Electronebulización: 242 (M-HCl).
Preparación 11 N-2-(4-Benciloxifenil)propil-2-propanosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la Preparación 10 y cloruro de 2-propilsulfonilo como se ha descrito en la Preparación 3. Espectro de Masas de Electronebulización: M = 347,2. Análisis calculado para C_{19}H_{25}NO_{3}S: %C, 65,68; %H, 7,25; %N, 4,03. Encontrado: %C, 65,63; %H, 7,31; %N, 4,07.
Preparación 12 N-t-Butoxicarbonil-N-(2-(4-hidroxifenil) propil)-2-propanosulfonamida
Se disolvió el producto de la Preparación 11 (7,6 g, 23,8 mmol) en diclorometano (100 ml) y a esta mezcla se le añadieron dicarbonato de di-terc-butilo (5,71 g, 26,2 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (1,45 g, 11,9 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. la mezcla de reacción se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenosulfato sódico y salmuera. La fracción orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. La sulfonamida protegida (9,00 g, 21,0 mmol) se disolvió en acetato de etilo:H_{2}O (5:1) y a la mezcla se le añadió formiato amónico (2,0 g, 31,5 mmol). Después, a la reacción se le añadió paladio sobre carbono (10%) (0,9 g) y ésta se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La suspensión se filtró a través de celite y la solución resultante se concentró al vacío, dando 5,51 g (78%) del producto del título. Espectro de Masas de Electronebulización: M = 356,2. Análisis calculado para C_{15}H_{23}NO_{5}S: %C, 57,12; %H, 7,61; %N, 3,92. Encontrado: %C, 57,41; %H, 7,66; %N, 3,83.
Preparación 13 N-2-[4-(2-Cloroetil)oxifenil]propil-2-propanosulfonamida
Se disolvió el producto de la Preparación 12 (4 g, 11,2 mmol) en acetona y se le añadió carbonato potásico (4,64 g, 33,6 mmol). Después de 30 minutos, a la reacción se le añadió 1-bromo-2-cloroetano (1,12 ml, 13,44 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo mientras se agitaba durante 24 horas. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. La cromatografía (SiO_{2}, acetato de etilo al 10%/hexano) dio 1,5 g (32%) del producto puro. Espectro de Masas de Electronebulización: 419,2. Análisis calculado para C_{19}H_{30}ClNO_{5}S\cdotH_{2}O: %C, 53,20; %H, 7,28; %N, 3,26. Encontrado: %C, 53,10; %H, 6,27; %N, 3,59.
Preparación 14 N-terc-Butoxiacetil-2-(4-(2-cloroetoxi)-fenil)-propil-2- propanosulfonamida
A una mezcla agitada de N-terc-butoxiacetil-2-(4-hidroxifenil)propil-2-propanosulfonamida (4,0 g, 11,2 mmol) en acetona (40 ml) se le añadió carbonato potásico (4,64 g, 33,6 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó 30 minutos a temperatura ambiente. Luego, se le añadió 1-bromo-2-cloroetano (1,12 ml, 13,4 mmol) y la mezcla resultante se calentó a reflujo mientras se agitaba durante 48 horas. La mezcla resultante se enfrió y se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua (2 x 50 ml) y salmuera (1 x 50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. La evaporación del filtrado al vacío seguida de la cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-hexano dio 1,5 g (32%) del compuesto del título puro.
Espectro de Masas de Desorción de Campo: M = 419,2.
Análisis para C_{19}H_{30}ClNO_{5}S
\hskip1cm Teórico: C, 54,34; H, 7,20; N, 3,34.
\hskip1cm Encontrado: C, 54,24; H, 7,36; N, 3,33.
Preparación 15 N-(4-Fluorobencil)-cloroacetamida
A una mezcla agitada de 4-fluorobencilamina (6,85 \mul, 6,0 mmol) y tetrahidrofurano seco (20 ml) se le añadió trietilamina (1,25 ml, 9,0 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. Luego, se le añadió cloruro de cloroacetilo (477 \mul, 6,0 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla resultante se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua (2 x 20 ml) y salmuera (1 x 20 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. La evaporación del filtrado al vacío seguida de la cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-hexano dio 1,09 g (91%) del compuesto del título puro.
Espectro de Masas: MS^{-1} = 200,1
Análisis para C_{9}H_{9}ClFNO
\hskip1cm Teórico: C, 53,61; H, 4,50; N, 6,95.
\hskip1cm Encontrado: C, 53,39; H, 4,52; N, 7,01.
Preparación 16 N-t-Butoxicarbonil-N-(2-(4-(metoxiacetil)oxi)fenil) propil)-2-propanosulfonamida
Se trató gradualmente una solución del fenol de la Preparación 12 (10 g, 28 mmol) en dimetilformamida seca (70 ml) con hidruro sódico (1,35 g, 33,6 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y después se trató con bromoacetato de metilo (5,14 g, 33,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 6 horas. La mezcla resultante se enfrió y se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua (2 x 100 ml) y salmuera (1 x 100 ml), se secó sobre sulfato sódico y se filtró. La evaporación del filtrado al vacío seguida de la cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-hexano (del 10% al 30%) dio 76 g (58%) del compuesto del título. Espectro de Masas de Electronebulización: 429
Análisis para C_{20}H_{31}NO_{7}S\cdotHBr:
\hskip1cm Teórico: C, 53,41; H, 7,00; N, 3,11.
\hskip1cm Encontrado: C, 53,25; H, 6,66; N, 3,71.
Preparación 17 N-t-Butoxicarbonil-N-(2-(4-(hidroxiacetil)-oxi)fenil) propil-2-propanosulfonamida
Se trató una solución de fenol de la Preparación 16 (6,7 g, 15,6 mmol) en THF:MeOH:H_{2}O (78 ml de 3:2:1) con hidróxido de litio (0,94 g, 23,4 mmol). La mezcla se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se repartió entre acetato de etilo y HCl acuoso (10%). La capa orgánica se lavó con agua (2 x 50 ml) y salmuera (1 x 50 ml), se secó sobre sulfato sódico y se filtró. La evaporación del filtrado al vacío dio 5,7 g (88%) del compuesto del título.
Preparación 18 Pip-Pip HOBT
A una solución de trietilamina (5 ml, 36 mmol) y 4-piperidinopiperidina (5,04 g, 30 mmol) en diclorometano (30 ml) se le añadió gota a gota una solución de sulfonilcloruro de 4-cloro-3-nitrobencilo (7,68 g, 30 mmol) en diclorometano seco (120 ml). La mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se repartió entre diclorometano e hidrogenosulfato sódico acuoso (10%). La capa orgánica se lavó con una solución de hidrogenosulfato sódico (2 x 100 ml) y salmuera (1 x 100 ml), se secó sobre sulfato sódico y se filtró. La evaporación del filtrado al vacío dio un rendimiento cuantitativo del sólido naranja que se añadió a una mezcla 95:5 de EtOH:MeOH (200 ml). Esta mezcla se trató con hidrato de hidracina (60 ml).
La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 3 horas. Se combinaron la hidracina que no reaccionó y agua a presión reducida. Al producto resultante se le añadió EtOH (50 ml) y el disolvente se retiró al vacío. Al producto resultante se le añadió agua (250 ml) y la mezcla se agitó en un baño de hielo durante 2 horas, después se enfrió en el frigorífico durante 1 hora. La mezcla resultante se filtró, dando 5,94 g del compuesto del título.
Ejemplo 1 N-2-[4-((3-N,N-Dimetilaminopropil)-carboxamido)fenil] propil-2-propanosulfonamida
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A una solución a temperatura ambiente de ácido 4-(N,N-dimetilamino)butírico (0,167 g, 1,0 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) se le añadió en porciones cloruro de oxalilo (0,254 g, 2 mmol). El inicio de la reacción se cumplió mediante la adición de una gota de dimetilformamida. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío, dando un producto oleoso que posteriormente se trató con trietilamina (0,200 g, 2 mmol) y el producto de la Preparación 4 (0,256 g, 1 mmol) en cloruro de metileno (50 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después, la solución se concentró al vacío, produciendo un aceite (0,314 g). La purificación del aceite por cromatografía sobre gel de sílice chromatotron usando un rotor micrón 2000 y eluyendo con un gradiente disolvente de acetato de 1:1 de acetato de etilo/metanol e hidróxido amónico al 1% a metanol/hidróxido amónico al 1% proporcionó el compuesto del título (78 mg) en forma de un aceite transparente. El espectro de RMN fue coherente con la estructura propuesta. Espectro de Masas de Nebulización Iónica M+1 = 370,4. Análisis calculado para C_{18}H_{31}N_{3}O_{3}S-0,75H_{2}O: %C, 56,44; %H, 8,55; %N, 10,97. Encontrado: %C, 56,47; %H, 8,49; %N, 10,98.
Ejemplo 2 Maleato de N-2-[4-(N,N-dimetilglicinamido)fenil] propil-2-propanosulfonamida
15
Se hicieron reaccionar N,N-dimetilglicina (0,103 g, 1,0 mmol), cloruro de oxalilo (1,3 g, 10 mmol), trietilamina (1,01 g, 10 mmol) y el producto de la Preparación 4 (0,200 g, 0,78 mmol) en cloruro de metileno (50 ml) como se describe en el Ejemplo 1, produciendo un aceite (0,187 g). El aceite se purificó por cromatografía sobre gel de sílice chromatotron usando un rotor micrón 1000 y eluyendo con un disolvente isocrático de acetato de etilo, produciendo un aceite transparente (0,30 g). El espectro de RMN fue coherente con la estructura propuesta. Espectro de Masas de Desorción de Campo: M = 340. Este material se hizo reaccionar con ácido maleico, dando el compuesto del título (0,036 g) en forma de un sólido blanco. P.f. 120º-122ºC. Análisis calculado para C_{20}H_{31}N_{3}O_{7}S-0,5H_{2}O: %C, 51,50; %H, 6,65; %N, 9,01. Encontrado: %C, 51,39; %H, 6,47; %N, 8,89.
Ejemplo 3 N-2-[4-(Aminocarbonilmetoxiacetamido)fenil]propil-2-propanosulfonamida
16
El producto de la Preparación 4 (0,300 g, 1,17 mmol), ácido aminocarbonilmetoxiacético (0,156 g, 1,17 mmol), 4-dimetilaminopiridina (0,036 g, 0,29 mmol), clorhidrato de 1-[3-dimetilamino-propil]-3-etilcarbodiimida (0,449 mg, 2,34 mmol) y trietilamina (1,0 g, 9,9 mmol) se pusieron en cloruro de metileno (25 ml) y se agitaron durante una noche en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Por la mañana, la reacción se diluyó con 25 ml adicionales de cloruro de metileno y la solución orgánica se lavó una vez con agua, se secó sobre K_{2}CO_{3} y se concentró a presión reducida, produciendo 1,8 g de un semisólido. La purificación se realizó mediante cromatografía sobre gel de sílice chromatotron usando un rotor micrón 4000 y eluyendo con un disolvente isocrático de acetato de 9:1 de etilo/metanol, produciendo el compuesto del título (0,080 g) en forma de un líquido transparente. El espectro de RMN fue coherente con la estructura propuesta. Espectro de Masas de Nebulización Iónica: M+1 = 372,2. la IR mostró una extensión de carbonilamida a 1690,88 cm^{-1}. Análisis calculado para C_{16}H_{25}N_{3}O_{5}S: %C, 51,74; %H, 6,78; %N, 11,31. Encontrado: %C, 51,36; %H, 6,78; %N, 11,00.
Ejemplo 4 N-2-[4-(3-Metoxicarbonilpropanoil)amido)-fenil]propil-2-propanosulfonamida
17
El producto de la Preparación 4 (0,256 g, 1,0 mmol), succinato de mono-metilo (0,132 g, 1,0 mmol), 4-dimetilaminopiridina (0,015 mg, 0,12 mmol), clorhidrato de 1-[3-dimetilamino-propil]-3-etilcarbodiimida (0,384 g, 2,0 mmol) y trietilamina (0,025 g, 0,25 mmol) se pusieron en cloruro de metileno (25 ml) y se hicieron reaccionar como se describe en el Ejemplo 3, produciendo un semisólido (1,41 g). La purificación se realizó por cromatografía sobre gel de sílice chromatotron usando un rotor micrón 2000 y eluyendo con un disolvente isocrático de 19:1 de cloruro de metileno/metanol, produciendo el compuesto del título (0,160 g) en forma de un semisólido. El espectro de RMN fue coherente con la estructura propuesta. Espectro de Masas de Nebulización Iónica: M+1 = 371,2. Análisis calculado para C_{17}H_{26}N_{2}O_{5}S: %C, 55,12; %H, 7,07; %N, 7,56;
Encontrado: %C, 55,31; %H, 7,20; %N, 7,49.
Ejemplo 5 N-2-[4-(4-Acetamido)butanoilamido)fenil]-propil-2-propanosulfonamida
18
El producto de la Preparación 4 (0,256 g, 1,0 mmol), ácido 4-acetamidobutírico (0,145 g, 1,0 mmol), 4-dimetilaminopiridina (0,015 g, 0,12 mmol), clorhidrato de 1-[3-dimetilaminopropil]-3-etilcarbodiimida (0,384 g, 2,0 mmol) y trietilamina (0,025 mg, 0,25 mmol) se pusieron en cloruro de metileno (25 ml) y se hicieron reaccionar como se ha descrito en el Ejemplo 3, produciendo un aceite (1,62 g). La purificación se realizó por cromatografía sobre gel de sílice chromatotron usando un rotor micrón 2000 y eluyendo con un disolvente isocrático de 19:1 de acetato de etilo/metanol, produciendo el compuesto del título (0,118 g) en forma de un aceite transparente. La RMN fue coherente con la estructura propuesta. Espectro de Masas de Nebulización Iónica: M+1 = 384,2. Análisis calculado para C_{18}H_{29}N_{3}O_{4}S: %C, 56,32; %H, 7,56; %N, 10,95. Encontrado: %C, 56,64; %H, 7,62; %N, 11,30.
Ejemplo 6 N-2-[4-(4-(t-Butoxicarbonilamino)-butanoilamido)fenil] propil-2-propanosulfonamida
19
El producto de la Preparación 4 (0,256 g, 1,0 mmol), ácido 4-t-butoxicarbonilaminobutírico (0,203 g, 1,0 mmol), 4-dimetilaminopiridina (0,15 g, 0,12 mmol), clorhidrato de 1-[3-dimetilaminopropil]-3-etilcarbodiimida (0,384 g, 2,0 mmol) y trietilamina (0,025 g, 0,25 mmol) se pusieron en cloruro de metileno (25 ml) y se hicieron reaccionar como se ha descrito en el Ejemplo 3, produciendo un aceite (1,55 g). La purificación se realizó por cromatografía sobre gel de sílice chromatotron usando un rotor micrón 2000 y eluyendo con un disolvente isocrático de 19:1 de cloruro de metileno/metanol, produciendo el compuesto del título (0,317 g) en forma de un aceite transparente. El espectro de RMN fue coherente con la estructura propuesta. Espectro de Masas de Nebulización Iónica: M+1 = 442,2.
Ejemplo 7 N-2-[4-(3-Piperidinilpropanoilamido)-fenil]propil-2-propanosulfonamida
20
El producto de la Preparación 4 (0,256 g, 1,0 mmol), ácido 3-piperidinilpropiónico (0,157 g, 1,0 mmol), 4-dimetilaminopiridina (0,015 g, 0,12 mmol), clorhidrato de 1-[3-dimetilamino-propil]-3-etilcarbodiimida (0,384 g, 2,0 mmol) y trietilamina (0,025 g, 0,25 mmol) se pusieron en cloruro de metileno (25 ml) y se hicieron reaccionar como se ha descrito en el Ejemplo 3, produciendo un aceite (1,84 g). La purificación se realizó por cromatografía sobre gel de sílice chromatotron usando un rotor micrón 2000 y eluyendo con un disolvente isocrático de 9:1 de acetato de etilo/metanol, produciendo el compuesto del título (0,280 g) en forma de un aceite transparente. El espectro de RMN fue coherente con la estructura propuesta. Espectro de Masas de Nebulización Iónica: M+1 = 396,2. Análisis calculado para C_{20}H_{33}N_{3}O_{3}S-0,25H_{2}O: %C, 59,92; %H, 8,20; %N, 10,48. Encontrado: %C, 59,97; %H, 8,78; %N, 10,02.
Ejemplo 8 N-2-[4-(5-N,N-Dimetilamino)pentanoilamido)fenil] propil-2-propanosulfonamida
21
El producto de la Preparación 4 (0,256 g, 1,0 mmol), ácido 5-N,N-dimetilaminovalérico (0,181 mg, 1,0 mmol), 4-dimetilaminopiridina (0,015 mg, 0,12 mmol), clorhidrato de 1-[3-dimetilamino-propil]-3-etilcarbodiimida (0,384 g, 2,0 mmol) y trietilamina (0,050 g, 0,50 mmol) se pusieron en cloruro de metileno (25 ml) y se hicieron reaccionar como se ha descrito en el Ejemplo 3, produciendo un aceite (1,77 g). La purificación se realizó por cromatografía sobre gel de sílice chromatotron usando un rotor micrón 2000 y eluyendo con un disolvente isocrático de 9:1 de cloruro de metileno/metanol, produciendo el compuesto del título (0,289 g) en forma de un aceite transparente. El espectro de RMN fue coherente con la estructura propuesta. Espectro de Masas de Nebulización Iónica: M+1 = 384,2. Análisis calculado para C_{19}H_{33}N_{3}O_{3}S-0,5H_{2}O: %C, 58,09; %H, 8,67; %N, 10,95. Encontrado: %C, 58,11; %H, 8,67; %N, 11,04.
Ejemplo 9 N-2-[4-(3-N-Ciclohexilamino)-propanoilamido)fenil] propil-2-propanosulfonamida
22
El producto de la Preparación 4 (0,256 g, 1,0 mmol), N-ciclohexil-\beta-alanina (0,171 g, 1,0 mmol), 4-dimetilaminopiridina (0,015 g, 0,12 mmol), clorhidrato de 1-[3-dimetilaminopropil]-3-etilcarbodiimida (0,384 g, 2,0 mmol) y trietilamina (0,025 g, 0,25 mmol) se pusieron en cloruro de metileno (25 ml) y se hicieron reaccionar como se ha descrito en el Ejemplo 3, produciendo un aceite (1,67 g). La purificación se realizó por cromatografía sobre gel de sílice chromatotron usando un rotor micrón 2000 y eluyendo con un disolvente isocrático de 9:1 de cloruro de metileno/metanol, produciendo el compuesto del título (0,031 g) en forma de un aceite transparente. La RMN fue coherente con la estructura propuesta. Espectro de Masas de Nebulización Iónica: M+1 = 410.
Ejemplo 10 N-2-[4-(2-Etoxi)acetamido)fenil]propil-2-propanosulfonamida
23
El producto de la Preparación 4 (0,300 g, 1,17 mmol), ácido 2-etoxiacético (0,122 g, 1,17 mmol), 4-dimetilaminopiridina (0,011 g, 0,09 mmol), clorhidrato de 1-[3-dimetilaminopropil]-3-etilcarbodiimida (0,269 g, 1,4 mmol) y trietilamina (0,300 g, 3,0 mmol) se pusieron en cloruro de metileno (25 ml) y se agitaron durante una noche en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Por la mañana, la mezcla de reacción se diluyó con 25 ml adicionales de cloruro de metileno y la solución orgánica se lavó una vez con agua, se secó sobre K_{2}CO_{3} y se concentró a presión reducida, produciendo un semisólido (1,41 g). La purificación se realizó por cromatografía sobre gel de sílice chromatotron usando un rotor micrón 4000 y eluyendo con un disolvente isocrático de 1:1 de cloruro de metileno/acetato de etilo, produciendo el compuesto del título (0,060 g) en forma de un sólido blanco. P.f. 113º-116ºC. El espectro de RMN fue coherente con la estructura propuesta. Espectro de Masas de Nebulización Iónica: M+1 = 343,1. Análisis calculado para C_{16}H_{26}N_{2}O_{4}S: %C, 56,12; %H, 7,65; %N, 8,18. Encontrado: %C, 56,21; %H, 7,61; %N, 8,16.
Ejemplo 11 N-2-[4-(2-Metoxiacetamido)fenil]propil-2-propanosulfonamida
24
El producto de la Preparación 4 (0,300 g, 1,17 mmol), ácido 2-metoxiacético (0,106 g, 1,17 mmol), 4-dimetilaminopiridina (0,011 g, 0,09 mmol), clorhidrato de 1-[3-dimetilaminopropil]-3-etilcarbodiimida (0,269 g, 1,4 mmol) y trietilamina (0,300 g, 3,0 mmol) se pusieron en cloruro de metileno (10 ml) y se agitaron durante una noche en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Por la mañana, la mezcla de reacción se diluyó con 25 ml adicionales de cloruro de metileno y la solución orgánica se lavó una vez con agua, se secó sobre K_{2}CO_{3} y se concentró a presión reducida, produciendo un semisólido (1,71 g). La purificación se realizó por cromatografía sobre gel de sílice chromatotron usando un rotor micrón 4000 y eluyendo con un disolvente isocrático de 9:1 de cloruro de metileno/acetato de etilo, produciendo el compuesto del título (72 mg) en forma de un aceite pardo. El espectro de RM fue coherente con la estructura propuesta. Espectro de Masas de Nebulización Iónica: M+1 = 329,2. Análisis calculado para C_{15}H_{24}N_{2}O_{4}-1H_{2}O: %C, 52,03; %H, 7,57; %N, 8,08. Encontrado: %C, 52,35; %H, 7,72; %N, 7,76.
Ejemplo 12 N-2-[4-(2-Butoxiacetamido)fenil]propil-2-propanosulfonamida
25
El producto de la Preparación 4 (0,300 g, 1,17 mmol), ácido 2-butoxiacético (0,155 g, 1,17 mmol), 4-dimetilaminopiridina (0,011 g, 0,09 mmol), clorhidrato de 1-[3-dimetilamino-propil]-3-etilcarbodiimida (0,269 mg, 1,4 mmol) y trietilamina (0,300 mg, 3,0 mmol) se pusieron en cloruro de metileno (10 ml) y se agitaron durante una noche en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Por la mañana, la mezcla de reacción se diluyó con 25 ml adicionales de cloruro de metileno y la solución orgánica se lavó una vez con agua, se secó sobre K_{2}CO_{3} y se concentró a presión reducida, produciendo un semisólido (1,06 g). La purificación se realizó por cromatografía sobre gel de sílice chromatotron usando un rotor micrón 4000 y eluyendo con un disolvente isocrático de 3:2 de cloruro de metileno/acetato de etilo, produciendo el compuesto del título (0,121 g) en forma de un aceite transparente. El espectro de RMN fue coherente con la estructura propuesta. Espectro de Masas de Nebulización Iónica: M+1 = 371,2. Análisis calculado para C_{18}H_{30}N_{2}O_{4}S: %C, 52,03; %H, 7,57; %N, 8,08.
Encontrado: %C, 52,35; %H, 7,72; %N, 7,76.
Ejemplo 13 N-2-[4-(1-(4-Metil)piperazinil)acetamido)fenil]propil-2-propanosulfonamida
26
El producto de la Preparación 5 (0,150 g, 0,59 mmol) y N-metilpiperazina (0,065 g, 1,1 equiv.) se pusieron en tolueno (20 ml) y se agitaron con calentamiento a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 50 ml de hidróxido sódico 1 N y 50 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó una vez con agua, se secó sobre K_{2}CO_{3} y se concentró a presión reducida, produciendo un aceite (117 mg). La purificación se realizó por cromatografía sobre gel de sílice chromatotron usando un rotor micrón 1000 y eluyendo con un disolvente isocrático de 9:1 de cloruro de metileno/metanol, produciendo el compuesto del título (0,074 g) en forma de un sólido blanco. P.f. 134º-136ºC. El espectro de RMN fue coherente con la estructura propuesta. Espectro de Masas de Nebulización Iónica: M+1 = 379,2.
Ejemplo 14 N-2-[4-(1-Piperidinilacetamido)-fenil]propil-2-propanosulfonamida
27
El producto de la Preparación 5 (0,150 g, 0,59 mmol) y piperidina (0,55 g, 1,1 equiv.) se pusieron en tolueno (20 ml) y se hicieron reaccionar como se ha descrito en el Ejemplo 13, produciendo un aceite transparente (0,175 g). La purificación se realizó por cromatografía sobre gel de sílice chromatotron usando un rotor micrón 1000 y eluyendo con un disolvente isocrático de acetato de etilo, produciendo el compuesto del título (0,120 g) en forma de un sólido blanco. P.f. 130º-141ºC. El espectro de RMN fue coherente con la estructura propuesta. Espectro de Masas de Nebulización Iónica: M+1 = 382,4. Análisis calculado para C_{19}H_{31}N_{3}O_{3}S: %C, 59,81; %H, 8,19; %N, 11,01. Encontrado: %C, 59,51; %H, 8,29; %N, 11,06.
Ejemplo 15 N-2-[4-(1-(4-N,N-Dimetilamino)piperidinil)acetamido-fenil] propil-2-propanosulfonamida
28
El producto de la Preparación 5 (0,150 g, 0,59 mmol) y 4-(N,N-dimetilamino)piperidina (0,083 g, 1,1 equiv.) se pusieron en tolueno (20 ml) y se hicieron reaccionar como se ha descrito en el Ejemplo 13, produciendo un aceite (0,173 g). La purificación se realizó por cromatografía sobre gel de sílice chromatotron usando un rotor micrón 1000 y eluyendo con un gradiente disolvente de metanol a metanol/hidróxido amónico al 1%, produciendo el compuesto del título (0,104 g) en forma de un aceite viscoso. El espectro de RMN fue coherente con la estructura propuesta. Espectro de Masas de Nebulización Iónica: M+1 = 425,3. Análisis calculado para C_{21}H_{36}N_{4}O_{3}S-0,5H_{2}O: %C, 58,16; %H, 8,60; %N, 12,92. Encontrado: %C, 57,98; %H, 8,61; %N, 12,76.
Ejemplo 16 N-2-[4-(Propilaminoacetamido)fenil]propil-2-propanosulfonamida
29
El producto de la Preparación 5 (0,150 g, 0,59 mmol) y propilamina (50 mg, 1,1 equiv.) se pusieron en tolueno (20 ml) y se hicieron reaccionar como se ha descrito en el Ejemplo 13, produciendo un aceite (0,179 g). La purificación se realizó por cromatografía sobre gel de sílice chromatotron usando un rotor 2000 y eluyendo con un disolvente isocrático de 9:1 de cloruro de metileno/metanol, produciendo 0,089 g del compuesto del título en forma de un aceite transparente. El espectro de RMN fue coherente con la estructura propuesta. Espectro de Masas de Nebulización Iónica: M+1 = 356,4. Análisis calculado para C_{17}H_{29}N_{3}O_{3}S-1/2H_{2}O: %C, 56,01; %H, 8,29; %N, 11,53.
Encontrado: %C, 55,91; %H, 7,99; %N, 11,60.
Ejemplo 17 Clorhidrato de N-2-(4-(4-(2-(1-pirrolidino)etoxi)fenil)fenil) propil-2-propanosulfonamida
30
A una solución agitada de 3,05 g (11,3 mmol) de 1-[2-(4-bromofenoxi)etilpirrolidina en 50 ml de THF anhidro en una atmósfera de N_{2} se le añadieron 5,0 ml (12,5 mmol) de n-BuLi a -70ºC. La mezcla se agitó durante 30 minutos y se le añadieron gota a gota 1,5 g (14,2 mmol) de B(OCH_{3})_{3}. La agitación continuó durante 1,5 horas a de -2 a 5ºC. Después, la mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de cloruro amónico. La capa de THF se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó al vacío. El cristal residual se disolvió en 50 ml de éter dimetílico de etilenglicol (DME) seguido de la adición de 3,68 g (12,0 mmol) de N-2-(4-bromofenil)propil-2-propanosulfonamida, 0,390 g (0,34 mmol) de tetraquis paladio, 11,3 ml (20,6 mmol) de Na_{2}CO_{3} 2 M y 2,0 ml (26,8 mmol) de n-propilalcohol respectivamente. La mezcla resultante se calentó a reflujo y se agitó en una atmósfera de N_{2} durante 6 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 100 ml de EtOAc y se filtró a través de celite. La evaporación del filtrado al vacío seguida de la cromatografía eluyendo con CH_{3}OH al 10%-CH_{2}Cl_{2} al 90% dio el compuesto deseado (1,79 g) en forma de un aceite pardo claro. La adición de HCl metanólico y la recristalización a partir de CH_{3}OH-EtOAc dieron el compuesto del título, p.f. 172-173ºC. Análisis calculado para C_{24}H_{34}N_{2}O_{3}S\cdotHCl-0,33H_{2}O: C, 60,93; H, 7,59; N, 5,92. Encontrado: C, 60,85; H, 7,34; N, 6,02.
Ejemplo 18 Clorhidrato de N-2-(4-(4-(2-(N,N-dimetilamino)etoxi)fenil)fenil) propil-2-propanosulfonamida
31
A una solución agitada de bromuro de 4-(N,N-dimetilaminoetoxi)-fenilo (1,0 g, 4,10 mmol) en 20 ml de THF en una atmósfera de N_{2} se le añadieron 2,1 ml (5,33 mmol) de una solución 2,5 M de n-BuLi a -78ºC. La mezcla se agitó durante 30 minutos y se le añadieron gota a gota 0,56 ml (4,92 mmol) de borato de trimetilo. La agitación continuó durante 1,5 horas a de -2 a 5ºC y después la mezcla de reacción se concentró al vacío. El sólido residual resultante se disolvió en 20 ml de éter dimetílico de etilenglicol (DME) seguido de la adición de 1,0 g (3,12 mmol) del producto de la Preparación 8, 0,14 g (0,12 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), 3,12 ml (6,24 mmol) de Na_{2}CO_{3} 2 M y 0,47 ml (6,24 mmol) de n-propilalcohol, respectivamente. La mezcla resultante se calentó a reflujo mientras se agitaba en una atmósfera de N_{2} durante 6 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con 30 ml de acetato de etilo y se filtró a través de Celite. La evaporación del filtrado al vacío seguida de la cromatografía, eluyendo con 95:5 de cloruro de metileno/metanol dio 0,22 g del compuesto deseado en forma de un aceite amarillo. El residuo se disolvió en éter y se le añadió gota a gota una solución saturada de HCl en metanol hasta que se observó la precipitación de un sólido. El éter se retiró por decantación y el sólido resultante se trituró varias veces con acetato de etilo, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,29 (9H, m), 2,93 (6H, s), 2,94-3,16 (2H, m), 3,19-3,39 (2H, m), 2,44 (2H, t), 4,00 (1H, t), 4,71 (2H, t), 6,91-7,52 (8H, m), 12,93 (1H, s).
Ejemplo 19 N-2-(4-(4-(2-Hidroxi)etoxi)fenil)fenil)propil-2-propanosulfonamida
32
Se disolvió 2-(4-bromofenoxi)etanol (0,50 g, 2,30 mmol) en 15 ml de THF y se agitó a 0ºC en una atmósfera de N_{2}. Se añadieron en pequeñas porciones 0,10 g (2,53 mmol) de una dispersión oleosa al 60% de hidruro sódico y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después, se enfrió a -78ºC seguido de la adición de 1,3 ml (2,53 mmol) de una solución 2,5 M de n-BuLi. La mezcla se agitó durante 30 minutos y se le añadieron gota a gota 0,58 ml (2,53 mmol) de borato de triisopropilo. La agitación continuó durante 1,5 horas a de -2 a 5ºC y después la mezcla de reacción se inactivó con una solución 1,0 M de HCl. Las capas se separaron y la fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El aceite resultante se disolvió en 10 ml de éter dimetílico de etilenglicol (DME) seguido de la adición de 0,51 g (1,60 mmol) del producto de la Preparación 8, 0,074 g (0,064 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (0), 1,60 ml (3,20 mmol) de Na_{2}CO_{3} 2 M y 0,24 ml (3,20 mmol) de n-propilalcohol, respectivamente. La mezcla resultante se calentó a reflujo mientras se agitaba en una atmósfera de N_{2} durante 8 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se añadieron 5 ml de H_{2}O y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con éter y los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con NaCl saturado y H_{2}O, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron hasta un aceite pardo. La cromatografía, eluyendo con 99:1 de cloruro de metileno/metanol dio 0,07 g (20%) de un sólido amarillo claro. La recristalización en hexanos/cloruro de metileno produjo el compuesto deseado. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,23 (9H, m), 2,16 (1H, s), 2,96-3,12 (2H, m); 3,21-3,39 (2H, m), 3,97 (2H, t), 4,11 (2H, t), 6,96-7,48 (8H, m); LRMS (ES^{-}) 376,4 M-H; Análisis calculado para C_{20}H_{27}NSO_{4}: %C, 63,63; %H, 7,21; %N, 3,71. Encontrado %C, 63,70; %H, 7,15; %N, 3,96.
Ejemplo 20 N-2-[4-(2-(N,N-Dimetilamino)etoxi)fenil]propil-2-propanosulfonamida
33
Se disolvió el producto de la Preparación 12 (0,250 g, 0,7 mmol) en dimetilformamida y se le añadió hidruro sódico (0,031 g, 0,77 mmol). Después de 15 minutos, a la reacción se le añadieron clorhidrato de cloruro de 2-N'N-dimetilaminoetilo (0,126 g, 0,77 mmol), carbonato potásico (0,128 g, 0,93 mmol) y yoduro potásico (0,035 g, 0,21 mmol) y la mezcla se agitó a 65ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se repartió entre diclorometano y agua. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. La cromatografía (SiO_{2}, metanol al 5%/diclorometano) dio 0,101 g (34%) del producto puro que se disolvió en 2 ml de diclorometano:TFA (1:1). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. La mezcla de reacción se repartió entre diclorometano y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío, dando 0,077 g (91%) del compuesto del título. Espectro de Masas de Electronebulización: M = 329,3. Análisis calculado para C_{16}H_{28}N_{2}O_{3}S\cdot0,25H_{2}O: %C, 57,71; %H, 8,63; %N, 8,41. Encontrado: %C, 57,84; %H, 8,37; %N, 8,44.
Ejemplo 21 N-2-[4-(3-(N,N-Dimetilamino)propoxi)fenil]propil-2-propanosulfonamida
34
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la Preparación 12 y clorhidrato de cloruro de 3-N,N-dimetilaminopropilo como se ha descrito en el Ejemplo 20. Espectro de Masas de Electronebulización: M = 343,1. Análisis calculado para C_{17}H_{30}N_{2}O_{3}S-0,5H_{2}O: %C, 58,84; %H, 8,86; %N, 8,07. Encontrado: %C, 59,00; %H, 8,66; %N, 7,50.
Ejemplo 22 N-2-([4-(2-(1-Piperidinil)etoxi)fenil]propil-2-propanosulfonamida
35
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la Preparación 12 y cloruro de 2-(1-piperidinil)etilo como se ha descrito en el Ejemplo 20. Espectro de Masas de Electronebulización: M = 369,1. Análisis calculado para C_{19}H_{32}N_{2}O_{3}S: %C, 61,92; %H, 8,75; %N, 7,60. Encontrado: %C, 61,98; %H, 8,27; %N, 6,99.
Ejemplo 23 N-2-[4-(3-(1-Piperidinil)propoxi)fenil]propil-2-propanosulfonamida
36
El compuesto de título se preparó a partir del producto de la Preparación 12 y cloruro de 3-(1-piperidinil)propilo como se ha descrito en el Ejemplo 20. Espectro de Masas de Electronebulización: M = 383,4. Análisis calculado para C_{20}H_{34}N_{2}O_{3}S: %C, 61,92; %H, 8,75; %N, 7,60. Encontrado: %C, 61,98; %H, 8,27; %N, 6,99.
Ejemplo 24 N-2-[4-(4-Clorofenoximetil)oxi)fenil]propil-2-propanosulfonamida
37
Se disolvió el producto de la Preparación 12 (0,250 g, 0,7 mmol) en dimetilformamida y se le añadió hidruro sódico (0,034 g, 0,84 mmol). Después de 30 minutos, a la reacción se le añadieron \alpha-4-dicloroanisol (0,136 g, 0,77 mmol) y yoduro potásico (0,025 g, 0,14 mmol) y la mezcla se agitó a 65ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El producto bruto se disolvió en 2 ml de diclorometano:TFA (1:1). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. la mezcla de reacción se repartió entre diclorometano y agua. El extracto orgánico se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío, dando 0,172 g (62%) del compuesto del título. Espectro de Masas de Electronebulización: M = 396. Análisis calculado para C_{19}H_{24}ClNO_{4}S: %C, 57,35; %H, 67,08; %N, 3,52. Encontrado: %C, 57,90; %H, 6,10; %H, 3,56.
Ejemplo 25 N-2-[4-(2-fenoxietil)oxi)fenil]propil-2-propanosulfonamida
38
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la Preparación 12 y cloruro de fenoxietilo como se ha descrito en el Ejemplo 24. Espectro de Masas de Electronebulización: M = 377,5
Análisis calculado para C_{20}H_{27}NO_{4}S: %C, 63,63; %H, 7,21; %N, 3,71. Encontrado: %C, 63,70; %H, 7,46; %N, 3,85.
Ejemplo 26 N-2-[4-(2-(4-Acetamido)feniloxietoxi)fenil]propil-2-propanosulfonamida
39
Se disolvió 4-acetamidofenol (0,091 g, 0,6 mmol) en 3 ml de dimetilformamida y se le añadió hidruro sódico (0,024 g, 0,75 mmol). Después de 30 minutos, a la reacción se le añadieron el producto de la Preparación 13 (0,250 g, 0,60 mmol) y yoduro potásico (0,025 g, 0,15 mmol) y la mezcla se agitó a 65ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. La cromatografía (SiO_{2}, metanol al 5%/diclorometano) dio 0,164 g (51%) del producto puro. El producto resultante se disolvió en 2 ml de diclorometano:TFA (1:1). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 minuto. Después, la mezcla de reacción se repartió entre diclorometano y agua. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío, dando 0,090 g (74%) del compuesto del título. Espectro de Masas de Electronebulización: M = 435,4 Análisis calculado para C_{22}H_{30}N_{2}O_{5}S: %C, 60,81; %H, 6,96; %N, 6,45. Encontrado: %C, 60,84; %H, 7,16; %N, 6,72.
Ejemplo 27 N-2-[4-(2-(3-Acetamido)feniloxietoxi)fenil]propil-2-propanosulfonamida
40
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la Preparación 13 y 3-acetamidofenol como se ha descrito en el Ejemplo 26. Espectro de Masas de Electronebulización: 435,4. Análisis calculado para C_{22}H_{30}N_{2}O_{5}S: %C, 60,81; %H, 6,96; %N, 6,45. Encontrado: %C, 60,29; %H, 6,88; %N, 6,36.
Ejemplo 28 N-2-[4-((2-Acetamido)feniloxietoxi)fenil]propil-2-propanosulfonamida
41
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la Preparación 13 y 2-acetamidofenol como se ha descrito en el Ejemplo 26. Espectro de Masas de Electronebulización: 435,3.
Análisis calculado para C_{22}H_{30}N_{2}O_{5}S-0,1CF_{3}COOH: %C, 59,79; %H, 6,80; %N, 6,28. Encontrado: %C, 59,46; %H, 6,49; %N, 6,24.
Ejemplo 29 N-2-(4-(2-Fenoxietoxi)-fenil)-propil-2-propanosulfonamida
42
A una mezcla agitada de N-terc-butoxiacetil-2-(4-hidroxifenil)propil-2-propanosulfonamida (0,250 g, 0,70 mmol) en dimetilformamida seca (4 ml) se le añadió hidruro sódico (0,062 g, 0,87 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente o hasta que había cesado la evolución de gas hidrógeno. Luego, se añadieron \beta-clorofenotol (0,120 g, 0,77 mmol) y yoduro sódico (0,042 g, 0,25 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 65ºC durante 12 horas. La mezcla resultante se enfrió y se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua (2 x 20 ml) y salmuera (1 x 20 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. La evaporación del filtrado al vacío seguida de la cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-hexano dio 0,250 g (75%) de la sulfonamida protegida. A una mezcla agitada de diclorometano:ácido trifluoroacético (2 ml, 1:1) se le añadió la sulfonamida protegida (0,220 g, 0,42 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se repartió entre diclorometano y carbonato potásico acuoso al 10%. La capa orgánica se lavó con salmuera (1 x 20 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. la evaporación del filtrado al vacío dio 0,166 g (96%) del compuesto del título puro.
Espectro de Masas: MS^{+1} = 378,5
Análisis para C_{20}H_{27}NO_{4}S
\hskip1cm Teórico: C, 63,63; H, 7,21; N, 3,71.
\hskip1cm Encontrado: C, 63,70; H, 7,46; N, 3,85.
Ejemplo 30 Preparación específica de N-2-(4-(2-(2-acetamidofenoxi)-etoxi)-fenil)-propil-2-propanosulfonamida
43
A una mezcla agitada de 2-hidroxiacetanilida (0,091 g, 0,60 mmol) en dimetilformamida seca (3 ml) se le añadió hidruro sódico (0,030 g, 0,75 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. la mezcla resultante se agitó 30 minutos a temperatura ambiente o hasta que había cesado la evolución de gas hidrógeno. Luego, se añadieron N-terc-butoxiacetil-2-[ (4-(2-cloroetoxi)-fenil)-propil]-2-propanosulfonamida (0,250 g, 0,60 mmol) y yoduro sódico (0,025 g, 0,15 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 65ºC durante 12 horas. La mezcla resultante se enfrió y se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua (2 x 20 ml) y salmuera (1 x 20 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. La evaporación del filtrado al vacío seguida de la cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-hexano dio 0,100 g (31%) de la sulfonamida protegida. A una mezcla agitada de diclorometano:ácido trifluoroacético (2 ml, 1:1) se le añadió la sulfonamida protegida (0,100 g, 0,19 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se repartió entre diclorometano y carbonato potásico acuoso al 10%. La capa orgánica se lavó con salmuera (1 x 20 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. La evaporación del filtrado al vacío seguida de la cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-hexano dio 0,080 g (98%) del compuesto del título puro.
Espectro de Masas: MS^{+1} = 435,3
Ejemplo 31 N-2-(4-(2-(2-Fluorofenoxi)-etoxi)-fenil)-propil-2-propanosulfonamida
44
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la Preparación 14 y 2-fluorofenol de una manera análoga a la del Ejemplo 30.
Espectro de Masas: MS^{+1} = 396,1
Análisis para C_{20}H_{26}FNO_{4}S
\hskip1cm Teórico: C, 60,74; H, 6,63; N, 3,54.
\hskip1cm Encontrado: C, 60,63; H, 6,71; N, 3,44.
Ejemplo 32 N-2-(4-(2-(3-Fluorofenoxi)-etoxi)-fenil)-propil-2-propanosulfonamida
45
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la Preparación 14 y 3-fluorofenol de una manera análoga a la del Ejemplo 30.
Espectro de Masas: MS^{+1} = 396,0.
Ejemplo 33 N-2-(4-(2-(4-Fluorofenoxi)-etoxi)-fenil)-propil-2-propanosulfonamida
46
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto de la Preparación 14 y 4-fluorofenol de una manera análoga a la del Ejemplo 30.
Espectro de Masas: MS^{+1} = 396,1
Análisis para C_{20}H_{26}FNO_{4}S
\hskip1cm Teórico: C, 60,74; H, 6,63; N, 3,54.
\hskip1cm Encontrado: C, 60,85; H, 6,60; N, 3,79.
Ejemplo 34 N-2-(4-(2-(3-Trifluorometilfenoxi)-etoxi)-fenil)-propil-2-propanosulfonamida
47
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la Preparación 14 y 3-hidroxibenzotrifluoruro de una manera análoga a la del Ejemplo 30.
Espectro de Masas: MS^{-1} = 444,3
Análisis para C_{21}H_{26}F_{3}NO_{4}S+0,8H_{2}O
\hskip1cm Teórico: C, 54,84; H, 6,05; N, 3,04.
\hskip1cm Encontrado: C, 54,44; H, 6,28; N, 3,02.
Ejemplo 35 N-2-(4-(2-(4-Trifluorometilfenoxi)-etoxi)-fenil)-propil-2-propanosulfonamida
48
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la Preparación 14 y 4-hidroxibenzotrifluoruro de una manera análoga a la del Ejemplo 30.
Espectro de Masas: MS^{-1} = 444,2
Análisis para C_{21}H_{26}F_{3}NO_{4}S
\hskip1cm Teórico: C, 56,62; H, 5,88; N, 3,14.
\hskip1cm Encontrado: C, 56,85; H, 5,94; N, 3,32.
Ejemplo 36 N-2-(4-(2-(2,3-difluorofenoxi)-etoxi)-fenil)-propil-2-propanosulfonamida
49
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la Preparación 14 y 2,3-difluorofenol de una manera análoga a la del Ejemplo 30.
Espectro de Masas: MS^{+1} = 414,2
Análisis para C_{20}H_{25}F_{2}NO_{4}S
\hskip1cm Teórico: C, 58,10; H, 6,09; N, 3,39.
\hskip1cm Encontrado: C, 58,17; H, 6,39; N, 3,45.
Ejemplo 37 N-2-(4-(2-(2-Cianofenoxi)-etoxi)-fenil)-propil-2-propanosulfonamida
50
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la Preparación 14 y 2-cianofenol de una manera análoga a la del Ejemplo 30.
Espectro de Masas: MS^{+1} = 403,4
Análisis para C_{21}H_{26}N_{2}O_{4}S+0,25H_{2}O
\hskip1cm Teórico: C, 61,97; H, 6,56; N, 6,88.
\hskip1cm Encontrado: C, 61,66; H, 6,54; N, 6,61.
Ejemplo 38 N-2-(4-(2-(3-Cianofenoxi)-etoxi)-fenil)-propil-2-propanosulfonamida
51
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la Preparación 14 y 3-cianofenol de una manera análoga a la del Ejemplo 30.
Espectro de Masas: MS^{+1} = 403,4
Análisis para C_{21}H_{26}N_{2}O_{4}S
\hskip1cm Teórico: C, 62,66; H, 6,51; N, 6,96.
\hskip1cm Encontrado: C, 62,56; H, 6,39; N, 6,76.
Ejemplo 39 N-2-(4-(2-(4-Cianofenoxi)-etoxi)-fenil)-propil-2-propanosulfonamida
52
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la Preparación 14 y 4-cianofenol de una manera análoga a la del Ejemplo 30.
Espectro de Masas: MS^{+1} = 403,4
Ejemplo 40 N-2-[(4-(2-(2-Clorofenoxi)-etoxi)-fenil)-propil]-2-propanosulfonamida
53
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la Preparación 14 y 2-cianofenol de una manera análoga a la del Ejemplo 30.
Espectro de Masas: MS^{+1} = 412,1
Ejemplo 41 N-2-(4-(2-(2-Metoxifenoxi)-etoxi)-fenil)-propil-2-propanosulfonamida
54
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la Preparación 14 y guayacol de una manera análoga a la del Ejemplo 30.
Espectro de Masas: MS^{+1} = 408,4
Ejemplo 42 N-2-[(4-(2-(2-Fluorotiofenoxi)-etoxi)-fenil)-propil]-2-propanosulfonamida
55
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la Preparación 14 y 2-fluorotiofenol de una manera análoga a la del Ejemplo 30.
Espectro de Masas: MS^{-1} = 410,3
Análisis para C_{20}H_{26}FNOS_{2}+0,3H_{2}O
\hskip1cm Teórico: C, 57,61; H, 6,43; N, 3,36.
\hskip1cm Encontrado: C, 57,23; H, 6,75; N, 3,33.
Ejemplo 43 N-2-[(4-(2-(Tiofenoxi)-etoxi)-fenil)-propil]-2-propanosulfonamida
56
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la Preparación 14 y bencenofenol de una manera análoga a la del Ejemplo 30.
Espectro de Masas: MS^{-1} = 392,2
Ejemplo 44 N-2-(4-(2-(3-Piridiloxi)-etoxi)-fenil)-propil-2-propanosulfonamida
57
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la Preparación 14 y 3-hidroxipiridina de una manera análoga a la del Ejemplo 30.
Espectro de Masas: MS^{+1} = 379,5
Análisis para C_{19}H_{26}N_{2}O_{4}S
\hskip1cm Teórico: C, 60,29; H, 6,92; N, 7,40.
\hskip1cm Encontrado: C, 60,04; H, 7,14; N, 7,15.
Ejemplo 45 N-2-(4-(2-(N'-2-Piridinona)-etoxi)-fenil)-propil-2-propanosulfonamida
58
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la Preparación 14 y 2-hidroxipiridina de una manera análoga a la del Ejemplo 30.
Espectro de Masas: MS^{+1} = 379,4
Análisis para C_{19}H_{26}N_{2}O_{4}S+0,15H_{2}O
\hskip1cm Teórico: C, 59,86; H, 6,95; N, 7,35.
\hskip1cm Encontrado: C, 59,50; H, 6,97; N, 7,07.
Ejemplo 46 N-2-(4-(2-(2-Pirimidiloxi)-etoxi)-fenil)-propil-2-propanosulfonamida
59
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la Preparación 14 y 2-hidroxipiridina de una manera análoga a la del Ejemplo 30.
Espectro de Masas: MS^{+1} = 380,4
Análisis para C_{18}H_{25}N_{3}O_{4}S
\hskip1cm Teórico: C, 56,97; H, 6,64; N, 11,07.
\hskip1cm Encontrado: C, 57,16; H, 6,72; N, 10,93.
Ejemplo 47 N-2-(4-(2-(Metoxi)-etoxi)-fenil)-propil-2-propanosulfonamida
60
El compuesto del título se preparó a partir de N-terc-butoxiacetil-2-(4-hidroxifenil)propil-2-propanosulfonamida [el producto de la Preparación 12] y 2-bromoetilmetiléter de una manera análoga a la del Ejemplo 29.
Espectro de Masas: MS^{+1} = 316,1
Análisis para C_{15}H_{25}NO_{4}S+0,15H_{2}O
\hskip1cm Teórico: C, 56,63; H, 8,02; N, 4,40.
\hskip1cm Encontrado: C, 56,64; H, 7,62; N, 4,56.
Ejemplo 48 N-2-(4-(2-(Etoxi)-etoxi)-fenil)-propil-2-propanosulfonamida
61
El compuesto del título se preparó a partir de N-terc-butoxiacetil-2-(4-hidroxifenil)propil-2-propanosulfonamida [el producto de la Preparación 12] y 2-bromometiletiléter de una manera análoga a la del Ejemplo 29.
Espectro de Masas: MS^{+1} = 330,2
Análisis para C_{16}H_{27}NO_{4}S
\hskip1cm Teórico: C, 58,33; H, 8,26; N, 4,25.
\hskip1cm Encontrado: C, 58,05; H, 8,15; N, 4,28.
Ejemplo 49 N-2-(4-(2-(2-Metoxietoxi)-etoxi)-fenil)-propil-2-propanosulfonamida
62
El compuesto del título se preparó a partir de N-terc-butoxiacetil-2-(4-hidroxifenil)propil-2-propanosulfonamida [el producto de la Preparación 12] y 1-bromo-2-(2-metoxietoxi)etano de una manera análoga a la del Ejemplo 29.
Espectro de Masas: MS^{+1} = 360,2
Ejemplo 50 N-2-(4-(3-(Fenoxi)-propoxi)-fenil)-propil-2-propanosulfonamida
63
El compuesto del título se preparó a partir de N-terc-butoxiacetil-2-(4-hidroxifenil)propil-2-propanosulfonamida [el producto de la Preparación 12] y 3-bromopropilfeniléter de una manera análoga a la del Ejemplo 29.
Espectro de Masas: MS^{-1} = 390,3
Ejemplo 51 N-2-(4-(3-(Fenoxi)-butoxi)-fenil)-propil-2-propanosulfonamida
64
El compuesto del titulo se preparó a partir de N-terc-butoxiacetil-2-(4-hidroxifenil)propil-2-propanosulfonamida [el producto de la Preparación 12] y bromuro de 4-fenoxibutilo de una manera análoga a la del Ejemplo 29.
Espectro de Masas: MS^{-1} = 404,5
Análisis para C_{22}H_{31}NO_{4}S
\hskip1cm Teórico: C, 65,16; H, 7,70; N, 3,45.
\hskip1cm Encontrado: C, 65,45; H, 7,83; N, 3,62.
Ejemplo 52 N-2-(4-(4-(2-Acetoxietil)fenoxi)fenil)propil-2-propanosulfonamida
65
Se combinó N-2-(4-(4-(2-hidroxi)etoxi)fenil)fenil)propil-2-propanosulfonamida (0,10 g, 0,27 mmol, preparada en el Ejemplo 19) con 4-dimetilaminopiridina (0,003 g, 0,027 mmol) en acetonitrilo seco (3 ml). Se añadió cloruro de acetilo (23 \mul, 0,32 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de N_{2} durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró hasta una espuma amarilla que se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con HCl 1 M y NaHCO_{3} saturado, se secó (MgSO_{4}) y se concentró hasta un sólido cristalino blanco.
LRMS (ES^{-}): 418,3 (M-1)
Análisis calculado para C_{22}H_{29}NSO_{5}: C 62,98, H 6,97, N 3,34; Encontrado C 63,14, H 6,85, N 3,27.
Ejemplo 53 N-2-(4-(4-(2-(N-Fenilcarbamoil)etil)fenoxi)propil-2-propanosulfonamida
66
Se combinaron N-2-(4-(4-(2-hidroxi)etoxi)fenil)fenil)propil-2-propanosulfonamida (0,05 g, 0,13 mmol, preparada en el Ejemplo 19) y isocianato de fenilo (14,0 \mul, 0,13 mol) en CH_{2}Cl_{2} seco y se calentaron a 40ºC durante 3 horas mientras se agitaban en una atmósfera de N_{2}, después se agitaron a temperatura ambiente y se agitaron durante una noche. La mezcla de reacción se concentró hasta un aceite pardo que se purificó por chromatotron (lámina de 1 mm, Harrison Research Inc., Palo Alto, California) eluyendo con 1:4 (v/v) de acetato de etilo/hexanos, dando 0,065 g (100%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,29 (9H, m), 2,94-3,14 (2H, m), 3,19-3,40 (2H, m), 4,08 (1H, t), 4,22 (2H, t), 4,57 (2H, t), 6,82-7,56 (13H, m).
LRMS (ES^{+}): 497,2 (M+1)
LRMS (ES^{-}): 495,2 (M-1)
Ejemplo 54 N-2-(4-(4-(2-(N-Etilcarbamoil)etil)fenoxi)propil-2-propanosulfonamida
67
El compuesto del título se preparó a partir de N-2-(4-(4-(2-hidroxi)etoxi)fenil)fenil)propil-2-propanosulfonamida (preparada en el Ejemplo 19) e isocianato de etilo como se ha descrito en el Ejemplo 53. La purificación (acetato de etilo al 30%/hexanos al 70%) produjo 0,053 g (92%) de producto en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,22 (9H, m), 2,87-3,09 (2H, m), 3,18 (3H, m), 3,31 (1H, m), 3,80 (1H, t), 4,17 (2H, t), 4,39 (2H, t), 4,63 (1H, s a), 6,94 (2H, d), 7,20 (2H, d), 7,42 (4H, m).
LRMS (ES^{+}): 449,1 (M+1)
LRMS (ES^{-}): 447,2 (M-1)
Ejemplo 55 N-2-(4-(4-(2-(O-Metanosulfonil)etil)fenoxi)propil-2-propanosulfonamida
68
Se añadió gota a gota trietilamina (138,0 \mul, 0,99 mmol) a una solución de N-2-(4-(4-(2-hidroxi)etoxi)fenil)fenil)propil-2-propanosulfonamida (preparada en el Ejemplo 19) en CH_{2}Cl_{2} seco (6 ml) a temperatura ambiente mientras se agitaba en una atmósfera de N_{2}. Después de 15 minutos, se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (61,0 \mul, 0,79 mmol) y la reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo bruto se purificó por cromatografía (acetato de etilo al 30%/hexanos al 70%), dando 0,30 g (100%) del compuesto del título. Este compuesto fue suficientemente puro para usarse en la siguiente etapa.
Ejemplo 56 N-2-(4-(4-(2-Azidoetil)fenoxi)propil-2-propanosulfonamida
69
Se combinó N-2-(4-(4-(2-(O-metanosulfonil)etil)fenoxi)propil-2-propanosulfonamida = 0,30 g, 0,66 mmol, preparada en el Ejemplo 55) con azida de litio (0,16 g, 3,30 mmol) en dimetilformamida seca (6 ml) y se calentaron a reflujo mientras se agitaban en una atmósfera de N_{2} durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía (1:1 (v/v) de acetato de etilo/hexanos), dando 0,13 g (48%) del compuesto del título en forma de un sólido cristalino blanco.
LRMS (ES^{-}): 401,2 (M-1)
Análisis calculado para C_{20}H_{26}N_{4}SO_{3}: C 59,68, H 6,72, N 13,29; Encontrado C 59,56, H 6,72, N 13,11.
Ejemplo 57 Clorhidrato de N-2-(4-(4-(2-aminoetil)fenoxi)propil-2-propanosulfonamida
70
Se combinó N-2-(4-(4-(2-azidoetil)fenoxi)propil-2-propanosulfonamida (0,10 g, 0,25 mmol, preparada en el Ejemplo 56) con trifenilfosfina (0,079 g, 0,30 mmol) en THF (2 ml) y H_{2}O (0,20 ml) y la reacción se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo bruto se recogió en acetato de etilo y se burbujeó gas HCl a través de la solución hasta que se formó un precipitado blanco. El sólido se recogió por filtración al vacío y se lavó con acetato de etilo.
MS (ES^{+}): 377,4 (M+1)
MS (ES^{-}): 375,3 (M-1)
Análisis calculado para C_{20}H_{28}N_{2}O_{3}S\cdotHCl (1/4 H_{2}O): C 56,92, H 7,16, N 6,64; Encontrado: C 56,78, H 7,06, N 6,54.
Ejemplo 58 N-2-(4-(4-(2-(4-N-Morfolino)etil)fenoxi)fenil) propil-2-propanosulfonamida
71
A una solución agitada de bromuro de 4-(2-(4-morfolin)etoxi)fenilo (1,0 g, 3,5 mmol) en 25 ml de THF en una atmósfera de N_{2} se le añadieron 1,8 ml (4,54 mmol) de una solución 2,5 M de N-BuLi a -78ºC. La mezcla se agitó durante 30 minutos y se le añadieron gota a gota 0,48 ml (4,19 mmol) de borato de trimetilo. La agitación continuó durante 1,5 horas a de -2 a 5ºC y después la mezcla de reacción se concentró al vacío. El sólido residual resultante se disolvió en 20 ml de DME seguido de la adición de 1,0 g (3,12 mmol) de N-2-(4-bromofenil)propil-2-propanosulfonamida, 0,14 g (0,12 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)Pd (0), 3,12 ml (6,24 mmol) de Na_{2}CO_{3} 2 M y 0,47 ml (6,24 mmol) de n-propilalcohol, respectivamente. La mezcla resultante se calentó a reflujo mientras se agitaba en una atmósfera de N_{2} durante 6 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con 30 ml de acetato de etilo y se filtró a través de Celite. La evaporación del filtrado al vacío seguida de la cromatografía, eluyendo con 95:5 de cloruro de metileno/metanol dio 0,22 g (17%) del compuesto deseado en forma de un aceite amarillo. El residuo se disolvió en éter y se le añadió gota a gota una solución saturada de HCl en metanol hasta que se observó la precipitación de un sólido. El éter se retiró por decantación y el sólido resultante se trituró varias veces con acetato de etilo, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
LRMS (ES^{-}): 445,4 (M-1)
Análisis calculado para C_{24}H_{34}N_{2}O_{4}S\cdotHCl (H_{2}O) C 57,53, H 7,44, N 5,59; Encontrado C 57,12, H 7,30, N 5,80.
Ejemplo 59 N-2-(4-((2-Hidroxi)-etoxi)-fenil)-propil-2-propanosulfonamida
72
A una mezcla agitada de hidruro de aluminio litio (1 ml, 1,0 mmol) en tetrahidrofurano seco (6 ml) se le añadió N-2-(4-((2-ácido carboxílico)-etoxi)-fenil)-propil-2-propanosulfonamida (0,250 g, 0,60 mmol) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 3 horas y se dejó calentar a temperatura ambiente. Después, a la mezcla se le añadieron agua (30 \mul), una solución al 15% de hidróxido sódico (30 \mul) y finalmente otra porción de agua (100 \mul) que se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla resultante se filtró sobre celite y los disolventes se evaporaron al vacío. El producto resultante se añadió a una mezcla agitada de diclorometano:ácido trifluoroacético (2 ml, 1:1) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se repartió entre diclorometano y carbonato potásico acuoso al 10%. La capa orgánica se lavó con salmuera (1 x 20 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. La evaporación del filtrado al vacío seguida de la cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-hexanos dio 0,060 g (33%) del compuesto del título.
Espectro de Masas: MS^{+1} = 302,2.
Ejemplo 60 N-(2-((4-((Benzamido)metil)oxi)fenil)propil)-2-propanosulfonamida
73
Se trató una solución del ácido de la Preparación 17 (0,200 g, 0,48 mmol) en dimetilformamida seca (10 ml) con anilina (0,05 ml, 0,58 mmol), Pip-Pip HOBT (0,222 g, 0,58 mmol, Preparación 18) y EDCI\cdotHCl (0,120 g, 0,62 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se repartió entre diclorometano y una solución acuosa de HCl (10%). La capa orgánica se lavó con agua (2 x 10 ml) y salmuera (1 x 10 ml), se secó sobre sulfato sódico y se filtró. La evaporación del filtrado al vacío dio el producto protegido que se trató con una mezcla 1:1 de CH_{2}Cl_{2}:TFA (6 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla se repartió entre diclorometano y una solución acuosa de carbonato potásico. La capa orgánica se lavó con agua (2 x 10 ml) y salmuera (1 x 10 ml), se secó sobre sulfato sódico y se filtró. La evaporación del filtrado al vacío dio 0,152 g (81%) del compuesto del título.
Espectro de Masas de Electronebulización: 390,5.
Análisis para C_{20}H_{26}N_{2}O_{4}S
Ejemplo 61 N-(2-((4-((4-Metilbenzamido)metil)oxi)fenil)propil)-2-propanosulfonamida
74
El compuesto de título se preparó a partir del producto de la Preparación 17 (0,100 g, 0,24 mmol) y 4-metilanilina (0,03 ml, 0,29 mmol) de una manera análoga a la del procedimiento descrito en el Ejemplo 60.
Espectro de Masas de Desorción de Campo: 404,5.
Análisis para C_{21}H_{28}N_{2}O_{4}S:
Ejemplo 62 N-(2-((4-((4-Isopropilbenzamido)metil)oxi)fenil) propil)-2-propanosulfonamida
75
El compuesto de título se preparó a partir del producto de la Preparación 17 (0,100 g, 0,24 mmol) y 4-isopropilanilina (0,04 ml, 0,29 mmol) de una manera análoga a la del procedimiento descrito en el Ejemplo 60.
Espectro de Masas de Desorción de Campo: 432,6.
Análisis para C_{23}H_{32}N_{2}O_{4}S:
\hskip1cm Teórico: C, 63,86; H, 7,45; N, 6,47.
\hskip1cm Encontrado: C, 63,83; H, 7,59; N, 6,19.
Ejemplo 63 N-(2-((4-((4-Metoxibenzamido)metil)oxi)fenil)propil)-2-propanosulfonamida
76
El compuesto de título se preparó a partir del producto de la Preparación 17 (0,100 g, 0,24 mmol) y 4-isopropilanilina (0,036 ml, 0,29 mmol) de una manera análoga a la del procedimiento descrito en el Ejemplo 60.
Espectro de Masas de Desorción de Campo: 420,5.
Análisis para C_{28}H_{28}N_{2}O_{4}S:
\hskip1cm Teórico: C, 59,98; H, 6,71; N, 6,66.
\hskip1cm Encontrado: C, 59,97; H, 6,78; N, 6,43.
Ejemplo 64 N-(2-((4-((3,4-Difluorobenzamido)acetil)oxi)fenil) propil)-2-propanosulfonamida
77
El compuesto de título se preparó a partir del producto de la Preparación 17 (0,150 g, 0,36 mmol) y 3,4-difluoroanilina (0,040 ml, 0,43 mmol) de una manera análoga a la del procedimiento descrito en el Ejemplo 60.
Espectro de Masas de Desorción de Campo: 426,5
Ejemplo 65
Preparación de:
78
En un matraz de 3 bocas de 250 ml adaptado con un agitador y un termómetro, se añadió gota a gota cloruro de cloroacetilo (0,971 g, 8,58 mmol) en 10 ml de acetona a N-2-(4-aminofenil)propil-2-propanosulfonamida (2,00 g, 7,80 mmol, preparada en la Preparación 4) y Na_{2}CO_{3} (0,910 g, 8,58 mmol) en 60 ml de acetona mientras se agitaba a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante una hora. La solución se filtró sobre una alfombra de Celite© y el filtrado resultante se concentró a vacío reducido, produciendo 3,00 g de un sólido blanco. Este material se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice empleando el prep. de Water 2000 y eluyendo con un gradiente disolvente de cloruro de metileno a 9:1 de cloruro de metileno/acetato de etilo durante un periodo de 30 minutos, produciendo 2,16 g (84%) del siguiente derivado de cloro:
79
en forma de un aceite de que cristaliza lentamente. P.f. 137,5º-138,5ºC. El espectro de RMN fue coherente con la estructura propuesta. Espectro de Masas de Nebulización Iónica 332,2 (M^{*} + 1).
En un matraz secado a la llama de 3 bocas de 250 ml adaptado con un agitador, un termómetro y un condensador, se añadió gota a gota 3-hidroxipiridina (0,062 g, 0,54 mmol) en 10 ml de DMF a NaH (0,030 g, 0,75 mmol) en 20 ml de DMF mientras se agitaba a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 45 minutos a esta temperatura, se añadió gota a gota el derivado de cloro preparado anteriormente (0,150 g, 0,45 mmol) en 20 ml de DMF a la reacción seguido de NaI (0,077 g, 0,51 mmol) añadido con espátula. Después, la mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 1,5 horas. La mezcla después se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en 50 ml de H_{2}O. Se extrajo el producto deseado con 50 ml de acetato de etilo y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó una vez con H_{2}O, se secó sobre K_{2}CO_{3} y se concentró a vacío reducido, produciendo 0,181 g de un aceite. Este material se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice empleando el chromatotron usando un rotor micrón 2000 y eluyendo con un disolvente de acetato de etilo, produciendo 0,065 g (37%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo. El espectro de RMN fue coherente con la estructura propuesta. Espectro de Masas de Nebulización Iónica 392,2 (M^{*} + 1).
\newpage
Ejemplo 66
Preparación de:
80
En un matraz secado a la llama de 3 bocas de 250 ml adaptado con un agitador, un termómetro y un condensador, se añadió gota a gota 2-hidroxipiridina (0,062 g, 0,540 mmol) en 10 ml de DMF a NaH (0,030 g, 0,750 mmol) en 20 ml de DMF mientras se agitaba a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 45 minutos a esta temperatura, a la reacción se le añadió gota a gota el derivado de cloro preparado anteriormente en el Ejemplo 65 (0,150 g, 0,450 mmol) en 20 ml de DMF seguido de NaI (0,077 g, 0,510 mmol) añadido con espátula. Después, la mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 1,5 horas. La mezcla después se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en 50 ml de H_{2}O. Se extrajo el producto deseado con 50 ml de acetato de etilo y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó una vez con H_{2}O, se secó sobre K_{2}CO_{3} y se concentró a vacío reducido, produciendo 0,190 g de una espuma. Este material se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice empleando el chromatotron usando un rotor micrón 2000 y eluyendo con acetato de etilo, produciendo 0,040 g (23%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco, p.f. 176º-178ºC. El espectro de RMN fue coherente con la estructura propuesta. Espectro de Masas de Nebulización Iónica 392,2 (M^{*} + 1).
Análisis calculado para: C_{19}H_{25}N_{3}O_{4}S:
\hskip1cm Teórico: C, 58,29 H, 6,44 N, 10,73.
\hskip1cm Encontrado: C, 57,89 H, 6,12 N, 10,55.
Ejemplo 67
Preparación de:
81
En un matraz secado a la llama de 3 bocas de 250 ml adaptado con un agitador, un termómetro y un condensador, se añadió gota a gota 4-cloro-3-fluorofenol (0,078 g, 0,54 mmol) en 10 ml de DMF a NaH (0,030 g, 0,75 mmol) en 20 ml de DMF mientras se agitaba a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 45 minutos a esta temperatura, a la reacción se le añadió gota a gota el derivado de cloro preparado anteriormente en el Ejemplo 65 (0,150 g en 20 ml de DMF) seguido de NaI (0,077 g, 0,51 mmol) añadida con espátula. Después, la mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 1,5 horas. La mezcla después se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en 50 ml de H_{2}O. Se extrajo el producto deseado con 50 ml de acetato de etilo y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó una vez con H_{2}O, se secó sobre K_{2}CO_{3} y se concentró a vacío reducido, produciendo 0,201 g de un aceite. Este material se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice empleando el chromatotron usando un rotor micrón 2000 y eluyendo con un disolvente de 9:1 de cloruro de metileno/acetato de etilo, produciendo 0,085 g (43%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo. El espectro de RMN fue coherente con la estructura propuesta. Espectro de Masas de Nebulización Iónica 443,2 (M^{*}+ 1).
\newpage
Ejemplo 68
Preparación de:
82
En un matraz secado a la llama de 3 bocas de 250 ml adaptado con un agitador, un termómetro y un condensador, se añadió gota a gota bencenotiol (0,096 g, 0,87 mmol) en 10 ml de DMF a NaH (0,040 g, 1,00 mmol) en 20 ml de DMF mientras se agitaba a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 45 minutos a esta temperatura, a la reacción se le añadió gota a gota el derivado de cloro preparado en el Ejemplo 65 anterior (0,200 g, 0,60 mmol) en 20 ml de DMF seguido de NaI (0,102 g, 0,51 mmol) añadido con espátula. Después, la mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 1,5 horas. La mezcla después se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en 50 ml de H_{2}O. Se extrajo el producto deseado con 50 ml de acetato de etilo y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó una vez con H_{2}O, se secó sobre K_{2}CO_{3} y se concentró a vacío reducido, produciendo 0,317 g de un aceite. Este material se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice empleando el chromatotron usando un rotor micrón 4000 y eluyendo con un disolvente de 1:1 de hexano/acetato de etilo, produciendo 0,100 g (41%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco. El espectro de RMN fue coherente con la estructura propuesta. Espectro de Masas de Nebulización Iónica 407,4 (M^{*} + 1).
Análisis calculado para: C_{20}H_{26}N_{2}O_{3}S_{2}-1/2 H_{2}O:
\hskip1cm Teórico: C, 57,79 H, 6,55 N, 6,74.
\hskip1cm Encontrado: C, 57,84 H, 6,58 N, 6,66.
Las combinaciones particularmente preferidas de
83
se muestran en la Tabla I y pueden prepararse usando técnicas y procedimientos conocidos, y técnicas y procedimientos descritos en la presente, por un especialista en la técnica. Los reactivos y los materiales de partida son fácilmente disponibles para un especialista en la técnica.
TABLA I
84
85
86
TABLA I (continuación)
87
88
89
90
91
92
93
94
95
TABLA I (continuación)
96
97
98
99
100
101
102
103
104
TABLA I (continuación)
105
106
107
108
109
110
111

Claims (7)

1. Un compuesto de fórmula:
112
en la que:
L^{a} representa alquileno (C1-4);
L^{b} representa alquileno (C1-4);
L^{c} representa alquileno (C1-4);
r es cero o 1;
m es cero o 1;
n es cero o 1;
q es 1 ó 2;
X^{1} representa O, S, NR^{9}, C(=O), OCO, COO, NHCO_{2}, O_{2}CNH, CONH, NHCO, SO o SO_{2};
X^{2} representa O, S, NR^{10}, C(=O), OCO, COO, NHCO_{2}, O_{2}CNH, CONH, NHCO, SO o SO_{2};
X^{3} representa O, S, NR^{11}, C(=O), NHCO_{2}, O_{2}CNH, CONH, NHCO, SO o SO_{2};
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-4), un grupo cicloalquilo (C3-8), un grupo fenilo o naftilo que pueden estar sustituidos o no sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno; nitro; ciano; alquilo (C1-4); alcoxi (C1-4); haloalquilo (C1-4); alcanoílo (C1-4); amino; alquil (C1-4)-amino; dialquil(C1-4)-amino y alcanoil (C2-4)-amino, un anillo aromático de 5-6 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno o un grupo bicíclico compuesto por un anillo de 5-6 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno condensado con un anillo benceno u otro anillo de 5-6 miembros que contiene uno o cuatro átomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno que pueden estar sustituidos o no sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno; nitro; ciano; alquilo (C1-4); alcoxi (C1-4); haloalquilo (C1-4); alcanoílo (C1-4); amino; alquil (C1-4)-amino; dialquil (C1-4)-amino y alcanoil (C2-4)-amino, o un anillo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene el grupo NR^{10} y un grupo X como los únicos miembros del anillo hetero, donde X representa -CH_{2}-, CO, O, S o NR^{12}y R^{12} representa hidrógeno o (C1-4);
R^{9} es hidrógeno o alquilo (C1-4);
R^{10} es hidrógeno o alquilo (C1-4), o
R^{1} y R^{10} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, 4-dialquil (C1-4)-aminopiperidinilo, morfolino, piperazinilo o N-alquil(C1-4)-piperazinilo;
R^{11} es hidrógeno o alquilo (C1-4);
R^{2} representa etilo, 2-propilo o dimetilamino.
R^{6} y R^{7} representan hidrógeno; R^{8} representa metilo; y R^{5} representa hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
con la condición de que (1) si m representa cero, entonces X^{1} representa C(=O), CONH o SO_{2}, X^{2}representa NR^{10} y R^{1} y R^{10} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo azetidinilo, piperidinilo, 4-dialquil (C1-4)-aminopiperidinilo, piperazinilo o N-alquil (C1-4)-piperazinilo, y (2) si el grupo
--X^{2}--(L^{a})_{m}--(X^{3}L^{c})_{r}--X^{1}--(L^{b})_{n}--
representa -OCH_{2}CONH-, entonces R^{1} no representa un grupo fenilo o naftilo que pueden estar sustituidos o no sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno; nitro; ciano; alquilo (C1-4); alcoxi (C1-4); haloalquilo (C1-4); alcanoílo (C1-4); amino; alquil (C1-4)-amino; dialquil(C1-4)-amino y alcanoil (C2-4)-amino, o un anillo aromático de 5-6 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno o un grupo bicíclico compuesto por un anillo de 5-6 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno condensado con un anillo benceno u otro anillo de 5-6 miembros que contiene uno o cuatro átomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno que pueden estar sustituidos o no sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno; nitro; ciano; alquilo (C1-4); alcoxi (C1-4); haloalquilo (C1-4); alcanoílo (C1-4); amino; alquil (C1-4)-amino; dialquil (C1-4)-amino y alcanoil (C2-4)-amino.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde X^{1} representa O o CONH; X^{2} representa O, NR^{10} donde R^{10} representa hidrógeno, metilo o, junto con R^{1}, pirrolidinilo, piperidinilo, 4-(N,N-dimetilamino)piperidinilo o N-metilpiperazinilo, NHCO, CONH, OCO o OCONH; X^{3} representa O; L^{a} representa metileno, etileno, propileno o butileno; L^{c} representa metileno; m representa 1; y n representa cero.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde R^{1} representa hidrógeno, metilo, etilo, propilo, t-butilo, ciclohexilo, fenilo, 4-isopropilfenilo, 4-metoxifenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 2-acetamidofenilo, 3-acetamidofenilo, 4-acetamidofenilo y, junto con X^{2} cuando representa NR^{10}, pirrolidinilo, piperidinilo, 4-(N,N-dimetilamino)-piperidinilo o N-metilpiperazinilo.
4. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
5. Uso, para la fabricación de un medicamento para potenciar la función receptora de glutamato en un mamífero que requiere tal tratamiento, de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1.
6. Uso, para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno cognitivo; un trastorno neuro-degenerativo; demencia relacionada con la edad; pérdida de memoria inducida por la edad; trastornos del movimiento; inversión de estados inducidos por drogas; depresión; trastorno de déficit de atención; trastorno de hiperactividad con déficit de atención; psicosis; déficits cognitivos asociados con psicosis; o psicosis inducida por drogas en un paciente, de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1.
7. Uso, para la fabricación de un medicamento para mejorar la memoria y la capacidad de aprendizaje en un paciente, de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1.
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